CN102351799A - 一种盐酸苯达莫司汀晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀的新晶型及其制备方法，本发明所述盐酸苯达莫司汀的多晶型物Ⅰ，它显示的特征X-射线粉末衍射图具有以2θ表示的以下位置的一个或多个特征峰：10.6±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、26.5±0.2。本发明的新晶型具有溶解性好、稳定性好等特点。制备方法操作简便、易于工业化生产。

Description

一种盐酸苯达莫司汀晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及盐酸苯达莫司汀的多晶型物。
背景技术
盐酸苯达莫司汀化学名为4-[5-[双（2-氯乙基）氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C16H21Cl2N3O2·HCl，化学结构式如下：
Figure 2011103241326100002DEST_PATH_IMAGE002
。
盐酸苯达莫司汀（ bendamustine hydrochloride）最早于19世纪60年代初期由Ozegowski等人在德国耶拿大学的微生物试验协会研制，是一种具有新作用机理的双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。其抗肿瘤和杀细胞作用主要归功于DNA单链和双联通过烷基化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。
苯达莫司汀的制剂从1993年起先后以Cytostasan、Ribomustine商品名等在德国、日本、保加利亚、瑞士等国上市，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病（淋巴网状细胞肉瘤）、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。2008年美国FDA批准Cephalon公司的注射用苯达莫司汀（商品名：Treanda）用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和非霍杰金淋巴瘤（NHL）治疗。
专利CN200980110767.7公开了新的盐酸苯达莫司汀的固体形式1、2、3、4，但对其制备方法没有详述。
专利WO2010042568A1公开了一种盐酸苯达莫司汀的晶型，以及5种制备此晶型的方法。此5种制备方法用到的主要溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和四氢呋喃，此两种溶剂都为二类溶剂，且DMF沸点较高，难以除去，产品中残留量较高，对人体伤害较大。
专利WO2010144675A1公开了Form A、B、C、D、E、F六种新晶型。涉及此六种晶型的制备方法所用溶剂包括二甲基亚砜（DMSO）、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环、甲酰胺、乙腈等二类溶剂，这些溶剂度人体伤害较大，且DMSO、DMF、1,4-二氧六环、甲酰胺等沸点较高，难以除去。
以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷：
（1）单个杂质很难达到0.1%以下；
（2）溶剂残留很难符合药典标准；
（3）溶解度不理想；
（4）操作繁琐，不适合工业化生产；
因此，对于盐酸苯达莫司汀而言，本领域存在着这样的需求：适合工业化规模生产、理化性能优异的新的多晶型。
发明内容
   经大量的研究，令人惊奇的发现了新的盐酸苯达莫司汀多晶型物I，成功地解决了现有技术的不足，具有理化性质优异、溶解性好、更适合工业化规模制备等优点。
本发明的目的是提供新的盐酸苯达莫司汀多晶型物I。
本发明另一个目的是提供上述新多晶型物I的制备方法。
本发明所提供的盐酸苯达莫司汀的多晶型物I，它显示的特征X-射线粉末衍射图（见图1）具有以2θ表示的以下位置的一个或多个特征峰：10.6±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、26.5±0.2；特别在7.4±0.2、13.6±0.2、17.4±0.2、20.3±0.2、22.0±0.2、24.3±0.2还有一个或多个衍射峰。
盐酸苯达莫司汀多晶型物I的X-衍射数据见表1：
表1  盐酸苯达莫司汀晶型I的X-衍射数据
序号 2θ d值 计数 相对强度
1 7.440 11.872 513 13
2 10.120 8.733 560 14
3 10.600 8.339 3538 93
4 11.400 7.756 430 11
5 12.420 7.121 418 11
6 13.620 6.496 544 14
7 14.040 6.303 338 8
8 14.960 5.917 664 17
9 17.440 5.081 516 13
10 18.660 4.751 1467 38
11 20.020 4.431 2421 64
12 20.280 4.375 1807 47
13 20.700 4.287 1349 35
14 21.180 4.191 1023 27
15 22.020 4.033 1247 33
16 22.880 3.884 3771 99
17 23.300 3.815 1568 41
18 24.320 3.657 938 24
19 25.120 3.542 711 18
20 26.520 3.358 1556 41
21 27.060 3.292 667 17
22 27.400 3.252 605 16
23 28.160 3.166 592 15
24 28.780 3.099 586 15
25 29.100 3.066 736 19
26 31.180 2.959 1511 40
27 31.000 2.882 562 14
28 31.960 2.798 1045 27
29 40.960 2.202 699 18
 本发明的实施方案中，本发明提供了盐酸苯达莫司汀多晶型物的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）将盐酸苯达莫司汀粗品于1mol/L的盐酸溶液中加热溶解，其中1mol/L盐酸溶液与盐酸苯达莫司汀的体积重量比为4～6 ml/ g；
（2）缓慢冷至室温搅拌1～2小时，再降温至0～10℃使固体充分析出并养晶，析晶时间为5小时以上；
（3）过滤收集固体，将所得固体于丙酮中加热至回流，搅拌1～2小时。其中丙酮与盐酸苯达莫司汀粗品的体积重量比为10～100ml/ g，优选的为20～60 ml/ g；
（4）缓慢冷至室温搅拌1～2小时，再降温至0～10℃使固体充分析出并养晶，析晶时间为5小时以上；
（5）过滤收集固体，并干燥。优选地，在五氧化二磷存在条件下助干，45℃，-0.090MPa减压条件下干燥。
   
盐酸苯达莫司汀晶型I的溶解性：
盐酸苯达莫司汀晶型I溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、0.1mol/L的盐酸溶液和0.1mol/L的氢氧化钠溶液做溶剂，测定其溶解度。
另外，本发明参考专利WO2010144675，通过不同的方法得到了与专利WO2010144675中晶型A（见图2）、B（见图3）、D（见图4）、E（见图5）相符的晶型，并用这些晶型与实施例制得的晶型I进行了溶解度和溶解速率的比较试验，数据见表2～6。
表2  盐酸苯达莫司汀在水中的溶解度和溶解速率试验
晶型 供试品用量（mg） 加入溶剂量（ml） 溶质/溶剂 溶解情况 溶解时间（min） 结论
I 102.0 10 1/100 溶解 10 略溶
A 99.5 15 1/150 溶解 30 微溶
B 100.7 10 1/100 溶解 15 略溶
D 100.2 10 1/100 溶解 30 略溶
E 100.3 10 1/100 溶解 30 略溶
因盐酸苯达莫司汀在水较易水解，故溶解速率越快，水解的可能性越小，从上表中可以看出本发明制备的晶型I在水中的溶解度和溶解速率相对于其他晶型有较大的优势。
表3  盐酸苯达莫司汀在甲醇中的溶解度和溶解速率试验
晶型 供试品用量（g） 加入溶剂量（ml） 溶质/溶剂 溶解情况 溶解时间（min） 结论
I 1.01 10 1/10 溶解 5 易溶
A 1.0 10 1/10 溶解 10 易溶
B 1.0 10 1/10 溶解 5 易溶
D 0.99 10 1/10 溶解 5 易溶
E 1.02 10 1/10 溶解 5 易溶
从上表中可以看出，除晶型A外，其他晶型在甲醇中的溶解速率均较快。
表4  盐酸苯达莫司汀在乙醇中的溶解度和溶解速率试验
晶型 供试品用量（g） 加入溶剂量（ml） 溶质/溶剂 溶解情况 溶解时间（min） 结论
I 1.0 20 1/20 溶解 15 溶解
A 1.0 40 1/40 溶解 30 略溶
B 1.03 20 1/20 溶解 30 溶解
D 0.98 30 1/30 溶解 30 溶解
E 0.99 30 1/30 溶解 30 溶解
表5  盐酸苯达莫司汀在0.1mol/L盐酸中的溶解度和溶解速率试验
晶型 供试品用量（g） 加入溶剂量（ml） 溶质/溶剂 溶解情况 溶解时间（min） 结论
I 0.99 50 1/50 溶解 15 略溶
A 1.0 100 1/100 溶解 30 略溶
B 1.0 50 1/50 溶解 30 略溶
D 1.01 80 1/80 溶解 30 略溶
E 1.0 80 1/80 溶解 30 略溶
表6  盐酸苯达莫司汀在0.1mol/L氢氧化钠中的溶解度和溶解速率试验
晶型 供试品用量（g） 加入溶剂量（ml） 溶质/溶剂 溶解情况 溶解时间（min） 结论
I 1.02 50 1/50 溶解 20 略溶
A 1.0 100 1/100 溶解 30 略溶
B 1.01 50 1/50 溶解 30 略溶
D 0.99 80 1/80 溶解 30 略溶
E 0.98 80 1/80 溶解 30 略溶
实验结果表明，本发明得到盐酸苯达莫司汀晶型I相对于其它四种晶型在溶解度和溶解速率上有较大的优势，而这种溶解度和溶解速率的优势在制备冻干制剂时显得尤为重要。
本发明的有益技术效果体现在：本发明提供了适合工业化生产的盐酸苯达莫司汀多晶型物I，克服了现有技术中存在的缺陷。
    本发明制备工艺简单，操作简便，易于工业化生产，质量可控，收率稳定。
    本发明制备所得的多晶型物I溶解性和溶解速率较好，适合于制成冻干粉针制剂。
    本发明制备工艺中使用毒性较低的有机溶剂，在一定程度上降低了有机残留对人体毒害的潜在影响作用。
    以上优点使本发明有益于对产品质量的显著提高并且更适合于工业化生产。
附图说明
   图1是本发明盐酸苯达莫司汀多晶型物I典型的XRPD图。
   图2是盐酸苯达莫司汀晶型A典型的XRPD图。
   图3是盐酸苯达莫司汀晶型B典型的XRPD图。
   图4是盐酸苯达莫司汀晶型D典型的XRPD图。
   图5是盐酸苯达莫司汀晶型E的典型XRPD图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明中，所涉及的X-粉末衍射测试仪器为：瑞士产 X'TRA型X射线衍射仪；测试条件：Cu  40kV40mA  3.00～45.00°  10.00°/min.
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：参照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）测定。
色谱柱：Inertsil ODS-SP (150×4.6mm,5μm)；流动相：0.05%十二烷基硫酸钠水溶液（用10%磷酸调pH值至5.0）：乙腈=55:45；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl；检测波长：254nm。盐酸苯达莫司汀与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
实施例1  盐酸苯达莫司汀多晶型物I的制备
取盐酸苯达莫司汀粗品10克置于反应瓶中，加入50ml 1mol/L的盐酸溶液，加热至70～80℃，溶解，缓慢冷至室温搅拌1小时，再降温至0～10℃析晶5小时。过滤，滤饼水洗，丙酮洗。
将所得固体加入反应瓶中，加入300ml丙酮，加热至回流搅拌2小时，缓慢冷至室温搅拌1小时，再降温至0～10℃析晶5小时。过滤，滤饼丙酮洗，收集固体，45℃减压（-0.09MPa）干燥，五氧化二磷助干。得白色固体8.2克，收率82%，纯度99.92%，X-衍射数据同表1。
实施例2  盐酸苯达莫司汀多晶型物I的制备
取盐酸苯达莫司汀粗品10克置于反应瓶中，加入40ml 1mol/L的盐酸溶液，加热至70～80℃，溶解，缓慢冷至室温搅拌1小时，再降温至0～10℃析晶5小时。过滤，滤饼水洗，丙酮洗。
将所得固体加入反应瓶中，加入400ml丙酮，加热至回流搅拌2小时，缓慢冷至室温搅拌1小时，再降温至0～10℃析晶5小时。过滤，滤饼丙酮洗，收集固体，45℃减压（-0.09MPa）干燥，五氧化二磷助干。得白色固体8.4克，收率84%，纯度99.90%，X-衍射数据同表1。
实施例3  盐酸苯达莫司汀多晶型物I的制备
取盐酸苯达莫司汀粗品7.6克置于反应瓶中，加入45ml 1mol/L的盐酸溶液，加热至70～80℃，溶解，缓慢冷至室温搅拌2小时，再降温至0～10℃析晶6小时。过滤，滤饼水洗，丙酮洗。
将所得固体加入反应瓶中，加入270ml丙酮，加热至回流搅拌1.5小时，缓慢冷至室温搅拌2小时，再降温至0～10℃析晶8小时。过滤，滤饼丙酮洗，收集固体，45℃减压（-0.09MPa）干燥，五氧化二磷助干。得白色固体8.0克，收率80%，纯度99.96%，X-衍射数据同表1。
实施例4  盐酸苯达莫司汀多晶型物I的制备
取盐酸苯达莫司汀粗品5克置于反应瓶中，加入30ml 1mol/L的盐酸溶液，加热至70～80℃，溶解，缓慢冷至室温搅拌1.5小时，再降温至0～10℃析晶6小时。过滤，滤饼水洗，丙酮洗。
将所得固体加入反应瓶中，加入150ml丙酮，加热至回流搅拌1小时，缓慢冷至室温搅拌1.5小时，再降温至0～10℃析晶8小时。过滤，滤饼丙酮洗，收集固体，45℃减压（-0.09MPa）干燥，五氧化二磷助干。得白色固体8.3克，收率83%，纯度99.90%，X-衍射数据同表1。

Claims (4)

1.一种盐酸苯达莫司汀的多晶型物Ⅰ，它显示的特征X-射线粉末衍射图具有以2θ表示的以下位置的一个或多个特征峰：10.6±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、26.5±0.2。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中X-射线衍射还在7.4±0.2、13.6±0.2、17.4±0.2、20.3±0.2、22.0±0.2、24.3±0.2有一个或多个衍射峰。
3.一种制备权利要求1所述盐酸苯达莫司汀的多晶型物Ⅰ的方法，特征在于包括以下步骤：
（1）将苯达莫司汀粗品于1mol/L的盐酸溶液中加热溶解；
（2）缓慢冷至室温搅拌1～2小时，再降温至0～10℃使固体充分析出并养晶；
（3）过滤收集固体，将所得固体于适量的丙酮中加热至回流，搅拌1～2小时。
4.（4）缓慢冷至室温搅拌1～2小时，再降温至0～10℃使固体充分析出并养晶；
（5）过滤收集固体，干燥即可。
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