CN102177140A - 用于制备苯达莫司汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于制备苯达莫司汀及其药学上可接受的盐的新的方法。还描述了对于制备苯达莫司汀有用的新的化合物。

Description

用于制备苯达莫司汀的方法
技术领域
本发明涉及用于合成苯达莫司汀、特别是盐酸苯达莫司汀(bendmustine hydrochloride)的改进的方法。
发明背景
盐酸苯达莫司汀,4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸盐酸盐:
Figure BPA00001347190800011
盐酸苯达莫司汀
最初于1963年在德意志民主共和国(GDR)合成,并且从1971到1992年在该处以商品名Cytostasan
Figure BPA00001347190800012
可得。自那时以后,它已经以商品名Ribomustin
Figure BPA00001347190800013
在德国市场化。盐酸苯达莫司汀目前在美国以商品名Treanda
Figure BPA00001347190800014
(Cephalon,Inc.,Frazer,PA)可以获得。苯达莫司汀是一种烷基化试剂,它已被表明在治疗如慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及乳癌的多种疾病上具有治疗应用性。
目前商业化的盐酸苯达莫司汀制品要求至少九个合成步骤,包括使用几种危险的、有味的试剂,例如亚硫酰二氯。参见例如J.Prakt.Chem.20,178-186(1963)和Zentralblatt fuer Pharmazie,Pharmakotherapie und Laboratoriumsdiagnostik 110(10),1013-1019(1971)。尽管它长期用于德国,存在非常少的尝试来改变苯达莫司汀的合成从而减少合成步骤的数量以及人员对危险试剂的暴露。这样,对于苯达莫司汀的新的合成存在一种需要,即要求更少的合成步骤并且使用更少的危险试剂。
发明概述
本发明是针对用于制备苯达莫司汀、及其药学上可接受的盐的改进的方法。一些实施方案包括将1-甲氨基-2,4-二硝苯:
与式V的化合物进行接触
Figure BPA00001347190800022
其中:X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸;持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
其他实施方案包括将2,4-二硝基苯胺:
Figure BPA00001347190800024
与式V的化合物进行接触:
Figure BPA00001347190800025
其中X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure BPA00001347190800026
任选地分离式VI的化合物,并且
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure BPA00001347190800031
其他实施方案包括将2,4-二硝基苯胺:
Figure BPA00001347190800032
与式V的化合物进行接触:
Figure BPA00001347190800033
其中X是OH,并且R是掩蔽的羧酸;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure BPA00001347190800034
任选地分离式VI的化合物,并且
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure BPA00001347190800035
本发明另外包括将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原这些硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure BPA00001347190800036
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
Figure BPA00001347190800041
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
Figure BPA00001347190800042
将式I的化合物处理持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;分离苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且任选地纯化苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。本发明的一个优选的实施方案包括水解式I的化合物,其中R是一种能够在水解条件下形成羧酸的掩蔽的羧酸,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;分离苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且任选地纯化苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。还描述了通过所要求的发明的方法生产的苯达莫司汀及其药学上可接受的盐。
附图说明
图1是通过在此描述的方法1纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图2是通过在此描述的方法2纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图3是通过在此描述的方法3纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图4是通过在此描述的方法4纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图5是通过在此描述的方法5纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
本发明的详细说明
用于合成苯达莫司汀特别是苯达莫司汀的药学上可接受的盐例如盐酸苯达莫司汀的新的方法已经被开发出来并且被披露于此。在某些实施方案中,可以从商购的起始物质按六个步骤来制备苯达莫司汀。值得注意的是,与要求至少两个步骤来引入氯乙基基团的现有方法相比较,将苯达莫司汀的氯乙基侧链引入一个单个的、还原烷基化步骤中。这些方法还包括一种苯达莫司汀的非对称的苯并咪唑前体的新的制备。关于这些方法进一步的细节在以下并且在随附的方案中进行了描述。
方案1
Figure BPA00001347190800051
如方案1中所示用于制备苯达莫司汀的药学上可接受的盐的一个示例性的方法从2,4-二硝基苯胺开始。2,4-二硝基苯胺被转化成式VI的化合物,其中R是掩蔽的羧酸。
如在此使用的,术语“掩蔽的羧酸”是指能够通过一个或多个化学转化被转化成羧酸(-COOH)官能团的任何化学部分。掩蔽的羧酸的实例包括例如酯类、硫代酯类、噁唑类、腈类、酰胺类、烷基醇类、苯基类、醚类、以及原酸酯类。在本发明的优选的实施方案中,R是一个掩蔽的羧酸,即是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(R1)、-C(=O)N(R1)2、-CH2OH、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3,其中每个R1独立地是,例如烷基、环烷基、或芳基。
通过用式V的化合物进行处理,其中R是掩蔽的羧酸,优选地,以式V的化合物的形式,R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3并且X是氯、溴、或碘(Cl、Br、或I)将2,4-二硝基苯胺转化成式VI的化合物,其中R是掩蔽的羧酸。优选地,R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3,最优选-C(=O)OCH3。在示例性实施方案中,X是氯。在特别优选的实施方案中,式V的化合物是甲基-5-氯-5-氧代-戊酸盐。用于将苯基转化成羧酸的示例性条件可以在例如Sharpless等人,J.Org.Chem.1981,46,3936-3938中找到。
从2,4-二硝基苯胺来制备式VI的化合物典型地是在有机溶剂的存在下实现的。该反应还典型地在以下温度下实现,即温度大于环境温度,优选地至少约50℃,最优选地反应温度大于约75℃或大于约100℃。在一些实施方案中,该反应是在该有机溶剂的沸点下实现的。优选的有机溶剂包括乙腈和甲苯。
在其他实施方案中,式V的化合物在碱的存在下(例如,无机碱,像碳酸钾;或胺碱,像三乙胺)与2,4-二硝基苯胺相结合。对于这类实施方案优选的有机溶剂包括二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或其混合物。优选地,这些反应是在环境温度或更高温度下实现的,例如约50℃。
在又另外的实施方案中,可以通过用适合的羧酸来偶联苯胺将2,4-二硝基苯胺转化成式VI的化合物,该适合的羧酸例如HOOC-(CH2)3R,其中R是掩蔽的羧酸,例如,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-CH2OH、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3。优选地,该羧酸是戊二酸单甲酯。这类偶联是本领域熟知的并且可以使用已知的偶联试剂来实现。例如,具有催化的二甲基氨基吡啶(DMAP)的1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)。偶联典型地是在有机溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)的存在下在温度范围从0℃至环境温度至该有机溶剂的沸点(例如,回流温度)下来实现的。在一个可替代的实施方案中,可以在硼酸的存在下在溶剂(例如甲苯)中在升高的温度下(例如回流温度)用适合的羧酸来偶联2,4-二硝基苯胺。
如果所希望的话,可以分离式VI的化合物,并且用甲基化试剂和碱来进行处理,优选无机碱,从而提供式III的化合物。优选的甲基化试剂包括碘甲烷和硫酸二甲酯。一个示例性的碱是碳酸钾。其他的碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、以及碳酸铷。典型地,该甲基化是在有机溶剂(例如,乙腈)中实现的。
方案2
用于制备式III的化合物的一个另外的实施方案示于方案2中。用式V的化合物来处理1-甲氨基-2,4-二硝苯,其中X是Cl、Br、或I,优选Cl,并且R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3、优选-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3、最优选-C(=O)OCH3,将产生式III的化合物。总体上,这个反应是在有机溶剂的存在下完成的,例如,二甲苯或二甲苯的混合物。该反应典型地是在高于环境温度下(例如在回流温度下)实现的。
在其他实施方案中,可以在碱的存在(例如,六甲基二硅氮烷钠、锂、或钾、二异丙基氨基锂、丁基锂、氢化钠、或叔丁醇钾)下通过用式V的化合物进行处理将1-甲氨基-2,4-二硝苯转化成式III的化合物。优选地,该反应是在有机溶剂中实现的,例如二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、或其混合物。反应温度典型地是在从约-65℃至约-20℃至约0℃的低的范围至从环境温度到约50℃的较高范围内。
方案3
Figure BPA00001347190800081
可以通过方案3中所示的方法将式III的化合物转化为式II的化合物。可以使用本领域中已知的还原技术将式III的化合物的硝基基团还原为相应的胺。优选地,该还原是通过催化氢化的。用于该催化氢化的示例性的催化剂是钯,优选钯碳(例如,5%钯或10%钯)或氢氧化钯(约20%钯)。典型地,该催化氢化是在大于大气压的氢的压力下实现的。氢的一个优选的压力是约20psi至约100psi,优选至少40psi。该氢化典型地是在C1-6烷基醇的存在下实现的,例如乙醇或甲醇,其中甲醇是特别优选的。四氢呋喃和水也是适合的溶剂。在优选的实施方案中,该氢化是在环境温度至约60℃下实现的。
在其他实施方案中,该还原可以通过使用试剂(例如连二亚硫酸钠)和酸(例如乙酸)来实现。这类实施方案典型地是在环境温度下在水溶液中实现的。总体上,C(2)(参见方案3)硝基的还原导致原位环化作用从而形成式IV的化合物。可以任选地分离式IV的化合物。任选地分离任何催化剂之后(优选地通过过滤),用酸(优选浓酸)来处理该反应混合物(或滤液,如果使用过滤的话)以脱水式IV的化合物从而产生式II的化合物。优选地,使用浓盐酸来脱水,导致生成式II的化合物的盐酸盐。其他酸(例如硫酸、氢溴酸和磷酸)应该也是可接受的酸并且应该形成相应的盐。优选的溶剂包括醇类,例如甲醇和乙醇以及四氢呋喃。还可以使用多种溶剂的混合物。典型地,该反应是在所使用的溶剂系统的沸点下实现的。可以通过加入适当的抗溶剂(例如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)从反应混合物中沉淀式II的化合物。任选地这个步骤可以通过在硝基还原的步骤中加入酸来实现。典型地,这个步骤是在温度高于环境温度下实现的。
在其他实施方案中,该脱水可以在碱的存在下实现,例如氢氧化钠。在其他实施方案中,该脱水可以通过使用加热来实现。
方案4
如方案4中所示,优选在氯乙酸的存在下式II的化合物(或者是盐亦或是游离碱)的新的还原的烷基化产生了式I的化合物。在示例性的实施方案中,使用氯乙酸并且还原剂是硼烷,优选硼烷-四氢呋喃、硼氢化锂、或硼氢化钠。总体上,反应是在温度位于或高于环境温度下(例如环境温度至约90℃,优选在约40℃至60℃)在有机溶剂(例如,四氢呋喃)的存在下实现的。
在其他实施方案中,用适合的还原剂来使用氯乙醛,这些还原剂包括:氰基硼氢化硼烷钠(任选地在磷酸盐缓冲液的存在下)、三乙酰氧基硼氢化钠、以及硼氢化钠(例如,硼氢化钠或溶液中的硼氢化钠,例如二乙二醇二甲醚或氢氧化钠水溶液)或硼氢化锂及其溶液。用于实现该反应的优选的溶剂包括甲醇、二氯甲烷、水、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、或其混合物。该反应是典型地在环境温度或从约0℃至约60℃下实现的。参见Palani,A.等人J.Med.Chem.2005,48,4746;Delfourne,E.,Bioor.& Med.Chem 2004,12,3987;Delfourne,E.等人J.Med.Chem.2002,45,3765。
通过氢化来还原也是适合的。优选的氢化条件包括使用例如钯碳作为催化剂来催化氢化。能够以H2气在压力范围从大气压至约145psi下来加入氢。还可以使用原位氢气发生。氢化典型地是在环境温度下实现的。重碳酸铵和钯碳也是适合的。
方案5
Figure BPA00001347190800101
从式I的化合物来制备苯达莫司汀可以根据方案5中提出的步骤来实现。使用本领域中普通技术人员已知的方法将该掩蔽的羧酸基团(R)转化成相应的羧酸。在优选的实施方案中,当该掩蔽的羧酸在水解条件下能够形成羧酸时,式I的化合物的掩蔽的羧酸被水解从而产生苯达莫司汀,或优选其盐。因此包含掩蔽的羧酸的实施方案能够包括以下这些:其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、或-C(OC1-6烷基)3。在一些实施方案中,R是通过水解被转化为羧酸的-C(=O)OC1-6烷基。优选地,酸被用于该水解并且优选地是浓盐酸,这产生了苯达莫司汀的盐酸盐。总体上,水解是在环境温度或更高温度下实现的,例如环境温度至回流温度,优选地在约80℃至约100℃。优选地,当该生产的盐是盐酸盐时,可以将该盐进行再结晶。
作为替代方案,在含水的溶剂混合物中(例如甲醇和水)水解式I的化合物可以用一个氢氧化物(例如,氢氧化锂)来实现。该反应典型地是在低于室温下(例如,在约0℃至约12℃的温度下)实现的。
在另一个实施方案中,可以直接地从式II的化合物来制备苯达莫司汀。在这类实施方案中,当进行还原烷基化完成时,如通过例如HPLC所观察到的,约一半至四分之三的溶剂量在真空下被去除。然后加入浓的酸,例如盐酸或任何其他适合的酸。该反应典型地是加热到回流从而产生苯达莫司汀,或其药学上可接受的盐。
当通过任何已知的分析方法进行分析时(例如,HPLC、气相色谱法、或NMR),根据本发明的这些方法制备的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐将优选地具有纯度至少约85%的苯达莫司汀。在最优选的实施方案中,这些方法将产生具有纯度为至少约90%的苯达莫司汀。更优选地,这些方法将产生具有纯度为至少约95%的苯达莫司汀。最优选地,这些方法将产生具有纯度为至少约98%的苯达莫司汀。
方案6
Figure BPA00001347190800121
一个使用在此描述的方法的优选的盐酸苯达莫司汀的制备描述于方案6中。在甲苯中在回流下将2,4-二硝基苯胺与甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯(V-a)进行反应从而产生式VI-a的化合物。在乙腈中在环境温度下使用碳酸钾作为碱用二甲亚砜将VI-a甲基化,产生式III-a的化合物。在某些实施方案中,可以使用碘甲烷代替二甲亚砜。在环境温度下,使用钯碳以及约40psi的氢,使用甲醇作为溶剂,来催化氢化III-a,产生式IV-a的化合物。在回流下使用浓盐酸的酸介导的脱水产生式II-a的化合物。在环境温度下使用硼烷-四氢呋喃和氯乙酸进行还原烷基化II-a,产生式I-a的化合物。在回流下使用浓盐酸的酸介导的水解产生了盐酸苯达莫司汀。
方案7
Figure BPA00001347190800131
可以根据方案7中所示的方案可替代地制备式III-a的化合物。在二甲苯中在回流下1-甲氨基-2,4-二硝苯与甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯的反应产生了式III-a的化合物。然后可以使用方案6中提出的反应顺序将化合物III-a转化为盐酸苯达莫司汀。
下面的实例意味着是本发明的方法的说明性的,非限制性的实例。
实例
如下实现在以下实例中提及的高效液相色谱(HPLC)方法:
HPLC方法A:
Figure BPA00001347190800132
HPLC方法B:
HPLC方法C:
Figure BPA00001347190800142
Figure BPA00001347190800151
实例1
4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯的制备:在室温下将10.0g(54.6mmol)的2,4-二硝基苯胺和100mL(10体积)的甲苯装入一个装备有搅拌棒、加热套、回流冷凝器、热电偶、以及N2吹扫的250mL圆底3颈烧瓶中。通过注射器向该搅拌混合物中加入9.06mL(10.78g,65.5mmol,1.2当量)的甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯。然后在110℃下将这个黄色反应混合物加热至回流。在约100℃下发生溶解。通过高效液相色谱法,HPLC方法A定期地检测反应进展。在回流下18.5小时后完成反应并且冷却到50℃。
然后将约100mL的反应混合物加入到圆底烧瓶中的100mL的水中并且在真空中去除甲苯。想要的产物沉淀为黄色固体并且将得到的产物浆料在室温下搅拌1小时。然后通过真空过滤分离这些固体并且在60℃下干燥过夜,生产了16.67g(98%,53.6mmol,99.0HPLC面积%(HPLC方法A))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.7(s,b,1H),9.14(d,J=2.68Hz,1H),9.10(d,J=9.44Hz,1H),8.5(dd,1H),3.7(s,3H),2.65(t,J=7.32Hz,2H),2.48(t,J=7.08Hz,2H),2.10(m,2H)。
实例1a.
4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯的制备:将该反应器清洗干净并且干燥然后在室温下(15℃-25℃)装入2,4-二硝基苯胺(限量的试剂)。将该反应器钝化并且装入10体积的甲苯。开始搅拌以悬浮这些固体并且装入1.2当量的甲基戊二酰基氯。将该批量缓慢地加热至回流。固体在80℃至90℃之间溶解。贯穿该加热过程,氯化氢气体被放出并且必须被洗涤。一旦回流,将该批次保持4至6小时直到一个过程中的分析显示剩余少于1.0面积%的2,4-二硝基苯胺(HPLC方法A)。将该批次冷却到55℃±5℃并且用6体积的1∶1饱和的重碳酸钠/盐水进行洗涤。在将这些层分离之后,进行真空蒸馏以去除初始甲苯加料的三分之一。在高于50℃下,将相同体积的庚烷作为抗溶剂来装入。然后将该批次冷却到45℃并且用0.1%至1.0wt%的4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯进行接种,并且在用以下的方案冷却到5℃之前老化3小时:2℃/小时至35℃,6℃/小时至20℃,15℃/小时至5℃然后在5℃下保持1小时。然后通过真空过滤收集这些固体,在5℃下用1体积的2∶1甲苯/庚烷进行洗涤,然后在50℃下在真空烘箱中进行干燥至恒重。产量典型地是85%至95%,并且通过HPLC方法A的纯度范围从98面积%至99面积%。
实例2
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:在室温下将16.67g(53.6mmol)的4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯和50mL(相对于二硝基苯胺5体积)的乙腈装入一个装备有搅拌棒、热电偶、和N2吹扫的100mL圆底3颈烧瓶中。然后向这个澄清的黄色搅拌溶液中加入6.09mL(8.10g,64.2mmol,1.2当量)的硫酸二甲酯和14.80g(107mmol,2.0当量)的K2CO3.在该加入后该混合物变成深的橙红色并且展示小于5℃的放热。通过HPLC方法A来定期地监测该反应并且在室温下在22.5小时后完成反应。
将该反应混合物进行过滤以去除K2CO3并且用乙腈来洗涤湿的滤饼。然后在室温下在10分钟的时期内在有力搅拌下通过一个加料漏斗逐滴地将得到的60mL深紫色滤液加入到225mL(相对于起始物质13.5体积)的H2O中。想要的产物形成油并且然后沉淀为黄色固体。在室温下将这些固体搅拌另外2小时,通过真空过滤进行收集,并且在60℃下干燥过夜,生产了14.99g(86%,46.1mmol,98.5面积%,通过HPLC方法A)。
实例2a
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:将反应器清洗干净并且干燥然后装入4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯(限量的试剂)。然后将该反应器钝化并且装入3体积的乙腈。在100至150RPM下开始搅拌,并且将该批次加热到35℃至固体溶解。冷却到15℃至25℃之后,加入2.0当量的研细的碳酸钾,随后是1.2当量的硫酸二甲酯。然后在15℃至25℃下将该批次搅拌三小时,在这个时间点加热另外0.5当量的研细的碳酸钾。继续搅拌直至过程中分析显示剩余少于1.0面积%的起始物质(HPLC方法A)。通过过滤去除固体碳酸钾并且用两体积的乙腈来洗涤碱的湿的滤饼。将10体积的去离子水装入相同的或一第二个干净的干的反应器中。然后在30至90分钟内在15℃至25℃下将滤液装入该反应器中。一旦转移完成,在15℃至25℃下搅拌该批次18至24小时以破坏残留的硫酸二甲酯。在约一小时内将该批次冷却到0℃至10℃,然后通过过滤进行分离。用一体积的去离子水来洗涤该湿的滤饼并且在真空下在50℃下干燥至恒重。产量典型地是85%至95%,通过HPLC(HPLC方法A)测定的纯度范围从97面积%至99面积%。
实例3
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:在20℃向乙腈(60mL)中的2,4-二硝基苯胺(6.00g,32.76mmol)溶液中一次性加入甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯(5.44mL,39.31mmol,1.2当量)。然后将该反应混合物加热到75℃。通过HPLC(HPLC方法A)定期地对反应进展进行检测。在75℃下搅拌23小时后完成反应从而给出4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯。将这个反应混合物冷却到20℃并且然后在真空下去除该溶剂的一部分从而生成总反应体积为约25mL。然后在20℃下向该浓的混合物中加入碳酸钾(13.58g,98.26mmol,3.0当量)和碘甲烷(10.20mL,163.48mmol,5.0当量)。通过HPLC方法A对反应进展进行定期地监测。在20℃下17小时后完成反应从而给出4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯。将该反应混合物进行过滤以去除过量的K2CO3并且将滤液倒入冷水中(200mL)从而产生灰白色固体。通过真空过滤来收集该固体产物并且在60℃下在真空/N2吹扫下干燥过夜从而给出8.914g(84%产量),为浅褐色的固体。
实例4
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:在20℃下向二甲苯(10mL)中1-甲氨基-2,4-二硝基苯(1.00g,5.07mmol)的搅拌的悬浮液中加入甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯(3.50mL,25.28mmol,5.0当量)。然后将反应混合物加热至回流,约138℃。通过HPLC方法A定期地监测反应进展。在138℃下搅拌约24小时后完成反应。将反应混合物冷却到0℃并且加入己烷(10mL)来结晶该产物。在-10℃至0℃下将得到的浆料搅拌约1小时,并且然后进行过滤。在60℃下在真空/N2吹扫下将该湿的滤饼干燥过夜从而产生1.30g(79%产量),为灰白色固体。
实例5
4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯盐酸盐的制备:在环境温度下将20克的4-[(2,4-二硝基-苯基]-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯、1.0g的钯碳(干燥基重,10%Pd)、和180mL的甲醇装入一个一升的Buchi反应器中。在40psi下在氢的质量传递系数(kLa)为0.12至0.28下,将得到的混合物氢化过液(约18小时)。使该反应混合物过滤穿过一个Celite
Figure BPA00001347190800181
540的薄垫。向该滤液中加入2.8mL的浓盐酸(相对于起始物质1.1当量)。在回流下将得到的混合物搅拌3.5小时。在减压下去除约3/4量的溶剂。然后在有力搅拌的同时加入温热的四氢呋喃(THF)(150mL)。通过过滤收集沉淀并且在真空下干燥过夜从而提供咖啡色的固体(16.1g,产量92%),通过HPLC分析(HPLC方法B)纯度为98面积%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.58(s,3H),3.17(t,J=7.7Hz,2H),2.53(t,J=7.3Hz,2H,与DMSO部分重叠),2.07(quint,J=7.5Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)248(M+1)。
实例6
4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯盐酸盐的制备:在环境温度下将42.7g(131.4mmol,1.0当量)的4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯、20g的10%的钯碳(相对于起始物质4.7%重量比率的钯)、和650mL的甲醇装入一个两升的Buchi反应器中。在40psi下将得到的混合物氢化过夜,约18小时。HPLC显示在约6至7小时内完成反应(HPLC方法B)。将该反应混合物过滤穿过一个Celite
Figure BPA00001347190800191
540的薄层。向该滤液中加入11mL的浓盐酸(1.0当量)。在回流下将得到的混合物搅拌3.5小时。在减压下去除约一半量的溶剂。在有力搅拌下加入甲基叔丁基醚(MTBE,900mL)。通过过滤收集沉淀并且用MeOH-MTBE(1∶10)的混合物进行洗涤。在60℃下在真空下将该产物在一个烘箱中彻底地干燥过夜从而提供褐色的固体(36.8g,99%产量),通过HPLC分析(HPLC方法B)纯度为99面积%。
实例6a.
4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯盐酸盐的制备:在环境温度下将42.7g(131.4mmol,1.0当量)的4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯、20g的10%的钯碳(相对于起始物质4.7%重量比率的钯)、和650mL的甲醇装入一个一升的Buchi反应器中。在40psi下将得到的混合物氢化过夜,约18小时。HPLC显示在约6至7小时内完成反应(HPLC方法B)。将该反应混合物过滤穿过一个Celite
Figure BPA00001347190800192
540的薄层。向该滤液中加入12mL的浓盐酸(1.1当量)。在回流下将得到的混合物搅拌3.5小时。在减压下去除溶剂,并且在室温下将这些固体在1800mL的2体积%的甲醇/甲基叔丁基醚中制成浆料过夜。通过过滤收集这些固体。在45℃至50℃下在真空下将该产物干燥过夜从而提供咖啡色的固体(36.8g,99%产量),通过HPLC分析(HPLC方法B)纯度为99面积%。
实例7
4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯 的制备:将4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸甲酯盐酸盐(15.0g,52.9mmol.1.0当量)、和氯乙酸(105.0g,21当量)、和22.5mL的干的四氢呋喃(THF)装入装备有搅拌棒、具有氮气吹扫的冷凝器、具有温度控制器的热电偶、以及加热套的一个一升的三颈圆底烧瓶中。在自来水浴中对该浆料进行搅拌从而允许所有这些固体被溶解。通过一个加料漏斗缓慢地加入硼烷-THF(370.0mL,370mmol,7当量)。当BH3-THF的加入完成时,在室温下将得到的反应溶液搅拌5小时并且在室温下用甲醇进行猝灭。通过蒸发将得到的溶液浓缩至约三分之一重量并且在冰水浴中用碳酸钠水溶液中和至pH 7-8。通过真空过滤收集褐色固体然后用水和甲基叔丁基醚进行洗涤。在室温下在真空环境下在旋转蒸发器上干燥过夜后,以基本上定量的产量得到褐色固体,纯度为97.8面积%(HPLC方法C)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),3.70(br s,8H),3.66(s,3H),3.59(s,3H),2.83(t,J=7.4Hz,2H),2.48(t,J=7.4Hz,2H,与DMSO部分地重叠),2.01(quint,J=7.4Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)372(M+1),mp 60-63℃ dec。
实例8
4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯 的再结晶:
向装备有气动的顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器、和氮气保护的一个500mL带夹套的反应器中装入20.0g(53.7mmol)的粗的4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯(98.3HPLC A%)和400mL(20volumes)的MTBE。将这个搅拌过的混合物加热到约40℃,在该温度点处,加入1.00g(5wt%)的c盐。然后将该混合物加热到50℃,其中所有固体(除了c盐)都溶解了。在50℃下搅拌约2小时后,在45℃下将该混合物进行过滤从而去除c盐。用120mL(6体积)的温热的MTBE(45℃)来洗涤该反应器和湿的滤饼。将结合的滤液返回到反应器中并且在45℃下通过真空蒸馏去除420mL(21体积)的MTBE。将得到的溶液缓慢地冷却到35℃,浊点,在该温度点处,用以前再结晶的物质来接种该批次。然后将冷却器设定为22℃。在33℃下将该批量冷却并且沉淀。在约30℃下在9分钟内,加入100mL(5体积)的庚烷,作为抗溶剂。然后将该批次冷却到0℃并且搅拌1.5小时。通过真空过滤收集这些固体并且用80mL(4体积)的庚烷来洗涤该湿的滤饼和反应器。在30℃下在真空烘箱中将该再结晶的产物干燥过夜从而生产14.5g、72%的产物,为白色结晶固体,通过HPLC(HPLC方法C)测定纯度为99.3面积%。
实例9
盐酸苯达莫司汀的制备:在回流下将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯(10.0g)和浓盐酸加热4小时。通过在58℃下在减压下蒸发反应混合物中70wt%的溶剂使水解完成。加入温水后,允许将得到的混合物冷却到0℃至5℃以沉淀该产物。真空过滤并且用冷水并且然后用冷的丙酮进行洗涤产生灰白色固体(8.6g,81%),纯度为99.1面积%(HPLC方法C)。通过用乙醇中的炭进行回流,趁热过滤来进一步处理该粗产物,冷却,通过过滤来收集晶体,并且用热丙酮(当需要时2至4次)进行洗涤以增加纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.3(br s,1H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),6.89(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(m,8H),3.14(t,J=7.6Hz,2H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),2.01(quint,J=7.6Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)358(M+1)。
实例10
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法1)在75℃下在二甲基甲酰胺(DMF)∶THF(2∶1,40mL)的混合物中将盐酸苯达莫司汀(9.2g)搅拌约30分钟,冷却到环境温度,并且通过过滤来收集这些固体。在回流下在丙酮中将收集的固体加热1小时并且冷却到室温。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图1中。对于该第一25 XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法1纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
Figure BPA00001347190800221
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例11
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法2):在75℃下在DMF∶THF(2∶1,40mL)的混合物中将盐酸苯达莫司汀(9.2g)搅拌约30分钟,冷却到环境温度,并且通过过滤来收集这些固体。在环境温度下在丙酮中搅拌这些收集的固体约1小时。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图2中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法2纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
Figure BPA00001347190800231
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例12
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法3):在THF(15mL)中在回流下将盐酸苯达莫司汀(3.0g)搅拌约90分钟,并且冷却到环境温度。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图3中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法3纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
Figure BPA00001347190800241
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例13
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法4):在DMF∶THF(3∶7,2.6mL)的一个混合物中在环境温度下将盐酸苯达莫司汀(0.52g)搅拌约1小时。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图4中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法4纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
Figure BPA00001347190800251
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例14
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法5):在DMF∶THF(1∶9,2.6mL)的一个混合物中在环境温度下将盐酸苯达莫司汀(0.52g)搅拌约2小时。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图5中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法5纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
Figure BPA00001347190800261
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
X射线粉末衍射方法:将粉末XRD图记录在一台装备有一个X’celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro衍射仪上,该衍射仪在40kV和40mA下使用Cu Kα辐射。用一个高度定向的晶体(Ge111)入射光(inceident bean)单色器来得到Kα1辐射。将一个10mm光线掩模和固定的(1/4°)偏差以及抗散射(1/8°)狭缝插入该入射光线侧上。将一个固定的0.10mm接受狭缝插入到该衍射的光线侧上。从约2°至40°2θ用0.0080°步长以及96.06秒计算时间(这导致了扫描速率为约0.5°/分钟)来收集X射线粉末图扫描。
将样品在一个硅零背景(ZBG)板上展开用于测量。在4°/分钟下将该样品在一个PANalytical PW2064转子上旋转。
在数据收集之前Si参照标准的测量导致对于2θ和强度的多个值,这些值是良好地在28.38<2θ<28.50的容许量内,并且显著地大于150cps的最小峰高度。
通过在此描述的方法生产的盐酸苯达莫司汀导致盐酸苯达莫司汀的一种结晶形式,即形式1的多晶型物。该多晶型物可以是特征为:一个、两个、三个、四个、五个或更多个反射峰,这些反射峰是形式1的特征,以及特征为参照在此提供的XRPD光谱。
如本领域的普通技术人员将理解到的,鉴于以上的传授内容,本发明的多种改变和变化是可能的。因此,应当理解的是,在所附的权利要求的范围之内,本发明可以如除在此确切说明之外的其他方式来进行,并且本发明的范围旨在涵盖所有此类变化。

Claims (85)

1.用于制备式I的化合物:
或其药学上可接受的盐的方法,其中R是掩蔽的羧酸,该方法包括:
对式II的化合物:
Figure FPA00001347190700012
或其药学上可接受的盐进行还原烷基化。
2.根据权利要求1所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-CH2OH、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3
3.根据权利要求1所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、或-C(OC1-6烷基)3
4.如权利要求1所述的方法,其中对式II的化合物进行还原烷基化的步骤是在氯乙酸或氯乙醛以及还原剂的存在下,持续一段时间并且在足以生产式I的化合物的条件下实现的。
5.如权利要求1所述的方法,其中该方法是在有机溶剂中实现的。
6.如权利要求5所述的方法,其中该有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、甲苯、或其混合物。
7.如权利要求4所述的方法,其中该还原剂是硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、或硼氢化钠。
8.如权利要求4所述的方法,其中该还原剂是硼烷。
9.如权利要求4所述的方法,其中该还原剂是氢。
10.如权利要求4所述的方法,其中该还原剂是碳酸铵。
11.如权利要求1所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3
12.如权利要求1所述的方法,其中式II的化合物
Figure FPA00001347190700021
或其药学上可接受的盐是通过一种方法来制备的,该方法包括:
将式III的化合物还原
Figure FPA00001347190700022
持续一段时间并且在足以将硝基基团还原并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700023
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下;并且
任选地分离式II的化合物。
13.如权利要求12所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3
14.如权利要求12所述的方法,其中所述式III的化合物的还原是通过催化氢化来实现的。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述催化氢化是在钯的存在下实现的。
16.如权利要求14所述的方法,其中该催化氢化是在C1-6烷基醇中实现的。
17.如权利要求16所述的方法,其中该C1-6烷基醇是甲醇。
18.如权利要求14所述的方法,其中该催化氢化是在大于大气压的氢的压力下实现的。
19.如权利要求18所述的方法,其中氢的压力是在约20psi至约100psi之间。
20.如权利要求18所述的方法,其中氢的压力是至少40psi。
21.如权利要求12所述的方法,其中所述式III的化合物的还原是在连二亚硫酸钠的存在下实现的。
22.如权利要求12所述的方法,其中脱水是在酸的存在下实现的。
23.如权利要求22所述的方法,其中该酸是浓盐酸。
24.如权利要求12所述的方法,其中该脱水是在碱的存在下实现的。
25.如权利要求24所述的方法,其中该碱是氢氧化钠。
26.如权利要求12所述的方法,其中式III的化合物是通过一种方法制备的,该方法包括将2,4-二硝基苯胺:
Figure FPA00001347190700041
与式V的化合物进行接触
Figure FPA00001347190700042
其中X是Cl、Br、或I;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700043
任选地分离式VI的化合物;
将式VI的化合物甲基化持续一段时间,并且在足以生产式III的化合物的条件下。
27.如权利要求26所述的方法,其中X是Cl。
28.如权利要求26所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3
29.如权利要求26所述的方法,其中用于制备式VI的化合物的方法是在有机溶剂中实现的。
30.如权利要求29所述的方法,其中该溶剂是甲苯、乙腈、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其混合物。
31.如权利要求26所述的方法,其中该式VI的化合物是在碱的存在下生产的。
32.如权利要求31所述的方法,其中该碱是无机碱。
33.如权利要求32所述的方法,其中该碱是碳酸钾。
34.如权利要求31所述的方法,其中该碱是胺碱。
35.如权利要求34所述的方法,其中该胺碱是三乙胺。
36.如权利要求26所述的方法,其中将式VI的化合物甲基化的步骤包括用甲基化试剂以及无机碱来接触式VI的化合物。
37.如权利要求36所述的方法,其中该无机碱是碳酸钾。
38.如权利要求36所述的方法,其中该甲基化试剂是硫酸二甲酯或碘甲烷。
39.如权利要求26所述的方法,其中式VI的化合物是通过过滤分离的。
40.如权利要求26所述的方法,进一步包括分离式III的化合物。
41.如权利要求40所述的方法,其中式III的化合物是通过从水溶液中沉淀式III的化合物并且过滤以获得式III的化合物来分离的。
42.如权利要求12所述的方法,其中式III的化合物是通过一种方法制备的,该方法包括将2,4-二硝基苯胺:
Figure FPA00001347190700061
与式V的化合物进行接触
Figure FPA00001347190700062
其中X是OH;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700063
任选地分离式VI的化合物,并且
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下。
43.如权利要求42所述的方法,其中式VI的化合物是通过用式V的化合物来偶联2,4-二硝基苯胺而生产的。
44.如权利要求43所述的方法,其中该偶联是在偶联剂以及任选的催化剂的存在下实现的。
45.如权利要求42所述的方法,其中该偶联是在硼酸的存在下实现的。
46.如权利要求12所述的方法,其中式III的化合物是通过一种方法制备的,该方法包括将1-甲氨基-2,4-二硝基苯:
Figure FPA00001347190700064
与式V的化合物进行接触
Figure FPA00001347190700065
其中X是Cl、Br、或I;持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下。
47.如权利要求46所述的方法,其中X是Cl。
48.如权利要求46所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3
49.如权利要求46所述的方法,其中该方法是在有机溶剂中实现的。
50.如权利要求49所述的方法,其中该溶剂是一种二甲苯,或二甲苯的混合物。
51.如权利要求46所述的方法,其中该式III的化合物是在碱的存在下制备的。
52.根据权利要求51所述的方法,其中该碱是六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、二异丙基氨基锂、丁基锂、氢化钠、或叔丁醇钾。
53.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法:
Figure FPA00001347190700071
该方法包括处理式I的化合物:
Figure FPA00001347190700072
或其药学上可接受的盐,其中R是掩蔽的羧酸;持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求53所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-CH2OH、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3
55.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法:
Figure FPA00001347190700081
该方法包括水解式I的化合物:
Figure FPA00001347190700082
或其药学上可接受的盐,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3;持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求55所述的方法,其中该水解是在酸的存在下实现的。
57.如权利要求56所述的方法,其中该酸是浓盐酸并且该苯达莫司汀的药学上可接受的盐是盐酸苯达莫司汀。
58.如权利要求55所述的方法,其中该水解是在碱的存在下实现的。
59.如权利要求53所述的方法,其中该苯达莫司汀的药学上可接受的盐是通过过滤分离的。
60.如权利要求53所述的方法,其中纯化该苯达莫司汀的步骤包括在C1-6烷基醇中加热该苯达莫司汀的药学上可接受的盐和炭。
61.如权利要求60所述的方法,其中该C1-6烷基醇是乙醇。
62.如权利要求60所述的方法,进一步包括用丙酮来处理该苯达莫司汀的药学上可接受的盐。
63.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将1-甲氨基-2,4-二硝基苯:
Figure FPA00001347190700091
与式V的化合物进行接触:
Figure FPA00001347190700092
其中:X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸;持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700093
将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700101
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700102
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
Figure FPA00001347190700103
将式I的化合物处理持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求63所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3
65.根据权利要求63所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3
66.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将1-甲氨基-2,4-二硝基苯:
Figure FPA00001347190700111
与式V的化合物进行接触:
Figure FPA00001347190700112
其中X是Cl、Br、或I并且R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3;持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700113
将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700114
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700115
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
Figure FPA00001347190700116
将式I的化合物水解持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
67.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将2,4-二硝基苯胺:
Figure FPA00001347190700121
与式V的化合物进行接触:
Figure FPA00001347190700122
其中X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700123
任选地分离式VI的化合物;
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700124
将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700125
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700126
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
Figure FPA00001347190700131
对式I的化合物进行处理,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求67所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3
69.根据权利要求67所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3
70.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触:
Figure FPA00001347190700133
其中X是Cl、Br、或I并且R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700134
任选地分离式VI的化合物;
将式IV的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700141
将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原这些硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700142
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
Figure FPA00001347190700144
将式I的化合物水解,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
71.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括
将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触:
Figure FPA00001347190700151
其中X是OH,并且R是掩蔽的羧酸;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700152
任选地分离式VI的化合物;
将式IV的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700153
将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700154
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700155
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
Figure FPA00001347190700156
对式I的化合物进行处理,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
72.根据权利要求71所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3
73.根据权利要求71所述的方法,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3
74.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将2,4-二硝基苯胺:
Figure FPA00001347190700161
与式V的化合物进行接触:
Figure FPA00001347190700162
其中X是OH并且R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700163
任选地分离式VI的化合物;
将式IV的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700171
将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700172
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
Figure FPA00001347190700173
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
Figure FPA00001347190700174
对式I的化合物进行处理,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
75.通过如权利要求63、66、67、70、71或74中任何一项所述的方法生产的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
76.通过如权利要求63、66、67、70、71或74中任何一项所述的方法生产的盐酸苯达莫司汀形式1。
77.如权利要求76所述的盐酸苯达莫司汀形式1,其中该盐酸苯达莫司汀形式1产生X-射线粉末法衍射图,该X-射线粉末法衍射图包括一个或多个以下的反射:25.19、24.87、22.94、22.01、和/或14.11±0.2度2θ。
78.如权利要求77所述的盐酸苯达莫司汀形式1,其中该盐酸苯达莫司汀形式1产生X-射线粉末法衍射图,该X-射线粉末法衍射图进一步包括一个或多个以下的反射:16.88、17.51和/或18.43±0.2度2θ。
79.通过如权利要求63、66、67、70、71或74中任何一项所述的方法生产的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐,具有至少约90%的纯度。
80.如权利要求79所述的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐,具有至少约95%的纯度。
81.如权利要求79所述的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐,具有至少约98%的纯度。
82.一种化合物,该化合物是
其中R是掩蔽的羧酸。
83.一种化合物,该化合物是
Figure FPA00001347190700182
其中R是掩蔽的羧酸。
84.一种化合物,该化合物是
其中R是掩蔽的羧酸。
85.一种化合物,该化合物是
Figure FPA00001347190700192
其中R是掩蔽的羧酸。
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