TW201343638A - １，２－二氫喹啉衍生物或其鹽的工業製造方法及其製造中間體 - Google Patents

１，２－二氫喹啉衍生物或其鹽的工業製造方法及其製造中間體 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種具有糖皮質素受體結合活性之1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽的製造方法，該製造方法不需管柱層析之精製步驟且適宜工業生產。本發明提供一種式(7)所示之化合物或其鹽的製造方法，係包含下述步驟：□從式(5)所示之化合物或其鹽，使R1基及R2基脫離之步驟；□將上述脫離步驟所得之化合物(式(5)中，R1及R2為氫原子)或其鹽，在鹼存在下，與式(d)所示之化合物或其鹽反應之步驟。□

Description

1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽的工業製造方法及其製造中間體
本發明係關於一種具有糖皮質素(glucocorticoid)受體結合活性之1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽的工業製造方法及其製造中間體。
已知式(7)所示之化合物或其鹽對於糖皮質素受體具有結合活性，已揭示該化合物或其鹽藉由以下製造流程而製造(專利文獻1)。LiAlH4表示氫化鋁鋰，MeI表示碘甲烷。
專利文獻1所示之製造方法在各製造步驟中需要管柱層析之精製步驟，又，各步驟的收率為中等程度，在工業製造上成為問題。
又，已知式(7)所示之化合物或其鹽有用於作為發炎性疾病、免疫疾病的預防或治療劑(專利文獻2)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開2008/059865號手冊
[專利文獻2]國際公開2009/139361號手冊
本發明之目的係提供一種具有糖皮質素受體結合活性之1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽的製造方法及其製造中間體，該製造方法不需管柱層析之精製步驟且適宜 工業生產。
本發明者針對式(7)所示之化合物或其鹽之工業製造方法深入探討之結果，發現藉由將1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽的6位苯基上的羥基以對-甲氧基苯甲基、苯甲基或苯甲基氧基甲基等特定保護基保護，不需將各製造中間體經由管柱層析之精製步驟，而經由過濾及洗淨步驟即可分離、精製，並將式(7)所示之化合物或其鹽以良好的收率進行工業製造之方法(以下，亦稱為「本發明方法」)。又，發現藉由使用該保護基，以高收率進行6-苯基上的羥基的保護化、去保護化之製造方法。再者，發現作為製造中間體之新穎1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽(以下，亦稱為「本發明化合物」)，而完成本發明。
亦即，本發明係如下述。
(i)一種式(7)所示之化合物或其鹽的製造方法，係包含下述步驟：
從式(5)所示之化合物或其鹽，使R1基及R2基脫離之步驟，惟其條件為，當使R1基脫離時，R1基不是氫原子；以及將上述脫離步驟所得之式(6)所示之化合物或其鹽，在 鹼存在下，與式(d)所示之化合物或其鹽反應之步驟； [式(5)中，R1表示氫原子或與R2相同之基，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基] [式(d)中，Z表示脫離基]。
(ii)如上述(i)之製造方法，其中，式(5)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(4)所示之化合物或其鹽，在膦化合物及重氮化合物存在下，與式(c)所示之化合物或其鹽反應而製造； [式(4)中，R1及R2與式(5)所定義者相同]。
(iii)如上述(ii)之製造方法，其中，式(4)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(3)所示之化合物或其鹽，在酸或鹼存在下，與式(b)所示之化合物或其鹽反應而製造； [式(3)中，R1及R2與式(5)所定義者相同]
式(b)：MeY[式(b)中，Me表示甲基，Y表示脫離基]。
(iv)如上述(iii)之製造方法，其中，式(3)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(2)所示之化合物或其鹽，使用還原劑進行還原處理而製造； [式(2)中，R1及R2與式(5)所定義者相同]。
(v)如上述(iv)之製造方法，其中，式(2)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(1)所示之化合物或其鹽，在選自由酸、鹼及鹵化物所成群組之至少一種存在下，與式(a)所示之化合物或其鹽反應而製造； [式(1)中，R1表示氫原子]
R2X (a)[式(a)中，R2與式(5)所定義者相同，X表示脫離基]。
(vi)如上述(i)至(v)中任一項之製造方法，其中，R2係對-甲氧基苯甲基、苯甲基或苯甲基氧基甲基。
(vii)如上述(i)之製造方法，其中，使R1基及R2基脫離之反應，係酸性條件下之反應或氫存在下之接觸還原反應。
(viii)如上述(ii)之製造方法，其中，膦化合物係三苯基膦或三丁基膦，重氮化合物係偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯。
(ix)如上述(iv)之製造方法，其中，還原劑係氫化鋁鋰或氫 化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。
(x)一種式(2)所示之化合物或其鹽； [式(2)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基]。
(xi)一種式(3)所示之化合物或其鹽； [式(3)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基]。
(xii)一種式(4)所示之化合物或其鹽； [式(4)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基]。
(xiii)一種式(5)所示之化合物或其鹽； [式(5)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基]。
(xiv)如上述(x)至(xiii)中任一項之化合物或其鹽，其中，R2係對-甲氧基苯甲基、苯甲基或苯甲基氧基甲基。
(xv)一種化合物或其鹽，該化合物係選自由下述者所成群組：8-(4-甲氧基苯甲基氧基)-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮、6-[2-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-5-羥基甲基-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉、5-羥基甲基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉、[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-[(2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉、及[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉。
若依據本發明，則可提供一種將式(7)所示之化合物或其鹽以良好的收率進行工業製造之方法，其係 藉由將1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽的6位苯基上的羥基以對-甲氧基苯甲基、苯甲基或苯甲基氧基甲基等特定保護基保護，無需將各製造中間體經由管柱層析之精製步驟，而經由過濾及洗淨步驟進行分離、精製。又，可提供一種藉由使用該保護基，以高收率進行6-苯基上的羥基的保護化、去保護化之製造方法。再者，可提供一種作為製造中間體之新穎1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽。
本說明書中所使用之原子、基、環等的定義係於下詳細說明。又，以下言詞之定義援用其他言詞之定義時，亦援用各定義之較佳範圍及特佳範圍。
「鹵原子」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「低級烷基」表示碳原子數1至8個(較佳係1至6個，特佳係1至4個)之直鏈或分支烷基。具體例，可例舉如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等。
「芳基」表示碳原子數6至14個之單環式芳香族烴基或者從2環式或3環式之縮合多環式芳香族烴去除一個氫原子之殘基。具體例，可例舉如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
「芳基烷基」表示低級烷基之氫原子經一 個或複數個芳基取代之基。具體例，可例舉如苯甲基、溴苯甲基、氯苯甲基、硝基苯甲基、二硝基苯甲基、二氯苯甲基、二氟苯甲基、氟烷氧基苯甲基(fluorous alkoxy benzyl)、三甲基矽基甲基苯甲基、氰基苯甲基、對-苯基苯甲基、對-甲氧基苯甲基、間-甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基(5-dibenzosuberyl)、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲醯甲氧基苯基)二苯基甲基(4-(4’-bromophenacyloxyphenyl)diphenylmethyl)、4,4’,4”-三(4,5-二氯酞醯亞胺苯基)甲基、4,4’,4”-三((4-側氧基戊醯氧基)苯基)甲基(4,4’,4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4,4’,4”-三(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基甲基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基(9-(9-phenyl)xanthenyl)、9-苯基硫基二苯并哌喃基、2,6-二甲基苯甲基、2,4-二甲基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、4-(二甲基胺基)羰基苯甲基、4-甲基亞磺醯基苯甲基、戊二烯基硝基苯甲基、2-苯基-2-丙基、對-丙烯酸基胺基苯甲基、對-疊氮基苯甲基、4-疊氮基-3-氯苯甲基、三氟甲基苯甲基、對-矽雜環丁基苯甲基(p-siletanylbenzyl)、4-乙醯氧基苯甲基、4-(2-三甲基矽基)乙氧基甲氧基苯甲基、芘基甲基、三(4-第三丁基苯基)甲基、苯乙基、苯基丙基、苯基戊基、三苯基甲基等。
「芳基烷氧基」表示羥基之氫原子經芳基 烷基取代之基。具體例，可例舉如苯甲基氧基、溴苯甲基氧基、氯苯甲基氧基、硝基苯甲基氧基、二硝基苯甲基氧基、二氯苯甲基氧基、二氟苯甲基氧基、氟烷氧基苯甲基氧基、三甲基矽基甲基苯甲基氧基、對-氰基苯甲基氧基、對-苯基苯甲基氧基、對-甲氧基苯甲基氧基、間-甲氧基苯甲基氧基、3，4-二甲氧基苯甲基氧基、二苯基甲基氧基、p,p’-二硝基二苯甲基氧基、5-二苯并環庚基氧基、α-萘基二苯基甲基氧基、對-甲氧基苯基二苯基甲基氧基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基氧基、三(對-甲氧基苯基)甲基氧基、4-(4’-溴苯甲醯甲氧基苯基)二苯基甲基氧基、4,4’,4”-三(4,5-二氯酞醯亞胺苯基)甲基氧基、4,4’,4”-三((4-側氧基戊醯氧基)苯基)甲基氧基、4,4’,4”-三(苯甲醯氧基苯基)甲基氧基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基氧基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基氧基、9-蒽基氧基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基氧基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基氧基、2,6-二甲基苯甲基氧基、2,6-二氯苯甲基氧基、4-(二甲基胺基羰基)苯甲基氧基、4-甲基亞磺醯基苯甲基氧基、戊二烯基硝基苯甲基氧基、2-苯基-2-丙基氧基、對-丙烯酸基胺基苯甲基氧基、對-疊氮基苯甲基氧基、4-疊氮基-3-氯苯甲基氧基、三氟甲基苯甲基氧基、對-矽雜環丁基苯甲基氧基、4-乙醯氧基苯甲基氧基、4-(2-三甲基矽基)乙氧基甲氧基苯甲基氧基、芘基甲基氧基、三(4-第三丁基苯基)甲基氧基、苯乙基氧基、苯基丙基氧基、苯基戊基氧基、三苯基甲基氧基等。
「芳基烷氧基烷基」表示低級烷基之氫原子經芳基烷氧基取代之基。具體例，可例舉如苯甲基氧基甲基、溴苯甲基氧基甲基、氯苯甲基氧基甲基、硝基苯甲基氧基甲基、二硝基苯甲基氧基甲基、2-苯甲基氧基乙基、二氯苯甲基氧基甲基、二氟苯甲基氧基甲基、氟烷氧基苯甲基氧基甲基、三甲基矽基甲基苯甲基氧基甲基、對-氰基苯甲基氧基甲基、對-苯基苯甲基氧基甲基、對-甲氧基苯甲基氧基甲基、間-甲氧基苯甲基氧基甲基、3,4-二甲氧基苯甲基氧基甲基、二苯基甲基氧基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基氧基甲基、5-二苯并環庚基氧基甲基、α-萘基二苯基甲基氧基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基氧基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基氧基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基氧基甲基、4-(4’-溴苯甲醯甲氧基苯基)二苯基甲基氧基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯酞醯亞胺苯基)甲基氧基甲基、4,4’,4”-三(4-側氧基戊醯氧基苯基)甲基氧基甲基、4,4’,4”-三(苯甲醯氧基苯基)甲基氧基甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基氧基甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基氧基甲基、9-蒽基氧基甲基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基氧基甲基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基氧基甲基、2,6-二甲基苯甲基氧基甲基、2,6-二氯苯甲基氧基甲基、4-(二甲基胺基羰基)苯甲基氧基甲基、4-甲基亞磺醯基苯甲基氧基甲基、戊二烯基硝基苯甲基氧基甲基、2-苯基-2-丙基氧基甲基、對-丙烯酸基胺基苯甲基氧基甲基、對-疊氮基苯甲基氧基甲基、4-疊氮基-3-氯苯甲基氧基甲基、 三氟甲基苯甲基氧基甲基、對-矽雜環丁基苯甲基氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯乙基氧基乙基、苯基丙基氧基甲基、苯基戊基氧基甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基、2-甲氧基苯甲基氧基甲基等。
「芳基氧基烷基」表示低級烷基之氫原子經芳基氧基烷基取代之基。具體例，可例舉如(4-甲氧基苯氧基)甲基等。
「取代矽基」表示具有3個選自低級烷基或苯基之任意取代基之矽基。具體例，可例舉如三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、二甲基異丙基矽基、二乙基異丙基矽基、二甲基(2,3-二甲基-2-丁基)矽基(dimethylthexylsilyl)、2-降莰基二甲基矽基、三苯甲基矽基、三苯基矽基、二苯基矽基甲基、二第三丁基甲基矽基、雙(第三丁基)-1-芘基甲氧基矽基、三(三甲基矽基)矽基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基矽基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基矽基、第三丁基甲氧基苯基矽基、第三丁基二苯基矽基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二矽氧烷-1-基、氟矽基、三異丙基矽基等。
「脫離基」表示藉由反應而脫離之取代基。具體例，可例舉如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；甲烷磺醯基氧基、氯甲基磺酸氧基氧基(chloromethylsulfoxyoxy)、三氟甲烷磺醯基氧基等低級烷基磺醯基氧基；苯磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基等芳基磺醯基氧基；氰基、硝基、三氯乙醯亞胺酯等。
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)及(7)所示之化合物、本發明方法中使用之原料、試劑可與酸或鹼形成「鹽」。具體例，可例舉如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；與碳酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄糖醛酸、對酞酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥乙磺酸(isethionic acid)、乳糖酸、油酸、帕莫酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；溴離子、氯離子、碘離子等鹵離子之鹽；與鋰、鈉、鉀等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等鹼土金屬之鹽；與銅、鐵、鋅等之金屬鹽；與氨之鹽；與三乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普羅卡因(procaine)或N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等有機胺之鹽等。
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)及(7)所示之化合物、本發明方法中使用之原料、試劑可為水合物或溶劑合物之型態。
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)及(7)所示之化合物、本發明方法中使用之原料、試劑存在有幾何異構物或光學異構物時，本發明範圍亦包含其異構物。
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)及(7)所示之化合物、本 發明方法中使用之原料、試劑存在有質子互變異構性時，本發明範圍亦包含其互變異構物。
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)及(7)所示之化合物、本發明方法中使用之原料、試劑、該等之水合物或溶劑合物可為結晶，該結晶存在有結晶多形及結晶多形群(結晶多形系)時，本發明範圍亦包含該等之結晶多形體及結晶多形群(結晶多形系)。在此，結晶多形群(結晶多形系)係意指因該等結晶之製造、結晶化、保存等之條件及狀態(又，本狀態包含製劑化的狀態)，而結晶形有多種變化時之各階段中之結晶形及其整體過程。
以下，說明本發明之製造方法。
〈步驟1〉
步驟1係將式(1)所示之化合物或其鹽，在選自由酸、鹼及鹵化物所成群組之至少一種存在下，與式(a)R2X所示之化合物或其鹽反應，製造式(2)所示之化合物或其鹽之步驟。再者，式(1)所示之化合物或其鹽可依據國際公開2008/059865號手冊所述之方法而獲得。
式(a)及式(2)中，R2係苯甲基、溴苯甲基、氯苯甲基、硝基苯甲基、二硝基苯甲基、二氯苯甲基、二 氟苯甲基、氟烷氧基苯甲基、三甲基矽基甲基苯甲基、氰基苯甲基、氰基苯甲基、對-苯基苯甲基、對-甲氧基苯甲基、間-甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲醯甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯酞醯亞胺苯基)甲基、4,4’,4”-三((4-側氧基戊醯氧基)苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基甲基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、2,6-二甲基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、4-(二甲基胺基)羰基苯甲基、4-甲基亞磺醯基苯甲基、戊二烯基硝基苯甲基、2-苯基-2-丙基、對-丙烯酸基胺基苯甲基、對-疊氮基苯甲基、4-疊氮基-3-氯苯甲基、三氟甲基苯甲基、對-矽雜環丁基苯甲基、4-乙醯氧基苯甲基、4-(2-三甲基矽基)乙氧基甲氧基苯甲基、芘基甲基、三(4-第三丁基苯基)甲基、苯乙基、苯基丙基、苯基戊基、三苯基甲基等芳基烷基；苯甲基氧基甲基、溴苯甲基氧基甲基、氯苯甲基氧基甲基、硝基苯甲基氧基甲基、二硝基苯甲基氧基甲基、2-苯甲基氧基乙基、二氯苯甲基氧基甲基、二氟苯甲基氧基甲基、氟烷氧基苯甲基氧基甲基、三甲基矽基甲基苯甲基氧基甲基、對-氰基苯甲基氧基甲基、對-苯基苯甲基氧基甲基、對-甲氧基苯甲基氧基甲基、間-甲氧基苯甲基氧基甲基、3,4-二甲 氧基苯甲基氧基甲基、二苯基甲基氧基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基氧基甲基、5-二苯并環庚基氧基甲基、α-萘基二苯基甲基氧基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基氧基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基氧基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基氧基甲基、4-(4’-溴苯甲醯甲氧基苯基)二苯基甲基氧基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯酞醯亞胺苯基)甲基氧基甲基、4,4’,4”-三(4-側氧基戊醯氧基苯基)甲基氧基甲基、4,4’,4”-三(苯甲醯氧基苯基)甲基氧基甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基氧基甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基氧基甲基、9-蒽基氧基甲基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基氧基甲基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基氧基甲基、2,6-二甲基苯甲基氧基甲基、2,6-二氯苯甲基氧基甲基、4-(二甲基胺基羰基)苯甲基氧基甲基、4-甲基亞磺醯基苯甲基氧基甲基、戊二烯基硝基苯甲基氧基甲基、2-苯基-2-丙基氧基甲基、對-丙烯酸基胺基苯甲基氧基甲基、對-疊氮基苯甲基氧基甲基、4-疊氮基-3-氯苯甲基氧基甲基、三氟甲基苯甲基氧基甲基、對-矽雜環丁基苯甲基氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯乙基氧基乙基、苯基丙基氧基甲基、苯基戊基氧基甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基、2-甲氧基苯甲基氧基甲基等芳基烷氧基烷基；(4-甲氧基苯氧基)甲基等芳基氧基烷基；三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、二甲基異丙基矽基、二乙基異丙基矽基、二甲基(2,3-二甲基-2-丁基)矽基、2-降莰基二甲基矽基、三苯甲基矽基、三苯基矽基、 二苯基矽基甲基、二第三丁基甲基矽基、雙(第三丁基)-1-芘基甲氧基矽基、三(三甲基矽基)矽基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基矽基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基矽基、第三丁基甲氧基苯基矽基、第三丁氧基二苯基矽基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二矽氧烷-1-基、氟矽基、三異丙基矽基等取代矽基，較佳係苯甲基氧基、對-甲氧基苯甲基氧基或苯甲基氧基甲基，更佳係對-甲氧基苯甲基氧基或苯甲基氧基甲基。
式(1)中，R1表示氫原子。
式(2)中，R1表示氫原子或R2。
式(a)中，X表示脫離基，只要係藉由反應而脫離之取代基即可，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；甲烷磺醯基氧基、氯甲基磺酸基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等低級烷基磺醯基氧基；苯磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基等芳基磺醯基氧基；氰基、硝基、三氯乙醯亞胺酯、羰基二氧基苯基等，較佳係鹵原子，更佳係氯原子。
相對於式(1)所示之化合物或其鹽，式(a)R2X所示之化合物或其鹽使用1當量以上，較佳係1至2當量，更佳係1.2至1.5當量。
就該步驟所使用之酸而言，例如，可例舉如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氟酸等無機酸類；三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、胺基磺酸等有機酸類；三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化鋁等路易士酸等。
相對於式(1)所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之酸使用1當量以上，較佳係1至5當量，更佳係2至3當量。
就該步驟所使用之鹼而言，例如，可例舉如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、第三丁氧化鉀、甲氧化鋰等鹼金屬烷氧化物類；N-甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(N-吡咯啶基)吡啶、甲吡啶(picoline)、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N,N’,N’,N”,N”-六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等有機鹼類，較佳係鹼金屬碳酸鹽類，更佳係碳酸鉀。
相對於式(1)所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之鹼使用1當量以上，較佳係1至5當量，更佳係2至3當量。
就該步驟所使用之鹵化物而言，例如，可例舉如碘化鉀、碘化鈉、碘化鋰、三碘化銻、三碘化氮、三碘化砷、三碘化物、三碘化硼溴化鉀、四碘化矽、四碘汞(II)化鉀、 碘化鋅、碘化鋁、碘化銨、碘化釔(III)、碘化鎘、碘化鎵(III)、碘化鈣、碘化銀(I)、碘化鉻、二碘化鍺、碘化鈷(II)、碘化釤(II)、碘化鋯(IV)、碘化汞、碘化汞(II)、碘化汞(I)、碘化氫、碘化錫、碘化錫(II)、碘化鍶、碘化銫、碘化鉭(V)、碘化鐵(II)、碘化銅(I)、碘化釷(IV)、碘化鉛(II)、碘化鈮(V)、碘化鎳(II)、碘化釩(III)、碘化鋇、碘化鈹、碘化鎂、碘化錳(II)、碘化銣等碘化物類；溴化鉀、溴化鈉、溴化鋰、三溴化銻、三溴化砷、三溴化硼、三溴化碘、溴化鋅、溴化鋁、溴化銨、溴化鎘、溴化鈣、溴化金(III)、溴化銀(I)、溴化鈷(II)、溴化汞(II)、溴化鍶、溴化銫、溴化鐵(III)、溴化三乙基銨、溴化銅(I)、溴化鉛(II)、溴化鎳(II)、溴化鉑(II)、溴化鉑(IV)、溴化釩(III)、溴化鋇、溴化鈹、溴化鎂、溴化鐳、溴化銣等溴化物類，較佳係碘化物類，更佳係碘化鉀、碘化鈉或碘化鋰。
相對於式(1)所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之鹵化物使用0.1當量以上，較佳係1至5當量，更佳係1至3當量。
就該步驟所使用之溶劑而言，只要不阻礙反應，且有某種程度溶解起始物質者即無特別限定，例如，可例舉如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸低級烷基酯類；甲醯胺、N,N-二 甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲基亞碸、環丁碸等亞碸類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等低級醇類；水；或該等之混合溶劑，較佳係醯胺類與水，更佳係N,N-二甲基甲醯胺與水。
反應溫度係因原料化合物、反應試劑而異，在0℃至100℃進行，較佳係0℃至50℃。
反應時間係因反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用的溶劑種類而異，通常係1分鐘至48小時，較佳係5分鐘至5小時。
目的化合物，可藉由在反應結束後，將反應液放冷，在冰冷下一邊攪拌一邊添加水、氨水、甲醇等溶劑，將析出的固體過濾或進行萃取操作，於濃縮後所得之殘渣中添加甲苯、乙酸乙酯等可再結晶之溶劑，將析出的固體過濾、乾燥而獲得。再者，將析出的固體過濾後，較佳係以甲苯、乙酸乙酯、水等進行洗淨。
所得之目的化合物，若有需要可藉由通常施行的方法，例如再結晶、再沉澱等而精製。
〈步驟2〉
步驟2係將式(2)所示之化合物或其鹽，使用還原劑進行還原處理，製造式(3)所示之化合物或其鹽之步驟。
式(2)及式(3)中，R1及R2係與上述〈步驟1〉所述之R1及R2之定義相同。
就該步驟所使用之還原劑而言，例如，可例舉如氫化硼鈉、氫化硼鋰等氫化硼鹼金屬；氫化鋁鋰、氫化鋰三乙氧化鋁等氫化鋁化合物；碲氫化鈉等氫化物試劑等，較佳係氫化鋁化合物，更佳係氫化鋁鋰或氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。工業上再更佳係氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。
相對於式(2)所示之化合物或其鹽，上述還原劑使用1當量以上，較佳係1至10當量。
就該步驟所使用之溶劑而言，只要不阻礙反應，且有某種程度溶解起始物質者即無特別限定，例如，可例舉如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸低級烷基酯類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲基亞碸、環丁碸等亞碸類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等低級醇類；水；或該等之混合溶劑，較佳係四氫呋喃。
反應溫度係因原料化合物、反應試劑而 異，在0℃至100℃進行，較佳係0℃至50℃。
反應時間係因反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用的溶劑種類而異，通常係1分鐘至48小時，較佳係5分鐘至5小時。
目的化合物，可藉由在反應結束後，將反應液放冷，在冰冷下一邊攪拌一邊添加水、酒石酸鈉鉀水溶液等溶劑，將析出的固體過濾或進行萃取操作，於濃縮後所得之殘渣中添加2-丁醇、乙酸乙酯、甲苯等可再結晶之溶劑，將析出的固體過濾、乾燥而獲得。再者，將析出的固體過濾後，較佳係以甲苯、乙酸乙酯、2-丁醇等進行洗淨。
所得之目的化合物，若有需要可藉由通常施行的方法，例如再結晶、再沉澱等而精製。
〈步驟3〉
步驟3係將式(3)所示之化合物或其鹽，在酸或鹼存在下，與式(b)MeY所示之化合物或其鹽反應，製造式(4)所示之化合物或其鹽之步驟。
式(3)及式(4)中，R1及R2係與上述〈步驟1〉所述之R1及R2之定義相同。
式(b)中，Me表示甲基，Y表示脫離基，只要是藉由反應而脫離之取代基即可。例如，可例舉如氟原子、氯原 子、溴原子、碘原子等鹵原子；甲烷磺醯基氧基、氯甲基磺酸氧基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等低級烷基磺醯基氧基；苯磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基等芳基磺醯基氧基；氰基、硝基等，較佳係鹵原子，更佳係碘原子。
相對於式(3)所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之式(b)MeY所示之化合物或其鹽使用1當量以上，較佳係1至2當量。
就該步驟所使用之酸而言，例如，可例舉如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氟酸等無機酸類；三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、胺基磺酸等有機酸類；三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化鋁等路易士酸等。
相對於式(3)所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之酸使用1當量以上，較佳係1至5當量，更佳係2至3當量。
就該步驟所使用之鹼而言，例如，可例舉如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、第三丁氧化鉀、甲氧化鋰等鹼金屬烷氧化物類；N-甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(N-吡咯啶基)吡啶、甲吡啶、4-(N,N-二甲基胺基) 吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等有機鹼類，較佳係鹼金屬碳酸鹽類，更佳係碳酸鉀。
相對於式(3)所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之鹼使用1當量以上，較佳係1至5當量，更佳係1至3當量。
就使用之溶劑而言，只要不阻礙反應，且有某種程度溶解起始物質者即無特別限定，例如，可例舉如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸低級烷基酯類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲基亞碸、環丁碸等亞碸類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等低級醇類；水；或該等之混合溶劑，較佳係N,N-二甲基甲醯胺，更佳係N,N-二甲基甲醯胺與水之混合溶劑。
反應溫度係因原料化合物、反應試劑而異，在-78℃至100℃進行，較佳係-10℃至50℃。
反應時間係因反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用的溶劑種類而異，通常係1分鐘至48小時，較佳係5分鐘至5小時。
目的化合物，可藉由在反應結束後，將反應液放冷，在冰冷下一邊攪拌一邊添加水、氨水、甲醇等溶劑，將析出的固體過濾或進行萃取操作，於濃縮後所得之殘渣中添加正庚烷、乙酸乙酯等可再結晶之溶劑，將析出的固體過濾、乾燥而獲得。再者，將析出的固體過濾後，較佳係以乙酸乙酯、庚烷等進行洗淨。
所得之目的化合物，若有需要可藉由通常施行的方法，例如再結晶、再沉澱等而精製。
〈步驟4〉
步驟4係將式(4)所示之化合物或其鹽、與式(c)所示之化合物或其鹽，在膦化合物及重氮化合物存在下進行反應，製造式(5)所示之化合物或其鹽之步驟。
式(4)及式(5)中，R1及R2係與上述〈步驟1〉所述之R1及R2之定義相同。
該步驟中，相對於式(4)所示之化合物或其鹽每1當量，式(c)所示之化合物或其鹽使用1當量以上，較佳係1至5當量，更佳係1至2當量。
就該步驟所使用之膦化合物而言，例如，可例舉如三 苯基膦、三丁基膦、二環己基苯基膦、二乙基苯基膦、4-(二甲基胺基)苯基二苯基膦、4-二苯基膦甲基聚苯乙烯樹脂、二苯基-2-吡啶基膦、異丙基二苯基膦、苯氧基二苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、三己基膦、三正辛基膦等，較佳係三苯基膦、三丁基膦，更佳係三丁基膦。
相對於式(4)所示之化合物或其鹽，上述膦化合物使用1當量以上，較佳係1至5當量。
就該步驟所使用之重氮化合物而言，例如，可例舉如1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶、偶氮二羧酸雙(2,2,2-三氯乙基)、偶氮二羧酸二第三丁酯、偶氮二羧酸二苯甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸異丙酯、偶氮二羧酸二甲酯等，較佳係偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯，更佳係偶氮二羧酸二異丙酯。
相對於式(4)所示之化合物或其鹽，上述重氮化合物使用1當量以上，較佳係1至5當量。
再者，可使用氰基亞甲基三丁基膦(cyanomethylenetributylphosphorane)等試劑取代膦化合物及重氮化合物。
就使用之溶劑而言，只要不阻礙反應，且有某種程度溶解起始物質者即無特別限定，例如，可例舉如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、二烷、二 甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸低級烷基酯類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲基亞碸、環丁碸等亞碸類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等低級醇類；水；或該等之混合溶劑，較佳係四氫呋喃。
反應溫度係因原料化合物、反應試劑而異，-10℃至所使用之溶劑的沸點之範圍，較佳係0℃至40℃。
反應時間係因反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用的溶劑種類而異，通常係1分鐘至48小時，較佳係5分鐘至5小時。
目的化合物，可藉由在反應結束後，將反應液放冷，在冰冷下一邊攪拌一邊添加異丙醇等溶劑，將析出的固體過濾或進行萃取操作，於濃縮後所得之殘渣中添加異丙醇、乙酸乙酯等可再結晶之溶劑，將析出的固體過濾、乾燥而獲得。再者，將析出的固體過濾後，較佳係以乙酸乙酯、異丙醇等進行洗淨。
所得之目的化合物，若有需要可藉由通常施行的方法，例如再結晶、再沉澱等而精製。
〈步驟5〉
步驟5係將式(5)所示之化合物或其鹽，使R1基及R2基脫離之反應(惟，條件係使R1基脫離時，R1基不是氫原子)，製造式(6)所示之化合物或其鹽之步驟。
式(5)中，R1及R2係與上述〈步驟1〉所述之R1及R2之定義相同。
使R1基及R2基脫離之反應(惟，條件係使R1基脫離時，R1基不是氫原子)，係指所謂的去保護反應，可藉由通常的方法施行(參照Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition，2007)。例如，可為：使用鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氟酸、氫氯酸等無機酸類；三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、胺基磺酸等有機酸類；三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化鋁等路易士酸等之酸性條件下之反應，使用2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌、硝酸鈰(IV)銨等之反應，或者在甲醇、乙醇等醇類，醚、四氫呋喃、二烷等醚類，乙酸等脂肪酸或該等有機溶劑與水之混合溶劑中，使用鈀碳、鉑、雷氏鎳(Raney nickel)等觸媒之氫存在下之接觸還原反應等，較佳係使用鹽酸之酸性條件下之反應。相對於式(5) 所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之酸使用1當量以上，較佳係1至20當量，更佳係5至10當量。
就使用之溶劑而言，只要不阻礙反應，且有某種程度溶解起始物質者即無特別限定，例如，可例舉如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸低級烷基酯類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲基亞碸、環丁碸等亞碸類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等低級醇類；水；或該等之混合溶劑，較佳係乙酸乙酯，更佳係乙酸乙酯與甲醇之混合溶劑。
反應溫度係因原料化合物、反應試劑而異，在-78℃至100℃進行，較佳係-20℃至70℃。
反應時間係因反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用的溶劑種類而異，通常係1分鐘至48小時，較佳係5分鐘至5小時。
目的化合物，可藉由將反應液析出的固體過濾、乾燥而獲得。再者，將反應液析出的固體過濾後，較佳係以乙酸乙酯等有機溶劑進行洗淨。
所得之目的化合物，若有需要可藉由通常施行的方法，例如再結晶、再沉澱等而精製。
〈步驟6〉
步驟6係將式(6)所示之化合物或其鹽，在鹼存在下，與式(d)[式(d)中，Z表示脫離基1所示之化合物或其鹽反應，製造式(7)所示之化合物或其鹽之步驟。
式(d)中，Z表示脫離基，只要是藉由反應而脫離之取代基即可，例如，可例舉如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；甲烷磺醯基氧基、氯甲基磺酸氧基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等低級烷基磺醯基氧基；苯磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基等芳基磺醯基氧基；氰基、硝基等，較佳係鹵原子，更佳係氯原子。
該步驟中，式(6)所示之化合物或其鹽每1當量，使用式(d)所示之化合物或其鹽係使用1當量以上，較佳係1至5當量，更佳係1至2當量。
就該步驟所使用之鹼而言，例如，可例舉如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氟化 鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、第三丁氧化鉀、甲氧化鋰等鹼金屬烷氧化物類；N-甲基嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(N-吡咯啶基)吡啶、甲吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等有機鹼類，較佳係有機鹼類，更佳係三乙基胺。
相對於式(6)所示之化合物或其鹽，該步驟所使用之鹼係使用1當量以上，較佳係1至10當量，更佳係2至3當量。
就使用之溶劑而言，只要不阻礙反應，且有某種程度溶解起始物質者即無特別限定，例如，可例舉如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯等羧酸低級烷基酯類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲基亞碸、環丁碸等亞碸類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等低級醇類；水；或該等之混合溶劑， 較佳係醚類，更佳係四氫呋喃。
反應溫度係因原料化合物、反應試劑而異，在-78℃至100℃進行，較佳係-20℃至70℃。
反應時間係因反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用的溶劑種類而異，通常係1分鐘至48小時，較佳係5分鐘至5小時。
目的化合物，可藉由在反應結束後，將反應液放冷，在冰冷下一邊攪拌一邊添加碳酸氫鈉水溶液等溶劑，將析出的固體過濾或進行萃取操作，於濃縮後所得之殘渣中添加低級醇類、羧酸低級烷基酯類等可再結晶之溶劑，將析出的固體過濾、乾燥而獲得。再者，將析出的固體過濾後，較佳係以低級醇類、羧酸低級烷基酯類等進行洗淨。
所得之目的化合物，若有需要可藉由通常施行的方法，例如再結晶、再沉澱等而精製。
以下表示本發明之製造例。再者，該等例示係用以更加理解本發明者，本發明範圍不限於該等例示。
[實施例1]
〈8-(4-甲氧基苯甲基氧基)-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮(化合物2)〉
於8-羥基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉 -5-酮(專利文獻1，1.00g，3.25mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(12.0mL)溶液中，添加碳酸鉀(1.13g，8.13mmol)、還有4-甲氧基苯甲基氯化物(0.58mL，4.23mmol)，在外溫40℃加熱攪拌5小時。將反應液放冷後，在冰冷下攪拌並添加水(30.0mL)，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以水(8.00mL)洗淨後，乾燥，獲得標題化合物(1.39g，收率87%)。
〈6-[2-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-5-羥基甲基-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉(化合物3)〉
將8-(4-甲氧基苯甲基氧基)-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮(2.50g，5.85mmol)與四氫呋喃(37.5mL)之混合液在外溫冰冷下攪拌。內溫成為5℃以下時，添加 氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉-70%甲苯溶液(4.90g，17.7mmol)與四氫呋喃(5.00mL)之混合溶液，在外溫40℃加熱攪拌2小時。將反應液放冷後，在冰冷下攪拌，添加酒石酸鈉鉀四水合物(5.00g，17.7mmol)與水(50.0mL)之混合溶液，攪拌30分鐘後，添加乙酸乙酯(50mL)並進行萃取。將水層以乙酸乙酯(50mL)洗淨後，再將水層以乙酸乙酯(20mL)洗淨後，將有機層匯合，以水(25mL)、飽和食鹽水(25mL)洗淨。將有機層濃縮，添加乙酸乙酯(7.50mL)，在外溫0℃攪拌16小時後，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以乙酸乙酯(2.00mL)洗淨後，乾燥，獲得標題化合物(1.57g，收率62%)。
〈5-羥基甲基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉(化合物4)〉
於6-[2-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-5-羥基甲基-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉(2.66g，6.17mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40.0mL)溶液中，將水(2.00mL)、碳酸鉀(1.70g，12.3mmol)之混合溶液在外溫0℃冷卻，並將碘甲烷(0.57mL，9.13mmol)分配添加，攪拌24小時。於反應液中添加乙酸乙酯(32.0mL)、異丙基醚(32.0mL)、水(53.2mL)並分液。將水層以乙酸乙酯-異丙基醚(1：1，28.0mL)萃取2次。將所有的有機層合併，以水(27.0mL)×2、25%食鹽水(27.0mL)洗淨。將有機層濃縮乾固後，添加乙酸乙酯(5.30mL)、正庚烷(21.3mL)，在外溫0℃攪拌1小時後，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以乙酸乙酯(2.00mL)-正庚烷(2.00mL)混合液洗淨後，乾燥，獲得標題化合物(2.45g，收率89%)。
〈[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-[(2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉(化合物5)]
於5-羥基甲基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉(1.20g，2.69mmol)之四氫呋喃(24.0mL)溶液中，將5-氟-2-甲基酚(0.37g，2.96mmol)、三丁基膦(1.00mL，4.04mmol)之混合溶液在外溫0℃冷卻，添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.79mL，4.04mmol)，在外溫20℃攪拌2小時20分鐘。將反應液濃縮後，添加異丙醇 (6.00mL)，在外溫0℃攪拌16小時後，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以異丙醇(3.00mL)洗淨。取出固體，添加乙酸乙酯(2.00mL)，在外溫50℃攪拌1小時後，在外溫0℃攪拌1小時，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以乙酸乙酯(2.00mL)洗淨後，乾燥，獲得標題化合物(0.80g，收率53.1%)。
〈[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉 鹽酸鹽(化合物6)]
將[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-[(2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉(0.65g，1.17mmol)之乙酸乙酯(5.50mL)、甲醇(1.30mL)溶液在外溫0℃冷卻，添加4N鹽酸/乙酸乙酯液(1.50mL，5.85mmol)，在外溫50℃攪拌2小時30分鐘。使反應液回到室溫，添加乙酸乙酯(4.60mL)，攪拌30分鐘後，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以乙酸乙酯(4.00mL)洗淨後，乾燥，獲得標題化合物(0.49g，收率88.4%)。
〈5-(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉 鹽酸鹽(化合物6)其他方法〉
於5-羥基甲基-6-(2-甲氧基-4-苯甲基氧基甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉(2.00g，4.49mmol)之無水四氫呋喃(45.0mL)溶液中，將5-氟-2-甲基酚(0.63g，4.99mmol)、三丁基膦(1.65mL，6.69mmol)之混合溶液在外溫0℃冷卻，添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.34mL，6.81mmol)，在室溫攪拌2小時14分鐘。於反應液中添加甲醇(10.0mL)並濃縮後，添加乙酸乙酯(80.0mL)、水(80.0mL)並進行萃取。有機層以水(80.0mL)洗淨，將有機層濃縮。於濃縮殘渣，將乙酸乙酯(10.0mL)、甲醇(10.0mL)溶液在冰冷下冷卻，添加4N鹽酸/乙酸乙酯液(5.60mL，22.4mmol)，在外溫40℃攪拌2小時20分鐘。使反應液回到室溫並濃縮，添加乙酸乙酯(8.00mL)，在外溫4℃攪拌19小時10分鐘，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以乙酸乙酯(6.00mL)洗淨後，在50℃減壓乾燥，獲得標題化合物(1.21g，收率57%)。
〈4-[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基-6-喹啉基]-3-甲氧基苯基2-呋喃羧酸(化合物7)〉
將[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉 鹽酸鹽(0.35g，0.75mmol)之四氫呋喃(3.50mL)溶液在外溫0℃冷卻，添加三乙基胺(0.23g，1.64mmol)、2-糠醯氯(0.08g，0.82mmol)，在室溫攪拌2小時30分鐘。將反應液冷卻到0℃，添加乙酸乙酯(3.50mL)、碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉0.29g、水5.30mL)並分液。將其有機層以5%食鹽水(9.00mL)洗淨5次。將有機層濃縮乾固後，添加乙酸乙酯(0.37mL)、異丙醇(1.10mL)，在外溫50℃攪拌15分鐘並溶解後，回到室溫，攪拌16小時後，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以異丙醇(1.40mL)洗淨後，乾燥，獲得標題化合物(0.25g，收率63%)。
〈8-苯甲基氧基甲氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮(化合物8)〉
將8-羥基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮(專利文獻1，2.50g，8.13mmol)與無水N,N-二甲基甲醯胺(23.0mL)之混合溶液在冰冷下攪拌。內溫成為0.2℃ 時，添加60%氫化鈉(0.32g，8.00mmol)，攪拌30分鐘。於反應液中添加苯甲基氯甲基醚(1.25mL，9.10mmol)，在室溫攪拌1小時42分鐘。將反應液在冰冷下，添加水(50.0mL)、乙酸乙酯(50.0mL)並進行萃取。將水層以乙酸乙酯(15.0mL)萃取後，將有機層匯合，以水(50.0mL)洗淨4次後，將有機層濃縮。於濃縮殘渣中添加甲醇(7.5mL)，並進行濃縮之操作2次，添加甲醇(7.5mL)，在冰冷下攪拌1小時。將反應液中的固體過濾，以甲醇(9.0mL)洗淨後，在50℃減壓乾燥，獲得標題化合物(2.91g，收率84%)。
〈5-羥基甲基-6-(2-羥基-4-苯甲基氧基甲氧基苯基)-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉(化合物9)〉
將8-苯甲基氧基甲氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜 -1-萘并喹啉-5-酮(2.50g，5.85mmol)與無水四氫呋喃(30.0mL)之混合液在外溫冰冷下攪拌。內溫成為0.9℃以下時，添加氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉-70%甲苯溶液(5.01g，17.3mmol)與無水四氫呋喃(5.00mL)之混合溶液，在外溫40℃加熱攪拌2小時13分鐘。將反應液放冷後，在冰冷下攪拌，添加酒石酸鈉鉀四水合物(5.51g，19.5mmol)與水(50.0mL)之混合溶液，攪拌10分鐘後，添加乙酸乙酯(50mL)並進行萃取。將水層以乙酸乙酯(7.50mL)萃取3次後，將有機層匯合，以水(50.0mL)洗淨。使有機層濃縮，並添加甲苯(7.50mL)進行濃縮之操作3次，於濃縮殘渣中添加甲苯(5.00mL)，在外溫4℃攪拌14小時40分鐘後，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以甲苯-正庚烷(1：1，8.00mL)洗淨後，在50℃減壓乾燥，獲得標題化合物(1.64g，收率65%)。
〈5-羥基甲基-6-(2-甲氧基-4-苯甲基氧基甲氧基苯基)-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉(化合物10)〉
於5-羥基甲基-6-(2-羥基-4-苯甲基氧基甲氧基苯基)-2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉(1.50g，3.48mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(22.5mL)溶液中，將碳酸鉀(0.96g，6.95mmol)、水(1.14mL)之混合溶液在外溫0℃冷卻，添加碘甲烷(0.23mL，3.69mmol)，攪拌22小時5分鐘。於反應液中添加水(30.0mL)、乙酸乙酯(36.0mL)並分液。將該水層以乙酸乙酯(10.0mL)萃取2次。將所有的有機層合併，以水(15.0mL)洗淨3次。將有機層濃縮後，添加甲苯(4.50mL)並進行濃縮之操作3次，添加甲苯(2.50mL)、正庚烷(5.00mL)，在外 溫4℃攪拌20小時20分鐘後，將析出的固體過濾。將濾取物進一步以甲苯-正庚烷(1：4，10.0mL)混合液洗淨後，乾燥，獲得標題化合物(1.26g，收率81%)。
[比較例]
以下表示1,2-二氫喹啉衍生物的6位苯基上的羥基以苯甲醯基保護時之比較例。
〈8-苯甲醯基氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮(比較化合物1)〉
將8-羥基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉 -5-酮(專利文獻1，2.00g，6.51mmol)與四氫呋喃(20.0mL)與三乙基胺(2.00mL，14.4mmol)之混合溶液在冰冷下攪拌。內溫成為5℃時，添加苯甲醯氯(0.82mL，7.12mmol)，攪拌40分鐘，回到室溫，攪拌2小時7分鐘。將反應液在冰冷下冷卻，在內溫6℃時，添加水直到固體析出為止，將反應液中的固體過濾，以水(30.0mL)洗淨後，在50℃減壓乾燥，獲得標題化合物(2.14g，收率80%)。
〈8-羥基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮〉
將8-苯甲醯基氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮(1.00g，2.43mmol)與脫水四氫呋喃(15.0mL)之混合溶液在冰冷下攪拌。內溫成為0.9℃時，添加氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉-70%甲苯溶液(2.12g，7.34mmol)，攪拌1小時42分鐘。於反應液中添加酒石酸鈉鉀四水合物(2.20g，7.80mmol)與水(20.0mL)之混合溶液，添加乙酸乙酯(20mL)進行萃取。將水層以乙酸乙酯(20mL)萃取4次後，將有機層匯合，以水(25mL)洗淨2次。將有機層濃縮，並將濃縮殘渣使用矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)進行精製，藉此獲得標題化合物(0.67g，收率90%)。
亦即，將1,2-二氫喹啉衍生物的6位苯基上的羥基經苯甲醯基保護之化合物(比較化合物1)經過還原處理時，獲得苯甲醯基去保護之化合物。
(產業上之可利用性)
若依據本發明，則可藉由將1,2-二氫喹啉衍生物或其鹽的6位苯基上的羥基以對-甲氧基苯甲基、苯甲 基或苯甲基氧基甲基等特定之保護基保護，不需將各製造中間體經由管柱層析之精製步驟，可經由過濾及洗淨步驟而分離、精製，並將具有糖皮質素受體結合活性之式(7)所示之化合物或其鹽以良好的收率進行工業製造，係有用。又，藉由使用該保護基，可高收率進行6-苯基上的羥基的保護化、去保護化，係有用。
又，式(7)所示之化合物或其鹽，如專利文獻2所示，可有用於作為發炎性疾病、免疫疾病的預防或治療劑的有效成分。

Claims (15)

  1. 一種式(7)所示之化合物或其鹽的製造方法，係包含下述步驟： 從式(5)所示之化合物或其鹽，使R1基及R2基脫離之步驟，惟其條件為，當使R1基脫離時，R1基不是氫原子；以及將上述脫離步驟所得之式(6)所示之化合物或其鹽，在鹼存在下，與式(d)所示之化合物或其鹽反應之步驟； 式(5)中，R1表示氫原子或與R2相同之基，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基； 式(d)中，Z表示脫離基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，式(5)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(4)所示之化合物或其鹽，在膦化合物及重氮化合物存在下，與式(c)所示之化合物或其鹽反應而製造； 式(4)中，R1及R2與式(5)所定義者相同。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之製造方法，其中，式(4)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(3)所示之化合物或其鹽，在酸或鹼存在下，與式(b)所示之化合物或其鹽 反應而製造； 式(3)中，R1及R2與式(5)所定義者相同；式(b)：MeY式(b)中，Me表示甲基，Y表示脫離基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之製造方法，其中，式(3)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(2)所示之化合物或其鹽，使用還原劑進行還原處理而製造； 式(2)中，R1及R2與式(5)所定義者相同。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之製造方法，其中，式(2)所示之化合物或其鹽，係藉由將式(1)所示之化合物或其鹽，在選自由酸、鹼及鹵化物所成群組之至少一種的存在下，與式(a)所示之化合物或其鹽反應而製造； 式(1)中，R1表示氫原子；R2X (a)式(a)中，R2與式(5)所定義者相同，X表示脫離基。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之製造方法，其中，R2係對-甲氧基苯甲基、苯甲基或苯甲基氧基甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，使R1基及R2基脫離之反應，係酸性條件下之反應或氫存在下之接觸還原反應。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之製造方法，其中，膦化合物係三苯基膦或三丁基膦，重氮化合物係偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之製造方法，其中，還原劑係氫化鋁鋰或氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。
  10. 一種式(2)所示之化合物或其鹽； 式(2)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基。
  11. 一種式(3)所示之化合物或其鹽； 式(3)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基。
  12. 一種式(4)所示之化合物或其鹽； 式(4)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基。
  13. 一種式(5)所示之化合物或其鹽； 式(5)中，R2表示芳基烷基、芳基烷氧基烷基或取代矽基，R1表示氫原子或與R2相同之基。
  14. 如申請專利範圍第10項至第13項中任一項所述之化合物或其鹽，其中，R2係對-甲氧基苯甲基、苯甲基或苯甲基氧基甲基。
  15. 一種化合物或其鹽，該化合物係選自由下述者所成群組：8-(4-甲氧基苯甲基氧基)-2,2,4-三甲基-1,2-二氫-6-氧雜-1-萘并喹啉-5-酮、6-[2-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-5-羥基甲基-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉、5-羥基甲基-6-[2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉、[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-[(2-甲氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)]-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉、及[5-[(5-氟-2-甲基苯氧基)甲基]-6-(4-羥基-2-甲氧基苯基)-1,2-二氫-2,2,4-三甲基喹啉。
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