TWI385147B - 化學方法 - Google Patents

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TWI385147B TW095114163A TW95114163A TWI385147B TW I385147 B TWI385147 B TW I385147B TW 095114163 A TW095114163 A TW 095114163A TW 95114163 A TW95114163 A TW 95114163A TW I385147 B TWI385147 B TW I385147B
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Description

化學方法
本發明係關於一種用於製備嗜毬果傘素(strobilurin)殺真菌劑(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(亞托敏(azoxystrobin))及其新穎前驅體之方法。
在WO 92/08703中描述製備亞托敏之方法。在一方法中，藉由將2－氰基苯酚與(E )－2－[2－(6－氯嘧啶－4－基氧基)苯基]－3－甲氧基丙烯酸甲酯反應來製備亞托敏。
在WO 01/72719中揭示一種用於製備非對稱4,6－雙(芳氧基)嘧啶之高產量方法，其中將6－氯－4－芳氧基嘧啶與苯酚反應，視情況在溶劑及/或鹼存在下，且添加2至40 mol%1,4－二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
本發明基於以下發現：當使用DABCO作為催化劑製備亞托敏或亞托敏之新穎縮醛前驅體時，可使用比在WO 01/72719中預期之量顯著少量的該相當昂貴之催化劑而不損害產量。除降低製造成本外，尚具有額外環境利益，即降低在水製程流出液中所排放之催化劑的量。
因此，根據本發明，提供一種用於製備式(I)之化合物之方法： 其中W為(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 ，或該等兩種基團之混合物，該方法包含(a)將式(II)之化合物： (其中W具有上文給出之意義)在介於0.1 mol%與2 mol%間之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下與2-氰基苯酚或其鹽(合適地2-氰基苯氧化鉀)反應，或(b)將式(III)之化合物： 在介於0.1 mol%與2 mol%間之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下與式(IV)之化合物反應： 其中W具有上文給出之意義。
在一特定實施例中，本發明之方法包含將式(II)之化合物： (其中W具有上文給出之意義)在介於0.1 mol%與2 mol%間之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下與2-氰基苯酚或其鹽(合適地為2-氰基苯氧化鉀)反應。
式(I)之化合物，其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 [意即，化合物2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(下文稱作"亞托敏縮醛")]為新穎化合物且形成本發明之部分。詳言之，本發明包括大體上純淨形式之經分離之亞托敏縮醛[意即，以包含85重量%至100重量%、較佳90重量%至100重量%亞托敏縮醛之經分離形式]。
當使用其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團之式(II)之化合物或使用其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團之式(IV)之化合物進行本發明之方法時，所獲得之產物可包括一部分其中W為(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團之式(I)之化合物。發生上述情況係因為在該方法之條件下可自2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團中除去甲醇。由於相同原因，若使用其中W為2-(3,3-二甲氧基)-丙酸甲酯基團與(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團之混合物的式(II)之化合物或式(IV)之化合物進行該方法(且本發明包括該方法)，則所獲得之產物將為其中W為2－(3,3－二甲氧基)－丙酸甲酯基團與(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸甲酯基團之混合物的式(I)之化合物；然而，由於潛在消除甲醇，與該經混合之起始材料中(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸酯基團之期待比例相比，該產物可具有較高比例之其中W為(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸甲酯基團之式(I)之化合物。上述情況無不良影響，因為將正常地要求藉由消除甲醇來將其中W為2－(3,3－二甲氧基)－丙酸甲酯基團之式(I)之產物轉化為其中W為(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸甲酯基團之式(I)之化合物，如下所討論。
便利地，在合適惰性溶劑或稀釋劑中進行本發明之方法。該等溶劑或稀釋劑包括(例如)脂族烴、脂環族烴及芳族烴，諸如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯及十氫萘；鹵代烴，諸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷及三氯乙烷；雜芳族溶劑，諸如吡啶或經取代之吡啶，例如，2,6－二甲基吡啶；醚，諸如二乙醚、二異丙醚、甲基－第三丁基醚、甲基－第三戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、1,2－二乙氧基乙烷及苯甲醚；酮，諸如乙酮、丁酮、甲基異丁基酮及環己酮；腈，諸如乙腈、丙腈、正丁腈及異丁腈及苯甲腈；醯胺，諸如N,N －二甲基甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺、N －甲基甲醯胺、N －甲基吡咯啶酮及六甲基磷酸三醯胺；三級胺，尤其式R1 R2 R3 N之胺，其中R1 、R2 及R3 各自獨立地為C1 － 1 0 (尤其C1 － 8 )烷基、C3 － 6 環烷基、芳基(尤其苯基)或芳基(C1 － 4 )烷基(尤其苯甲基)；或R1 、R2 及R3 中之二者或三者與其連接之氮原子共同結合以形成一個、兩個或三個5－、6－或7－員脂環族環，其視情況稠合且視情況含有一第二環氮原子，合適三級胺之實例為N,N －二異丙基乙胺(Hnig's鹼)、N,N －二甲基苯胺、三乙胺、第三丁基二甲胺、N,N －二異丙基甲胺、N,N －二異丙基異丁胺、N,N －二異丙基－2－乙基丁胺、三正丁胺、N,N －二環己基甲胺、N,N －二環己基乙胺、N －第三丁基環己胺、N,N －二甲基環己胺、1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬－5－烯、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一－7－烯或2－二甲胺基吡啶；酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯及乙酸異丙酯；亞碸，諸如二甲亞碸；碸，諸如環丁碸；及該等溶劑與稀釋劑之混合物及其一或多者與水之混合物。尤其合適之稀釋劑為酮[諸如甲基異丁基酮及環己酮]、酯[諸如乙酸異丙酯]、三級胺[諸如N,N －二異丙基乙胺(Hnig's鹼)]及醯胺[諸如N,N －二甲基甲醯胺]。在本發明之一特定態樣中，將甲基異丁基酮用作稀釋劑。在本發明之另一態樣中，將環己酮用作稀釋劑。在本發明之另一態樣中，將乙酸異丙酯用作稀釋劑。在本發明之另一態樣中，將N,N －二甲基甲醯胺用作稀釋劑。在本發明之另一態樣中，將N,N －二異丙基乙胺(Hnig's鹼)用作稀釋劑。在本發明中所用最合適之稀釋劑為N,N －二甲基甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，在水性兩相溶劑系統中進行該方法。合適地，在該實施例中，當式(II)之化合物與2－氰基苯酚反應時，此2－氰基苯酚作為鹽存在。最合適地，該鹽為2－氰基苯氧化鉀。有利地，自該反應完全移除水。在該水性方法中使用之合適輔溶劑為至少部分與水不可混溶的溶劑，諸如環己酮、甲基異丁基酮及乙酸異丙酯。當使用該水性系統時，最合適地，2－氰基苯酚之鹽為2－氰基苯氧化鉀且該稀釋劑為環己酮、甲基異丁基酮或乙酸異丙酯。應注意，當將2－氰基苯酚作為2－氰基苯氧化鉀之水溶液添加於此方法時，可降低所用酸受體之量(見下文)。
另外，在酸受體存在下便利地進行本發明之方法。合適之酸受體為所有習知無機及有機鹼。該等鹼包括(例如)鹼土金屬及鹼金屬氫氧化物、乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及氫化物[諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈣、氫化鈉及氫化鉀]、胍、磷嗪(參見，例如，Liebigs Ann. 1996,1055－1081)、prophosphatrane(參見，例如，JACS 1990,9421－9422)及三級胺[諸如彼等上文所述作為可能溶劑或稀釋劑者]。尤其合適之酸受體為鹼土金屬及鹼金屬碳酸鹽，尤其碳酸鉀及碳酸鈉，及三級胺1,5－二氮雜雙環[4.3.0]－壬－5－烯及1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一－7－烯。更合適地，該酸受體為碳酸鉀。最合適地，在甲基異丁基酮、環己酮、乙酸異丙酯、N,N －二異丙基乙胺(Hnig's鹼)或N,N －二甲基甲醯胺存在下且以碳酸鉀作為酸受體來進行本發明。
在介於0.1 mol%與2 mol%間之1,4－二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下進行本發明，意即大於0.1 mol%但小於2 mol%的DABCO。較佳地，在介於0.2 mol%與2 mol%間之DABCO存在下進行。介於0.1或0.2與2間、0.1或0.2與1.9間、0.1或0.2與1.8間、0.1或0.2與1.7間、0.1或0.2與1.6間及0.1或0.2與1.5 mol%間的任何量之DABCO係合適的，但本發明之特別優勢在於所用DABCO數量可介於0.2與1.4 mol%之間。正常地，其將介於0.5與1.4 mol%之間、一般介於0.8與1.2 mol%之間，例如約1 mol%。
在本發明之特定實施例中，在約1 mol% DABCO存在下且以甲基異丁基酮、環己酮、乙酸異丙酯、N,N －二異丙基乙胺(Hnig's鹼)或N,N －二甲基甲醯胺作為稀釋劑時進行該方法。最合適地，該稀釋劑為N,N －二甲基甲醯胺。合適地，該酸受劑將為碳酸鉀。
在進行本發明之方法時，反應溫度可在相對廣範圍內變化。所選擇之溫度將取決於溶劑或稀釋劑之性質，例如取決於其沸點及/或其促進所要反應之效用，且取決於將進行之反應的速率。在任何給定溶劑或稀釋劑中，在較低溫度下反應將趨於更慢進行。一般而言，可於0至120℃之溫度，合適地於40至100℃之溫度及通常於45至95℃之溫度(例如於60至85℃之溫度)進行該反應。
為進行本發明之方法，每莫耳式(II)之化合物使用0.8至4 mol、一般0.95至1.2 mol 2－氰基苯酚；且每莫耳式(III)之化合物使用相似量(0.8至4 mol，一般0.95至1.2 mol)的式(IV)之化合物。
便利地，藉由將該反應之組份之一(較佳地在溶劑或稀釋劑存在下)與鹼混合來進行本發明之方法。隨後添加其他組份，若適當，在溶劑或稀釋劑存在下添加，且通常在高溫下攪拌此混合物。可在任何階段添加DABCO催化劑，但較佳作為最後組份添加，因為如此可趨於促進較高產物產量。在鑑定該反應完成後，整理反應混合物且使用熟練化學工作者所熟知之習知技術來分離產物。
2-氰基苯酚為市售材料。
可如在WO 92/08703中所描述，藉由3-(α-甲氧基)亞甲基苯幷呋喃-2(3H)-酮(衍生自苯幷呋喃-2(3H)-酮)與4,6-二氯嘧啶反應來製備式(II)之化合物(其中W為(E) -2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 )及式(II)之化合物(其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 )。如在WO 92/08703或WO 98/07707中所描述，亦可經由自式(II)之化合物(其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團)消除甲醇(意即，脫甲醇作用)來製備式(II)之化合物(其中W為(E) -2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團)。如在GB-A-2291874中所描述可藉由將式(IV)之化合物(其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團)與4,6-二氯嘧啶反應來製備式(II)之化合物(其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團)。在使用前，可藉由已知技術將其純化或以來自先前反應例如"一鍋式"反應之未經純化之狀態使用。
可如在GB-A-2291874中所描述自3-(α-甲氧基)亞甲基苯幷呋喃-2(3H )-酮來製備式(IV)之化合物，其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團。可藉由將式(IV)之化合物(其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團)脫甲醇來製備式(IV)之化合物(其中W為(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸酯基團)。在此狀況下，在脫甲醇作用前需要藉由(例如)苯甲基化來保護酚基團且隨後去保護。
在另一態樣中，本發明包括一種用於製備式(IV)之化合物(其中W為(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸甲酯)之方法，該方法包含以下步驟：(i)將式(IV)之化合物(其中W為2－(3,3－二甲氧基)－丙酸甲酯基團)與在隨後脫甲醇作用中將防止該化合物之羥基反應的試劑反應：(ii)自步驟(i)中形成之經羥基保護之化合物消除甲醇；及(iii)移除步驟(i)中形成之羥基保護基團以形成式(IV)之化合物，其中W為(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸甲酯基團。
在該方法之步驟(i)中，便利地在合適溶劑中(諸如N,N －二甲基甲醯胺)及在合適鹼中(諸如碳酸鉀)將式(IV)之化合物(其中W為2－(3,3－二甲氧基)－丙酸甲酯基團)與標準保護試劑(諸如苯甲基鹵化物或經取代之苯甲基鹵[諸如2－硝基苯甲基鹵化物]，例如苯甲基溴或2－硝基苯甲基溴)反應以形成式(V)之化合物： 其中Q為保護基團，諸如苯甲基或2－硝基苯甲基。
在該方法之步驟(ii)中，如在WO 92/08703或WO 98/07707中所描述，藉由任何合適物理或化學方式消除甲醇。便利地，例如在20℃至110℃，通常20℃至80℃及較佳地30℃至60℃之範圍內的溫度，例如約40℃，在乙酸酐存在下，藉由利用甲磺酸處理式(V)之化合物來消除甲醇。
在該方法之步驟(iii)中，可藉由移除保護基團之任何標準技術來移除保護基團，例如，藉由在環境溫度下使用氫及乙酸乙酯中10%鈀/碳催化劑之還原技術來移除保護基團。
本發明亦包括式(V)之新穎中間體，其中Q為保護基團，且尤其為其中Q為苯甲基之式(V)之中間體[意即，化合物2－(2－苄氧基)苯基－3,3－二甲氧基丙酸甲酯]。更特定言之，本發明包括大體上純淨形式之經分離之2－(2－苄氧基)苯基－3,3－二甲氧基丙酸甲酯[意即，以包含85至100重量%，較佳90至100重量%之2－(2－苄氧基)苯基－3,3－二甲氧基－丙酸甲酯之經分離形式]。
以下實例說明本發明。在所有以下實例中使用以下縮寫：DMF＝二甲基甲醯胺 DABCO＝1,4－二氮雜雙環[2.2.2]辛烷MIBK＝甲基異丁基酮 NMR＝核磁共振MHz＝兆赫Ar＝芳基 Py＝嘧啶基
實例 實例1
該實例描述一系列實驗，設計該等實驗來展示降低DABCO之濃度之功效。
a)在具有2 mol% DABCO之DMF中，使( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合 將DMF(130 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)的漿料加熱至約60℃。添加DABCO(0.56 g,0.005 mol)之DMF(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持60分鐘。藉由真空蒸餾來移除DMF。將甲苯(160 ml)及水(265 ml)添加於此蒸餾殘餘物且將該兩相混合物加熱至70－80℃。攪拌此混合物40分鐘，隨後沉積且分離下層含水相。此甲苯溶液(237.8 g)理論上含有97.5%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(41.3% w/w)。
b)在具有1 mol% DABCO之DMF中使(E)－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合 將DMF(130 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)的漿料加熱至約60℃。添加DABCO(0.28 g,0.0025 mol)之DMF(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持60分鐘。藉由真空蒸餾移除DMF。將甲苯(160 ml)及水(265 ml)添加於該蒸餾殘餘物且將此兩相混合物加熱至70－80℃。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。此甲苯溶液(227.9 g)理論上含有98.7%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(43.6% w/w)。
c)在具有0.2 mol% DABCO之DMF中，使(E)－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合 將DMF(130 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)之漿料加熱至約60℃。添加DABCO(0.056 g,0.0005 mol)之DMF(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持300分鐘。藉由真空蒸餾移除DMF。於60℃下將甲苯(160 ml)與水(265 ml)添加於此蒸餾殘餘物且將此兩相混合物加熱至70－80℃。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離此下層含水相。此甲苯溶液(243.1 g)理論上含有93.1%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(38.6% w/w)。
d)在具有0.1 mol% DABCO之DMF中使(E)－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合 將DMF(130 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)的漿料加熱至約60℃。添加DABCO(0.028 g,0.00025 mol)之DMF(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持300分鐘。藉由真空蒸餾移除DMF。將甲苯(160 ml)添加於此蒸餾殘餘物，將溫度維持在70－80℃之間，接著添加已加熱至60℃之水(265 ml)。於80℃下攪拌此混合物40分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。此甲苯溶液(226.7 g)理論上含有93.4%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(41.5% w/w)。
e)在DMF中，在不存在DABCO下使(E)－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合 將DMF(130 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)的漿料加熱至約80℃且於此溫度保持8小時。藉由真空蒸餾至最大溫度100℃來移除DMF。將甲苯(160 ml)添加於蒸餾殘餘物，將溫度維持在60－70℃之間，隨後添加已加熱至60℃之水(265 ml)，再次將溫度維持在60－70℃之間。於80℃下攪拌此混合物40分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。此甲苯溶液(223.3 g)理論上含有86.6%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(38.8% w/w)。
在下表中展示該等實驗之結果之總結：
如在表中可令人驚奇地看出，當DABCO濃度降低至2 mol%以下時，在該方法中所形成之亞托敏產率未大幅度降低：甚至低至0.1 mol%之DABCO濃度足以給出理論值為93.4%之產率。另外，應注意，不含有DABCO之實驗不僅給出較低產率，其達到該產率亦需要8小時，而含有0.1 mol%至0.2 mol% DABCO時需要5小時，且含有1.0 mol%至2.0 mol% DABCO時需要60分鐘(在此態樣中，亦應注意含有1.0 mol% DABCO之實驗在與含有2.0 mol% DABCO之實驗相同時間內給出相似產率)。
實例2
進行其他獨立實驗來研究當使用眾多溶劑時以低含量DABCO獲得之產率。另外，在實例2c)中給出2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3,3－二甲氧基丙酸甲酯之定性資料。
a)藉由在具有1 mol% DABCO之DMF中偶合2－氰基苯酚與(E)－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯製備亞托敏 將2－氰基苯酚之DMF溶液(78.5 g,50% w/w 2－氰基苯酚)添加於(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(96.2 g；以WO 92/08703中所述製備)之DMF(約100 g)溶液，接著添加碳酸鉀(63.5 g)及DABCO(0.34 g)。將此混合物加熱至80℃且保持75分鐘。藉由真空蒸餾至最終溫度100℃來移除DMF。將甲苯(165.8 g)裝入此蒸餾殘餘物且在添加熱水(318.6g)及於80℃攪拌30分鐘之前將溫度升至75℃。移除含水相且隨後取樣及分析甲苯層。(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(亞托敏)之溶液產率為90.0%。真空下將甲苯蒸餾出。於70℃下將甲醇(88 g)添加於此蒸餾殘餘物且將此混合物冷卻至<5℃、過濾且用甲醇(2×30 ml)洗滌此濾餅以在乾燥後產生(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(產率83.2%)。
b)藉由在具有0.9 mol% DABCO之環己酮中偶合2－氰基苯酚與(E)－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯來製備亞托敏 將2－氰基苯酚(26.6 g)及環己酮(26.6 g)添加於(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(64.4 g，如WO 92/08703中所述製備)之環己酮(約80 g)溶液。將此混合物加熱至50℃且裝入環己酮(2 g)中之DABCO(0.2 g)及碳酸鉀(42.4 g)。將此反應加熱至90℃且保持3小時。將溫度調節至50－60℃且添加熱水(88 g)，攪拌15分鐘且分離含水相。分析環己酮層給出(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(亞托敏)之91.3%產率。藉由真空蒸餾移除環己酮，且於80℃下將甲醇(59 g)添加於該蒸餾殘餘物。將甲醇溶液緩緩冷卻至0－5℃，過濾且以甲醇(2×15.8 g)洗滌此濾餅以在乾燥後產生(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(產率87.0%)。
c)藉由在具有1.0 mol% DABCO之環己酮中偶合2－氰基苯酚與2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3,3－二甲氧基丙酸甲酯來製備亞托敏及亞托敏縮醛。
將含有2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3,3－二甲氧基丙酸甲酯(43 g)及(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(6.1 g)(如在WO 92/08703中所述製備)之粗混合物(53 g)溶解於環己酮(156 g)。添加碳酸鉀(21.9 g)、2－氰基苯酚(15.6 g)及DABCO(0.14 g)且將此混合物加熱至90℃且於此溫度保持4小時。於90℃下添加水(100 ml)且攪拌此混合物10分鐘、沉積且分離含水相。添加含水鹽酸(1%)及氯化鈉(10 g)且攪拌此混合物、沉積且移除含水層。分析環己酮溶液顯示2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3,3－二甲氧基丙酸甲酯(73%)及(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(27%)。
2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3,3－二甲氧基丙酸甲酯 之定性資料(式(I)之化合物，其中W為2－(3,3－二甲氧基)丙酸甲酯基團)，其具有下式：
在上表中：ArH為與苯環鍵接之氫；在"極點配置欄"中展示為粗體之氫為與特定訊號相關之氫；"m"意謂多峰訊號；獨立氫訊號未完全分解；"d"意謂雙峰；"s"意謂單峰；"總體性能"意謂與訊號相關之氫數目；以PyHx表示嘧啶氫，其中x係指此氫連接於該嘧啶環之位置。
2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3,3－二甲氧基丙酸甲酯之一些樣品之差示掃描熱量測定展示在約129℃的熔融吸熱，緊接著發熱轉移及於139℃之另一熔融吸熱。此舉措強烈指示該材料之一(或多種)多晶型形式之存在，且主要多晶型取決於結晶溶劑及條件。在129℃轉移之前及之後的粉末x－光繞射展示不同結晶形式之存在。
d)藉由在具有1 mol% DABCO之MIBK/水中偶合2－氰基苯酚與( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯來製備亞托敏 將(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(20 g,97.1%強度；如在WO 92/08703中所述製備)添加於MIBK(77 ml)及水(11 m1)，接著添加2－氰基苯酚(8.0 g)、DABCO(0.07 g)及碳酸鉀(14.1 g)。將該反應加熱至80℃且監控此反應之終點(8小時後結束)。於80℃下以水洗滌此反應混合物。分析MIBK層顯示(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(亞托敏)之95.7%產率。
e)藉由在具有1.5 mol% DABCO之MIBK中偶合2－氰基苯酚與( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯來製備亞托敏。
將(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(98.4 g,97.7%強度；如在WO 92/08703中所述製備)添加於MIBK(214 g)，且加熱至45－50℃。添加2－氰基苯酚(40.1 g)、碳酸鉀(63.4 g)及DABCO(0.51 g)且將溫度升至80℃且於此溫度保持4.5小時。添加水(316 g)且在沉積及分離含水層之前持續攪拌30分鐘。分析此MIBK溶液顯示(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(亞托敏)之97.2%產率。
f)藉由在具有1.5 mol% DABCO之MIBK/水中偶合2－氰基苯酚與( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯來製備亞托敏。
將(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(98.4 g,97.7%強度；如在WO 92/08703中所述製備)添加於MIBK(210 g)及水(38.3 g)且加熱至45－50℃。添加2－氰基苯酚(40.1 g)、碳酸鉀(63.4 g)及DABCO(0.51 g)且將溫度升至80℃且維持5.5小時。添加水(316 g)且在沉積及分離含水層之前持續攪拌30分鐘。分析MIBK溶液顯示(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(亞托敏)之產率為91.8%。
g)在具有1.3 mol% DABCO之乙酸異丙酯中偶合2－[2－(6－氯嘧啶－4－基氧基)苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯與2－氰基苯酚。
將2－氰基苯酚(15.02 g,99%,0.125 mol)、碳酸鉀(23.39 g,0.169 mol)、含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(0.69 g,0.0022 mol)之2－[2－(6－氯嘧啶－4－基氧基)苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯(40.61 g,98.3%,0.113 mol)及最後DABCO(0.172 g,0.0015 mol)依序添加於乙酸異丙酯(80 g)。另外添加乙酸異丙酯填料(80.3 g)且將此混合物加熱回流6.5小時。將此反應冷卻至室溫且在沉積過夜後進一步冷卻至5℃，持續1小時且隨後過濾。此濾餅為經水(2×100 g)洗滌之漿料且隨後在真空下乾燥(45℃,400 mbar)。經乾燥之固體理論上含有74.1%之2－[2－[6－(2－氰基苯氧基)－嘧啶－4－基氧基]苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯(90.8% w/w)且理論上含有2.1%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(2.41% w/w)。乙酸異丙酯濾液理論上含有8.75%之2－[2－[6－(2－氰基苯氧基)－嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(3.44% w/w)及理論上含有4.95%之(E) -2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.8% w/w)。其中W為(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 之化合物(I)之組合產率理論值為89.8%。
h)在具有1.3 mol% DABCO之環己烷中偶合2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基苯酚
將2-氰基苯酚(15.02 g,99%,0.125 mol)、碳酸鉀(23.39 g、0.169 mol)、含有(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.69 g,0.0022 mol)之2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯(40.61 g,98.3%,0.113 mol)及最後DABCO(0.172 g,0.0015 mol)依序添加於環己酮(75.6 g)。另外添加環己酮填料(76.3 g)且將此混合物加熱至90℃持續140分鐘。藉由真空蒸餾來移除環己酮。將水(100 g)及二氯甲烷(200 g)添加於該蒸餾殘餘物且將所得混合物加熱至60℃且保持30分鐘。過濾此混合物且分離該等相。自該有機相蒸餾二氯甲烷以產生褐色油狀固體，以甲醇(20 ml)濕磨此油狀固體以產生淡米色固體。在真空中移除一些甲醇且添加水(125 g)。過濾所得漿料，以過濾器吸乾且隨後在真空中(45℃,400 mbar)乾燥。該經乾燥之固體理論上含有74.0%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(81.19% w/w)及理論上含有18.3%之(E )-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(18.55% w/w)。其中W為(E )-2-(3-甲氧基丙烯酸)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 之化合物(I)之組合產率理論上為92.3%。
i)在含有1.0 mol% DABCO之N,N -二異丙基乙胺(Hunigs鹼)中，且使用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)作為鹼將(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合。
將N,N -二異丙基乙胺(105 ml)中之含有(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(65.4 g,98%,0.2 mol)、2-氰基苯酚(26.8 g,97.5%,0.22 mol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(36.9 g,99%,0.24 mol)的漿料加熱至50-60℃。添加DABCO(0.224 g,0.002 mol)之N,N -二異丙基乙胺(10 ml)溶液。於此溫度攪拌此混合物直至反應完成(3小時)。藉由真空蒸餾至90℃來移除溶劑。將甲苯(130 ml)添加於此蒸餾殘餘物，將溫度維持在70-80℃之間，隨後添加水(210 ml)，如上維持溫度。於80℃下攪拌此混合物10分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。此甲苯溶液(180.2 g)理論上含有87.4%之(E )-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶基-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(39.1% w/w)。
j)在具有1.0 mol% DABCO之乙酸異丙酯中，將(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合。
將乙酸異丙酯(130 ml)中之含有(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)的漿料加熱至約60℃。添加DABCO(0.28 g,0.0025 mol)之乙酸異丙酯(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持360分鐘。藉由真空蒸餾至最大溫度80℃來移除乙酸異丙酯。將甲苯(160 ml)添加於該蒸餾殘餘物，將溫度維持在60－70℃之間，接著添加已加熱至60℃之水(265 ml)，再次將溫度維持在60－70℃之間。於80℃下攪拌此混合物40分鐘且隨後沉積且分離下層含水相。該甲苯溶液(229.8 g)理論上含有94.2%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(41.2% w/w)。
k)在具有1.3 mol% DABCO之乙酸異丙酯中將2－[2－(6－氯嘧啶－4－基氧基)苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯與2－氰基苯酚偶合。
於室溫下，將2－氰基苯酚(15.02 g,99%,0.125 mol)、碳酸鉀(18.3 g,98%,0.13 mol)及含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(0.29 g,9.1×10－ 4 mol)之2－[2－(6－氯嘧啶－4－基氧基)苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯(40.39 g,98.84%,0.113 mol)依序添加於乙酸異丙酯(160.3 g)。將此混合物加熱至60℃且保持10分鐘。添加DABCO(0.172 g,0.0015 mol)且加熱回流(約90℃)該混合物。6小時內完成該反應。將此混合物冷卻至85℃且緩緩添加水(100 g)以使得此溫度不低於75℃。攪拌15分鐘後，允許沉積此反應且分離含水相。以相同方式實施第二次水洗滌(100 g)。該經洗滌之有機相(201.6 g)理論上含有91.45%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(22.5% w/w)且理論上含有4.4%之(E )-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.00% w/w)。其中W為(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 之化合物(I)之組合產率理論值為95.85%。
如所示，在實例2a)至k)中所描述之在該方法中使用之條件給出亞托敏之良好產率。
實例3
該實例係關於為研究該等組份之添加順序是否影響獲得之亞托敏產率所進行的實驗。詳言之，該實例研究若DABCO作為最後組份添加產率是否增高。
a)在MIBK中使(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基苯酚之後添加1 mol% DABCO，即最後添加DABCO。
將MIBK(160 ml)中之含有(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2-氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)的漿料加熱至約60℃。添加DABCO(0.28 g,0.0025 mol)之MIBK(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持360分鐘。將水(300 ml)裝入該反應，將溫度維持在70-80℃之範圍。攪拌此混合物70分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液(235.3 g)理論上含有95.8%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(41.0% w/w)。
b)在MIBK中使( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合，且在添加2－氰基苯酚之前添加1 mol% DABCO。
將DABCO(0.28 g,0.0025 mol)之MIBK(10 ml)溶液添加於MIBK(160 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)及碳酸鉀(52.8 g,98%)的漿料。將此混合物加熱至約60℃且隨後裝入2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持350分鐘。將此反應混合物冷卻至室溫隔夜且隨後再加熱至80℃。將水(300 ml)裝入此反應，將溫度維持在70－80℃之間。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液(237.5 g)理論上含有91.9%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(39.0% w/w)。
c)在MIBK中使( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合，且在添加2－氰基苯酚之後添加1 mol% DABCO，即最後添加DABCO。
將MIBK(160 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)、碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)及2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)的漿料加熱至約60℃。添加DABCO(0.28 g,0.0025 mol)之MIBK(10 ml)溶液。將此混合物加熱至80℃且於此溫度保持240分鐘(在反應結束時殘餘(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸酯在氣相層析(GC)中以面積計為4.4%)。於60℃將水(300 ml)裝入該反應，將溫度維持在70－80℃範圍。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液(237.1 g)理論上含有89.1%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(38.7% w/w)。
d)在MIBK中將( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合，且在添加2－氰基苯酚之前添加1 mol% DABCO。
將DABCO(0.28 g,0.0025 mol)之MIBK(10 ml)溶液添加於MIBK(160 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)及碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)的漿料。將此混合物加熱至約60℃且隨後裝入2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)。將此混合物加熱至80℃且於此溫度維持360分鐘(在反應結束時殘餘(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸酯在氣相層析(GC)中以面積計為5.8%)。於60℃下將水(300 ml)裝入該反應，將溫度維持在70－80℃之範圍。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液(232.6 g)理論上含有81.6%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(35.3% w/w)。
另外，為提供一對比，以下實例3e)給出當使用較高濃度DABCO(2 mol%)時所期望產率之指標：e)在具有2 mol% DABCO之MIBK中使( E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯與2－氰基苯酚偶合。
將DABCO(0.56 g,0.005 mol)之MIBK(10 ml)溶液添加於MIBK(160 ml)中之含有(E )－2－{2－[6－氯嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(80.9 g,99%,0.25 mol)及碳酸鉀(52.8 g,98%,0.375 mol)的漿料。將此混合物加熱至約60℃且隨後裝入2－氰基苯酚(33.6 g,97.5%,0.275 mol)。將此混合物加熱至80℃且於此溫度維持280分鐘。將水(300 ml)裝入該反應，溫度維持於70－80℃之範圍。攪拌此混合物40分鐘隨後沉積且分離下層含水相。該MIBK溶液(237.0 g)理論上含有94.5%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(40.2% w/w)。
在下表中展示該等實驗結果之總結： 1 該等實驗中之總產率不表示當該等反應未完成時在MIBK中存在1.0 mol% DABCO所獲得之產率。
可令人驚奇地看出，當在添加2－氰基苯酚後添加DABCO時，自該方法回收之亞托敏之產率升高。
應注意實例3e(2.0 mol% DABCO)與實例3a及3b(1.0 mol% DABCO)之對比證實在不同溶劑(DMF)之實例1中已獲得的結果：使用1.0 mol% DABCO完成之實驗的產率令人驚奇地可與使用2.0 mol% DABCO所獲得之產率相比較。
實例4
該實例係關於在含水系統中進行之實驗。
a)在乙酸異丙酯中使2－[2－(6－氯嘧啶－4－基氧基)苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯與2－氰基苯酚偶合，且在添加2－氰基苯氧化鉀之後添加1.0 mol% DABCO，意即，最後添加DABCO。
將2－[2－(6－氯嘧啶－4－基氧基)苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯(40.6 g,99%,0.113 mol)之乙酸異丙酯(161.3 g)經攪拌溶液加熱至50℃且隨後添加2－氰基苯氧化鉀水溶液(32.44 g,46.0%,0.126 mol)，接著添加碳酸鉀水溶液(5.95 g,40%,0.017 mol)及DABCO水溶液(0.644 g,20%,0.00115 mol)。在回流條件下攪拌該混合物5.5小時，在此期間回流溫度自82℃升至88℃。以Dean－Stark收集器移除水。在70℃下，以水(100 ml)洗滌該反應混合物，接著在70℃下藉由HCl水溶液(100 ml)洗滌此反應混合物。該乙酸異丙酯溶液(164.3 g)理論上含有75.4%之2－[2－[6－(2－氰基苯氧基)－嘧啶－4－基氧基]苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯(22.05% w/w)且理論上含有11%之(E )－2－{2－[6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基]苯基}－3－甲氧基丙烯酸甲酯(3.04% w/w)。其中w為(E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 之化合物(I)之組合理論產率為86.4%。
b)在乙酸異丙酯中將2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基苯氧化鉀溶液之後添加1.4 mol% DABCO，意即，最後添加DABCO。
將含有(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(8.52 g,0.0266 mol)之2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(96.0 g,83.72%,0.228 mol)與乙酸異丙酯(305.4 g)的混合物加熱至50℃。添加碳酸鉀(27 g,98%,0.19 mol)及含水2-氰基苯氧化鉀(90.0 g,50%,0.286 mol)，接著添加DABCO(8.17 g,5%,0.0036 mol)之水溶液。在回流條件下將此反應混合物加熱225分鐘。在反應期間以Dean-Stark收集器移除水。
將此混合物冷卻至75℃且緩緩添加水(241.4 g)。於75℃下攪拌此混合物20分鐘，沉積且移除含水相。將第二份水填料(99.2 g)添加於乙酸異丙酯溶液。於75℃下攪拌該混合物30分鐘，沉積且移除含水相。該有機相(353.1 g)理論上含有72.6%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(22.8% w/w)且理論上含有15.4%之(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(4.47% w/w)。其中W為(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲 酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 之化合物(I)之組合理論產率為88%。
c)在乙酸異丙酯中使2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基苯氧化鉀溶液之後添加1.4 mol% DABCO，意即，最後添加DABCO。
將含有(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(6.16 g,0.019 mol)之2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(69.4 g,83.72%,0.165 mol)與乙酸異丙酯(220.8 g)的混合物加熱至50℃且於此溫度下攪拌10分鐘。添加碳酸鉀水溶液(19.5 g,40%,0.0565 mol)，接著添加2-氰基苯氧化鉀水溶液(65.0 g,50%,0.207 mol)。最後添加DABCO(5.91 g,5.0%,0.0026 mol)水溶液。在回流下加熱此反應混合物300分鐘。在反應期間以Dean-Stark收集器移除水。將此混合物冷卻至70-75℃且緩緩添加水(174.5 g)以維持該溫度。於75℃下攪拌此混合物20分鐘，沉積且移除含水相。將第二份水填料(71.7 g)添加於乙酸異丙酯溶液中。於75℃下攪拌此混合物20分鐘，沉積且移除含水相。該有機相(233.1 g)理論上含有73%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(25.09% w/w)且理論上含有15.6%之(E )-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(4.96% w/w)。其中W為(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 之化合物(I)之組合理論產率為88.6%。
d)在乙酸異丙酯中使2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基苯酚偶合，且在添加2-氰基苯氧化鉀溶液之前添加1.4 mol% DABCO。
將含有(E )-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(8.78 g,0.0274 mol)之2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(99.0 g,83.72%,0.235 mol)與乙酸異丙酯(314.9 g)的混合物加熱至50℃且於此溫度下攪拌10分鐘。添加碳酸鉀水溶液(27.8 g,40%,0.081 mol)，隨後添加DABCO(8.42 g,5%,0.0038 mol)水溶液。最後裝入2-氰基苯氧化鉀水溶液(92.8 g,50%,0.295 mol)。在回流下加熱該反應混合物260分鐘。在反應期間以Dean-Stark收集器移除水。冷卻此混合物至70℃且緩緩添加水(249 g)。於75℃下攪拌該混合物20分鐘，沉積且移除含水相。將第二份水填料(102.3 g)添加於此乙酸異丙酯溶液中。於75℃下攪拌該混合物20分鐘，沉積且移除含水相。該有機相(373.2 g)理論上含有68%之2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(20.8% w/w)且理論上含有12.4%之(E )-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3.52% w/w)。其中W為(E )-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )=CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 之化合物(I)之組合理論產率為80.4%。
在下表中展示該等實驗之結果的總結：
自該等結果可看出，本發明之方法亦可在含水系統中進行。另外，就DABCO之添加順序而言，在實例3中所看出之令人驚奇之結果在此含水系統亦可看出－在添加2－氰基苯酚(以2－氰基苯氧化鉀之形式)之後添加DABCO(意即，最後添加DABCO)與先前添加相比提供較高產率。
實例5
( E )－2－(2－羥苯基)－3－(甲氧基)丙烯酸甲酯之製備。
步驟1：2－[(2－苄氧基)苯基]－(3,3－二甲氧基)丙酸甲酯之製備。
在室溫下攪拌粗2－(2－羥苯基)－3,3－(二甲氧基)丙酸甲酯(15 g)、DMF(82 g)及碳酸鉀8.7 g且在經15分鐘添加苯甲基溴(9.8 g)。6小時之後，添加另外苯甲基溴填料(1.0 g)。攪拌隔夜後，添加水(200 ml)。藉由吸濾分離所形成之固體，以水洗滌且在過濾器上吸乾以產生2－[(2－苄氧基)苯基]－(3,3－二甲氧基)丙酸甲酯(57%)。
步驟2：(E )－2－(2－苄氧基)苯基－3－甲氧基丙烯酸甲酯之製備。
將2－[(2－苄氧基)苯甲基]－(3,3－二甲氧基)丙酸甲酯(5 g；來自步驟1)之乙酸酐(7.0 g)溶液加熱至40℃且添加甲磺酸(0.33 g)。90分鐘後，允許該混合物冷卻至室溫且添加甲苯(25 ml)。以水(3×75 ml)洗滌所得溶液且隨後在真空中蒸發甲苯以產生液體。靜置隔夜後形成晶體。藉由過濾分離該等晶體。在進一步濃縮且與乙醇濕磨之後，自濾液中第二次分離晶體。
(E )－2－(2－苄氧基)苯基－3－甲氧基丙烯酸甲酯之組合產率為44%。
步驟3：製備(E )－2－(2－羥基)苯基－3－甲氧基丙烯酸甲酯。
藉由施用真空及以氮吹掃來去除乙酸乙酯(25 ml)。向乙酸乙酯(10 ml)中添加(E )－2－(2－苄氧基)苯基－3－甲氧基丙烯酸甲酯(0.8 g)及披鈀木炭(0.02 g)。藉由氫代替氮氣氛且在環境溫度下攪拌反應。約40小時後，濾除催化劑且以新鮮催化劑(0.02 g)重新開始該反應。2小時後，反應完成。以氮吹掃反應燒瓶。過濾催化劑，以乙酸乙酯洗滌且在真空下蒸發該等組合濾液及洗出液以產生呈油狀之(E )－2－(2－羥基)苯基－3－甲氧基丙烯酸甲酯，其沉積時結晶。
具有下式之2－(2－苄氧基)苯基－3,3－二甲氧基丙酸甲酯 (化合物(V)，其中Q為苯甲基)之定性資料(見表5)：
具有下式之(E )－2－(2－苄氧基)苯基－3－甲氧基丙烯酸甲酯之定性資料(見表6)：
具有下式之( E )－2－(2－羥基)苯基－3－甲氧基丙烯酸甲酯(化合物(IV)，其中W為( E )－2－(3－甲氧基)丙烯酸甲酯)之定性資料(見表7)： 在上表中：ArH為與苯環鍵接之氫，在"極點配置欄"中展示為粗體之氫為與特定訊號相關之氫；"m"表示多峰訊號；獨立氫訊號未完全分解；"d"表示雙峰；"s"表示單峰；"總體性能"意謂與訊號相關之氫數目。

Claims (12)

  1. 一種製備式(I)之化合物之方法： 該方法包含(a)使式(II)之化合物： 在介於0.1與2 mol%間之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下與2-氰基苯酚或其鹽反應，或(b)將式(III)之化合物： 在介於0.1與2 mol%間之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下與式(IV)之化合物反應 其中W為(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團C(CO2 CH3 )= CHOCH3 或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團CH(CO2 CH3 )CH(OCH3 )2 ，或該等兩種基團之混合物。
  2. 如請求項1之方法，該方法係在介於0.2與1.4 mol%間之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下進行。
  3. 如請求項1或2之方法，該方法係在惰性溶劑或稀釋劑中進行。
  4. 如請求3之方法，在該方法中該惰性溶劑或該稀釋劑為甲基異丁基酮、環己酮、N,N -二異丙基乙胺、乙酸異丙酯或N,N -二甲基甲醯胺。
  5. 如請求項4之方法，其中該惰性溶劑或該稀釋劑為N,N -二甲基甲醯胺。
  6. 如請求項1或2之方法，該方法係在1.0 mol%1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷存在下進行。
  7. 如請求項1或2之方法，該方法在含水系統中進行。
  8. 如請求項7之方法，其中使用2-氰基苯氧化鉀作為2-氰基苯酚鹽。
  9. 如請求項1或2之方法，該方法係在酸受體存在下進行。
  10. 如請求項9之方法，該方法中該酸受體為碳酸鉀或碳酸鈉。
  11. 如請求項1或2之方法，該方法在0至100℃之溫度下進行。
  12. 如請求項1或2之方法，其中該1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷為最後添加之組份。
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