KR101320492B1 - 촉매로 ｄａｂｃｏ를 사용한 아족시스트로빈 제조 방법과그 제조 방법에서 사용된 신규 중간체 - Google Patents

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Abstract

본원 발명은 특히, W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2, 또는 상기 두 기의 혼합인 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서: 상기 제조 방법은 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1 내지 2 mol% 존재 하에서, 하기 식 (II)의 화합물과, 2-시아노페놀 또는 그의 염을 반응시키는 단계, 또는 (b) 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1 내지 2 mol% 존재 하에서, 하기 식 (III)의 화합물과, 하기 식 (IV)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. 또한, 본원 발명은 하기 식 (I)의 화합물의 신규 전구체와 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007076205843-pct00023
아족시시트로빈, DABCO

Description

촉매로 ＤＡＢＣＯ를 사용한 아족시스트로빈 제조 방법과 그 제조 방법에서 사용된 신규 중간체{Processes for the preparation of azoxystrobin using DABCO as a catalyst and novel intermediates used in the processes}
본원 발명은 스트로빌루린(strobilurin) 살균제인 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)의 제조 방법과 그 제조 방법의 신규 전구체(precursor)에 관한 것이다.
아족시스트로빈 제조 방법은 WO 92/08703에서 기술되어 있다. 하나의 방법에서, 아족시스트로빈은 2-시아노페놀과 메틸 (E)-2-[2-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트를 반응시켜 제조된다.
비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 유도체를 제조하는 고-수율의 방법은 WO 01/72719에서 개시되어 있고, 이 방법에서는 6-클로로-4-아릴옥시피리미딘이 선택적으로 용매 및/또는 염기 존재 하에서 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 2 내지 40 몰%를 첨가하여, 페놀과 반응하게 된다.
본원 발명은 촉매로서 DABCO를 사용하여 아족시스트로빈 또는 아족시스트로빈의 신규 아세탈 전구체를 제조할 때, 수득률을 떨어뜨리지 않고서도 비교적 고가인 상기 촉매가 WO 01/72719에서 고려되었던 것보다 상당히 더 적은 함량이 사용될 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 제조 비용을 줄이는 것과는 별개로, 본원 발명은 수성 처리 폐기물(aqueous process effluent)로 배출되는 촉매 함량을 줄여 부가적으로는 환경상 이익을 갖고 있다.
이에, 본원 발명에 따르면, W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2, 또는 상기 두 기의 혼합(mixture)이 되는 하기 식 (I)의 화합물이 제공되고,
Figure 112007076205843-pct00001
상기 제조 방법은
(a) W가 상기에서 제공된 의미를 갖는 하기 식 (II)의 화합물을
Figure 112007076205843-pct00002
2-시아노페놀 또는 그의 염(적당하게는 포타슘 2-시아노페녹시드)과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1 내지 2 몰% 존재 하에서 반응시키는 단계, 또는
(b) 하기 식 (III)의 화합물을
Figure 112007076205843-pct00003
W가 상기에서 제공된 의미를 갖는 하기 식 (IV)의 화합물과
1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1 내지 2 몰% 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본원 발명의 제조 방법은
W가 상기에서 제공된 의미를 갖는 하기 식 (II)의 화합물과,
Figure 112007076205843-pct00005
2-시아노페놀 또는 그의 염(적절하게는 포타슘 2-시아노페녹시드)을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.1 내지 2 몰% 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 식 (I)의 화합물[즉, 메틸 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3,3-디메톡시프로파노에이트(이하 '아족시스트로빈 아세탈'로 칭함)]은 신규 화합물이고 본원 발명의 일 부분을 형성한다. 구체적으로, 본원 발명은 분리된 아족시스트로빈 아세탈을 실질적으로 순수한 형태로 포함한다[즉, 아족시스트로빈 아세탈 85 내지 100 중량%, 바람직하게는 90 내지 100 중량%를 포함하는 순수한 형태].
본원 발명의 제조 방법이 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (II)의 화합물을 사용하여 또는 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물을 사용하여 수행될 때, 수득된 생성물은 W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (I)의 화합물 일 부분을 포함할 수 있다. 이러한 현상이 일어날 수 있는데, 왜냐하면 반응 조건 하에서 메탄올이 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기로부터 제거되기 때문이다. 동일한 이유로, W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노네이트기와 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기의 혼합이 되는 식 (II)의 화합물 또는 식 (IV)의 화합물을 사용하여 제조 방법이 수행된다면(본원 발명은 이러한 제조 방법을 포함함), 수득된 생성물은 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기와 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기의 혼합인 식 (I)의 화합물이 될 것이다; 그러나, 상기 생성물은 메탄올의 잠재적인 제거로 인하여 혼합 상태의 출발 물질에서의 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기로부터 예상되었던 것보다 보다 높은 비율로 W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (I)의 화합물을 가질 수 있다. 이것이 실제 결과는 아닌데, 나중에 논의되는 바와 같이, 왜냐하면 메탄올의 제거에 의해, W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (I)의 생성물을 W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (I)의 화합물을 변환하는 것이 보통 요구되기 때문이다.
편리하게는, 본원 발명의 제조 방법은 적당한 비활성 용매 또는 희석제에서 수행된다. 이들 용매 또는 희석제로는 예를 들면, 석유 에테르(petroleum ether), 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 데칼린과 같은지방성, 지환식(alicyclic) 및 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 피리딘 또는 예를 들면 2,6-디메틸피리딘과 같은 치환된 피리딘과 같은 헤테로아로마틱 용매; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 메틸-터트-부틸 에테르, 메틸-터트-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 아니솔과 같은 에테르; 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논과 같은 케톤; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 및 i-부티로니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 3차 아민, 특히 R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 C1 -10(특히 C1 -8) 알킬, C3-6시클로알킬, 아릴(특히 페닐) 또는 아릴(C1-4)알킬(특히 벤질)인 식 R1R2R3N인 아민; 또는 R1, R2 및 R3 중 두 개 또는 세 개가 이들이 붙어 있는 질소 원자와 함께 연결되어, 선택적으로 융합되어 있고 선택적으로 2차 고리 질소 원자를 포함하는 한 개, 두 개 또는 세 개의 5-, 6- 또는 7-원 지환식 고리를 형성하는 것으로, 적절한 3차 아민의 예는 N,N-디-이소프로필에틸아민(후니그 염기(Hunig's base)), N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민, t-부틸디메틸아민, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필이소부틸아민, N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민, 트리-n-부틸아민, N,N-디시클로헥실메틸아민, N,N-디시클로헥실에틸아민, N-터트-부틸시클로헥실아민, N,N-디메틸시클로헥실아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 2-디메틸아미노피리딘이고; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드; 술포레인(sulpholane)과 같은 술폰; 및 이러한 용매와 희석제의 혼합물 및 이들 중 하나 이상과 물의 혼합물을 포함한다. 특히 적당한 희석제는 케톤[메틸 이소부틸 케톤과 시클로헥사논과 같은 케톤], 에스테르[이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르], 3차 아민[N,N-디이소프로필에틸 아민(후니그 염기)와 같은 3차 아민] 및 아미드[N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드]이다. 본원 발명의 특정 실시 형태에서, 메틸 이소부틸 케톤이 희석제로 사용된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 시클로헥사논이 희석제로 사용된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 이소프로필 아세테이트가 희석제로 사용된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, N,N-디메틸포름아미드가 희석제로 사용된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, N,N-디이소프로필에틸 아민(후니그 염기)이 희석제로 사용된다. 가장 적당하게는, 본원 발명에서 사용되는 희석제는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 제조 방법은 수성인 두 개의 상 용매 시스템(aqueous two phase solvent system)에서 수행된다. 적절하게는, 이러한 실시 형태에서, 식 (II)의 화합물이 2-시아노페놀과 반응하게 될 때, 2-시아노페놀은 염으로 존재한다. 가장 적당하게는, 상기 염은 포타슘 2-시아노페녹시드이다. 유리하게는, 물은 반응 전체에 걸쳐 제거된다. 이러한 수성 처리 공정(aqueous process)에서 사용하는데 적절한 공-용매(co-solvent)는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤 및 이소프로필 아세테이트와 같은 적어도 부분적으로는 수 비-혼화성(water immiscible)인 용매이다. 가장 적절하게는, 이러한 수성 시스템(aqueous system)이 사용될 때, 2-시아노페놀의 염은 포타슘 2-시아노페녹시드이고, 희석제는 시클로헥사논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 이소프로필 아세테이트이다. 제조 방법에서 2-시아노페놀이 포타슘 2-시아노페녹시드의 수용액으로 첨가될 때에는, 사용되는 산 수용체(acid acceptor)의 함량을 줄이는 것이 가능하다는 점이 주목된다(하기를 참조).
또한, 본원 발명의 제조 방법은 산 수용체 존재 하에서 편리하게 수행된다. 적당한 산 수용체는 모두 통상적인 무기 염기와 유기 염기이다. 이러한 산 수용체로는 예를 들면, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 히드록시드, 아세테이트, 카보네이트, 바이카보네이트 및 히드라이드(hydride)[소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 칼슘 히드라이드, 소듐 히드라이드 및 포타슘 히드라이드와 같은 것], 구아니딘, 포스파진(phosphazine)(예를 들면, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081을 참조한다), 프로포스파트레인(prophosphatrane)(예를 들면, JACS 1990, 9421-9422을 참조한다), 및 3차 아민[상기에서 가능한 용매 또는 희석제로 기술된 3차 아민]을 포함한다. 특히 적당한 산 수용체는 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 카보네이트이고, 특히 포타슘 카보네이트와 소듐 카보네이트 및 3차 아민 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다. 보다 적당하게는, 산 수용체는 포타슘 카보네이트이다. 가장 적당하게는, 본원 발명은 산 수용체로서 포타슘 카보네이트와 함께, 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 이소프로필 아세테이트, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기) 또는 N,N-디메틸포름아미드 존재 하에서 수행된다.
본원 발명의 제조 방법은 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 0.1 내지 2 몰% 존재 하에서 수행되고, 즉 0.1 몰% 보다는 많고 2 몰% 보다는 적은 DABCO 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 본원 발명의 제조 방법은 DABCO 0.2 내지 2 몰% 존재 하에서 수행된다. 0.1 또는 0.2 내지 2, 0.1 또는 0.2 내지 1.9, 0.1 또는 0.2 내지 1.8, 0.1 또는 0.2 내지 1.7, 0.1 또는 0.2 내지 1.6, 및 0.1 또는 0.2 내지 1.5 몰% 함량의 DABCO가 적당하지만, 본원 발명은 사용되는 DABCO의 함량이 0.2 내지 1.4 몰%가 될 수 있다는 점에서 특히 유익하다. 보통, DABCO의 함량은 0.5 내지 1.4 몰%가 될 것이고, 통상적으로 0.8 내지 1.2 몰%, 예를 들면 약 1 몰%가 될 것이다.
본원 발명의 특정 실시 형태에서, 본원 발명의 제조 방법은 희석제로서 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 이소프로필 아세테이트, N,N-디이소프로필에틸아민(후니그 염기) 또는 N,N-디메틸포름아미드와 함께 DABCO 약 1 몰% 존재 하에서 수행된다. 가장 적절하게는, 희석제는 N,N-디메틸포름아미드이다. 적절하게는, 산 수용체는 포타슘 카보네이트일 것이다.
본원 발명의 제조 방법을 수행할 때, 반응 온도는 비교적 광범위한 범위 내에서 바꿀 수 있다. 선택되는 온도는 용매 또는 희석제의 성질 예를 들면 끓는 점 및/또는 목표로 하는 반응을 촉진하기 위한 효율성, 및 반응이 수행되는 속도에 따라 달라질 것이다. 소정의 제공된 용매 또는 희석제에서, 반응은 보다 낮은 온도에서는 더 천천히 진행되는 경향이 있을 것이다. 일반적으로 반응은 0 내지 120℃, 적당하게는 40 내지 100℃의 온도에서, 및 통상적으로는 45 내지 95℃의 온도에서 예를 들면 60 내지 85℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본원 발명의 제조 방법을 수행함에 있어서, 식 (II)의 화합물 1 몰당 0.8 내지 4 몰, 보통 0.95 내지 1.2 몰의 2-시아노페놀이 사용되고; 식 (III)의 화합물 1 몰당 유사한 함량(0.8 내지 4 몰, 보통 0.95 내지 1.2 몰)의 식 (IV)의 화합물이 사용된다.
편리하게는, 본원 발명의 제조 방법은 반응의 성분 중 하나를 염기와 혼합하고, 바람직하게는 용매 또는 희석제 존재 하에서 혼합함으로써 수행된다. 그런 다음, 적당하다면 용매 또는 희석제 존재 하에서 나머지 성분이 첨가되고, 얻은 혼합물은 보통 높인 온도에서 교반된다. DABCO 촉매는 아무 단계에서 첨가될 수 있지만, 바람직하게는 가장 마지막 성분으로 첨가되는데, 왜냐하면 이렇게 하는 것이 보다 높은 생성물 수득률로 진행시키는 경향이 있기 때문이다. 반응이 완료되었다고 판단한 후에, 얻은 반응 혼합물을 워크 업하고, 당해 분야의 화학자들에게 잘 알려져 있는 통상적인 기법을 사용하여 생성물을 분리한다.
2-시아노페놀은 상업적으로 입수가능한 물질이다.
W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3인 식 (II)의 화합물과 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 식 (II)의 화합물은 WO 92/08703에서 기술되어 있는 바에 따라 3-(α-메톡시)메틸렌벤조푸란-2(3H)-온(벤조푸란-2(3H)-온으로부터 나옴)과 4,6-디클로로피리미딘의 반응으로부터 제조될 수 있다. 또한, W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (II)의 화합물은 WO 92/08703 또는 WO 98/07707에서 기술되어 있는 바와 같이, W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (II)의 화합물로부터 메탄올을 제거함으로써(즉, 데메타놀리시스(demethanolysis)에 의함) 제조될 수 있다. W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (II)의 화합물은 GB-A-2291874에서 기술되어 있는 바와 같이, W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물을 4,6-디클로로피리미딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 사용되기 전에 이들은 공지된 방법으로 정제될 수 있고, 또는 이전 반응에서 정제되지 않은 상태로 예를 들면 원-팟 반응(one-pot reaction)으로 사용될 수 있다.
W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물은 GB-A-2291874에서 기술되어 있는 바와 같이, 3-(α-메톡시)메틸렌-벤조푸란-2(3H)-온으로부터 제조될 수 있다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (IV)의 화합물은 W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물의 데메타놀리시스에 의해 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 페놀성 기(phenolic group)는 데메타놀리시스 전에 예를 들면 벤질레이션에 의해 보호되고 나중에서 탈-보호될 필요가 있다.
다른 실시 형태에서, 본원 발명은 W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (IV)의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 상기 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(i) W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물과, 뒤이어 수행되는 데메타놀리시스 반응에서 상기 화합물의 히드록시기를 보호할 수 있는 반응 시약을 반응시키는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)에서 생성된 히드록시-보호된 화합물에서 메탄올을 제거하는 단계; 및
(iii) 단계 (i)에서 생성된 히드록시-보호기를 제거하여, W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계.
상기 제조 방법의 단계 (i)에서, W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물은 벤질 할라이드 또는 치환된 벤질 할라이드(2-니트로벤질 할라이드와 같은 치환된 벤질 할라이드], 예를 들면 벤질 브로마이드 또는 2-니트로벤질 브로마이드와 같은 표준적인 보호용 반응 시약과, 편리하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서, 포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기와 함께 반응시켜, Q가 벤질 또는 2-니트로벤질과 같은 보호기인 하기 식 (V)의 화합물을 생성하게 된다:
Figure 112007076205843-pct00006
상기 제조 방법의 단계 (ii)에서, 메탄올은 소정의 적당한 물리적 방법 또는 화학적 방법, 예를 들면 WO 92/08703 또는 WO 98/07707에서 기술되어 있는 방법으로 제거된다. 편리하게는, 메탄올은 아세트산 무수물 존재 하에서 예를 들면 20℃ 내지 110℃, 통상적으로는 20℃ 내지 80℃, 및 바람직하게는 30℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서, 예를 들면 약 40℃에서, 식 (V)의 화합물을 메탄술폰산으로 처리함으로써 제거된다.
상기 제조 방법의 단계 (iii)에서, 보호기는 보호기를 제거하는 소정의 표준 방법으로, 예를 들면 실온에서 에틸 아세테이트에서 10% 팔라듐/탄소 촉매와 함께 수소를 사용하는 환원 기법으로 제거될 수 있다.
또한, 본원 발명은 Q가 보호기인 식 (V)의 신규 중간체를 포함하고, 특히 Q가 벤질인 식 (V)의 중간체[즉, 화합물 메틸 2-(2-벤질옥시)페닐-3,3-디메톡시프로파노에이트]를 포함한다. 보다 구체적으로, 본원 발명은 분리된 메틸 2-(2-벤질옥시)페닐-3,3-디메톡시프로파노에이트를 실질적으로 순수한 형태로 포함한다[즉, 메틸 2-(2-벤질옥시)페닐-3,3-디메톡시-프로파노에이트 85 내지 100 중량%, 바람직하게는 90 내지 100 중량%를 포함하는 분리된 형태].
하기 실시예는 본원 발명을 설명한다. 실시예를 통틀어, 하기 줄임말을 사용한다:
DMF = 디메틸포름아미드 DABCO = 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
MIBK = 메틸 이소부틸 케톤 NMR = 핵 자기 공명
MHz = 메가헤르즈 Ar = 아릴 Py = 피리미디닐
실시예 1
이 실시예는 DABCO의 농도를 감소시킨 효과를 보여주기 위해 설계된 일련의 실험을 기술하고 있다.
a) DMF 에서 2 몰% DABCO 로 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀을 커플링
DMF(13O ml)에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99% 80.9g, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(98% 52.8g, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(97.5% 33.6g, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. DMF(1O ml)에 넣은 DABCO(0.56g, 0.005mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 60분 동안 유지하였다. 진공 증류로 DMF를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(160 ml)과 물(265 ml)을 첨가하였고, 얻은 이 상태의(two phase) 혼합물을 70-80℃까지 가열하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 그 상태로 유지한 다음, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(237.8g)은 이론값의 97.5%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.3%w/w)를 포함하였다.
b) DMF 에서 1 몰% DABCO 로 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀을 커플링
DMF(13O ml)에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99% 80.9g, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(98% 52.8g, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(97.5% 33.6g, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. DMF(1O ml)에 넣은 DABCO(0.28g, 0.0025mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 60분 동안 유지하였다. 진공 증류로 DMF를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(160 ml)과 물(265 ml)을 첨가하였고, 얻은 이 상태의(two phase) 혼합물을 70-80℃까지 가열하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 그 상태로 유지한 다음, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(227.9g)은 이론값의 98.7%로 메틸 (E)-2- {2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(43.6%w/w)를 포함하였다.
c) DMF 에서 0.2 몰% DABCO 로 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀을 커플링
DMF(13O ml)에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99% 80.9g, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(98% 52.8g, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(97.5% 33.6g, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. DMF(1O ml)에 넣은 DABCO(0.056g, 0.0005mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 300분 동안 유지하였다. 진공 증류로 DMF 를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(160 ml)과 60℃의 물(265 ml)을 첨가하였고, 얻은 이 상태의(two phase) 혼합물을 70-80℃까지 가열하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 그 상태로 유지한 다음, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(243.1g)은 이론값의 93.1%로 메틸 (E)-2- {2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(38.6%w/w)를 포함하였다.
d) DMF 에서 0.1 몰% DABCO 로 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀을 커플링
DMF(13O ml)에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99% 80.9g, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(98% 52.8g, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(97.5% 33.6g, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. DMF(1O ml)에 넣은 DABCO(0.028g, 0.00025mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 300분 동안 유지하였다. 진공 증류로 DMF를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(160 ml)을 첨가하였고, 70-80℃ 온도를 유지한 다음, 60℃까지 가열시킨 물(265㎖)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 40분 동안 교반하였고, 그 상태로 유지한 다음, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(226.7g)은 이론 값의 93.4%로 메틸 (E)-2- {2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.5%w/w)를 포함하였다.
e) DMF 에서 DABCO 없이 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀을 커플링
DMF(13O ml)에서 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(99% 80.9g, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(98% 52.8g, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(97.5% 33.6g, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 8시간 유지하였다. 최대 100℃의 온도까지 진공 증류하여 DMF를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(160 ml)을 첨가하였고, 60-70℃의 온도를 유지하였고, 60℃까지 가열시킨 물(265 ml)을 첨가한 다음, 다시 60-70℃ 온도를 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 80℃에서 교반하였고 그 상태로 유지한 다음 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(223.3g)은 이론값의 86.6%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(38.8%w/w)를 포함하였다.
상기 실험의 결과 요약을 하기 표 1에 나타낸다.
표 1
Figure 112007076205843-pct00007
보여지는 바와 같이, DABCO 농도가 2 몰% 미만으로 감소되었을 때 본원 발명의 제조 방법에서 생성되는 아족시스트로빈의 수득율은 놀랍게도 상당히 감소하지 않았다: 심지어 0.1 몰% 만큼 낮은 DABCO 농도도 이론값에 대해 93.4%의 수득률을 제공하는데 충분하였다. 또한, DABCO을 포함하지 않았던 실험은 훨씬 더 낮은 수득율을 나타내었을 뿐만 아니라, 0.1 몰% 및 0.2 몰% DABCO를 사용한 경우 5시간 1.0 몰% 및 2.0 몰% DABCO를 사용한 경우 60분이 필요한데 비해, DABCO을 포함하지 않았던 실험은 8 시간을 필요로 하였다(이러한 점에서, 놀랍게도, 1.0 mol% DABCO를 포함한 실험은 2.0 mol% DABCO를 포함하는 실험과 동일한 시간에 유사한 수득률을 나타내었다는 점이 주목된다).
실시예 2
다양한 용매를 사용하면서 낮은 수준의 DABCO로 얻은 수득율을 알아보기 위하여, 개별적인 실험을 더 수행하였다. 또한, 실시예 2의 c)에서 메틸 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3,3-디메톡시프로파노에이트를 규명하는 데이타를 제공한다.
a) DMF 에서 1 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4-일옥시] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링으로 아족시스트로빈을 제조
DMF(약 10Og)에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(96.2g; WO 92/08703에서 기술된 바에 따라 제조함)의 용액에, 2-시아노페놀 DMF 용액(78.5g 2-시아노페놀 50%w/w)을 첨가하였고, 그 다음에 포타슘 카보네이트(63.5g)와 DABCO(0.34g)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 75분 동안 유지하였다. 최종 온도 100℃로 진공 증류에 의해 DMF를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(165.8g)을 넣었고 온도를 75℃까지 높였고, 뜨거운 물(318.6g)을 첨가하고 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 수용액 층을 제거하였고 그런 다음 톨루엔 층을 채취하였고 분석하였다. 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)의 용액 수득률(solution yield)은 90.0%이었다. 진공 하에서 톨루엔으로 증류하여 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 메탄올(88g)을 70℃에서 첨가하였고, 얻은 혼합물을 <5℃까지 냉각하였고, 여과하였고, 얻은 고체물을 메탄올로 수세하였고(2x 30ml), 건조한 후에 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노-페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(83.2% 수득률)를 얻었다.
b) 시클로헥사논에서 0.9 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링으로 아족시스트로빈을 제조
시클로헥사논(약 80g)에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(64.4g; WO 92/08703에서 기술한 바에 따라 제조함) 용액에, 2-시아노페놀(26.6g)과 시클로헥사논(26.6g)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 50℃까지 가열하였고, 시클로헥사논(2g)에 넣은 DABCO(0.2g)와 포타슘 카보네이트(42.4g)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 90℃까지 가열하였고 3 시간 동안 유지하였다. 온도를 50-60℃로 맞추었고, 뜨거운 물(88g)을 첨가하였고, 15분 동안 교반하였고, 수용액층을 분리하였다. 시클로헥사논 층의 분석은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노-페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈) 91.3% 수득율을 나타내었다. 진공 증류로 시클로헥사논을 제거하였고, 증류하여 얻은 잔여물에 80℃에서 메탄올(59g)을 첨가하였다. 얻은 메탄올 용액을 0-5℃까지 천천히 냉각시켰고, 여과하였고, 얻은 고체물을 메탄올로 수세하였고(2x15.8g), 건조한 후에 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노-페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(87.0% 수득율)를 얻었다.
c) 시클로헥사논에서 1.0 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3,3- 디메톡시프로파노에이트의 커플링으로 아족시스트로 빈과 아족시스트로빈 아세탈을 제조
메틸 2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3,3-디메톡시프로파노에이트(43g)와 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(6.1g)(WO 92/08703에서 기술된 바에 따라 제조함)를 포함하는 정제되지 않은 상태의 혼합물(53g)을 시클로헥사논(156g)에 녹였다. 포타슘 카보네이트(21.9g), 2-시아노페놀(15.6g) 및 DABCO(0.14g)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 90℃까지 가열하였고, 이 온도에서 4 시간 동안 유지하였다. 90℃에서 물(100ml)을 첨가하였고 얻은 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 그 상태로 둔 다음 수용액 층을 분리하였다. 염산 수용액(1%)과 소듐 클로라이드(1Og)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 교반하였고, 그 상태로 둔 다음, 물 층을 제거하였다. 얻은 시클로헥사논 용액의 분석은 메틸 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3,3-디메톡시프로파노에이트(73%)와 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(27%)를 나타내었다.
하기 식을 갖는 메틸 2-{2-[6-(2- 시아노페녹시 )피리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }- 3,3-디메톡시프로파노에이트(W가 메틸 2-(3,3- 디메톡시 ) 프로파노에이트기인 화합물 (I))의 규명 데이타
Figure 112007076205843-pct00008
표 2: 1H NMR, CDCl3에서 200MHz
Figure 112007076205843-pct00009
상기 표에서:
ArH는 페닐 고리에 결합되어 있는 수소이고;
어싸인먼트(assignment) 컬럼에 볼드(bold)로 보여지는 수소는 특정 시그널과 관련되어 있는 수소이고;
'm' 은 멀티플렛 시그널을 의미하고; 각각의 수소 시그널은 완전히 분석되지 않았고;
'd'는 더블렛을 의미하고;
's'는 싱글렛을 의미하고;
인테그랄은 시그널과 관련되어 있는 수소의 개수를 나타내고;
피리미딘 수소는 PyHx로 나타내고 상기 x는 피리미딘 고리에서 수소의 결합 위치를 나타낸다.
메틸 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3,3-디메톡시프로파노에이트의 소정 시료의 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry)는 약 129℃에서 융점 흡열(melting endotherm)을 보여주고, 바로 다음에는 발열 전이 반응과 약 139℃에서 또 다른 융점 흡열을 보여준다. 이러한 현상은 이 물질의 하나의(또는 하나 이상의) 다형성 형태(polymorphic form)의 존재를 강하게 나타내고, 주요 다형체는 결정화 용매와 상태에 의존한다. 129℃ 전이 반응의 전과 후에 분말 x-레이 회절은 다른 결정형이 존재하고 있음을 보여준다.
d) MIBK /물에서 1 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리 미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링으로 아족시스트로빈을 제조
메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(2Og 97.1%; WO 92/08703에서 기술한 바에 따라 제조함)를 MIBK(77ml)와 물(1 ml)에 첨가하였고, 다음에 2-시아노페놀(8.Og), DABCO(0.07g) 및 포타슘 카보네이트(14.1g)를 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가열하였고, 반응의 완료를 모니터링하였다(8시간 이후에 완료됨). 얻은 반응 혼합물을 80℃에서 물로 수세하였다. MIBK 층의 분석은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈)의 95.7% 수득율을 보여주었다.
e) MIBK 에서 1.5 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리 미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링으로 아족시스트로빈을 제조
메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98.4g 97.7%; WO 92/08703에서 기술된 바에 따라 제조함)를 MIBK(214g)에 첨가하였고, 45-50℃까지 가열하였다. 2-시아노페놀(40.1g), 포타슘 카보네이트(63.4g) 및 DABCO(0.51g)를 첨가하였고, 온도를 80℃까지 높였고 이 온도에서 4.5 시간 동안 유지하였다. 물(316g)을 첨가하였고 30분 동안 계속해서 교반하였고 정치하였고 수용액 층을 분리하였다. 얻은 MIBK 용액의 분석은 메틸 (E)-2- {2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈) 97.2% 수득률을 보여주었다.
f) MIBK /물에서 1.5 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피 리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트의 커플링으로 아족시스트로빈을 제조
메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(98.4g 97.7%; WO 92/08703에서 기술된 바에 따라 제조함)를 MIBK(21Og)와 물(38.3g)에 첨가하였고, 45-50℃까지 가열하였다. 2-시아노페놀(40.1g), 포타슘 카보네이트(63.4g), 및 DABCO(0.51g)를 첨가하였고, 온도를 80℃까지 높였고 5.5 시간 동안 유지하였다. 물(316g)을 첨가하였고, 30분 동안 교반하였고, 그 상태로 두었고, 수용액 층을 분리하였다. 얻은 MIBK 용액의 분석은 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(아족시스트로빈) 91.8% 수득률을 보여주었다.
g) 이소프로필 아세테이트에서 1.3 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 2-[2-(6-클 로로피리미 딘-4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메톡시프로파노에이트를 커플링
이소프로필 아세테이트(8Og)에, 2-시아노페놀(15.02g 99%, 0.125mol), 포타슘 카보네이트(23.398g, 0.169mol), 메틸 (E)-2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-메톡시아크릴레이트(0.69g, 0.0022mol)를 포함하고 있는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(40.61 g 98.3%, 0.113mol)의 순서로 첨가하였고, 마지막으로 DABCO(0.172g, 0.0015mol)를 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트(80.3g) 추가 분량을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 6.5시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 밤새 정치한 후에, 5℃까지 더 냉각시켰고, 1시간 동안 유지하였고 여과하였다. 여과하여 얻은 고체물은 슬러리였고 물로 수세하였고(2x10Og), 그런 다음 진공(45℃, 400 mbar)에서 건조시켰다. 건조시킨 고체는 이론값의 74.1%로 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시 프로파노에이트(90.8%w/w), 및 이론값의 2.1%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(2.41%w/w)를 포함하였다. 이소프로필 아세테이트 여과액은 이론값의 8.75%로 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐-3,3-디메톡시 프로파노에이트(3.44%w/w), 및 이론값의 4.95%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(1.8%w/w)를 포함하였다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로 파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 화합물(I)의 합한 전체 수득률은 이론값의 89.8%이었다.
h) 시클로헥사논에서 1.3 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메톡시프로파노에이트를 커플링
시클로헥사논(75.6g)에, 2-시아노페놀(15.02g 99%, 0.125mol), 포타슘 카보네이트(23.39g, 0.169mol), 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(0.69g, 0.0022mol)를 포함하고 있는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(40.61g 98.3%, 0.113mol) 순서로 첨가하였고, 마지막으로 DABCO(0.172g, 0.0015mol)를 첨가하였다. 시클로헥사논 추가 분량(76.3g)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 140분 동안 90℃까지 가열하였다. 진공 증류로 시클로헥사논을 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 물(10Og)과 디클로로메탄(20Og)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고 30분 동안 유지하였다. 얻은 혼합물을 여과하였고 층 분리하였다. 얻은 유기층에서 디클로로메탄을 증류하여 갈색의 오일형 고체를 얻었고, 메탄올(20ml)로 마쇄하여 연한 베이지 색의 고체를 얻었다. 메탄올 일부를 진공에서 제거하였고 물(125g)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 여과하였고, 흡인 여과하였고 그런 다음 진공에서 건조하였다(45℃, 400 mbar). 얻은 건조된 고체물은 이론값의 74.0%로 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐-3,3-디메톡시 프로파노에이트(81.19%w/w), 및 이론값의 18.3%로 메틸 (E)- 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘 -4-일옥시]페닐-3-메톡시아크릴레이트(18.55%w/w)를 포함하였다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 화합물 (I)의 합한 전체 수득률은 이론값의 92.3%이었다.
i) 염기로서 1,8- 디아자비시클로[5.4.0]운데크 -7-엔( DBU )을 사용하고, N,N-디이소프로필에틸아민( 후니그 염기)에서 1.0 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트를 커플링
N,N-디이소프로필에틸아민(105 ml)에 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페녹시}-3-메톡시아크릴레이트(65.4g 98%, 0.2mol), 2-시아노페놀(26.8g 97.5%, 0.22mol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(36.9g 99%, 0.24mol)을 포함하고 있는 슬러리를 50-60℃까지 가열하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(1O ml)에 넣은 DABCO(0.224g, 0.002mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 반응이 완료될 때까지(3 시간) 이 온도에서 교반하였다. 90℃까지 진공 증류하여 용매를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(130 ml)을 첨가하였고, 70-80℃로 온도를 유지하였고, 물(21O ml)을 첨가하였고, 전과 같은 온도를 유지하였다. 얻은 혼합물을 10분 동안 80℃에서 교반하였고, 그 상태로 둔 다음, 아래쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(180.2g)은 이론값의 87.4%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(39.1%w/w)를 포함하였다.
j) 이소프로필 아세테이트에서 1.0 몰% DABCO 로 2- 시아노페놀과 메틸 (E)-2-{2-[6-클 로로피 리미딘-4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트를 커플링
이소프로필 아세테이트(13O ml)에 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(80.9g 99%, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(52.8g 98%, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(33.6g 97.5%, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. 이소프로필 아세테이트(1O ml)에 넣은 DABCO (0.28g, 0.0025mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 360분 동안 유지하였다. 최대 80℃의 온도로 진공 증류하여 이소프로필 아세테이트를 제거하였다. 증류하여 얻은 잔여물에 톨루엔(160 ml)을 첨가하였고, 60-70℃로 온도를 유지하였고, 물(265 ml)을 첨가하였고, 그런 다음 60℃까지 가열하였고, 다시 60-70℃의 온도를 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 80℃에서 교반하였고 그 상태로 둔 다음 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 톨루엔 용액(229.8g)은 이론값의 94.2%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.2%w/w)를 포함하였다.
k) 이소프로필 아세테이트에서 1.3 몰% DABCO 로 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미 딘-4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메톡시프로파노에이트와 2- 시아노페놀을 커플링
실온의 이소프로필 아세테이트(160.3g)에, 2-시아노페놀(15.02g 99%, 0.125mol), 포타슘 카보네이트(18.3g, 98%, 0.13mol), 및 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(0.29g, 9.1x10-4mol)를 포함하고 있 는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(40.39g 98.84%, 0.113mol)를 순서대로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃까지 가열하였고 10분 동안 유지하였다. DABCO (0.172g, 0.0015mol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 환류 상태(~90℃)까지 가열하였다. 반응은 6시간이 지나 완료되었다. 얻은 혼합물을 85℃까지 냉각하였고, 물(10Og)을 천천히 첨가하여 온도가 75℃미만으로 떨어지지 않도록 하였다. 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 정치시키고 수용액층을 분리하였다. 두 번째 물 수세액(10Og)을 동일한 방식으로 적용하였다. 수세하여 얻은 유기층(201.6g)은 이론값의 91.45%의 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(22.5%w/w)와 이론값의 4.4%의 메틸 (E)- 2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(1.00%w/w)를 포함하였다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 화합물 (I)의 합한 전체 수득률은 이론값의 95.85%이었다.
보여지는 바와 같이, 실시예 2a) 내지 k)에서 기술된 제조 방법에서 사용된 조건은 아족시스트로빈을 좋은 수득률로 제공하였다.
실시예 3
이 실시예는 성분의 첨가 순서가 수득되는 아족시스트로빈의 수득률에 차이가 생기게 하는지를 조사하기 위해 수행된 실험에 관한 것이다. 구체적으로, 이 실시예는 DABCO가 가장 마지막 성분으로 첨가된다면 수득률이 보다 커지는지를 조 사한다.
a) MIBK 에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링으로, 2- 시아노페놀 이후에 가장 마지막으로 1 몰% DABCO 가 첨가됨
MIBK(16O mL)에 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(80.9g 99%, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(52.8g 98%, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(33.6g 97.5%, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. MIBK(1Oml)에 넣은 DABCO (0.28g, 0.0025mols) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고 이 온도에서 360분 동안 유지하였다. 물(30O mL)을 반응 혼합물에 넣었고, 70-80℃ 범위의 온도를 유지하였다. 얻은 혼합물을 70분 동안 교반하였고 그 상태로 둔 다음, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 MIBK 용액(235.3g)은 이론값의 95.8%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(41.0%w/w)를 포함하였다.
b) MIBK 에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시 아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링으로 2- 시아노페놀 전에 1 몰% DABCO 가 첨가됨
MIBK(16O ml)에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(80.9g 99%, 0.25mol)와 포타슘 카보네이트(52.8g 98%, 0.375mol)의 슬러리에, MIBK(1O ml)에 넣은 DABCO(0.28g, 0.0025mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃ 정도까지 가열하였고 그런 다음 2-시아노페놀(33.6g 97.5%, 0.275mol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 350분 동안 유지하였다. 얻은 반응 혼합물을 밤새 실온까지 냉각하였고 그런 다음 80℃까지 다시 가열하였다. 얻은 반응 혼합물에 물(30O ml)을 첨가하였고, 70-80℃의 온도를 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고, 그런 다음 정치하였고, 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. MIBK 용액은 이론 값의 91.9%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(39.0%w/w)를 포함하였다.
c) MIBK 에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시 아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링으로, 2- 시아노페놀 이후에 가장 마지막 성분으로 1 몰% DABCO 가 첨가됨
MIBK(16O ml)에 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(80.9g 99%, 0.25mol), 포타슘 카보네이트(52.8g 98%, 0.375mol) 및 2-시아노페놀(33.6g 97.5%, 0.275mol)을 포함하는 슬러리를 약 60℃까지 가열하였다. MIBK(1O ml)에 넣은 DABCO (0.28g, 0.0025mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도를 240분 동안 유지하였다(반응 종료시 남아있는 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트는 GC에서 면적 4.4% 이었다). 얻은 반응 혼합물에, 60℃의 물(30O ml)을 첨가하였고, 온도를 70-80℃로 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고 그런 다음 정치하였고 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 MIBK 용액(237.1g)은 이론값의 89.1%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시 아크릴레이트(38.7%w/w)를 포함하였다.
d) MIBK 에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시 아크릴레이트와 2- 시아노페놀의 커플링으로 2- 시아노페놀 전에 1 몰% DABCO 가 첨가됨
MIBK(16O ml)에 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(80.9g 99%, 0.25mol) 및 포타슘 카보네이트(52.8g 98%, 0.375mol)를 포함하는 슬러리에, MIBK(1O ml)에 넣은 DABCO(0.28g, 0.0025mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃로 가열하였고, 그런 다음 2-시아노페놀(33.6g 97.5%, 0.275mol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 360분 동안 유지하였다(반응 종료시 남아있는 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트는 GC에서 면적 5.8% 이었다). 얻은 반응 혼합물에, 60℃의 물(30O ml)을 첨가하였고, 온도를 70-80℃로 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고 그런 다음 정치하였고 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 MIBK 용액(232.6g)은 이론값의 81.6%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(35.3%w/w)를 포함하였다.
또한, 하기 실시예 3e)와 비교하면, 더 높은 농도의 DABCO(2 mol%)를 사용할 때, 예상되는 수득률의 암시를 제공한다.
e) MIBK 에 넣은 메틸 (E)-2-{2-[6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시아크릴레이트와 2- 시아노페놀을 2 몰% DABCO 로 커플링
MIBK(16O ml)에 메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시 아크릴레이트(80.9g 99%, 0.25mol) 및 포타슘 카보네이트(52.8g 98%, 0.375mol)를 포함하는 슬러리에, MIBK(1O ml)에 넣은 DABCO(0.56g, 0.005mol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60℃로 가열하였고, 그런 다음 2-시아노페놀(33.6g 97.5%, 0.275mol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃까지 가열하였고, 이 온도에서 280분 동안 유지하였다. 얻은 반응 혼합물에, 물(30O ml)을 첨가하였고, 온도를 70-80℃로 유지하였다. 얻은 혼합물을 40분 동안 교반하였고 그런 다음 정치하였고 아래 쪽에 있는 수용액 층을 분리하였다. 얻은 MIBK 용액(237.0g)은 이론값의 94.5%로 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(40.2%w/w)를 포함하였다.
상기 실험의 결과 요약이 하기 표에서 보여진다:
표 3
Figure 112007076205843-pct00010
1 이 실험에서 전체 수득률은 반응이 완료 상태에 도달하였을 때 1.0 몰% DABCO로 얻을 수 있는 수득률을 표시하지 않는다.
보여지는 바와 같이, 놀랍게도, 본원 발명의 제조 방법에서 얻은 아족시트로빈의 수득률은 2-시아노페놀 이후에 DABCO를 첨가하였을 때 증가되었다.
실시예 3a 및 3b(1.0 몰% DABCO)와 실시예 3e(2.0 mol% DABCO)의 비교는 다른 용매(DMF)에서의 실시예 1에서 이미 얻은 결과를 확인해 주었음이 주목된다: 1.0 몰% DABCO로 완료 상태에 도달하였던 실험의 수득률은 놀랍게도 2.0 몰% DABCO를 사용하여 수득한 수득률과 유사하였다.
실시예 4
이 실시예는 수성 시스템에서 수행된 실험에 관한 것이다.
a) 이소프로필 아세테이트에서 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메톡시프로파노에이트와 2- 시아노페놀의 커플링으로 포타슘 2- 시아노페 녹시드 용액 이후에 가장 마지막 성분으로 1.0 몰% DABCO 가 첨가됨
이소프로필 아세테이트(161.3g)에 넣은 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노에이트(40.6g 99%, 0.113mol)의 교반 중인 용액을 50℃까지 가열하였고, 그런 다음 포타슘 2-시아노페녹시드(32.44g 46.0%, 0.126mol)의 수용액을 첨가하였고, 포타슘 카보네이트(5.95g 40%, 0.017mol)의 수용액과 DABCO(0.644g 20%, 0.00115mol) 수용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 환류 상태에서 5.5 시간 동안 교반하였고 그 동안에 환류 온도를 82℃에서 88℃까지 높였다. 딘 앤드 스탁 트랩(Dean and Stark trap)으로 물을 제거하였다. 얻은 반응 혼합물을 70℃에서 물(100ml)로 수세하였고, 그 다음에 70℃에서 1% HCl 수용액(100ml)으로 수세하였다. 얻은 이소프로필 아세테이트 용액(164.3g)은 이론값의 75.4%의 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시 프로파노에이트(22.05%w/w)와 이론값의 11%의 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(3.04%w/w)를 포함하였다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 화합물 (I)의 합한 전체 수득률은 이론값의 86.4% 이었다.
b) 이소프로필 아세테이트에서 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메톡시프로파노에이트와 2- 시아노페놀의 커플링으로 포타슘 2- 시아노페 녹시드 용액 이후에 가장 마지막 성분으로 1.4 몰% DABCO 가 첨가됨
메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(8.52g, 0.0266mol)를 포함하고 있는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노이에트(96.Og 83.72%, 0.228mol)와 이소프로필 아세테이트(305.4g)의 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 포타슘 카보네이트(27g 98%, 0.19mol)와 포타슘 2-시아노페녹시드(90.Og 50%, 0.286mol) 수용액을 첨가하였고, 그 다음에 DABCO(8.17g 5%, 0.0036mol) 수용액을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 환류 상태에서 225분 동안 가열하였다. 반응하는 동안 딘 앤드 스탁 트랩으로 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 75℃까지 냉각하였고, 물(241.4g)을 천천히 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하였고, 정치하였고, 수용액 층을 제거하였다. 얻은 이소프로필 아세테이트 용액에 두 번째 물 분량(99.2g)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였고, 정치하였고, 수용액층을 제거하였다. 얻은 유기층(353.1g)은 이론값의 72.6%의 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시 프로파노에이트(22.8%w/w)와 이론값의 15.4%의 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(4.47%w/w)를 포함하였다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 화합물 (I)의 합한 전체 수득률은 이론값의 88% 이었다.
c) 이소프로필 아세테이트에서 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 -3,3-디 메톡시프로파노에이 트와 2- 시아노페놀의 커플링으로 포타슘 2- 시아노페녹시 드 용액 이후에 가장 마지막 성분으로 1.4 몰% DABCO 가 첨가됨
메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(6.16g, 0.019mol)를 포함하고 있는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노이에트(69.4g 83.72%, 0.165mol)와 이소프로필 아세테이트(220.8g)의 혼합물을 50℃까지 가열하였고 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 포타슘 카보네이트(19.5g 40%, 0.0565mol) 수용액과 포타슘 2-시아노페녹시드(65.Og 50%, 0.207mol) 수용액을 첨가하였다. 마지막으로 DABCO(5.91g 5.0%, 0.0026mol) 수용액을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 환류 상태에서 300분 동안 가열하였다. 반응하는 동안 딘 앤드 스탁 트랩으로 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 70-75℃까지 냉각하였고, 이 온도를 유지하면서 물(174.5g)을 천천히 첨가하 였다. 얻은 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하였고, 그 상태로 둔 다음, 수용액층을 제거하였다. 얻은 이소프로필 아세테이트 용액에 두 번째 물 분량(71.7g)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하였고, 정치하였고, 수용액층을 제거하였다. 얻은 유기층(233.1g)은 이론값의 73%의 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시 프로파노에이트(25.09%w/w)와 이론값의 15.6%의 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(4.96%w/w)를 포함하였다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 화합물 (I)의 합한 전체 수득률은 이론값의 88.6% 이었다.
d) 이소프로필 아세테이트에서 메틸 2-[2-(6- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3,3- 디메톡시프로파노에이트와 2- 시아노페놀의 커플링으로 포타슘 2- 페녹시드 용액 전에 1.4 몰% DABCO 가 첨가됨
메틸 (E)-2-{2-[6-클로로피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(8.78g, 0.0274mol)를 포함하고 있는 메틸 2-[2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)페닐]-3,3-디메톡시프로파노이에트(99.Og 83.72%, 0.235mol)와 이소프로필 아세테이트(314.9g)의 혼합물을 50℃까지 가열하였고 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 포타슘 카보네이트(27.8g 40%, 0.081mol) 수용액 다음에 DABCO(8.42g 5%, 0.0038mol) 수용액을 첨가하였다. 마지막으로, 포타슘 2-시아노페녹시드(92.8g 50%, 0.295mol) 수용액을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 환류 상태에서 260분 동안 가열하였다. 반응하는 동안 딘 앤드 스탁 트랩으로 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 70℃로 냉각하였고, 물(249g)을 천천히 첨가하였다. 얻은 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하였고, 정치하였고, 수용액층을 제거하였다. 얻은 이소프로필 아세테이트 용액에 두 번째 물 분량(102.3g)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하였고, 정치하였고, 수용액층을 제거하였다. 얻은 유기층(373.2g)은 이론값의 68%의 메틸 2-[2-[6-(2-시아노페녹시)-피리미딘-4-일옥시]페닐]-3,3-디메톡시 프로파노에이트(20.8%w/w)와 이론값의 12.4%의 메틸 (E)-2-{2-[6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시]페닐}-3-메톡시아크릴레이트(3.52%w/w)를 포함하였다. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기 C(CO2CH3)CH(OCH3)2인 화합물 (I)의 합한 전체 수득률은 이론값의 80.4% 이었다.
상기 실험의 결과 요약이 하기 표에서 보여진다:
표 4
Figure 112007076205843-pct00011
상기 결과로부터, 본원 발명의 제조 방법은 또한 수성 시스템에서도 수행될 수 있음을 알 수 있다. 또한, DABCO의 첨가 순서에 있어서, 실시예 3에서 보여진 놀랄만한 결과가 또한 수성 시스템에서 보여진다. - 2-시아노페놀(포타슘 2-시아노페녹시드의 형태로 됨) 이후에 가장 마지막 성분으로 DABCO의 첨가는 그 전에 DABCO를 첨가하는 것보다 높은 수득률을 제공한다.
실시예 5
메틸 (E)-2-(2- 히드록시페닐 )-3-( 메톡시 ) 아크릴레이트의 제조
단계 1: 메틸 2-[(2-벤질옥시)페닐]-(3,3-디메톡시)프로파노에이트의 제조
정제되지 않은 상태의 메틸 2-(2-히드록시페닐)-3,3-(디메톡시)프로파노에이트(15g), DMF(82g) 및 포타슘 카보네이트(8.7g)를 상온에서 교반하였고, 벤질 브로마이드(9.8g)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 6시간 지난 후에, 벤질 브로마이드 추가 분량(1.Og)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 물(200ml)을 첨가하였다. 생성된 고체를 흡인 여과로 분리하였고, 물로 수세하였고, 여과지에서 흡인 여과하여 메틸 2-[(2-벤질옥시)페닐]-(3,3-디메톡시)프로파노에이트(57%)를 얻었다.
단계 2: 메틸 (E)-2-(2-벤질옥시)페닐-3-메톡시아크릴레이트의 제조
아세트산 무수물(7.Og)에 넣은 메틸 2-[(2-벤질옥시)페닐]-(3,3-디메톡시)프로파노에이트(5g; 단계 1로부터 얻음)의 용액을 40℃까지 가열하였고, 메탄술폰산(0.33g)을 첨가하였다. 90분 후에, 얻은 혼합물을 실온까지 냉각하였고, 톨루엔(25ml)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 물로 수세하였고(3x75ml), 그런 다음 톨루엔을 진공 하에 제거하여 액체를 얻었다. 밤새 정치시킨 후에 결정을 생성시켰다. 이것을 여과로 분리하였다. 추가로 농축하고 에탄올로 마쇄한 후에, 두 번째 결정을 여과액으로부터 분리하였다. 합한 메틸 (E)-2-(2-벤질옥시)페닐-3-메톡시아크릴레이트의 전체 수득률은 44% 이었다.
단계 3: 메틸 (E)-2-(2-히드록시)페닐-3-메톡시아크릴레이트의 제조
에틸 아세테이트(25ml)에 진공을 적용하여 가스를 제거하였고, 질소로 충진하였다. 에틸 아세테이트(10ml)에 메틸 (E)-2-(2-벤질옥시)페닐-3-메톡시아크릴레이트(0.8g)와 차콜 상에 팔라듐(0.02g)을 첨가하였다. 질소 분위기를 수소 분위기로 대체하였고, 상온에서 교반하면서 반응이 일어나도록 하였다. 약 40분이 지난 후에, 촉매를 여과하여 제거하였고, 새로운 촉매(0.02g)를 가지고 반응을 다시 시작하였다. 2 시간 후에, 반응이 완료되었다. 반응물이 들어 있는 플라스크에 질소를 충진하였다. 촉매를 여과하였고, 에틸 아세테이트로 수세하였고, 합한 여과액과 수세액을 진공 하에서 증류하여, 오일로서 메틸 (E)-2-(2-히드록시)페닐-3-메톡시아크릴레이트를 얻었고, 이것은 정치한 후 결정화되었다.
하기 식을 갖는 메틸 2-(2- 벤질옥시 ) 페닐 -3,3-디메톡시프로파노에이트(Q가 벤질인 화합물 (V))의 규명 데이타(표 5를 참조한다)
Figure 112007076205843-pct00012
표 5 1H NMR, CDCl3에서 200MHz
Figure 112007076205843-pct00013
하기 식을 갖는 메틸 (E)-2-(2- 벤질옥시 ) 페닐 -3- 메톡시아크릴레이트의 규명 데이타(표 6을 참조한다)
Figure 112007076205843-pct00014
표 6: 1H NMR, CDCl3에서 200MHz
Figure 112007076205843-pct00015
하기 식을 갖는 메틸 (E)-2-(2-히드록시) 페닐 -3-메톡시아크릴레이트(W가 메 틸 (E)-2-(3- 메톡시 ) 아크릴레이트기인 화합물 ( IV ))의 규명 데이타(표 7을 참조한다)
Figure 112007076205843-pct00016
표 7: 1H NMR, CDCl3에서 200MHz
Figure 112007076205843-pct00017
상기 표에서:
ArH는 페닐 고리에 결합되어 있는 수소이고;
어싸인먼트 컬럼에 볼드(bold)로 보여지는 수소는 특정 시그널과 관련되어 있는 수소이고;
'm' 은 멀티플렛 시그널을 의미하고; 각각의 수소 시그널은 완전히 분석되지 않았고;
'd'는 더블렛을 의미하고;
's'는 싱글렛을 의미하고;
인테그랄은 시그널과 관련되어 있는 수소의 개수를 나타낸다.

Claims (20)

  1. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트 기인 C(CO2CH3)=CHOCH3 또는 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트 기인 C(CO2CH3)CH(OCH3)2, 또는 상기 두 기의 혼합인 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112013026173399-pct00018
    상기 제조 방법은
    (a) 하기 식 (II)의 화합물과, 2-시아노페놀 또는 그의 염을 0.1 몰% 초과 내지 2 몰% 미만의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄의 존재 하에서 반응시키는 단계, 또는
    Figure 112013026173399-pct00019
    (b) 하기 식 (III)의 화합물과
    Figure 112013026173399-pct00020
    하기 식 (IV)의 화합물을 0.1 몰% 초과 내지 2 몰% 미만의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112013026173399-pct00021
  2. 제1항에 있어서, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.2 내지 1.4 몰% 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비활성 용매 또는 희석제에서 수행되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비활성 용매 또는 희석제는 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, N,N-디이소프로필에틸아민, 이소프로필 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 비활성 용매 또는 희석제는 N,N-디메틸포름아미드인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.0 몰% 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 수성 시스템(aqueous system)에서 수행되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 2-시아노페놀의 염으로서, 포타슘 2-시아노페녹시드가 사용되는 것인 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 산 수용체(acid acceptor) 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 산 수용체는 포타슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트인 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄은 가장 마지막으로 첨가되는 성분인 것인 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 하기 식 (IV)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112013026173399-pct00024
    상기 제조 방법은
    (i) W가 메틸 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기인 식 (IV)의 화합물과, 뒤이어 수행되는 데메타놀리시스(demethanolysis) 반응 중에 상기 화합물의 히드록시기를 반응으로부터 보호할 수 있는 반응 시약을 반응시키는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)에서 생성된 히드록시-보호된 화합물에서 메탄올을 제거하는 단계; 및
    (iii) 상기 단계 (i)에서 생성된 히드록시-보호기를 제거하여, W가 메틸 (E)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기인 식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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