CN104292102A - 一种嘧菌酯中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧菌酯中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将结构通式如式(II)所示的化合物与甲酰化试剂在有机酸酐的存在下进行甲酰化反应；其中，结构通式(II)中，R为苄基；(2)将步骤(1)所得产物溶解于有机溶剂中，在催化剂存在下，反应得到所述嘧菌酯中间体。本发明提供的嘧菌酯中间体的制备方法，反应路线短，收率高，并且避免了使用剧毒的硫酸二甲酯。

Description

一种嘧菌酯中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及农用杀菌剂制备技术领域，具体涉及一种嘧菌酯中间体的制备方法。
背景技术
嘧菌酯是捷利康公司发现并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为(E)-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其作用机制是通过阻碍细胞色素b和细胞色素C1间的电子传递来抑制线粒体的呼吸。
因嘧菌酯具有高效、广谱的特征，几乎可以防治所有真菌(卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌纲)病害，如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、黑星病、霜霉病和稻瘟病等数十种病害，有保护、治疗、铲除、渗透和内吸作用，可用于茎叶喷雾、种子处理、也可进行土壤处理，适宜的作物包括禾谷类、水稻、花生、葡萄、马铃薯、蔬菜、咖啡、果树和草坪等。
目前，文献报道的嘧菌酯的合成方法较多，主要有如下2种：
(1)美国专利US 5468747的文献报道，以(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯为关键中间体，依次与4,6-二氯嘧啶和水杨腈反应得嘧菌酯，其反应线路如下：
(2)美国专利US 5847138的文献报道，以苯并呋喃酮为起始原料，与原甲酸三甲酯发生甲酰化反应后，再依次与4,6-二氯嘧啶和水杨腈缩合得到嘧菌酯，其反应线路如下：
现有技术中，合成嘧菌酯优先选用早期阶段构建的线路，即专利US5468747(EP0382375)所报道的线路。另外，专利EP0387923报道了嘧菌酯的关键中间体(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，即通过2-苄氧基苯乙酸甲酯的甲酰化和随后的甲基化，再除去苄基保护基而制得，但该方法存在甲酰化反应收率低(仅为17％)，需用到剧毒的硫酸二甲酯作为甲基化试剂，以及反应线路长等不足。
发明内容
本发明提供了一种嘧菌酯中间体的制备方法，反应路线简洁，且反应收率高，同时，避免了使用剧毒试剂。
一种嘧菌酯中间体的制备方法，所述嘧菌酯中间体的结构通式如式(I)所示：
其中：R`为C1～C3烃基；R``为C1～C3烃基；
包括以下步骤：
(1)将结构通式如式(II)所示的化合物与甲酰化试剂在有机酸酐的存在下进行甲酰化反应；
其中，R为苄基；R`为C1～C3烃基；
(2)将步骤(1)所得产物溶解于有机溶剂中，在催化剂存在下，反应得到所述嘧菌酯中间体。
所述嘧菌酯中间体的结构通式如式(I)所示，其中，R`和R``分别独立地为C1～C3烃基，即R`和R``分别独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
优选地，所述嘧菌酯中间体的结构通式如式(I)所示：
其中：R`为甲基；R``为甲基。
现有技术中甲酰化试剂有多种，比较常见的有甲酰氯、甲酰胺、甲酸、甲酸酐、甲酸酯等，不同的甲酰化试剂的反应条件以及难易程度各不相同，优选地，所述步骤(1)中的甲酰化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三丙酯。进一步优选，所述步骤(1)中的甲酰化试剂为原甲酸三甲酯。
结构通式如式(II)所示的化合物与甲酰化试剂反应时，为了保证反应进行完全，甲酰化试剂需要略微过量，优选地，所述步骤(1)中结构通式如式(II)所示的化合物与甲酰化试剂的摩尔比为1：1～2。进一步优选，所述步骤(1)中结构通式如式(II)所示的化合物与甲酰化试剂的摩尔比为1：1.5～2。
所述步骤(1)中的有机酸酐可以为现有技术中已知的各类有机酸酐，优选地，所述步骤(1)中的有机酸酐的结构通式为X-(CO)-O-(CO)-Y，其中X和Y分别为独立的C1～C4烃基。即X和Y分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
进一步优选，所述有机酸酐为乙酸酐。
有机酸酐主要用于提供甲酰化反应所需要的环境，有机酸酐的用量没有特殊要求，优选地，所述甲酰化试剂与有机酸酐的用量比为0.15～0.2mol：100g。
依据甲酰化试剂的不同，甲酰化反应的温度也不同，优选地，所述步骤(1)中甲酰化反应的温度为80～120℃。
采用液相色谱跟踪反应的进行，直至结构通式如式(II)所示的化合物消耗完毕为止。
所述步骤(2)为脱去苄基的反应，优选地，所述步骤(2)中的催化剂为钯碳催化剂。
所述钯炭催化剂中钯的质量为催化剂总质量的1～20％(即1～20％钯炭催化剂)。优选地，所述钯炭催化剂中钯的质量为催化剂总质量的3～10％。
脱除苄基需要氢气的参与，所述步骤(2)在氢气氛围下进行。氢气压力越大，则脱除苄基的反应速度越快，但危险性也较大，优选地，所述氢气的压力为2～6个标准大气压。进一步优选，所述氢气的压力为3～4个标准大气压。
所述步骤(2)中的有机溶剂需要能够溶解步骤(1)中的甲酰化产物，同时在反应完成时，便于除去；优选地，所述步骤(2)中有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯中的至少一种。
进一步优选，所述步骤(2)中有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯中的至少一种。
优选地，所述步骤(2)的反应温度为10～60℃。进一步优选，所述步骤(2)的反应温度为20～40℃。
所述步骤(2)中，步骤(1)所得产物与催化剂的用量比为1mol：6～10g，步骤(1)所得产物与有机溶剂的用量比为1mol：1.5～3mL。所述步骤(2)反应至不再继续消耗氢气为止。
所述步骤(2)制备得到的嘧菌酯中间体，可以进一步依次与4,6-二氯嘧啶和水杨腈反应，生成嘧菌酯，若结构通式(I)中的R`和R``均为甲基，则反应方程式如下：
本发明提供的嘧菌酯中间体的制备方法，反应路线短，收率高，并且避免了使用剧毒的硫酸二甲酯。
具体实施方式
实施例1
(1)制备(E)-2-(2-苄氧基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，反应方程式如下：
具体操作为：
在干燥氮气保护下，向连有蒸馏装置的500 mL三口瓶中加入25.6克(0.10摩尔)2-(2-苄氧基苯基)乙酸甲酯、17.0克(0.16摩尔)原甲酸三甲酯和100克醋酸酐，搅拌均匀后，加热升温至105～110℃；
持续反应，逐渐出现回流，回流逐渐增大，并伴随温度下降，液相色谱跟踪开始出现乙酸甲酯，保持温度在105～110℃，约2小时后，脱出的乙酸甲酯的量减小，继续在105～110℃下回流0.5小时；
然后降温至50～60℃，在真空度≤-0.09MPa的条件下，脱去溶剂；
最后将温度升至110℃，向三口瓶中加入150毫升甲苯，搅拌待固体物质全部溶解后，转至分液漏斗，用120毫升水洗涤三次(每次用120mL水)，有机相经无水硫酸钠干燥，旋蒸，甲醇重结晶，得21.5克白色固体，这些白色固体即为(E)-2-(2-苄氧基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其熔点为75～77℃，步骤的收率72％。
(2)制备(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，反应方程式如下：
具体操作为：
向加压釜中加入14.9克(0.05摩尔)(E)-2-(2-苄氧基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯、100毫升乙酸乙酯和0.4克5％钯炭催化剂，用氮气置换三次，以除尽加压釜内空气；
然后通氢气至氢气压力达到三个标准大气压，室温下搅拌反应，当氢气不再吸收时，再继续搅拌0.5小时，排出氢气，过滤；
滤饼经洗涤后回收套用，滤液经旋蒸脱除溶剂后，得10.2克白色固体，即(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(所述的嘧菌酯中间体)，其熔点：125～127℃，该步骤收率98％。
实施例2
(1)制备(E)-2-(2-苄氧基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
1-1、在干燥氮气保护下，将0.12mol 2-(2-苄氧基苯基)乙酸甲酯、0.20mol原甲酸三甲酯和120g醋酸酐搅拌均匀，然后加热升温至105～110℃，回流反应至乙酸甲酯的量不再增多后，继续回流0.5h；
1-2、降温至50～60℃，在真空度≤-0.09MPa的条件下，脱去溶剂；
1-3、将温度升至110℃，在步骤1-2产物中加入180毫升甲苯，搅拌均匀后分液，用水洗涤，得到的有机相经无水硫酸钠干燥，旋蒸，甲醇重结晶后，得到(E)-2-(2-苄氧基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。该步骤的收率为75％。
(2)制备(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
2-1、将0.06mol(E)-2-(2-苄氧基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯、120mL乙酸乙酯和0.4g 5％钯炭催化剂混合均匀；
2-2、将步骤2-1所得混合物在室温以及氢气压力为四个标准大气压的氢气气氛下，搅拌反应，直至氢气不再吸收后，继续搅拌反应0.5h；
2-3、排出氢气，过滤得到的滤液旋蒸脱去溶剂，即得到(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(所述的嘧菌酯中间体)。该步骤收率为98％。

Claims (10)

1.一种嘧菌酯中间体的制备方法，所述嘧菌酯中间体的结构通式如式(I)所示：
其中：R`为C1～C3烃基；R``为C1～C3烃基；
其特征在于，包括以下步骤：
(1)将结构通式如式(II)所示的化合物与甲酰化试剂在有机酸酐的存在下进行甲酰化反应；
其中，R为苄基；
(2)将步骤(1)所得产物溶解于有机溶剂中，在催化剂存在下，反应得到所述嘧菌酯中间体。
2.如权利要求1所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，嘧菌酯中间体的结构通式如式(I)所示：
其中：R`为甲基；R``为甲基。
3.如权利要求2所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的甲酰化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三丙酯。
4.如权利要求3所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机酸酐的结构通式为X-(CO)-O-(CO)-Y，其中X和Y分别为独立的C1～C4烃基。
5.如权利要求4所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲酰化反应的温度为80～120℃。
6.如权利要求5所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂为钯碳催化剂。
7.如权利要求6所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在氢气氛围下进行。
8.如权利要求7所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯中的至少一种。
9.如权利要求8所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为10～60℃。
10.如权利要求9所述的嘧菌酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中结构通式如式(II)所示的化合物与甲酰化试剂的摩尔比为1：1～2。
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