CN108084024A - 洛索洛芬钠中间体2-（4-溴甲基苯基）丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法 - Google Patents

洛索洛芬钠中间体2-（4-溴甲基苯基）丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法 Download PDF

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卫文均
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Abstract

本发明公开了一种洛索洛芬钠中间体2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法，具体是从2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸酯与脂肪醇在碱性条件下缩合高效制备，且该主要杂质在异丙醚中具有很好的溶解度，而洛索洛芬关键中间体在异丙醚中的溶解度较差，本发明通过异丙醚及适宜的分离调节实现该主要杂质与洛索洛芬关键中间体进行有效的分离，为洛索洛芬关键中间体的合成及工艺优化提供支持，尤其有利于洛索洛芬关键中间体中包含的主要杂质的高效去除，本发明具体还具有以下优点：制备方法简易高效，对反应条件要求较低，合成路线简单，分离原料易得，分离效果好。

Description

洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂 质及其制备与分离方法
技术领域
本发明涉及化合物及其制备与分离，具体的涉及洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法。
背景技术
合成洛索洛芬钠的关键中间体如通式(Ia)所示，其化学名为：2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯，该化合物是合成镇痛消炎药洛索洛芬钠过程中的一个主要中间体。根据《精细化学品及中间体手册》(化学工业出版社出版)中记载，其合成方法为：
将0.1mol(III)，2mol(Ib)搅拌均匀后，在0～5℃条件下缓慢滴加0.1mol浓硫酸，滴加完毕后保温反应6h后，滴加50ml水，用200ml甲苯萃取后，有机层用饱和碳酸钠洗涤，然后将有机层水洗至中性后，干燥、浓缩得(Ia)。收率98％，HPLC检测含量为96％。(引自专利CN 200710156147.X实施例)
在上述反应过程中不可避免的会发生副反应，生成少量副产物，而且该副产物在工业化生产上较难去除，从而影响了洛索洛芬钠后续步骤中间体的质量及收率。经试验研究，我们发现该少量副产物为通式(Ⅱ)所示的主要杂质。虽然周淑琴等人在“2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成”(广东化工，2009，36(6)：76—77)一文中有提到2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的合成路线：可以通过无水氯化锌催化，苄甲醚和2-对甲基苯磺酰氧基丙酸甲酯反应获得；但是该路线原料获得较为复杂，还需要无水的反应条件，不利于该化合物的高效合成与分离，而且目前国内外尚无该杂质化合物的简易高效的合成方法及控制措施。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的问题，本发明提出了一种简易高效，分离方法简单，分离溶剂易得，分离效果好的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质，通式为：
式中，R1表示甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、丁基、戊基、异戊基中的一种。
本发明还公开了上述洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将通式(Ia)所示的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯与通式(Ib)所示的脂肪族一元醇在无机碱催化剂的作用下在-10℃～50℃的温度下反应1-12h；其中所述通式(Ia)、通式(Ib)、无机碱催化剂三者的物质的量之比为1:(10-40):(1-2)；
其中通式(Ia)具体结构为：
通式(Ib)具体结构为：
R1-OH
(Ⅰb)
(2)反应完成后，将反应溶液降温至室温，过滤去除固体物质，将滤液水洗，干燥，浓缩得到通式(II)所示的主要杂质。
更为优选的，所述脂肪族一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、异丁醇、丁醇、戊醇、异戊醇中的一种。
为了获得最佳的催化效果，所述无机碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
本发明还公开了上述洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的分离方法，具体的在15～30℃温度下，用异丙醚对含有主要杂质化合物通式(II)的通式(Ia)混合物进行溶解，洗涤30min～2h,过滤，干燥后即可获得分离；过滤得固态物质为通式(Ia)；滤液干燥分离得主要杂质通式(II)。
为了获得最佳的分离效果，所述异丙醚的用量为:异丙醚的体积与所述化合物通式(II)的质量之比为22:1～50:1。
有益效果：本发明提供的一种洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法，与现有技术相比，具有以下优点：制备方法简易高效，对反应条件要求较低，合成路线简单，分离原料易得，分离效果好。
附图说明
图1为通式(II)所示的主要杂质2-(4-(烷氧基亚甲基)苯基)丙酸烷基酯的具体氢谱示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1：
一种洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将通式(Ia)所示的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯与甲醇在无机碱催化剂的作用下在10℃～15℃的温度下反应6h；其中化合物通式(Ia)的用量为1mol，25.7g，甲醇的用量为160mL、碳酸钠的用量为0.2mol，27.64g；
其中通式(Ia)具体结构为：
(2)反应完成后，将反应溶液降温至室温，过滤去除固体物质，将滤液加100mL水，200mL甲苯进行水洗萃取，分出甲苯层，将甲苯层水洗至中性，干燥，浓缩得到通式(II)所示的主要杂质18.9g,收率为90.8％，通式(II)所示的主要杂质具体氢谱如图1所示，化学名为2-(4-(烷氧基亚甲基)苯基)丙酸烷基酯。
上述洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的分离方法，具体的将18.9g的通式(II)所示的主要杂质在25℃全部溶解在200mL的异丙醚中。说明异丙醚对通式(II)所示的主要杂质具有很好的溶解性能。
取部分通式(II)所示的主要杂质，进行杂质分离试验来验证异丙醚对其的去除效果，具体如下：将1.0g杂质化合物通式(II)与99.0g关键中间体通式(Ia)均匀混合在一起，在25℃用50ml异丙醚洗涤30min，过滤、干燥后获得0.1g的杂质化合物II和98.2g关键中间体的混合物，从而获得了去除杂质化合物II的高效方法。
实施例2：
一种洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将通式(Ia)所示的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯与甲醇在无机碱催化剂的作用下在45℃～50℃的温度下反应1h；其中化合物通式(Ia)的用量为1mol，25.7g，甲醇的用量为80mL、无水碳酸钾的用量为0.1mol，13.82g；
其中通式(Ia)具体结构为：
(2)反应完成后，将反应溶液降温至室温，过滤去除固体物质，将滤液加100mL水，200mL甲苯进行水洗萃取，分出甲苯层，将甲苯层水洗至中性，干燥，浓缩得到通式(II)所示的主要杂质17.8g,收率为85.5％，通式(II)所示的主要杂质具体氢谱如图1所示，化学名为2-(4-(烷氧基亚甲基)苯基)丙酸烷基酯。
上述洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的分离方法，具体的将17.8g的通式(II)所示的主要杂质在25℃全部溶解在190mL的异丙醚中。说明异丙醚对通式(II)所示的主要杂质具有很好的溶解性能。
取部分通式(II)所示的主要杂质，进行杂质分离试验来验证异丙醚对其的去除效果，具体如下：将3.0g杂质化合物通式(II)与97.0g关键中间体通式(Ia)均匀混合在一起，在15℃用96ml异丙醚洗涤2h，过滤、干燥后获得0.4g的杂质化合物通式(II)和95.9g关键中间体通式(Ia)的混合物，从而获得了去除杂质化合物II的高效方法。
实施例3：
一种洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将通式(Ia)所示的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯与甲醇在无水碳酸钾催化剂的作用下在0℃～5℃的温度下反应12h；其中化合物通式(Ia)的用量为1mol，25.7g，甲醇的用量为160mL、无水碳酸钾的用量为0.1mol，13.82g；
其中通式(Ia)具体结构为：
(2)反应完成后，将反应溶液降温至室温，过滤去除固体物质，将滤液加300mL水，200mL甲苯进行水洗萃取，分出甲苯层，将甲苯层水洗至中性，干燥，浓缩得到通式(II)所示的主要杂质17.3g,收率为83.1％，通式(II)所示的主要杂质具体氢谱如图1所示，化学名为2-(4-(烷氧基亚甲基)苯基)丙酸烷基酯。
上述洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的分离方法，具体的将17.3g的通式(II)所示的主要杂质在25℃全部溶解在185mL的异丙醚中。说明异丙醚对通式(II)所示的主要杂质具有很好的溶解性能。
取部分通式(II)所示的主要杂质，进行杂质分离试验来验证异丙醚对其的去除效果，具体如下：将5.0g杂质化合物通式(II)与95.0g关键中间体通式(Ia)均匀混合在一起，在30℃用110ml异丙醚洗涤60min，过滤、干燥后获得0.3g的杂质化合物II和93.7g关键中间体的混合物，从而获得了去除杂质化合物II的高效方法。
应当指出，以上具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (6)

1.洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质，通式为：
式中，R1表示甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、丁基、戊基、异戊基中的一种。
2.一种如权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将通式(Ia)所示的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯与通式(Ib)所示的脂肪族一元醇在无机碱催化剂的作用下在-10℃～50℃的温度下反应1-12h；其中所述通式(Ia)、通式(Ib)、无机碱催化剂三者的物质的量之比为1:(10-40):(1-2)；
其中通式(Ia)具体结构为：
通式(Ib)具体结构为：
R1-OH
(Ⅰb)
(2)反应完成后，将反应溶液降温至室温，过滤去除固体物质，将滤液水洗，干燥，浓缩得到通式(II)所示的主要杂质。
3.根据权利要求2所述的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，其特征在于：所述脂肪族一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、异丁醇、丁醇、戊醇、异戊醇中的一种。
4.根据权利要求2所述的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，其特征在于：所述无机碱催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
5.一种如权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的分离方法，其特征在于在15～30℃的温度下，用异丙醚对含有主要杂质化合物通式(II)的通式(Ia)混合物进行溶解，洗涤30min～2h,过滤，干燥后即可获得分离；过滤得固态物质为通式(Ia)；滤液干燥分离得主要杂质通式(II)。
6.根据如权利要求5所述的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的分离方法，其特征在于：所述异丙醚的用量为:异丙醚的体积与所述化合物通式(II)的质量之比为22:1～50:1。
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