CN101412670A - 洛索洛芬钠的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种洛索洛芬钠的合成方法，以对甲基苯乙酮为起始原料，经还原、酰化或卤代、氰化、水解、溴化、缩合、脱羧、成盐得到洛索洛芬钠。本发明方法原料易得，工艺独特、操作简便、稳定，每一步反应的产率高；在合成过程中使用的所有溶剂均能回收套用，大大降低了生产成本。经测试，所获得的产品质量可靠，性能稳定，可进一步用于非甾体消炎药洛索洛芬钠的制剂制备。

Description

洛索洛芬钠的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种药物即洛索洛芬钠的合成方法。

背景技术

洛索洛芬钠(Loxwprofen sodium)，结构式(VIII)

化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-甲基)苯基]丙酸钠二水合物，属于2-芳基丙酸类非甾体抗炎药，其中2-芳基丙酸是极为重要的非甾体抗炎药洛芬类药物中间体，对其合成非法文献报道较多，具体的合成方法有：

Y.Tamura等的“Introduction of α-(acyl)methylthiomethyl group into thearomatic ring by Friedel-Crafts reaction”(《Tetrahedron Lett.》1980，21，2547)公开了以2-氯-2-甲硫基丙酸酯作为烷基化试剂，通过亲电取代反应制得2—芳基丙酸，该路线采用的2-氯-2-甲硫基丙酸酯不易得，生产成本较高。

US3663584描述了以过渡金属催化的格氏试剂与2-卤代丙酸酯的偶联反应来制备2-芳基丙酸。该路线使用了格氏试剂，一方面格氏试剂的制备要求无水、无氧的苛刻反应条件，另一方面格氏试剂本身会发生交叉偶联，导致副产物增多，且不易分离提纯，收率低，不适合工业化生产。

陈芬儿等的“布洛芬的氰烷基化合成法”(《中国医药工业杂志》1991，22(5)，203-204)公开了2-(对甲苯磺酰基)丙腈在Lewis酸无水AlCl3催化下，与芳烃在石油醚中加热回流，发生弗—克烷基化亲电取代反应制取2-芳基丙腈，然后碱性水解得到2-芳基丙酸。该方法所用的原料2-(对甲苯磺酰基)丙腈不容易得到，而且收率低，生产成本高，从而抑制了规模化生产。

郁敏等的“2-(3-苯甲酸基苯基)丙睛的合成”(《中国药科大学学报》，2001，32(3)，185-1860)公开了以取代苯乙腈为原料，与各种甲基化试剂(卤代甲烷，硫酸二甲酯)反应，在α-位引入甲基得到α-甲基芳基乙腈，再水解制得2-芳基丙酸。该方法产物中常混有多甲基化产物，产品的分离、提纯、精制困难。

徐克勋(《精细有机化工原料及中间体手册》，化学工业出版社，1998，3-161)发表了由取代苯乙酮与氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯发生Darzens反应来制取2-芳基丙酸。取代苯乙酮与氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯发生Darzens反应生成α，β-环氧羧酸酯中间体，酯基碱性水解、酸化得到游离羧酸，加热脱羧和开环，得到2-芳基丙醛，醛再进一步氧化得到2-芳基丙酸。该方法反应路线长，总收率低，缩合过程用到强碱氨基钠和醇钠，操作条件要求严格，醛类氧化后成品酸精制困难，生产成本高，不适合商业化生产。

日本公开特许62-161740报道了以对甲基苯乙烯为原料，经氯化氢加成后制成格式试剂，然后与二氧化碳加成、水解得到2-(4-甲基苯基)丙酸。该路线中起始原料对甲基苯乙烯难以得到，而且在反应过程中容易聚合，另外格氏试剂要求严格的无水反应条件，从而使工业化生产收到一定的限制。

Ohta T.等(J.Org.Chem.1987，52，3176)报道了在贵金属钯催化剂存在下，烯烃羰基化制得醛，生成的醛进一步氧化得到酸。但所用贵金属催化剂难以合成，价格较贵，催化剂的循环使用又存在一定困难。高温高压使合成条件要求苛刻，使推广应用受到限制。

户业丽等的“碘重排法合成酮基布洛芬”(《中国药物化学杂志》，1998，12(2)，302-304)公开了以芳基丙酮、原甲酸三乙酯为原料，碘促进下进行1，2-芳基重排，重排产物经水解制得2-芳基丙酸，这种方法所需原料复杂，原甲酸三乙酯价格贵，反应时间长，收率低，产品纯度不高，不适合工业化生产。

CN1294115A公开了以2-氯丙酰氯为起始原料，与甲苯在无水AlCl3催化下，得到2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮，然后用新戊二醇保护羰基，在氧化锌和氧化亚铜催化下，进行1，2-芳基重排，接着水解、酸化得到2-芳基丙酸，该工艺路线简便，易于实施，但是原料2-氯丙酰氯价格贵，从而阻碍了该方法的规模化生产。

发明内容

本发明提供了一种原料易得、操作简便、工艺稳定、收率高、对环境友好的制备2-芳基丙酸钠的方法。

一种洛索洛芬钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)以4-甲基苯乙酮为原料，经还原反应得到化合物I；

(2)化合物I经酰化反应得到化合物II或化合物I经卤代反应得到化合物II′；

或

(3)化合物II或化合物II′经氰化反应制得化合物III；

或

在从化合物I到化合物III的合成过程中，为了将羟基转化为氰基，可以将化合物I的羟基通过磺酰化反应或卤代反应两条途径完成羟基—氰基的转化。

(4)化合物III经水解反应得到化合物IV；

(5)化合物IV用溴素或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在光照或者引发剂存在下进行溴代反应得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸即化合物V，或者将化合物V再经过酯化反应得到化合物V′；

或

(6)化合物V或化合物V′与2-乙氧羰基环戊酮经缩合反应得到化合物VI或化合物VI′；

或

(7)化合物VI或化合物VI′酸性条件下回流，经脱羧反应得到2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(洛索洛芬酸)即化合物VII；

或

(8)化合物VII经成盐反应制得目标产物化合物VIII即洛索洛芬钠。

各步骤反应式及反应条件如下：

步骤(1)还原反应

反应式

还原反应可以采用金属复氢化合物或硼烷作为还原剂；

将还原剂(金属复氢化合物或硼烷)分批加至4-甲基苯乙酮的醇或醚溶液中，在5～35℃反应5小时。加入水，搅拌均匀，再用二氯甲烷萃取数次，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到1-(4-甲基苯基)-1-乙醇(化合物I)。

各物料的摩尔比为4-甲基苯乙酮：还原剂：溶剂(醇或醚)＝1：0.3-1.5：10-40。

还原反应采用的还原剂可以是金属复氢化合物、硼烷，优选硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂；

用于溶解4-甲基苯乙酮的溶剂，醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇；醚类选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、异丙醚。

还原反应还可以采用在常压或加压条件下进行催化加氢还原；催化加氢还原的催化剂用量范围：1％-10％(以4-甲基苯乙酮的重量百分比计算)。

催化加氢还原(5-10小时)的催化剂选用钯炭或雷尼镍，氢气压力为0.1-4.0Mpa，优选0.1-1.0Mpa，加氢反应的溶剂可为醇类、醚类、酯类或醇类、醚类和酯类的任意比例的组合。醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇，醚类选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、异丙醚，酯类选自甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯。

步骤(2)酰化或卤代反应

酰化反应式

将化合物I、碱、有机溶剂混合均匀，在0～25℃搅拌下缓慢滴加磺酰化试剂，滴加完毕反应2-4小时。静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物II。

各物料的摩尔比为化合物I：磺酰化试剂：碱：有机溶剂＝1：1.0-2.0：1.0-3.0：10-40；。

本步反应所用的磺酰化试剂RSO₂Cl中，R可以为C₁～C₄的烷基、三氟甲基、C₆～C₁₀的芳基或取代芳基，取代芳基中的取代基可以是甲基、硝基或卤素。

RSO₂Cl具体可以为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、丁基磺酰氯、对溴苯磺酰氯等；

所用的碱为有机碱或无机碱(如：碳酸钠，碳酸钾)，有机碱为含氮化合物，可以为三甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、哌啶、吡咯、N，N-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶。

本步反应所用的有机溶剂为卤代烷，选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷。

反应式

将卤化试剂、化合物I和有机溶剂在回流温度下反应3-5小时。降温至室温，加入适量的水洗涤有机相，再用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤，浓缩得到化合物II′。

各物料的摩尔比为化合物I：卤化试剂：有机溶剂＝1：1.0-2.0：10.0-40.0。

本反应所用的卤化试剂可以是氯化亚砜、溴化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、碘化钠、碘化钾，所用的有机溶剂为卤代烷，可以选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷。

步骤(3)氰化反应

反应式

将化合物II或化合物II′、氰化试剂和溶剂混合，在30～110℃下反应10-14小时。反应结束后用甲苯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物III。氰化试剂可选自氰化钠、氰化钾、氰化钙、氰化亚铜；氰化反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、DMF、DMSO、乙腈、1，4—二氧六环、水。

氰化反应也可以相转移催化，所用的相转移催化剂可以选自季铵盐、季磷盐或冠醚，季铵盐可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基碘化铵，季磷盐可以是三丁基十四烷基氯化磷、三丁基十四烷基溴化磷、三丁基十六烷基氯化磷、三丁基十六烷基溴化磷，冠醚可以是18-冠-6、二环己基18-冠-6，聚醚可以是聚乙二醇、聚乙烯醚，催化剂重量为化合物II或II’的1％-10％。

各物料的摩尔比为化合物II或II’：氰化试剂：溶剂＝1：1.0-2.0：8-40。

步骤(4)水解反应

反应式

化合物III和酸或碱(水解的水来自于酸或碱水溶液)混合，在回流温度下反应8～10小时。反应完毕，降至室温，用盐酸酸化，甲苯萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物IV。

本反应过程中所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸，高氯酸，三氟乙酸，甲酸，乙酸，所用酸的重量百分比浓度为36-98％；所用的碱选自碱金属或碱土金属的碱或氨水，碱金属或碱土金属的碱如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，氢氧化铯，氢氧化钙，氢氧化钡，所用碱的重量百分比浓度为10-25％。

各物料的摩尔比为化合物III：碱或酸＝1：2.0-6.0。

水解反应可以在常压或加压条件下进行，加压水解的压力为0.2-0.6Mpa。

步骤(5)溴代反应

反应式

化合物IV在光照或者引发剂、有机溶剂存在下与溴化试剂(溴素或N-溴代丁二酰亚胺(NBS))发生溴化反应，室温搅拌，至反应液无色，分离、纯化，得到的白色固体为化合物V。溴化反应中光源可选自可见光、红外光、紫外光。溴化反应所用的自由基引发剂可以是：过氧化苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁基腈(AIBN)。

所述的有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、石油醚、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯中的一种或按任意比混合的多种。各物料的摩尔比为化合物IV：溴化试剂：引发剂：有机溶剂＝1：1.0-2.0：0.01-0.05：6-30。

另外，还可以将化合物V和醇R₁OH发生酯化反应制得化合物V′，反应式如下：

式中R₁为C₁-C₄的烷基，可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基；所述的醇R₁OH为C₁-C₄的低级醇，可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或仲丁醇。

酯化反应时，化合物V和醇R₁OH在酸催化下于0-15℃反应6-12小时，加入水终止反应，用甲苯萃取，有机层用水和饱和碳酸氢钠各洗一次，减压浓缩至干得到化合物V′，所述的酸选自浓硫酸、氯化氢、浓磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或十六烷基苯磺酸。各物料的摩尔比为化合物V：酸：醇＝1：0.1-1：20-30。

步骤(6)缩合反应

反应式

或

在反应器中，加入2-乙氧羰基环戊酮，有机溶剂，搅拌溶解后加入碱，升温至回流，将化合物V或化合物V′的甲苯溶液滴加至上述反应液，继续回流10-12小时，TLC检测化合物V或化合物V′反应完全。降温至室温，盐酸酸化至pH＝1-2，甲苯萃取，干燥，浓缩得到化合物VI或化合物VI′。

各物料的摩尔比为化合物V或化合物V′：2-乙氧羰基环戊酮：碱：有机溶剂＝1：1.0-1.5：1.0-2.0：10-40。

缩合反应中所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚。

所用的碱选自为无机碱或有机碱，无机碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或无机弱碱，可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾，有机碱可选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

步骤(7)脱羧反应

反应式

或

向化合物VI或化合物VI′中加入氢溴酸(47％溴化氢水溶液)、冰醋酸(HOAC)，反应液加热回流8-10小时。反应完毕，甲苯萃取，甲苯相干燥除水，浓缩至干，用乙酸乙酯—正己烷(V/V1∶2)析晶，抽滤，得到化合物VII。

各物料的摩尔比为化合物VI或化合物VI′：HBr：HOAc＝1：2.0-6.0：2.0-6.0。

此步反应中，如果原料采用的是化合物VI′，在反应中化合物VI′中R₁处的酯键会发生水解反应为—COOH。

步骤(8)成盐反应

反应式

将化合物VII溶于醇中，搅拌下于室温滴加20-40％氢氧化钠水溶液，继续搅拌2-3小时，随着反应的进行逐渐析出晶体，抽滤，得到洛索洛芬钠。成盐反应中的醇选用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇。

各物料的摩尔比为化合物VII：氢氧化钠：醇＝1：1.0-1.2：10-50。

本发明方法原料易得，工艺独特、操作简便、稳定，每一步反应的产率高；在合成过程中使用的所有溶剂均能回收套用，大大降低了生产成本。经测试，所获得的产品质量可靠，性能稳定，可进一步用于非甾体消炎药洛索洛芬钠的制剂制备。

具体实施方式

实施例1 1-(4-甲基苯基)-1-乙醇(化合物I)的制备

4-甲基苯乙酮6.7g(0.05mol)，甲醇30ml，搅拌均匀，冰水浴降温，加入硼氢化钠2.28g(0.06mol)，在30℃反应3小时，加入20ml水，搅拌均匀，水层用二氯甲烷萃取，分层。有机相再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到1-(4-甲基苯基)-1-乙醇(化合物I)6.56g，收率96.4％，HPLC检测含量为99％以上。

实施例2 (1-(4-甲基苯基)-1-乙醇)磺酸酯(化合物II)的制备

化合物I6.8g(0.05mol)，三乙胺9.1g(0.09mol)，二氯甲烷30ml，搅拌，冰水浴降温。于15℃以下缓慢滴加甲基磺酰氯10.3g(0.09mol)。滴加完毕继续搅拌3小时后，停止加热，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤至pH＝7，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物II9.81g，收率91.7％，经HPLC检测含量为95％。

实施例3 1-(4-甲基苯基)-1-氯乙烷(化合物II′)的制备

化合物I61g(0.448mol)，四氯化碳200ml，室温滴加氯化亚砜80g(0.67mol)。滴毕加热回流反应3小时。降温至室温，加入适量的水洗涤有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠洗涤至水层pH＝7，加入无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除四氯化碳，得化合物II′65g，收率93.5％，经HPLC检测含量为97％。

实施例4 2-(4-甲基苯基)丙腈(化合物III)的制备

实施例2制备的化合物II30g(0.14mol)，氰化钠7.84g(0.16mol)，甲苯120ml，水10ml，四丁基溴化铵(TBAB)1.2g，100℃反应10小时。用水洗涤有机层，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除甲苯，得到化合物III15.2g，收率75％，经HPLC检测含量为96％。

实施例5 2-(4-甲基苯基)丙腈(化合物III)的制备

实施例3制备的化合物II′65g(0.419mol)，氰化钠24.5g(0.5mol)，甲苯500ml，水50ml，四丁基溴化铵(TBAB)1.2g。搅拌，升温至60℃，反应12小时。取样GC检测至原料反应完全。降至室温，静止分层。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩除去甲苯，残余物减压蒸馏，收集80～84℃(15Pa)的馏份，得到化合物III49g，收率80％，经HPLC检测含量为97％。

实施例6 2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物IV)的制备

化合物III 14.5g(0.1mol)，3N氢氧化钠溶液100g，回流反应8小时。反应完毕，降至室温，用盐酸酸化至pH＝2～3，甲苯萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物IV15g，收率91％，经HPLC检测含量为98％。

实施例7 2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物V)的制备

化合物IV16.4g(0.1mol)，二氯甲烷50ml，偶氮二异丁基腈0.5g，升温至回流。滴加溴素17.6g(0.11mol)。滴毕回流反应4小时。降温至室温，加入50ml水洗涤，有机层减压浓缩二氯甲烷。加入50ml石油醚析晶，过滤，滤饼烘干，得化合物V17g，收率70％。

实施例8 2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(化合物V′)的制备

化合物V24.3g(0.1mol)，甲醇64g(2mol)搅拌均匀，在0-5℃下滴加9.8g(0.1mol)浓硫酸，滴加完毕反应6小时，加入50ml水，用200ml甲苯萃取，分层，有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后水洗至中性，干燥减压浓缩至干，得到化合物V′，收率98％，HPLC检测含量为96％。

实施例9 2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸(化合物VI)的制备

将2-乙氧羰基环戊酮15.7g(0.1mol)，DMF50ml投入反应瓶中，搅拌均匀，加入氢氧化钠8.0g(0.2mol)，升温至70-80℃后滴加化合物V24.3g(0.1mol)的DMF溶液50ml。滴加完毕，继续反应10小时，降至室温，加入100ml水，50ml甲苯，滴加30％盐酸调节PH＝3～4，分层，水层用50ml甲苯萃取，有机层水洗后，减压浓缩除去甲苯，得到化合物VI28g，收率88％，经HPLC检测含量为91％。

实施例10 2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(化合物VI′)的制备

将2-乙氧羰基环戊酮15.7g(0.1mol)，甲苯50ml投入反应瓶中，搅拌均匀，加入氢氧化钠5.2g(0.13mol)。升温至回流，滴加实施例8制备的化合物V′25.7g(0.1mol)的甲苯溶液50ml。滴毕后继续搅拌反应12小时。降温至室温，加入50ml水，分层。水层用30％盐酸调节pH＝3～4，用50ml甲苯提取，水洗甲苯层，减压浓缩蒸除甲苯，得化合物VI′29g，收率91％，经HPLC检测含量为92％。

实施例11 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸的制备(化合物VII)

将实施例10制备的化合物VI′31.8g(0.1mol)，47％氢溴酸70ml，冰醋酸30ml投入反应瓶中，回流反应8小时。冷却至室温，加入50ml水，用100ml甲苯萃取。甲苯层用饱和食盐水洗涤。减压浓缩至干，用乙酸乙酯—正己烷(v/v1∶2)析晶，过滤，烘干，得洛索洛芬酸(化合物VII)20g，收率81％，经HPLC检测含量为97％。

实施例12 洛索洛芬钠的制备(化合物VIII)

洛索洛芬酸(化合物VII)24.6g(0.1mol)，乙醇100ml，室温下滴加20％氢氧化钠水溶液至pH＝7～8。滴毕，室温搅拌3小时，析晶，过滤，得粗品。用乙醇-乙醚重结晶，得洛索洛芬钠25g，收率82％，经HPLC检测含量为98％。

实施例13 1-(4-甲基苯基)-1-乙醇(化合物I)的制备

4-甲基苯乙酮6.7g(0.05mol)，四氢呋喃30ml，搅拌均匀，冰水浴降温，加入硼氢化钾2.28g(0.06mol)，在10℃反应5小时，加入30ml水，搅拌均匀，水层用四氢呋喃萃取，分层。有机相再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到1-(4-甲基苯基)-1-乙醇(化合物I)，收率97.2％，经HPLC检测含量为99％以上。

实施例14 (1-(4-甲基苯基)-1-乙醇)磺酸酯(化合物II)的制备

化合物I6.8g(0.05mol)，二乙胺11.0g(0.15mol)，二氯甲烷30ml，搅拌，冰水浴降温。于15℃以下缓慢滴加苯磺酰氯19.3g(0.1mol)。滴加完毕继续搅拌4小时后，停止加热，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤至pH＝7，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物II，收率92.5％，经HPLC检测含量为96％。

实施例15 1-(4-甲基苯基)-1-氯乙烷(化合物II′)的制备

化合物I 61g(0.448mol)，二氯甲烷200ml，室温滴加三氯氧磷137.5g(0.896mol)。滴毕加热回流反应5小时。降温至室温，加入适量的水洗涤有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠洗涤至水层pH＝7，加入无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除二氯甲烷，得化合物II′，收率94％，经HPLC检测含量为98％。

实施例16 2-(4-甲基苯基)丙腈(化合物III)的制备

实施例2制备的化合物II30g(0.14mol)，氰化钠7.84g(0.16mol)，甲苯120ml，水10ml，四丁基溴化铵(TBAB)1.2g，60℃反应14小时。用水洗涤有机层，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除甲苯，得到化合物III，收率80％，经HPLC检测含量为95％。

实施例17 2-(4-甲基苯基)丙腈(化合物III)的制备

实施例3制备的化合物II′65g(0.419mol)，氰化钠24.5g(0.5mol)，甲醇500ml，水50ml，四丁基溴化铵(TBAB)1.2g。搅拌，升温至60℃，反应12小时。取样GC检测至原料反应完全。降至室温，静止分层。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩除去甲醇，残余物减压蒸馏，收集80～84℃(15Pa)的馏份，得到化合物III，收率82％，经HPLC检测含量为96％。

实施例18 2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物IV)的制备

化合物III14.5g(0.1mol)，20％氢氧化钾溶液80g，回流反应8小时。反应完毕，降至室温，用硫酸酸化至pH＝2～3，甲苯萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物IV，收率94％，经HPLC检测含量为98％。

实施例19 2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物V)的制备

化合物IV16.4g(0.1mol)，乙酸乙酯100ml，红外灯光照，升温至回流。滴加溴素16.0g(0.1mol)。滴毕回流反应4小时，关闭红外灯。降温至室温，加入40ml水洗涤，有机层减压浓缩乙酸乙酯。加入50ml石油醚析晶，过滤，滤饼烘干，得化合物V，收率75％，经HPLC检测含量为98％。

实施例20 2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯(化合物V′)的制备

化合物V24.3g(0.1mol)，异丙醇64g(2mol)搅拌均匀，在0-5℃下滴加2.4g(0.01mol)苯磺酸，滴加完毕反应6小时，加入30ml水，用200ml甲苯萃取，分层，有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后水洗至中性，干燥减压浓缩至干，得到化合物V′，收率97％，HPLC检测含量为98％。

实施例21 2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸(化合物VI)的制备

将2-乙氧羰基环戊酮15.7g(0.1mol)，甲苯50ml投入反应瓶中，搅拌均匀，加入氢氧化钠6.0g(0.15mol)，升温至70-80℃后滴加化合物V24.3g(0.1mol)的甲苯溶液50ml。滴加完毕，继续反应12小时，降至室温，加入100ml水，50ml甲苯，滴加30％盐酸调节PH＝3～4，分层，水层用50ml甲苯萃取，有机层水洗后，减压浓缩除去甲苯，得到化合物VI，收率90％，经HPLC检测含量为93％。

实施例22 2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(化合物VI′)的制备

将2-乙氧羰基环戊酮15.7g(0.1mol)，四氢呋喃50ml投入反应瓶中，搅拌均匀，加入氢氧化钠5.6g(0.14mol)。升温至回流，滴加实施例8制备的化合物V′25.7g(0.1mol)的四氢呋喃溶液80ml。滴毕后继续搅拌反应12小时。降温至室温，加入60ml水，分层。水层用30％盐酸调节pH＝3～4，用60ml四氢呋喃提取，水洗四氢呋喃层，减压浓缩蒸除四氢呋喃，得化合物VI′，收率90％，经HPLC检测含量为90％。

实施例23 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸的制备(化合物VII)

将实施例10制备的化合物VI′31.8g(0.1mol)，47％氢溴酸100ml，冰醋酸50ml投入反应瓶中，回流反应10小时。冷却至室温，加入80ml水，用150ml甲苯萃取。甲苯层用饱和食盐水洗涤。减压浓缩至干，用乙酸乙酯—正己烷(v/v1∶2)析晶，过滤，烘干，得洛索洛芬酸(化合物VII)，收率86％，经HPLC检测含量为98％。

实施例24 洛索洛芬钠的制备(化合物VIII)

洛索洛芬酸(化合物VII)24.6g(0.1mol)，甲醇120ml，室温下滴加40％氢氧化钠水溶液至pH＝7～8。滴毕，室温搅拌3小时，析晶，过滤，得粗品。用乙醇-乙醚重结晶，得洛索洛芬钠，收率85.5％，经HPLC检测含量为98.5％。

Claims (14)

1.一种洛索洛芬钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)以4-甲基苯乙酮为原料，经还原反应得到化合物I；

(2)化合物I经酰化反应得到化合物II或化合物I经卤代反应得到化合物II′；

或

其中R为C₁～C₄的烷基、三氟甲基、C₆～C₁₀的芳基或取代芳基，取代芳基中的取代基为甲基、硝基或卤素；

X为Cl、Br或I；

(3)化合物II或化合物II′经氰化反应制得化合物III；

或

(4)化合物III经水解反应得到化合物IV；

(5)化合物IV用溴素或N-溴代丁二酰亚胺在光照或者引发剂存在下进行溴代反应得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸即化合物V，或者将化合物V再经过酯化反应得到化合物V′；

或

其中R₁为C₁-C₄的烷基；

(6)化合物V或化合物V′与2-乙氧羰基环戊酮经缩合反应得到化合物VI或化合物VI′；

或

(7)化合物VI或化合物VI′经脱羧反应得到2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸即化合物VII；

或

(8)化合物VII经成盐反应制得化合物VIII即洛索洛芬钠。

2.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的还原反应为将还原剂加至4-甲基苯乙酮的醇或醚溶液中，在5～35℃反应5小时，经后处理得到化合物I；

以摩尔比计，4-甲基苯乙酮：还原剂：醇或醚＝1：0.3-1.5：10-40；

所述的还原剂是金属复氢化合物或硼烷；

所述的用于溶解4-甲基苯乙酮的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或叔丁醇；

所述的用于溶解4-甲基苯乙酮的醚为1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚或异丙醚。

3.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的还原反应为催化加氢还原；氢气压力为0.1-4.0Mpa；催化加氢还原的催化剂为钯炭或雷尼镍；催化剂重量为4-甲基苯乙酮的1％-10％；催化加氢还原的溶剂为醇类、醚类、酯类或醇类、醚类和酯类的任意比例的组合。

4.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的酰化为将化合物I、碱、有机溶剂混合均匀，在0～25℃搅拌下缓慢滴加磺酰化试剂RSO₂Cl，滴加完毕反应2-4小时，经后处理得到化合物II；

以摩尔比计，化合物I：磺酰化试剂：碱：有机溶剂＝1：1.0-2.0：1.0-3.0：10-40；

所述的磺酰化试剂RSO₂Cl为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、丁基磺酰氯或对溴苯磺酰氯；

所述的有机溶剂为卤代烷。

5.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的卤代为将卤化试剂、化合物I和有机溶剂在回流温度下反应3-5小时，经后处理得到化合物II′；

以摩尔比计，化合物I：卤化试剂：有机溶剂＝1：1.0-2.0：10.0-40.0；

所述的卤化试剂为氯化亚砜、溴化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、碘化钠或碘化钾；

所用的有机溶剂为卤代烷，可以选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷。

6.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的氰化反应将化合物II或化合物II′、氰化试剂和溶剂混合，在30～110℃下反应10-14小时，经后处理得到化合物III；

所述的氰化试剂为氰化钠、氰化钾、氰化钙或氰化亚铜；

所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、DMF、DMSO、乙腈、1，4—二氧六环或水；

以摩尔比计，化合物II或II’：氰化试剂：溶剂＝1：1.0-2.0：8.0-40.0。

7.如权利要求6所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：所述的氰化反应添加有相转移催化剂，相转移催化剂为季铵盐、季磷盐或冠醚，相转移催化剂重量为化合物II或化合物II’重量的1％-10％。

8.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述的水解反应为化合物III和酸或碱混合，在回流温度下反应8～10小时，经后处理得到化合物IV；

所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸，高氯酸，三氟乙酸，甲酸或乙酸；

所述的碱为碱金属或碱土金属的碱或氨水；

以摩尔比计，化合物III：碱或酸＝1：2.0-6.0。

9.如权利要求8所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：所述的水解反应的压力为0.2-0.6Mpa。

10.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述的溴化反应为将化合物IV、引发剂、有机溶剂、溴素或N-溴代丁二酰亚胺混合，室温搅拌至反应液无色，经后处理得到化合物V；

所述的引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁基腈；

所述的有机溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、石油醚、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯中的一种或按任意比混合的多种；

以摩尔比计，化合物IV：溴化试剂：引发剂：有机溶剂＝1：1.0-2.0：0.01-0.05：6-30。

11.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述的酯化反应为将化合物V和醇R₁OH在酸催化下于0-15℃反应6-12小时，经后处理得到化合物V′，

所述的酸选自浓硫酸、氯化氢、浓磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或十六烷基苯磺酸；

以摩尔比计，化合物V：酸：醇＝1：0.1-1：20-30。

12.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(6)中所述的缩合反应为在反应器中，加入2-乙氧羰基环戊酮，有机溶剂，搅拌溶解后加入碱，升温至回流，再加入化合物V或化合物V`的甲苯溶液，回流反应10-12小时，经后处理得到化合物VI或化合物VI`；

所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚；

以摩尔比计，化合物V或化合物V`：2-乙氧羰基环戊酮：碱：有机溶剂＝1：1.0-1.5：1.0-2.0：10-40。

13.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(7)中所述的脱羧反应为向化合物VI或化合物VI`中加入氢溴酸和冰醋酸，加热回流8-10小时，经后处理得到化合物VII；

以摩尔比计，化合物VI或化合物VI`：HBr：HOAc＝1：2.0-6.0：2.0-6.0。

14.如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：步骤(8)中所述的成盐反应为将化合物VII溶于醇中，搅拌下于室温滴加浓度为20-40％氢氧化钠水溶液，继续搅拌2-3小时，随着反应的进行逐渐析出晶体，反应结束后抽滤，得到洛索洛芬钠；

所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇；

以摩尔比计，化合物VII：氢氧化钠：醇＝1：1.0-1.2：10-50。