CN104418718B - 一种环丙基‑2‑溴‑2‑(2‑氟苯基)乙酮的制备方法 - Google Patents
一种环丙基‑2‑溴‑2‑(2‑氟苯基)乙酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种药物中间体的制备方法,更具体涉及一种普拉格雷中间体环丙基‑2‑溴‑2‑(2‑氟苯基)乙酮的制备方法。本方法以2‑氟苯乙酸酯和环丙甲酰氯反应制得环丙基‑2‑(2‑氟苯基)乙酮,然后和溴化试剂发生卤代反应制得环丙基‑2‑溴‑2‑(2‑氟苯基)乙酮。本发明在较温和的条件下进行,原料易得,所得产物纯度高,且收率较高,达到70%以上,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种药物中间体的制备方法,更具体涉及一种普拉格雷中间体环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法。
背景技术
目前心血管疾病发病率呈逐年上升的趋势,已严重威胁到人类的健康,是导致残疾和死亡的严重疾病之一。普拉格雷是由日本制药商第一制药三共公司(Daiichi Sankyo)和礼来公司联合开发的抗凝新药,作为新一代血小板二磷酸腺苷受体抑制剂,具有比氯吡格雷更好的抗凝血效果,见效快,疗效好,有良好的耐药性及生物利用度,毒性也较低。
普拉格雷的化学名称是:2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,结构式如下:
目前有关普拉格雷的制备方法主要有EP192535,EP542411,US4740510,US5288726,US5874581,WO04098713,CN101250193,CN92111584,CN10117743,CN102219792A,CN101948479A等。在这些所有公开的方法中,均显示环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮是合成普拉格雷的重要中间体,其结构式如下:
该重要中间体的合成方法有以下方法:
方法一:日本专利WO2008108291A1和欧洲专利EP0542411及美国专利US5288726等公开了一种普拉格雷中间体的合成方法,其合成线路如下:
该方法是以邻氟苄溴为起始原料,将其与环丙腈发生格式反应得到环丙酮化合物,再在羰基上的邻位引入一个卤原子。该工艺需要在无水条件下进行,同时使用无水乙醚做溶剂,乙醚沸点低易挥发,危险性增大,反应条件较为苛刻,且收率不高不易于工业化生产。
方法二:专利WO2011042918A2公开了一种普拉格雷中间体的合成方法,其合成线路如下:
该方法是采用2-(2-氟苯基)乙酸为原料,DCC作为活化剂,经酰胺化,格式反应后得到环丙基-2-氟苄基酮,在和溴化试剂反应转化为1-环丙基羰基-2-氟苄基卤素。该方法所得产物复杂,后处理困难,而且产率不高。
鉴于普拉格雷良好的药用市场前景,因此需要开发一种新的制备普拉格雷中间体的制备方法,为改善普拉格雷的合成方法提供保证。
发明内容
为了克服上述制备方法中原料不易的、反应条件苛刻的缺陷,本发明提供了一种新的普拉格雷中间体环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法。
其步骤为:以2-氟苯乙酸酯(Ⅰ)起始原料,和环丙甲酰氯(Ⅱ)发生酰化反应、然后水解制得环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅲ),再与溴化剂(Ⅳ)发生卤代反应制得环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅴ)。
具体步骤如下:
步骤一:2-氟苯乙酸酯(Ⅰ)和环丙甲酰氯(Ⅱ)在碱性条件下发生酰化反应、水解脱羧制得环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅲ),该步骤反应所用的溶剂为二硫化碳、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1.4-二氧六环,
其中R代表烷基;
步骤二:化合物(Ⅲ)和溴化剂(Ⅳ)按一定的摩尔比在引发剂作用下发生卤代反应制得环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅴ),该步骤反应所用的溶剂为环己烷、四氯化碳、无水乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、1.4-二氧六环、甲醇、乙醇一种或几种的混合物。
上述步骤一中,所述的R优选1~4个碳原子的烷基,更优选的是甲基或乙基。
上述步骤一中,所述的摩尔比为2-氟苯乙酸酯(Ⅰ):环丙甲酰氯(Ⅱ)﹦1.0~1.3:1,更优选的是,2-氟苯乙酸酯(Ⅰ):环丙甲酰氯(Ⅱ)﹦1.0~1.1:1。
上述步骤一反应所用的溶剂优选的是,1.4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。
上述步骤一所要求的碱性条件优选的是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶等;更优选的是,吡啶、三乙胺。且其用量为化合物(Ⅰ)摩尔量的1~1.5倍。
上述步骤一的反应温度为30~80℃,优选的是,50~80℃,反应时间为3~8小时。
上述步骤一水解脱羧所用的试剂优选为:0.1mol/L~5mol/L盐酸、0.1mol/L~5mol/L硫酸、0.1mol/L~5mol/L磷酸、0.1mol/L~5mol/L硫酸和醋酸的混合物等,更优选的是,1mol/L盐酸或1mol/L硫酸。
上述步骤二反应所用的溶剂优选:N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷一种或几种的混合物。
上述步骤二中,所述的摩尔比为环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅲ)和溴化剂(Ⅳ)﹦1.0:0.9~2.0,优选环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅲ)和溴化剂(Ⅳ)﹦1.0:0.9~1.1。
上述步骤二所用的引发剂是:过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈。其催化用量优选在化合物(Ⅲ)摩尔量的3%~10%的范围内。
上述步骤二所用的溴化剂优选:N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶鎓、四丁基三溴化胺,更优选的是N-溴代琥珀酰亚胺、四丁基三溴化胺。
上述步骤二的反应温度为20℃~60℃,反应时间为1~8小时。
本发明所述的技术方案带来了以下预料不到的技术效果:
本发明提供了一种普拉格雷中间体环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法,本方法以2-氟苯乙酸酯和环丙甲酰氯反应制得环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮,然后和溴化试剂发生卤代反应制得环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮。本发明所述第一步反应鲜有报道,发明人在实验过程中意外发现该反应的可行性,并且本发明在较温和的条件下进行,原料易得,所得产物纯度高,且收率较高,达到70%以上,适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,但是这些实施例并不限定本发明的范围,本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1.制备环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮
将16.82g2-氟苯乙酸甲酯加入三口烧瓶中,加入100ml N,N-二甲基甲酰胺,室温下搅拌溶解,加入0.1mol的碳酸钾,于室温缓慢滴加10.45g环丙甲酰氯,滴毕升温至50℃搅拌反应6h,降至室温,过滤,向滤液缓慢滴加1mol/L的盐酸200ml,滴毕,加热回流反应3h,反应完毕,冷却,加入300ml*2乙酸乙酯提取,分液收集有机相,有机相依次用100ml纯化水、100ml饱和碳酸氢钠溶液、100ml饱和氯化钠溶液洗涤,然后用无水硫酸钠干燥2小时,减压蒸出溶剂得浅黄色油状液体,石油醚过柱纯化得化合物(Ⅲ)16.31g,收率91.5%。
实施例2.制备环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮
将8.9g环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮溶于80ml环己烷中,加入到三口反应瓶中,加入5%的偶氮二异丁腈,搅拌下分批加入8.9g NBS,加毕25℃反应6h,TLC检测,反应完毕向反应液中加入100ml甲苯,趁热过滤,用少量的甲苯洗涤滤饼,滤液减压浓缩的油状物,用石油醚过柱纯化得化合物(Ⅴ)10.67g,收率为83.0%,HPLC:>96.8%。
实施例3.制备环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮
将17.63g2-氟苯乙酸乙酯加入三口烧瓶中,加入100ml1.4-二氧六环,室温下搅拌溶解,加入0.1mol三乙胺,于室温下缓慢滴加9.2g环丙甲酰氯,滴毕升温至50℃搅拌反应8h,降至室温,过滤,向滤液缓慢滴加1mol/L的硫酸300ml,滴毕,加热回流反应3h,反应完毕,冷却,提取步骤同实施例1,得到化合物(Ⅲ)13.05g,收率91.2%。
实施例4.制备环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮
将10.0g环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮溶于80ml甲苯中,加入到三口反应瓶中,加入10%的过氧化苯甲酰,搅拌下分批加入27g四丁基三溴化胺,加毕于20℃反应6h,其它步骤同实施例2,得化合物(Ⅴ)11.88g,收率为82.6%,HPLC:>95.4%。
实施例5.制备环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮
将17.66g2-氟苯乙酸甲酯加入三口烧瓶中,加入100ml四氢呋喃,室温下搅拌溶解,加入0.12mol的吡啶,于室温缓慢滴加10.45g环丙甲酰氯,滴毕升温至60℃搅拌反应6h,降至室温,过滤,向滤液缓慢滴加0.1mol/L的磷酸2000ml,加热回流3.5h,反应完毕,冷却,提取步骤同实施例1,石油醚过柱纯化得化合物(Ⅲ)16.4g,收率92.0%。
实施例6.制备环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮
将8.9g环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮溶于80ml三氯甲烷中,加入到三口反应瓶中,加入8%的偶氮二异丁腈,搅拌下分批加入9.6g NBS,加毕于20℃反应8h,其它步骤同实施例2得化合物(Ⅴ)10.7g,收率为83.2%,HPLC:>96.4%。
实施例7.制备环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮
将16.82g2-氟苯乙酸乙酯加入三口烧瓶中,加入100ml N,N-二甲基甲酰胺,室温下搅拌溶解,加入0.14mol的吡啶,于室温缓慢滴加9.65g环丙甲酰氯,滴毕升温至30℃搅拌反应8h,降至室温,过滤,向滤液缓慢滴加1mol/L的硫酸和醋酸的混合液280ml,滴毕加热回流反应3h,反应完毕,提取步骤同实施例1,得化合物(Ⅲ)16.30g,收率91.4%。
实施例8.制备环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮
将8.9g环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮溶于80ml二氯甲烷和三氯甲烷混合液中,加入到三口反应瓶中,加入3%的偶氮二异丁腈,搅拌下分批加入14.4g三溴化吡啶鎓,加毕20℃反应8h,其它步骤同实施例2得化合物(Ⅴ)10.6g,收率为82.5%,HPLC:>96.0%。
实施例9.制备环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮
将16.82g2-氟苯乙酸甲酯加入三口烧瓶中,加入100ml乙腈,室温下搅拌溶解,加入0.1mol的碳酸钠,于室温缓慢滴加8.04g环丙甲酰氯,滴毕升温至80℃搅拌反应3h,降至室温,过滤,向滤液缓慢滴加5mol/L的盐酸40ml,滴毕加热回流反应2h,冷却,反应完毕,提取步骤同实施例1得化合物(Ⅲ)16.10g,收率90.6%。
实施例10.制备环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮
将8.9g环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮溶于80ml甲醇、乙醇、无水乙醚、异丙醚、混合液中,加入到三口反应瓶中,加入6%的过氧化苯甲酰,搅拌下分批加入28.6g二溴海因,加毕60℃反应1h,其它步骤同实施例2得化合物(Ⅴ)10.4g,收率为80.9%,HPLC:>95.0%。
Claims (10)
1.一种环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法,其特征在于,反应步骤如下:
步骤一:2-氟苯乙酸酯(Ⅰ)和环丙甲酰氯(II)在碱性条件下发生酰化、水解脱羧制得环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅲ),其中R代表烷基,该反应所用的溶剂是:二硫化碳、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1.4-二氧六环;所述的碱性条件所用的有机碱和无机碱是:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶,
步骤二:环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅲ)和溴化剂(Ⅳ),加入引发剂,发生卤代反应制得环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅴ),该反应所用的溶剂是:环己烷、四氯化碳、无水乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、1.4-二氧六环、甲醇、乙醇中一种或几种的混合物,
。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤一的R为1~4个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤一2-氟苯乙酸酯(Ⅰ):环丙甲酰氯(II)的摩尔比为1.0~1.3:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤一反应所用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺、1.4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤一的碱性条件,其碱的用量为化合物(Ⅰ)摩尔量的1~1.5倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤一的水解脱羧所用试剂为:0.1mol/L~5mol/L盐酸、0.1mol/L~5mol/L硫酸、0.1mol/L~5mol/L磷酸、0.1mol/L~5mol/L硫酸和醋酸的混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤二反应所用的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤二中环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(Ⅲ)和溴化剂(Ⅳ)的摩尔比为1.0:0.9~2.0。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤二所用的引发剂是:过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤二所用的溴化剂是:N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶鎓、四丁基三溴化胺。
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