CN101970391A - 制备药物中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式(II)的环丙基苄酮化合物的方法，其通过由式(V)化合物反应得到的格氏试剂与式(IV)化合物进行反应，其中R1代表氟、氯原子或C1-4烷氧基，X代表氟或氟原子，R2代表直链或支链的C1-4烷基。该方法优选应用于工业规模。式(II)化合物是合成治疗用血小板抑制剂普拉格雷的中间体，其中R代表2号位的氟原子。
Description
本发明涉及一种制备通式(II)的环丙基苄酮化合物的方法，其通过由式(V)化合物制备得到的格氏试剂与式(IV)的环丙烷羧酸二烷基酰胺化合物进行反应，该方法优选应用于工业规模。
发明背景
通式(II)的环丙基苄酮化合物是用于药物治疗的四氢噻吩并吡啶衍生物的重要原料。四氢噻吩并吡啶衍生物的一个最重要的代表是式(I)化合物，即5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧乙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基乙酸酯，其具有国际上非专有名称普拉格雷，用于预防和治疗血栓形成和血栓栓塞。
血小板抑制剂普拉格雷、其衍生物以及它们的合成方法首次被匈牙利专利218785和匈牙利专利211876所公开。本发明的目的涉及一种制备高纯度的式(II)的环丙基苄酮化合物的方法，其是组成上述化合物的一个重要结构片段。该方法非常适合于工业规模。
在普拉格雷以及具有类似化学结构的其它有效的血小板抑制剂化合物的制备方法中，通式(II)的酮化合物是关键的中间体，它们在芳香环上可以含有不同的取代基。其中，这些化合物中最重要的代表是被卤素取代的衍生物，尤其是被氯或氟原子取代的衍生物。由文献可知只已知少数合成这些衍生物的方法，而且这些方法很少适用于工业规模。
根据匈牙利专利218785和匈牙利专利211876公开的制备方法，式(II)的环丙基苄酮化合物是由2-氟苄基溴化镁或者2-氯苄基溴化镁与环丙腈反应制备得到的。该反应在乙醚的沸点下进行，所得的络合物用氯化铵水溶液淬灭，提取产物并用柱色谱进行纯化。该方法的产率分别为70％或69％。
匈牙利专利211876也公开了另一种的方法，其中化合物2-氟苄基卤化镁、而不是环丙腈与例如环丁基甲酰氯的酰氯反应。该反应在非常低的温度(-70℃)下进行，而且纯的产物通过提取并用柱色谱进行纯化而获得。该方法的产率非常低，39％。
在上述制备式(II)化合物的格氏反应中，酯、腈或酰氯试剂与两个当量、而不是1个当量的格氏试剂进行反应是可能的。这些反应降低了制备方法的产率，并且得到来自该方法的一些含有羟基的副产物。
在匈牙利专利218785和211876公开的制备方法中，格氏试剂是从溴代衍生物获得的。根据本发明，在式(II)的环丙基苄酮化合物的制备方法中，格氏试剂是从更合适的和更廉价的2-氟苄基氯化物、而不是2-氟苄基溴化物获得的。在卤代衍生物中，使用氯代衍生物更加经济，因为它们更廉价并且用量更少，因为它们具有比溴代衍生物更低的分子量。
匈牙利专利211876中描述的制备方法并不适合以工业规模合成药物，因为其使用柱色谱进行纯化，而这种纯化方法并不适合大量地制备终产物。纯化需要大量的试剂，因此该方法更加昂贵也非常污染环境。
由文献中知道的该反应的另一个缺点是，羧酸衍生物-即酰氯和酸酐与苄基溴化镁在非常低的温度、-70--50℃下进行反应-参见匈牙利专利211876的说明书。因此，除了由柱色谱纯化引起的困难外，这些方法很难适合于工业规模，并且耗费能源和反应昂贵。
在美国专利5874581中公开了一种制备式(III)化合物的方法，其中两当量的2-环丙基氯化镁与2-氟乙酸在四氢呋喃中于溶剂的沸点下进行反应。在5℃下，所得的络合物与环丙烷甲酸乙酯或环丙烷甲酸甲酯进行反应。反应混合物搅拌3小时并加入盐酸，然后将混合物中和、提取、蒸发并最终在真空下获得馏分。
美国专利5874581公开的制备方法的缺点是合成中使用了非常昂贵的原料以及多于两个当量的格氏试剂。反应的产率为56％，没有提及最终产物的纯度。
本发明的目的是避免上述方法的缺点并且发展一种经济的、简单的具有良好收率的制备方法，其避免使用柱色谱进行纯化并且有利地应用于工业规模。
上述目的通过本发明的制备方法得以实现。
发明概述
本发明的目的是制备通式(II)化合物的方法，
其中，R1代表氟、氯原子或者C1-4烷氧基，其中，通过由通式化合物(V)获得的格氏试剂与通式化合物(IV)反应，
其中X代表氯或氟原子，
其中，R2代表直链或支链的C1-4烷基。
根据本发明，用于制备格氏试剂的化合物优选式(V)化合物，
其中，X代表氯原子，并且以式(V)化合物计算，使用1.0-1.5摩尔当量、优选1.0-1.3摩尔当量的镁，然后格氏试剂与0.7-1.1摩尔当量的式(IV)化合物进行反应。
此处的C1-4烷氧基表示具有连接在氧原子上1-4个碳原子的直链或支链的烷基。
在该方法中，在二甲基酰胺衍生物中优选使用R2为甲基的式(IV)化合物。
根据本发明的方法，该反应在醚类溶剂中，例如在乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃或二氧六环中，优选在乙醚、甲基叔丁基醚或者异丙醚中，在20-100℃的温度下进行，优选在醚类溶剂的沸点下进行。
发明详述
格氏试剂与羧酸衍生物的反应是已知的和经常使用的合成酮衍生物的方法。格氏反应经由自由基机理进行，因此，反应中产生大量的副产物，例如二苄基衍生物和也会由还原产生的常见的其它产物(甲苯，醇衍生物等等)。根据现有技术，酯、腈或酰氯试剂与两当量、而不是一当量的格氏试剂反应是可能的。这显著降低了反应的产率并且制得了含有羟基的副产物。
令人惊奇地发现，当式(IV)的环丙烷甲酸二甲基酰胺，其中R2代表甲基，与2-氟苄基氯化镁反应时，由于与第二格氏试剂反应引起的副产物的量显著降低。该反应在室温下进行并且式(III)化合物可以以定量的产率获得。
根据本发明，由更廉价的2-氟苄氯衍生物、而不是溴衍生物制备得到了格氏试剂，该试剂在环丙烷甲酸二烷基酰胺的反应中提供了好的产率。根据我们对其它环丙烷甲酸衍生物的实验，反应产物仅以5-17％的产率制得。在重复匈牙利专利218785和211876(实施例10的描述)的反应时，其中用2-氟苄基氯化镁代替2-氟苄基溴化镁试剂，发现-70℃下、在醚中格氏试剂与环丙烷甲酰氯反应，通过GC/MS测量仅获得5％的产物。在相同的条件但更高点的温度下，实施例11中与环丙腈试剂的反应，除了大量不同的副产物外仅获得16.5％的产物。
我们通过式(IV)的环丙烷甲酸二烷基酰胺制备式(II)化合物的方法的另一个优点是格氏试剂由更廉价的苄基氯衍生物制备。由合适的式(V)的苄基氯化合物与环丙烷甲酸二烷基酰胺反应合成格氏试剂，反应的产率是使用溴代衍生物的格氏试剂时的两倍。
如果格氏试剂是由2-氟苄基氯得到的，那么其与所有式(IV)的环丙烷甲酸二烷基酰胺衍生物中的环丙烷甲酸二甲基酰胺反应能获得最高的产率。
我们已经研究了是否最合适的、芳环上有不同取代基的环丙烷甲酸二甲基酰胺与苄基氯化镁会发生类似的反应。结果发现其与所有试验的通式(V)的取代的苄基氯[X＝Cl，R2＝F、Cl或OMe]会以高收率发生反应，这与取代基的位置(邻位、间位或对位)无关。
我们发明的制备通式化合物(II)的方法的产率在80％左右。
反应在醚类溶剂中进行。所述醚类溶剂可以是下列：乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃或者二氧六环。结果表明乙醚是最合适的溶剂。
反应也可以在更不易燃的甲基叔丁基醚、异丙醚和丁醚中容易地进行。
我们发明的方法能够容易地以工厂规模进行，能够容易地扩大规模并且不需要任何特殊的条件或设备。本发明的制备方法能够以工厂规模最佳地进行，反应条件并不苛刻。我们的发明的另一个优点是避免使用有毒的、对环境有害的、腐蚀性的溶剂，也避免需要大量的溶剂(例如柱色谱)或者非常低的温度(例如-78℃)
本发明的最终产物，式(III)化合物，其在通式(II)范围内，是药学上可适用的四氢噻吩并吡啶衍生物的重要的原料化合物。
普拉格雷，式(I)化合物，由本发明的方法制得的式(III)化合物出发，通过对式(III)化合物进行氯化或溴化并随后根据匈牙利专利HU211876公开的制备方法将获得的化合物与4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶进行反应而制得的。在噻吩环的2号位上，通过现有技术已知的方法得到含氧基团并且在碱性条件下通过O-乙酰化反应最终获得式(I)的普拉格雷以及，如有需要，将其转化为其与酸的加合盐。
实施例
本发明通过下面的实施例进一步解释，但其并不能限制本发明的保护范围。
实施例1
制备环丙烷甲酸二甲基酰胺[式(IV)化合物，R2＝Me]
在250ml的圆底烧瓶中加入亚硫酰氯(110ml，1.5mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，在25-30℃下搅拌，在1.5小时内向溶液中滴加环丙烷甲酰氯(90ml，1.14mol)。反应混合物回流2小时，直到停止产生气体。无需进一步合成和纯化，将粗的酰氯在1.5小时内滴加到碎冰(300g)、氢氧化钠水溶液(300ml，40w/w％)和二甲胺的盐酸盐(186g，2.3mol)的混合物中。反应混合物在25℃搅拌1小时。所得产物用二氯甲烷(2×200ml)提取并用硫酸镁干燥有机层，蒸馏并且残余物在10Hgmm的压力下真空分馏。
沸点： 44℃/10Hgmm
产率： 104.9g(81.4％)无色油
含量(采用GC测量) 98.4％
折射率： [nD 20]＝1.4708
IR(薄膜)：3529，3011，2935，1645，1501，1420，1337，1265，1204，1140，1060。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：3.18(s，3H)，2.97(s，3H)，1.75(m，1H)，0.96(m，2H)，0.75(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，125MHz)：173.3，37.0，35.7，10.9，7.2。
实施例2
制备环丙烷甲酸二乙基酰胺[式(IV)化合物，R2＝Et]
本制备方法根据实施例1进行，不同之处在于向反应混合物中加入二乙胺盐酸盐(252.1g，2.3mol)而不是二甲胺盐酸盐。
沸点： 54℃/5Hgmm
产率： 54.5g(33.9％)无色油
含量(采用GC测量) 97.4％
折射率： [nD 20]＝1.4593
实施例3
制备环丙烷甲酸二异丙基酰胺[式(IV)化合物，R2＝i-Pr]
本制备方法根据实施例1进行，不同之处在于向反应混合物中加入二异丙胺盐酸盐(252.1g，2.3mol)而不是二甲胺盐酸盐。
沸点： 60℃/2.5Hgmm
产率： 71.5g(37.1％)无色油
含量(采用GC测量) 98.2％
沸点： 18-20℃
实施例4
制备环丙基-2-氟苄基酮[式(III)化合物]
在1000ml的圆底烧瓶中加入镁(10.7g，0.44mol)。碘(0.2g)在镁中升华，然后加入乙醚(240ml)并在回流下向反应混合物中加入2-氟苄基氯(47.8ml，0.4mol)的乙醚(80ml)溶液。混合物回流2小时并且在该温度下加入实施例1制备得到的环丙烷甲酸二甲基酰胺(36.2g，0.32mol)的四氢呋喃(200ml)溶液。反应混合物搅拌半小时并在冷却下向其中滴加氯化氢水溶液(160ml，1∶1)。干燥有机层并且残余物在真空下分馏。
沸点： 61℃/0.2Hgmm
产率： 46.6g(79.8％)无色油
含量(采用GC测量) 97.7％
折射率： [nD 20]＝1.5169
IR(薄膜)：3010，1704，1587，1494，1457，1384，1234，1072，1025。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：7.25(dd，1H)，7.20(t，1H)，7.10(t，1H)，7.06(t，1H)，3.87(s，2H)，1.99(m，1H)，1.06(m，2H)，0.87(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，125MHz)：206.9(d，J＝1.0Hz)，161.0(d，J＝246.1Hz)，131.6(d，J＝4.4Hz)，128.8(d，J＝8.3Hz)，124.1(d，J＝3.4Hz)，121.8(d，J＝16.6Hz)，115.3(d，J＝21.5Hz)，43.5(d，J＝2.4Hz)，20.0(d，J＝1.0Hz)，11.2。
实施例5
制备环丙基-2-氟苄基酮[式(III)化合物]
在1000ml的圆底烧瓶中加入镁(10.7g，0.44mol)。碘(0.2g)在镁中升华，然后加入甲基叔丁基醚(240ml)并在沸腾条件下向反应混合物中加入2-氟苄基氯(47.8ml，0.4mol)的甲基叔丁基醚(80ml)溶液。混合物回流2小时并且在该温度下加入实施例1制备得到的环丙烷甲酸二甲基酰胺(36.2g，0.32mol)的四氢呋喃(200ml)溶液。反应混合物搅拌半小时并在冷却下向其中滴加氯化氢水溶液(160ml，1∶1)。干燥有机层并且残余物在真空下分馏。
产率： 35.6g(60.9％)无色油
含量(采用GC测量) 97.7％
折射率： [nD 20]＝1.5167
实施例6
制备环丙基-2-氟苄基酮[式(III)化合物]
在250ml的圆底烧瓶中加入镁(2.67g，0.11mol)。碘(0.1g)在镁中升华，然后加入乙醚(60ml)并在沸腾条件下向反应混合物中加入2-氟苄基氯(11.9ml，0.1mol)的乙醚(20ml)溶液。混合物煮沸2小时并且在该温度下加入实施例2制备得到的环丙烷甲酸二乙基酰胺(11.3g，80mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。反应混合物搅拌半小时并在冷却下向其中滴加氯化氢水溶液(40ml，1∶1)。干燥有机层并且残余物在真空下分馏。
产率： 6.94g(48.7％)无色油
沸点： 60℃/0.2Hgmm
含量(采用GC测量) 96.9％
折射率： [nD 20]＝1.5165
实施例7
制备环丙基-2-氟苄基酮[式(III)化合物]
本制备方法根据实施例6进行，不同之处在于使用实施例3制备得到的格氏试剂，以及用环丙烷甲酸二异丙基酰胺(13.5g，80mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液代替环丙烷甲酸二乙基酰胺。反应混合物搅拌2小时并在冷却下向其中滴加氯化氢水溶液(40ml，1∶1)。干燥有机层并且残余物在真空下通过微蒸馏分馏。
产率： 3.2g(22.5％)无色油
含量(采用GC测量) 90.9％
折射率： [nD 20]＝1.5169
实施例8
制备环丙基-4-氯苄基-酮[式(II)化合物，R1＝4-Cl]
在500ml的圆底烧瓶中加入镁(5.8g，0.24mol)并且碘(0.1g)在镁中升华，然后加入乙醚(120ml)并在沸腾条件下向反应混合物中加入4-氯苄基氯(32.2g，0.20mol)的乙醚(40ml)溶液。混合物煮沸1小时并在该温度下加入环丙烷甲酸二甲基酰胺(18.1g，0.16mol)的四氢呋喃(80ml)溶液。反应混合物搅拌半小时并在冷却下向其中滴加氯化氢水溶液(80ml，1∶1)。干燥有机层并且残余物(32g)在真空下分馏。
沸点： 96℃/0.4Hgmm
产率： 25.2g无色油(76.0％)
含量(采用GC测量) 97.2％，用正己烷结晶。
沸点： 38-40℃，白色晶体
C11H11ClO(194.7)的分析：
理论值：C 67.87 H 5.70 Cl 18.21
实测值：C 67.41 H 5.72 Cl 17.95
IR(KBr)：3442，3011，1693，1492，1378，1073，1015。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，7.15(d，2H，J＝8.2Hz)，3.80(s，2H)，1.95(m，1H)，1.04(m，2H)，0.87(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，125MHz)：207.7，132.8，132.8，130.8，128.7，49.7，20.2，11.4。
实施例9
制备环丙基3-甲氧基苄基酮[式(II)化合物，R1＝3-MeO]
在250ml的圆底烧瓶中加入镁(4.9g，0.20mol)并且碘(0.1g)在镁中升华，然后加入乙醚(100ml)并在沸腾条件下向反应混合物中加入3-甲氧基苄基氯(11.9ml，0.1mol)的乙醚(40ml)溶液。混合物煮沸1小时并在该温度下加入环丙烷甲酸二甲基酰胺(16.6g，0.15mol)的四氢呋喃(70ml)溶液。反应混合物搅拌半小时并在冷却下向其中滴加氯化氢水溶液(80ml，1∶1)。干燥有机层并且残余物(32g)在真空下分馏。
产率： 20.6g(72.2％)无色油
沸点： 103℃/0.3Hgmm
折射率：[nD 20]＝1.5369
C12H14O2(190.2)的分析：
理论值：C 75.76 H 7.42
实测值：C 75.23 H 7.51
IR(薄膜)：3539，3008，2940，2836，1695，1600，1491，1438，1491，1454，1383，1259，1151，1071。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.23(t，1H)，6.82(m，1H)，6.80(m，2H)，3.77(m，5H)，1.96(m，1H)，1.02(m，2H)，0.85(m，2H)。
实施例10
制备环丙基2-氟苄基酮[式(III)化合物]
在250ml的圆底烧瓶中加入镁(2.67g，0.11mol)并且碘(0.1g)在镁中升华，然后加入乙醚(60ml)并在沸腾条件下向反应混合物中加入2-氟苄基氯(11.9ml，0.1mol)的乙醚(20ml)溶液。混合物煮沸2小时，然后冷却到-70℃并加入环丙烷酰氯(8.36g，80mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，然后使反应混合物恢复到室温。
在反应混合物中取出一样品并且用氯化铵水溶液洗涤、使用GC/MS进行检测。反应混合物的含量如下：
11.5％ 环丙烷甲酸
10.8％ 2-氟苄基醇
25.2％ 2-氟甲苯
4.8％ 式(III)化合物。
实施例11
制备环丙基2-氟苄基酮[式(III)化合物]
在250ml的圆底烧瓶中加入镁(2.67g，0.11mol)并且碘(0.1g)在镁中升华，然后加入乙醚(60ml)并在沸腾条件下向反应混合物中加入2-氟苄基氯(11.9ml，0.1mol)的乙醚(20ml)溶液。混合物煮沸2小时，然后冷却到-50℃并加入环丙烷腈(5.4g，80mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，然后将反应混合物加热到沸点并煮沸半小时。
在反应混合物中取出一样品并用氯化氢水溶液洗涤、用GC/MS进行检测。反应混合物的含量如下：
14.6％ 2-氟甲苯
24.4％ 2-氟苄基醇
16.5％ 式(III)化合物。
Claims (9)
1.制备通式(II)化合物的方法，
其中，R1代表氟、氯或者C1-4烷氧基，其特征在于：通过由通式(V)化合物得到的格氏试剂与通式(IV)化合物进行反应，
其中X代表氯或氟原子，
其中R2代表直链或支链的C1-4烷基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：该格氏试剂是由式(V)化合物制备得到的，
其中X代表氯原子。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于：为制备该格氏试剂以式(V)化合物计算，使用1.0-1.5摩尔当量、优选1.0-1.3摩尔当量的镁。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于：式(IV)化合物中，R2代表甲基。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述格氏试剂与0.7-1.1摩尔当量的式(IV)化合物反应。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述反应在醚类溶剂中进行，优选乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃或者二氧六环。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述反应在乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚中进行。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述反应在20-100℃之间的温度、优选在醚类溶剂的沸点的温度下进行。
9.通过在式(II)范围内的式(III)化合物制备式(I)化合物的方法，
其特征在于：通过由通式(V)化合物得到的格氏试剂与通式(IV)化合物进行反应，
其中X代表氯或氟原子，
其中R2代表直链或支链的C1-4的烷基，并且，从所得的式(III)化合物根据已知方法制备得到普拉格雷碱或者其与酸的加合盐
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