CN101888988A - 制备药物中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备通式化合物(III)的方法,其中R代表氟或氯原子并且X代表氯或溴原子,其通过卤化通式(II)的环丙基苄基酮制备得到,其中R代表氟或氯原子,并且该卤化是在与水混溶的溶剂或相转移催化剂的存在下、于卤化氢水溶液和过氧化氢水溶液的混合物中进行;或者该卤化在硫酸和卤化氢水溶液的碱金属盐的混合物中进行。该方法优选应用于工业规模。
Description
本发明涉及一种制备式(III)的2-卤代-1-环丙基-2-取代苯乙酮的方法,其通过卤化通式(II)的1-环丙基-2-取代苯乙酮制备得到,其中所述卤化是在与水混溶的溶剂或相转移催化剂的存在下、于卤化氢水溶液和过氧化氢水溶液的混合物中进行的;或者所述卤化是在硫酸和卤化氢水溶液的碱金属盐的混合物中进行的。该方法优选应用于工业规模。
发明背景
通式(III)的2-卤代-1-环丙基-2-取代苯乙酮化合物是用于药物治疗的四氢噻吩并吡啶衍生物的重要的起始化合物。四氢噻吩并吡啶衍生物中的一个最重要的代表是式(I)化合物,即5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯,其在国际上的非专有名称为普拉格雷,其用于预防和治疗血栓形成和血栓栓塞。
血小板抑制剂普拉格雷、其衍生物以及它们的合成方法首次被匈牙利专利218785和匈牙利211876及其同族所公开。本发明的目的涉及一种制备通式(III)的2-卤代-1-环丙基-2-取代苯乙酮化合物的方法,其是上述化合物的一个重要的结构片段。我们发明的方法非常适合应用于工业规模并且能够以高纯度制备得到通式化合物(III)。
在普拉格雷以及具有类似化学结构的其它有效的血小板抑制剂化合物的制备方法中,通式(III)的2-卤代-1-环丙基-2-取代苯乙酮化合物是关键的中间体,它们在芳香环上可以含有不同的取代基。这些化合物中最重要的代表是2号位被氟原子取代的式(IV)化合物。由文献可知只已知少数合成通式化合物(III)的方法,而且这些方法很少适用于工业规模。
根据匈牙利专利218 785和匈牙利211 876公开的制备方法,通式(III)的环丙基化合物是在过氧化二苯甲酰的存在下,于四氯化碳中,用大约等摩尔的N-溴代丁二酰亚胺溴化式(II)的环丙基苄基酮化合物,煮沸8小时制备得到的。当制备得到通式化合物(III)时,该方法的产率为83%,其中R代表2号位上的氯原子并且X代表溴原子。
美国专利申请2003/134872公开了一种在类似条件下制备式(IV)化合物的方法,其中,通过柱色谱纯化得到式(IV)化合物,反应的产率为68%。
上述提及的制备方法的缺点是N-溴代丁二酰亚胺在溴化过程中部分分解,导致形成元素形态的溴。溴是一种腐蚀性非常强的分子,因此使用溴时要求特殊的条件和特殊结构的材料。甚至最低含量的铁污染都能够提高卤化过程中得到的副产物的量。
根据美国专利US 5,874,581公开的制备方法,该方法通过活化式(II)化合物得到式(III)化合物,基中R表示2号位的氟原子,X被一个氯原子取代。在二氯甲烷中,在5℃下,与硫酰氯或者氯气进行该反应。制备以后,根据GC测量的所得的粗产物的纯度为80%,然后不用纯化将其用于合成普拉格雷。该方法的缺点是硫酰氯很容易地与水发生反应并且反应中生成的氯气是有毒的和易爆的。在化学反应中,硫酰氯和氯气可以在特殊的仪器、非常严格的安全要求下进行处理。
上述提及的方法中共同的缺点是卤化反应是在氯代烃(四氯化碳或二氯甲烷)中进行的。这些溶剂,尤其四氯化碳是毒性非常大的溶剂并且它们极少被允许应用于工业规模。
该方法的另一个缺点是粗产物用柱色谱进行纯化。这种纯化方法并不适于以工业规模制备大量的最终产品。纯化需要大量的试剂,因此该方法更加昂贵并且对环境也是有害的。
本发明的目的是避免上述方法的缺陷以及发展一种经济的、高产率的、简单的制备方法,该方法能够方便地以工业规模应用。本发明的进一步的目的是开发一种制备方法,其避免使用污染环境的氯化的溶剂或者其它试剂,以及开发一种方法,其不需要使用柱色谱进行纯化即可发生。
上述提及的目的通过本发明的制备方法得以实现。
发明概述
本发明的目的是提供一种制备通式化合物(III)的方法,
其中,R代表氟或氯原子,并且X代表氯或溴原子,其通过卤化从通式(II)的环丙基-苄基-酮化合物而得到,
其中R代表氟或氯原子。该卤化是在与水混溶的溶剂或者相转移催化剂的存在下、在卤化氢水溶液和过氧化氢水溶液的混合物中进行的;或者在硫酸和卤化氢水溶液的碱金属盐的混合物中进行的。
根据本发明的卤化,其中,该卤化是在1-5摩尔当量、优选2-4摩尔当量的卤化氢水溶液以及1-10摩尔、优选4-6摩尔当量过氧化氢水溶液存在下在卤化氢水溶液和过氧化氢水溶液的混合物中进行的。在该反应中,使用溴化氢水溶液或者溴化氢的乙酸溶液或者溴化氢气体,优选48w/w%溴化氢水溶液和过氧化氢水溶液,优选25-40w/w%过氧化氢水溶液。在卤化氢水溶液和过氧化氢水溶液中进行的卤化反应中使用的与水混溶的溶剂优选是二氧六环、乙酸、四氢呋喃或直链或支链的C1-4的醇,优选甲醇、乙醇或者异丙醇。
当本发明的制备方法在不加入溶剂的情况下进行时,使用的相转移催化剂是季铵盐,优选苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或者四丁基溴化铵。
根据本发明的反应,其中通式(III)化合物在硫酸和卤化氢水溶液的碱金属盐的混合物中卤化,所述碱金属盐优选是溴化钠、氯化钠、溴化钾或者氯化钾。该方法优选使用1-5摩尔当量的碱金属盐和2-10摩尔当量的过氧化氢水溶液。
本发明的卤化方法在20-100℃的温度下进行。在室温下,该反应在几天内完成并且所得的粗产物的纯度接近90%,因此其不经纯化即可使用。在70-100℃的温度下,该反应在几小时内完成,但是在这种情况下,粗产物需要进一步纯化,其能够通过简单的蒸馏实现。
本发明的另一个实施方案是从式(III)化合物制备式(I)化合物的方法,
其中R代表2号位的氟原子,并且X代表氯原子或者溴原子。其中通过式(II)的环丙基苄基酮化合物,在与水混溶的溶剂或相转移催化剂的存在下、于卤化氢水溶液和过氧化氢水溶液的混合物中进行卤化;或者在硫酸和卤化氢水溶液的碱金属盐的混合物中进行卤化,
其中R代表2号位的氟原子,而后通过已知的方法将式(III)化合物转化为式(I)化合物或者其与酸的加成盐,
其中R代表2号位的氟原子,并且X代表一个氯原子或者溴原子,
发明详述
本发明的本质在于卤化是在没有元素形态的卤素分子例如氯或溴的存在下进行的,或者在没有文献中已知的最常使用的和由卤素制备来的卤代试剂例如N-溴代丁二酰亚胺、溴代二氧六环、硫酰氯等的存在下进行的。
我们的发明一个特殊的优点是避免使用危害环境的卤代试剂,与此同时,反应中不必使用任何特殊的仪器,该方法可以在常规仪器中进行。反应所用的溶剂是水和与水混溶的溶剂,例如乙酸、二氧六环、四氢呋喃或者短碳链的醇。这些与水混溶的溶剂或者相转移催化剂确保使反应混合物中的大部分式(III)化合物溶解。
对比实验—
由环丙基-2-氟苄基酮对式(IV)化合物的制备
为证明所要求保护的制备方法的优点,进行了几个文献中众所周知的卤代反应。
这些反应之一是与溴的卤化反应,其中,该方法的起始化合物是式(II)化合物,其中R代表2号位上的氟原子。在不同的反应条件下进行了一些反应并对反应的产率和杂质率进行了比较。
1.用溴对式(IV)化合物的制备
在二氯甲烷中,式(II)的化合物与等摩尔当量的溴在室温下反应12小时,直到溴的颜色消失。根据GC/MS的测量,该反应混合物包含
15% 式(IV)化合物,
35% 来自环丙烷环开环的单溴代化合物,
17% 来自环丙烷环开环的二溴代化合物,和
19% 未反应的起始化合物。
当在反应混合物中加入吡啶时,所得的式(IV)化合物的量提高到30%,但是混合物中各化合物的比例与上述的组成相似。
在乙酸中进行相同的反应。根据GC/MS测量,反应混合物仅包含3.5%式(IV)化合物。混合物的含量如下:
3.5% 式(IV)的化合物,
15% 来自环丙烷环开环的单溴代化合物,
47% 来自环丙烷环开环的二溴代化合物,和
31% 未反应的起始化合物。
从上述实验得出的结论是不能以良好的产率由溴制备得到式(IV)化合物。
2.用N-溴代丁二酰亚胺对式(IV)化合物的制备:
重复美国专利申请2003/134872中描述的方法,其中,在四氯化碳中与N-溴代丁二酰亚胺进行溴化反应并使用GC/MS的方法对粗产物进行测量。根据GC/MS的测量,反应混合物中含有:
68.5% 式(IV)化合物,
5.8% 来自环丙烷环开环的单溴代化合物,
5.5% 来自环丙烷环开环的二溴代化合物,
16.0% 未反应的起始化合物。
图1的GC色谱表明在粗产物中含有大量杂质。
在二氯化烷中而不是四氯化碳中进行同样的反应,并将反应混合物回流10小时。所得杂质的量几乎相同。
对上述反应制备得到的式(IV)化合物进行有效的纯化实际上是不可能的。蒸馏是适合分离具有显著不同沸点的化合物的方法。在上述反应得到的产物中,因为分子量的显著不同,式(IV)化合物能够很好地从起始化合物和二溴代化合物中分离。因为分子量是相同的并且与最终产物的沸点也几乎相同,总量为5.8%的来自环丙烷环开环的单溴代杂质不能从式(IV)化合物中分离。此外,这些单溴代同分异构体同样在后面的化学反应的步骤中类似于式(IV)化合物反应,因此在下一步反应步骤中产生了若干副产物。
反应混合物通过柱色谱的纯化是不成功的,因为产物中的不同杂质互为异构体,它们具有非常相似的化学结构,因此它们的色谱性质彼此非常接近。
3.根据本发明的方法对式(IV)化合物的制备
令人惊奇的发现,与上述方法相比,根据本发明的制备方法能够得到高纯度的式(IV)化合物(图II的GC色谱)。
所述溴化是在二氧六环中,与过氧化氢-溴化氢混合物于室温下反应几天。根据GC/MS的测量,反应混合物含有:
90.0% 式(IV)化合物,
0.1-0.2% 来自环丙烷环开环的单溴代化合物,
1.3% 来自环丙烷环开环的二溴代化合物,
7.2% 未反应的起始化合物。
仅获得0.1-0.2%的含有一个开放的环丙烷环的单溴代化合物,产物的产率为90%并且反应混合物仅含有1.3%的含有一个开放的环丙烷环的二溴代化合物。未反应的起始化合物为7.2%。
因此,所得的粗产物被可以通过蒸馏与产物容易地分离开的化合物所污染。作为杂质的式(II)的起始化合物,其在苄基位置并没有被卤代,因此它不会在后面的反应步骤中发生反应,从而不会引起污染。
定量分析是通过安捷伦6890N网络GC/MS系统设备进行的。
在本发明的方法中,在二氧六环中进行溴化反应。该溶剂可以用其它与水混溶的溶剂替换,例如用醇,如乙醇,2-丙醇,或者用乙酸和醚,例如四氢呋喃等。
通式化合物(II)不溶于水,因此建议向反应混合物中加入与水混溶的有机溶剂或者相转移催化剂来加速混合,作为相转移催化剂,可以使用季铵盐,优选苄基三乙基氯化铵,四丁基氯化铵,苄基三乙基溴化铵或者四丁基溴化铵。
在反应中,卤化氢(例如氯化氢,溴化氢)能够被碱金属卤化物例如溴化钠、溴化钾、氯化钠或氯化钾所替代,使得我们发明的适用性得到进一步提高。当在反应中使用碱金属卤化物时,反应混合物需要例如加入硫酸来酸化。
令人惊讶地发现,在与碱金属溴化物试剂(溴化钾或溴化钠)反应的实验中,所得产物的量高于90%并且二溴代的污染降低到2%。在与溴化钾的反应中,除了2.3%的由环丙烷环开环得到的二溴代化合物外,产物的产率为94.0%,未反应的起始原料为3.2%。
也令人惊讶地还发现,在制备式(III)的氯代衍生物的方法中,当在卤化中使用碱金属氯化物衍生物而不是碱金属溴化物衍生物时,能够获得更高纯度的粗产物,其中X代表氯原子并且R代表2号位的氟原子。在这种情况下,来自环丙烷环开环得到的单氯代衍生物没有污染粗产物,并且二氯代的污染低于2.0%。
上述提及的结果在下面的表I中体现。
表I
本发明的产物——式(III)化合物是药学上可接受的四氢噻吩并吡啶衍生物的重要起始化合物。普拉格雷,式(I)化合物,由式(III)化合物制备得到,其中X代表氯原子或溴原子并且R代表2号位的氟原子,通过本发明的一个方法溴化式(II)化合物,以及根据匈牙利专利HU 211 876中描述的制备方法将得到的溴代化合物与式(V)的4,5,6,7-四氢-噻吩并[2,3-c]吡啶反应。在噻吩环的2号位上,氧基团通过现有技术中已知的方法获得的并且在碱性条件下通过O-乙酰化最终获得式(I)的普拉格雷以及,如有需要,将其转化成其酸的加合盐。
实施例
本发明通过下面的实施例进一步解释,但是实施例并不能限制本发明的范围。
实施例1
2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-乙酮[式(IV)化合物]
在1000ml圆底烧瓶中加入环丙基-2-氟苄基酮(44.6g,0.25mol)、二氧六环(500ml)、过氧化氢水溶液(30w/w%,125ml,1.22mol)和溴化氢水溶液(48w/w%,71.3ml,0.63mol)的溶液。反应混合物加热到50℃并在80-85℃的温度下搅拌2小时。在25℃下向无色溶液中加入硫酸钠(20g),搅拌直到溶解,萃取并用碳酸氢钠水溶液(5w/w%,150ml)洗涤有机层,分离,有机层用硫酸镁干燥并蒸发。
所得的产物: 59.2g淡黄色油
产率: 82.9%
含量(采用GC测量):87.1%。根据GC检测的结果,其包
含7.5%的起始化合物,2.5%的单溴
代的杂质以及1.3%的二溴代衍生物。所
述产物用真空蒸馏进行纯化。
沸点: 90℃/0.3Hgmm
蒸馏后获得的产物 49.1%无色油
经蒸馏后获得的标题产物的含量(采用GC测量):97.5%
IR(薄膜):3405,3011,1713,1614,1587,1491,1458,1380,1235,1196,1068,1023。
1H-NMR(CDCl3,500MHz):7.49(t,1H),7.33(m,1H),7.18(t,1H),7.08(t,1H),5.96(s,1H),2.14(m,1H),1.17(m,1H),1.11(m,1H),1.02(m,1H),0.94(m,1H)。
13C-NMR(CDCl3,125MHz):200.5,159.7(d,J=249.0Hz),131.1(d,J=2.4Hz),130.8(d,J=8.3Hz),124.7(d,J=3.9Hz),123.4(d,J=13.2Hz),115.6(d,J=22.0Hz),48.3(d,J=2.9Hz),18.7,12.7,12.6。
实施例2
2-溴-1-环丙基-2-(4-氯苯基)-乙酮[式(III)化合物,R=4-Cl]
在250ml圆底烧瓶中加入环丙基-4-氯苄基酮(9.74g,50mmol)、二氧六环(100ml)、过氧化氢水溶液(30w%,25ml,0.23mol)和溴化氢水溶液(48w%,14.7ml,0.13mol)的溶液。反应混合物在60-65℃的温度下搅拌两小时。于25℃下,向无色溶液中加入硫酸钠(20g),搅拌直到溶解,萃取,上层有机层用硫酸镁干燥并蒸发。
所得的产物: 15.6g淡黄色油
产率: 87.2%
含量(采用GC测量) 87.5%。根据GC/MS检测的结果,其
包含3.7%的起始化合物以及0.5%
的二溴代污物,所述产物用真空蒸馏进行
纯化。
沸点: 116℃/0.3Hgmm
蒸馏后获得的产物: 11.0g油,通过静置结晶。用正己烷结晶。
熔点: 38-40℃白色晶体,
根据GC测量为99.5%。
IR(KBr):2978,1699,1492,1415,1381,1074,1016。
1H-NMR(CDCl3,200MHz):7.40(d,2H),7.35(d,2H),5.56(s,1H),2.15(m,1H),1.12(m,2H),1.00(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3,50MHz):201.3,135.1,134.0,130.3,129.1,54.9,18.7,13.0,12.9。
实施例3
2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]
在250ml圆底烧瓶中加入环丙基-2-氟苄基酮(8.91g,50mmol)、乙酸(50ml)、过氧化氢水溶液(30w%,15ml,0.14mol)和溴化氢的乙酸溶液(33w%,14.7ml,0.13mol)的溶液。反应混合物于95℃的温度下搅拌1小时。无色溶液用水(150ml)稀释,用甲苯(100ml)萃取并分离有机层,干燥并在真空下蒸发。
所得的产物: 11.4g淡黄色油
产率: 75.4%
含量(GC/MS) 85.0%,其被5.2%的起始化合物和7.5%
的二溴代衍生物污染。产物用真空蒸
馏进行纯化。
沸点: 95℃/0.4Hgmm
蒸馏后得到的产物: 8.3g无色油
蒸馏后获得的标题产物的含量(采用GC测量):98.5%
实施例4
2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]
在250ml圆底烧瓶中加入环丙基-2-氟苄基酮(8.91g,50mmol)、乙醇(50ml)、过氧化氢水溶液(30w%,30ml,0.29mol)和溴化氢水溶液(48w%,22.6ml,0.20mol)的溶液。反应混合物煮沸半小时并蒸发无色溶液。于25℃下,在残余物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml),分相,干燥有机相并蒸发。
所得的产物: 9.4g淡黄色油
产率: 73.8%
含量(采用GC/MS测量):83.4%标题产物,其被15.2%的起始产物和0.5%的二溴代的衍生物污染。
实施例5
2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]
在250ml圆底烧瓶中加入环丙基-2-氟苄基酮(8.91g,50mmol)、N-苄基-三乙基溴化铵(2.0g)、过氧化氢水溶液(30w%,40ml,0.39mol)和溴化氢水溶液(48w%,28.3ml,0.25mol)的溶液。反应混合物在85℃下剧烈搅拌两小时,产物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取两次并且干燥合并的乙酸乙酯相并蒸发。
所得的产物: 10.2g淡黄色油
产率: 67.1%
含量(采用GC/MS测量):83.4%标题产物,其被7.1%的起始化合物和7.5%的二溴代的衍生物污染。
实施例6
2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮[式(IV)化合物]
根据实施例1的制备方法进行,不同之处在于在25℃、冷却和剧烈搅拌下,向起始反应混合物中滴加溴化氢水溶液(48w%,71.3ml,0.63mol)。所得的混合物在室温下搅拌5天并用实施例1的方法制备产物。
所得的产物: 59.2g淡黄色油
产率: 82.9%
含量(采用GC测量) 90.0%。根据GC的测量,粗产物含有
7.2%的起始化合物和仅仅1.3%的二溴代
衍生物,少于实施例1中得到的溴代衍生物。
如有必要,产物可以用蒸馏进行纯化。
沸点: 90℃/0.3Hgmm
蒸馏后得到的产物:49.1g无色油
蒸馏后的含量(GC):97.5%
实施例7
2-氯-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-乙酮[式(III)化合物,X=Cl,R=2-F]
本制备方法根据实施例1进行,不同之处在于用浓的盐酸水溶液(105ml,1.24mol)代替溴化氢,加入到反应混合物中。于25℃下,在冷却和剧烈搅拌下,将该溶液滴加到起始反应混合物中。得到的混合物在室温下搅拌3天并按照实施例1的方法处理所述产物。
所得的产物: 51.0g无色油
产率: 82.9%。
含量(采用GC测量):94.5%。根据GC/MS测量,粗产物含有3.5%
的起始产物和1.4%的二氯代衍生物,因此没
有必要进行进一步的纯化。
实施例8
2-氯-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-乙酮[式(III)化合物,X=Cl,R=2-F]
在250ml圆底烧瓶中加入环丙基-2-氟苄基酮(9.74g,50mmol)、二氧六环(100ml)、过氧化氢水溶液(30w%,25ml,0.23mol)和浓的盐酸水溶液(11.0ml,0.13mol)的溶液。反应混合物在80℃下搅拌2小时,然后冷却并向无色溶液中加入硫酸钠(20g)和乙酸乙酯(50ml)。上层的有机层用碳酸氢钠水溶液萃取;用硫酸镁干燥并蒸发。
所得的产物: 10.3g无色油
产率: 86.1%
含量(采用GC测量):95.3%。根据GC测量,产物含有3.7%
的起始产物和0.5%的二氯代污物。如有
必要,粗产物可以用真空蒸馏进行纯化。
沸点: 85℃/0.2Hgmm
蒸馏后得到的产物: 8.2g无色油
蒸馏后的含量(采用GC测量):98.5%。
实施例9
2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-乙酮[式(IV)化合物]
本制备方法根据实施例1进行,不同之处在于在起始反应混合物中用氯化钾(75.0g,0.63mol)来代替溴化氢水溶液(48w%,71.3ml,0.63mol),并慢慢加入硫酸(30.0g,0.30mol)。根据实施例1制备标题产物。
所得的产物: 48.8g淡黄色油
产率: 86.3%
含量(采用GC测量):94.0%。根据GC的测量,产物含有
3.2%的起始产物和2.3%的二溴代的衍生物。
实施例10
2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-乙酮[式(IV)化合物]
本制备方法根据实施例1进行,不同之处在于在起始反应混合物中25℃下用冷的氯化钾(52.0g,0.50mol)代替溴化氢水溶液(48w%,71.3ml,0.63mol),并慢慢加入硫酸(30.0g,0.30mol)。反应混合物在室温下搅拌3天,根据实施例1制备标题产物。
所得的产物: 48.5g淡黄色油
产率: 84.1%
含量(采用GC测量):92.1%。根据GC的测量,粗产物含
有4.3%的起始产物和1.5%的二溴
代衍生物。如有必要,标题产物通过蒸馏
进行纯化。
实施例11
2-氯-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-乙酮[式(III)化合物,X=Cl,R=2-F]
本制备方法根据实施例1进行,不同之处在于在起始反应混合物中25℃下用冷的氯化钠(29.5g,0.50mol)代替溴化氢水溶液(48w%,71.3%,0.63mol),并慢慢加入硫酸(25.0g,0.25mol)。反应混合物在室温下搅拌48小时,根据实施例1制备标题产物。
所得的产物: 60.4g淡黄色油
含量(采用GC测量):93.2%。根据GC的测量,粗产物含有
3.4%起始产物和1.9%二氯代衍生物。
如有必要,标题产物通过蒸馏进行纯
化。
Claims (10)
2.根据权利要求1的方法,其特征在于:以式(II)化合物计算,该反应是在1-5摩尔当量的卤化氢水溶液和1-10摩尔当量的过氧化氢水溶液的存在下进行的。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于:以式(II)化合物计算,该反应优选在2-4摩尔当量的卤化氢水溶液和4-6摩尔当量的过氧化氢水溶液的存在下进行的。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于:该反应中使用溴化氢水溶液或者溴化氢的乙酸溶液或者溴化氢气体,优选使用48w%的溴化氢水溶液。
5.根据权利要求1的方法,其特征在于:该反应中使用过氧化氢水溶液,优选使用25-40w%过氧化氢水溶液。
6.根据权利要求1的方法,其特征在于:与水混溶的溶液是二氧六环、乙酸、四氢呋喃或者直链或支链的C1-4醇,优选甲醇、乙醇或者异丙醇。
7.根据权利要求1的方法,其特征在于:相转移催化剂是季铵盐,优选苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或者四丁基溴化铵。
8.根据权利要求1的方法,其特征在于:碱金属盐是溴化钠、氯化钠、溴化钾或者氯化钾。
9.根据权利要求1的方法,其特征在于:在该反应中使用1-5摩尔当量的碱金属盐和2-10摩尔当量的过氧化氢水溶液。
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