EA016762B1 - Способ получения фармацевтических промежуточных соединений - Google Patents
Способ получения фармацевтических промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA016762B1 EA016762B1 EA201000820A EA201000820A EA016762B1 EA 016762 B1 EA016762 B1 EA 016762B1 EA 201000820 A EA201000820 A EA 201000820A EA 201000820 A EA201000820 A EA 201000820A EA 016762 B1 EA016762 B1 EA 016762B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aqueous solution
- compound
- hydrogen
- formula
- hydrogen peroxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- RXZJHESCHPMWEK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-phenylethanone Chemical compound C1CC1C(=O)CC1=CC=CC=C1 RXZJHESCHPMWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 57
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 17
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical group [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 abstract description 7
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC(=O)C1CC1 DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 4
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUSSGWBQJBLHJL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)C(=O)C1CC1 PUSSGWBQJBLHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BMIJDNJCYGHLIJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-chlorophenyl)-1,3-dicyclopropylpropan-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)C(C1CC1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1CC1 BMIJDNJCYGHLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1COCCO1 OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXGMBALHIHJNY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-cyclopropylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 WXXGMBALHIHJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1SC=C2 HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMQOHZDJREURM-UHFFFAOYSA-N BrC(C=O)C1C(C=CC=C1)(F)C1CC1 Chemical compound BrC(C=O)C1C(C=CC=C1)(F)C1CC1 SVMQOHZDJREURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKNLBTNZLUNRDW-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;hydrobromide Chemical compound Br.OO OKNLBTNZLUNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы IIIгде R представляет собой атом фтора или хлора и X представляет собой атом хлора или брома, путем галогенирования циклопропилбензилкетона общей формулы IIгде R представляет собой атом хлора или брома, и галогенирование выполняют в смеси водного раствора галогенводорода и водного раствора пероксида водорода в присутствии растворителя, смешивающегося с водой, либо в присутствии катализатора фазового переноса; либо галогенирование выполняют в смеси соли щелочного металла с водным раствором галогеноводорода, водного раствора пероксида водорода и серной кислоты. Способ можно осуществлять предпочтительно в промышленном масштабе. Соединение формулы III, где R представляет собой атом фтора в положении 2 и X, как описано выше, является промежуточным соединением в производстве прасугреля, являющегося ингибитором тромбоцитов, применяемым в терапии.
Description
Изобретение относится к способу получения 2-галоген-1-циклопропил-2-замещенных фенилэтанонов формулы III путем галогенирования 1-циклопропил-2-замещенных фенилэтанонов общей формулы
II, где галогенирование выполняют в смеси водного раствора галогеноводорода и водного раствора пероксида водорода, в присутствии растворителя, смешивающегося с водой, либо в присутствии катализатора фазового переноса, либо галогенирование выполняют в смеси соли щелочного металла с водным раствором галогеноводорода, водного раствора пероксида водорода и серной кислоты. Способ следует применять предпочтительно в промышленном масштабе.
Предшествующий уровень техники
2-Галоген-1-циклопропил-2-замещенные фенилэтаноновые соединения общей формулы III являются важными исходными веществами производных тетрагидротиенопиридина, которые используются в фармацевтической терапии. Одними из наиболее важных представителей производных тетрагидротиенопиридина являются соединения формулы I, а именно 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетат, имеющий международное непатентованное название прасугрель, используется для предотвращения и лечения тромбоза и тромоэмболии.
Ингибитор тромбоцитов прасугрель, его производные и способ его производства описан впервые в патенте Венгрии № 218785 и патенте Венгрии № 211876 и их эквивалентах. Цель настоящего изобретения относится к способу получения 2-галоген-1-циклопропил-2-замещенных фенилэтанонов формулы
III, являющихся наиболее важными структурными представителями вышеупомянутых соединений. Способ по настоящему изобретению применим в промышленном масштабе и позволяет получать соединения общей формулы III с высокой степенью чистоты.
В процессе получения прасугреля, а также других эффективных соединений - ингибиторов тромбоцитов, обладающих схожей химической структурой, ключевыми промежуточными соединениями являются 2-галоген-1-циклопропил-2-замещенные соединения фенилэтанона общей формулы III, которые могут содержать различные заместители в ароматическом кольце. Наиболее важным представителем этих соединений являются вещества формулы IV, замещенные фтором в положении 2. Из литературы известно только несколько способов получения соединений общей формулы III, они лишь частично применимы в промышленном масштабе.
Согласно способу получения, описанному в патентах Венгрии № 218785 и 211876, соединения циклопропила общей формулы III получают бромированием циклопропилбензилкетоновых соединений формулы II в четыреххлористом углероде, в присутствии примерно эквимолярного количества Νбромсукцинимида, дибензоилпероксида при кипячении в течение 8 ч. Выход соединения общей формулы III составляет 83%, где К. представляет собой атом в положении 2 и X является атомом брома.
В заявке на патент США № 2003/134872 описан способ получения соединения формулы IV при таких же условиях, причем соединение формулы IV очищают колоночной хроматографией, выход реакции составляет 68%.
Недостатками указанных выше способов является то, что Ν-бромсукцинимид частично разлагается во время бромирования, что приводит к образованию элементарного брома. Бром является чрезвычайно коррозионным, поэтому использование брома требует специальных условий и особых материалов. Даже небольшое загрязнение железа может увеличить количество образующихся побочных продуктов во время галогенирования.
Согласно способу получения, описанному в патенте И8 № 5874581, путем активирования соединения формулы II, где К представляет собой атом фтора в положении 2, получают соединение формулы III, где X замещен атомом хлора. Реакцию проводят в дихлорметане, при температуре 5°С, с газообразным хлорсульфурилом или хлором. После получения чистота полученного неочищенного продукта составляла 80% согласно данным ГХ, далее его использовали для получения прасугреля без дополнительной очистки. Недостаток способа заключается в очень быстрой реакции хлорсульфурила с водой, образующийся во время реакции газообразный хлор является токсичным и взрывоопасным. Все действия с хлорсульфурилом и хлором следует выполнять только в специальных аппаратах с соблюдением всех строгих требований безопасности.
Общим недостатком упомянутых выше способов является необходимость выполнения галогенирования в хлорированных углеводородах (четыреххлористом углероде или дихлорметане). Эти растворители, особенно четыреххлористый углерод, являются очень токсичными и их применение в промышленных масштабах крайне редко.
Другой недостаток способов заключается в очистке неочищенного продукта путем колоночной хроматографии. Такой способ очистки не подходит для получения большого количества конечного продукта в промышленном масштабе. Для очистки требуется большое количество реагентов, поэтому способ становится более дорогостоящим и неприемлемым с точки зрения воздействия на окружающую среду.
Цель настоящего изобретения заключается в преодолении недостатков указанных выше способов и разработке экономичного, простого способа получения с хорошим выходом, который можно использовать в промышленном масштабе. Дополнительной целью настоящего изобретения является разработка способа очистки, в котором не требуется использование хлорированных растворителей и других реаген
- 1 016762 тов, загрязняющих окружающую среду, а также разработка способа, не требующего очистки колоночной хроматографией.
Указанные выше цели были достигнуты способом получения по настоящему изобретению.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы III
III где К представляет собой атом фтора или хлора, X представляет собой атом хлора или брома, из соединений циклопропилбензилкетона общей формулы II
О
где К представляет собой атом фтора или хлора, путем галогенирования.
Галогенирование выполняют в смеси водного раствора галогеноводорода и водного раствора пероксида в присутствии растворителя, смешивающегося с водой, или в присутствии катализатора фазового переноса, либо в смеси соли щелочного металла с водным раствором галогеноводорода, водного раствора пероксида водорода и серной кислоты.
Галогенирование по настоящему изобретению выполняют в смеси водного раствора галогеноводорода и водного раствора пероксида водорода в присутствии 1-5 моль эквивалентов, предпочтительно 2-4 моль эквивалентов, водного раствора галогеноводорода и 1-10 моль эквивалентов, предпочтительно 4-6 моль эквивалентов, водного раствора пероксида водорода. В реакции используется водный раствор бромоводорода или раствор бромоводорода в уксусной кислоте либо газообразный бромоводород, предпочтительно 48 мас.% водного раствора бромоводорода и водного раствора пероксида водорода, предпочтительно 25-40 мас.% водного раствора пероксида водорода. Растворителем, смешивающимся с водой, используемым при галогенировании, которое выполняют в смеси с водным раствором галогеноводорода и водным раствором пероксида водорода, является предпочтительно диоксан, уксусная кислота, тетрагидрофуран или С1-4 спирт, имеющие неразветвленную или разветвленную цепь, предпочтительно метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт.
Когда способ получения по настоящему изобретению выполняют без добавления растворителя, используемым катализатором фазового переноса является четвертичная соль аммония, предпочтительно бензилтриэтиламмония хлорид, тетрабутиламмония хлорид, бензилтриэтиламмония бромид или тетрабутиламмония бромид.
Реакцию по настоящему изобретению, где галогенирование соединения общей формулы III выполняют в смеси соли щелочного металла с водным раствором галогеноводорода, водного раствора пероксида водорода и серной кислоты, предпочтительно солью щелочного металла является бромид натрия, хлорид натрия, бромид калия или хлорид калия. В способе предпочтительно использовать 1-5 моль эквивалентов соли щелочного металла и 2-10 моль эквивалентов водного раствора пероксида водорода.
Галогенирование по настоящему изобретению выполняют при температуре от 20 до 100°С. При комнатной температуре реакция завершается в течение нескольких дней и чистота получаемого неочищенного продукта составляет примерно 90%, поэтому его можно использовать далее без дополнительной очистки. При температуре от 70 до 100°С реакция полностью завершается в течение нескольких часов, однако в этом случае неочищенный продукт требует дополнительной очистки, которую можно легко выполнить перегонкой.
- 2 016762
Другим воплощением настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I из соединения формулы III
где К представляет собой атом фтора в положении 2 и X представляет собой атом хлора или брома, где соединение циклопропилбензилкетона формулы II
II где К представляет собой атом фтора в положении 2, подвергают галогенированию в смеси водного раствора галогеноводорода и водного раствора пероксида водорода в присутствии растворителя, смешивающегося с водой, или в присутствии катализатора фазового переноса; либо галогенирование выполняют в смеси серной кислоты и соли щелочного металла с водным раствором галогеноводорода, далее соединение формулы III
III где К представляет собой атом фтора в положении 2 и X представляет собой атом хлора или брома, переводят в соединение формулы I
ι или его соль присоединения кислоты согласно известным способам.
Подробное описание изобретения
Сущность настоящего изобретения заключается в выполнении галогенирования без использования молекул элементарного галогена, таких как хлор или бром, или без использования наиболее часто используемых агентов галогенирования, известных из литературы и получаемых из галогенов, например Νбромсукцинимида, бромдиоксана, хлорсульфурила и др.
Особым преимуществом настоящего изобретения является отказ от использования вредных для окружающей среды агентов галогенирования, и, в то же время, отсутствие необходимости использования какой-либо специальной аппаратуры в реакции, способ можно выполнять в обычно используемой аппаратуре. Растворителем, используемым в реакции, является вода и растворители, смешивающиеся с водой, представляют собой, например, уксусную кислоту, диоксан, тетрагидрофуран, или спирты с короткой углеродной цепью. Данные растворители, смешивающиеся с водой, или катализаторы фазового переноса обеспечивают растворение большинства соединений формулы III в реакционной смеси.
- 3 016762
Сравнительные эксперименты.
Получение соединения формулы IV из циклопропил-2-фторбензилкетона.
Несколько реакций галогенирования, известных из литературы, выполняли для подтверждения преимуществ патентуемого способа.
Одна из этих реакций представляет собой галогенирование бромидом, где исходным соединением способа является соединение формулы II, где Я представляет собой атом фтора в положении 2. Несколько реакций выполняли при различных условиях, сравнивали выход реакции и примеси.
1. Получение соединения формулы IV с бромом.
Осуществляли реакцию соединения формулы II с эквимолярным количеством брома в дихлорметане, при комнатной температуре в течение 12 ч до момента исчезновения брома. Согласно данным ГХ/МС реакционная смесь содержала:
15% соединения формулы IV;
35% монобромированного соединения, получаемого вследствие открытия циклопропанового кольца;
17% дибромированного соединения, получаемого вследствие раскрытия циклопропанового кольца; 19% непрореагировавшего исходного соединения.
После добавления пиридина к реакционной смеси полученное количество соединения формулы IV увеличилось до 30%, однако соотношение веществ в смеси было таким же, как в смеси, описанной выше.
Такую же реакцию проводили в уксусной кислоте. Согласно данным ГХ/МС реакционная смесь содержала только 3,5% соединения формулы IV. Состав смеси был следующим:
3,5% соединения формулы IV;
15% монобромированного соединения, получаемого вследствие открытия циклопропанового кольца;
47% дибромированного соединения, получаемого вследствие открытия циклопропанового кольца;
31% непрореагировавшего исходного соединения.
Результаты вышеописанных экспериментов показывают, что соединение формулы IV невозможно получить с хорошим выходом, используя бром.
2. Получение соединения формулы IV с Ν-бромсукцинимидом.
Повторили способ, описанный в заявке на патент США № 2003/134872, где бромирование выполняли с Ν-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде, неочищенный продукт исследовали способом ГХ/МС. Согласно данным ГХ/МС реакционная смесь содержала:
68,5% соединения формулы IV;
5,8% монобромированного соединения, получаемого вследствие открытия циклопропанового кольца;
5,5% дибромированного соединения, получаемого вследствие открытия циклопропанового кольца; 16,0% непрореагировавшего исходного соединения.
Фиг. 1 демонстрирует хроматограмму ГС, из которой видно существенное количество примесей в неочищенном продукте.
Такую же реакцию провели в дихлорметане вместо четыреххлористого углерода, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Количество полученных примесей было таким же.
Эффективная очистка соединения IV практически невозможна. Перегонка представляет собой способ, подходящий для разделения веществ, обладающих существенно разными точками кипения. Среди продуктов, полученных в результате указанных выше реакций, соединение формулы IV можно хорошо отделить от исходного вещества и от дибромсоединения, поскольку их молекулярные массы существенно различаются. Монобромированные примеси, образовавшиеся вследствие открытия циклопропанового кольца, с общим содержанием 5,8% невозможно отделить от соединения формулы IV, поскольку их молекулярные массы идентичны и точки плавления практически совпадают с таковой конечного продукта. Более того, данные монобромизомеры взаимодействуют подобно соединению IV в последующих стадиях химической реакции, поэтому некоторые побочные продукты образуются на следующей стадии реакции.
Очищение реакционной смеси колоночной хроматографией не является успешным, поскольку различные примеси продукта являются изомерами, обладающими очень схожими химическими структурами, а также вследствие того, что их хроматографические характеристики очень близки друг к другу.
3. Получение соединения формулы IV согласно настоящему изобретению.
Неожиданно было обнаружено, что с помощью способа получения по настоящему изобретению можно получить соединение формулы IV с высокой степенью чистоты по сравнению со способами, описанными выше (хроматограмма ГХ на фиг. 2).
Бромирование выполняли смесью пероксида водорода-бромида водорода в диоксане при комнатной температуре в течение нескольких дней. Согласно данным ГХ/МС реакционная смесь содержала:
90,0% соединения формулы IV;
0,1-0,2% монобромированного соединения, получаемого вследствие открытия циклопропанового кольца;
- 4 016762
1,3% дибромированного соединения, получаемого вследствие открытия циклопропанового кольца; 7,2% непрореагировавшего исходного соединения.
Монобромированные соединения с открытым циклопропановым кольцом были получены лишь в количестве 0,1-0,2%, выход продукта составил 90% и реакционная смесь содержала только 1,3% дибромированного соединения с открытым циклопропановым кольцом. Количество непрореагировавшего соединения составило 7,2%.
Следовательно, полученный неочищенный продукт был загрязнен соединениями, которые можно легко отделить перегонкой. Исходное соединение формулы II, как примесь, не содержит галогеновый заместитель в бензильном положении, поэтому оно не реагирует в следующих стадиях реакции и, следовательно, не вызывает загрязнения.
Количественные измерения выполняли, используя систему Лщ1еп1 6890Ν №1 Шогк ОС/М8.
В способе по изобретению бромирование выполняют в диоксане. Данный растворитель можно заменить другим растворителем, смешивающимся с водой, например спиртами, например этанолом, 2пропанолом, или уксусной кислотой и эфирами, например тетрагидрофураном и т.п.
Соединения общей формулы II нельзя растворить в воде, поэтому целесообразно добавлять смешивающийся с водой органический растворитель или катализатор фазового переноса к реакционной смеси для повышения смешивания, в качестве катализатора фазового переноса можно использовать четвертичные соли аммония, предпочтительно бензилтриэтиламмония хлорид, тетрабутиламмония хлорид, бензилтриэтиламмония бромид или тетрабутиламмония бромид.
Применимость нашего изобретения дополнительно подтверждается фактом, что в реакции галогеноводороды (например, хлороводород, бромоводород) можно заменить галогенидами щелочных металлов, например бромидом натрия, бромидом калия, хлоридом натрия или хлоридом калия. Когда в реакции используются галогениды щелочных металлов, реакционную смесь следует подкислить, например, добавлением серной кислоты.
Неожиданно при выполнении экспериментов с бромидами щелочных металлов (бромид натрия или бромид калия) было обнаружено, что количество получаемого продукта больше 90% и загрязнение дибромпроизводными уменьшается до 2%. В реакции, выполняемой с бромидом калия, выход продукта составил 94,0%, содержание непрореагировавшего исходного соединения составило 3,2%, помимо 2,3% дибромсоединений, образующихся в результате открытия циклопропанового кольца.
Неожиданно было обнаружено, что более чистый продукт можно получить при получении хлорпроизводных соединений формулы III, где X представляет собой атом хлора и К представляет собой атом фтора в положении 2, причем производные хлориды щелочных металлов используются в галогенировании вместо производных бромидов щелочных металлов. В этом случае монохлорпроизводные, получаемые вследствие открытия циклопропанового кольца, не загрязняют неочищенный продукт и примеси дихлорпроизводных составляют менее 2,0%.
Описанные выше результаты приводятся в следующей таблице. _______________
| Реагенты | Соединения формулы (III) | Исходное соединение | Монобром-и монохлорпроизводные с открытым кольцом | Дибром-и дихлорпроизводные с открытым кольцом |
| Реакция с Νбромсукцинимидом | 68,5% | 16,0% | 5,8% | 5,5% |
| Пероксид водородабромоводород | 90,0% | 7,2% | 0,1-0,2% | 1,3% |
| Пероксид водородахлороводород | 95,3% | 3,7% | 0,1-0,2% | 0,5% |
| Пероксид водорода-серная кислота-бромид щелочного металла | 94,0% | 3,2% | 0,1-0,2% | 2,3% |
| Пероксид водорода-серная кислота-хлорид щелочного металла | 93,2% | 3,4% | 0,0% | 1,9% |
Продукт по изобретению, соединение формулы III, является важным исходным соединением для производных тетрагидротиенопиридина, применяемого в фармацевтике. Прасугрель, соединение формулы I, получают из соединения формулы III, где X представляет собой атом хлора или брома и К пред
- 5 016762 ставляет собой атом фтора в положении 2, путем бромирования соединения формулы II согласно одному из способов по настоящему изобретению и последующей реакцией полученного бромированного соединения с 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридином формулы V согласно способу получения, описанному в патенте Венгрии № НИ 211876. В положении 2 тиофенового кольца оксогруппу получают способами, известными из уровня техники, и прасугрель формулы I окончательно получают о-ацетилированием в основных условиях, и, если необходимо, переводят в соль присоединения кислоты.
Примеры
Изобретение далее объясняется примерами, приведенными ниже, без ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1.
2-Бром-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы IV].
В 1000 мл круглодонную колбу добавили раствор циклопропил-2-фторбензилкетона (44,6 г, 0,25 моль), диоксан (500 мл), водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 125 мл, 1,22 моль) и водный раствор бромоводорода (48 мас.%, 71,3 мл, 0,63 моль). Реакционную смесь нагрели до 50°С и перемешали в течение 2 ч при температуре 80-85°С. К бесцветному раствору добавили сульфат натрия (20 г) при 25°С и перемешали до полного растворения, экстрагировали, органический слой промыли водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мас.%, 150 мл), разделили и органический слой сушили над сульфатом магния, далее упарили.
Полученный продукт: 59,2 г светло-желтого масла.
Выход: 82,9%.
Содержание (измеренное ГХ): 87,1%. Согласно результатам исследования ГХ содержит 7,5% исходного соединения, 2,5% монобромированного производного и 1,3% дибромированного производного. Продукт очищен вакуумной перегонкой.
Точка кипения: 90°С/39,9966 Па.
Продукт, полученный после перегонки: 49,1 г бесцветного масла.
Содержание полученного заявленного продукта (измеренное ГХ) после перегонки: 97,5%.
ИК (пленка): 3405, 3011, 1113, 1614,1587, 1491, 1458, 1380, 1235, 1196, 1068, 1023.
Ή-ЯМР (СИС13, 500 МГц): 7,49 (I, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,18 (I, 1Н), 7,08 (I, 1Н), 5,96 (в, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,17 (т, 1Н), 1,11 (т, 1Н), 1,02 (т, 1Н), 0,94 (т, 1Н).
13С-ЯМР (СИС13, 125 МГц): 200,5, 159,7 (б, 1=249,0 Гц), 731,1 (б, 1=2,4 Гц), 130,8 (б, 1=8,3 Гц), 124,7 (б, 1=3,9 Гц), 123,4 (б, 1=13,2 Гц), 115,6 (б, 1=22,0 Гц), 48,3 (б, 1=2,9 Гц), 18,7, 12,7, 12,6.
Пример 2.
2-Бром-1-циклопропил-2-(4-хлорфенил)этанон [соединение формулы III К=4-С1].
В 250 мл круглодонную колбу добавили раствор циклопропил-4-хлорбензилкетона (9,74 г, 50 ммоль), диоксан (100 мл), водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 0,23 моль) и водный раствор бромоводорода (48 мас.%, 14,7 мл, 0,13 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 60-65°С. К бесцветному раствору добавили раствор сульфата натрия (20 г) при 25°С и перемешивали до полного растворения, экстрагировали и верхний органический слой сушили над сульфатом магния, затем упаривали.
Полученный продукт: 15,6 г светло-желтого масла.
Выход: 87,2%.
Содержание (измеренное ГХ): 87,5%. Согласно результатам исследования ГХ/МС содержит 3,7% исходного соединения, 0,5% дибромированных примесей. Продукт очищен вакуумной перегонкой.
Точка кипения: 116°С/40 Па (0,3 мм рт.ст.).
Продукт, полученный после перегонки: 11,0 г масла, кристаллизующегося при стоянии. Кристаллизуется из н-гексана.
Точка плавления: 38-40°С белые кристаллы, согласно данным ГХ 99,5%.
ИК (КВг): 2978, 1699, 1492, 1415, 1381, 1074, 1016.
Ή-ЯМР (СИС13, 200 МГц): 7,40 (б, 2Н), 7,35 (б, 2Н), 5,56 (в, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,12 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н).
13С-ЯМР (СИС13, 50 МГц): 201,3, 135,1, 134,0, 130,3, 129,1, 54,9, 18,7, 13,0, 12,9.
Пример 3.
2-Бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы IV].
В 250 мл круглодонную колбу добавили раствор циклопропил-2-фторбензилкетона (8,91 г, 50 ммоль), уксусную кислоту (50 мл), водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 15 мл 0,14 моль) и раствор бромоводорода в уксусной кислоте (33 мас.%, 14,7 мл, 0,13 моль). Реакционную смесь перемешали в течение 1 ч при температуре 95°С. Бесцветный раствор разбавили водой (150 г), экстрагировали толуолом (100 мл), органический слой отделили, просушили и упарили в вакууме.
Полученный продукт: 11,4 г светло-желтого масла.
Выход: 75,4%.
Содержание (измеренное ГХ): 85,0%, загрязнен 5,2% исходного соединения, 7,5% дибромированного производного. Продукт очищен вакуумной перегонкой.
- 6 016762
Точка кипения: 95°С/53,3 Па (0,4 мм рт.ст.)
Продукт, полученный после перегонки: 8,3 г бесцветного масла.
Содержание заявленного продукта (измерено ГХ) после перегонки: 98,5%.
Пример 4.
2-Бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы IV].
В 250 мл круглодонную колбу добавили раствор циклопропил-2-фторбензилкетона (8,91 г, 50 ммоль), этанол (50 мл), водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 30 мл, 0,29 моль) и водный раствор бромоводорода (48 мас.%, 22,6 мл, 0,20 моль). Реакционную смесь кипятили в течение получаса и бесцветный раствор упарили. К остатку добавили воду (50 мл) и этилацетат (50 мл) при 25°С, фазы разделили, органическую фазу сушили и упарили.
Полученный продукт: 9,4 г светло-желтого масла.
Выход: 73,8%.
Содержание (измеренное ГХ): 83,4% заявленного продукта, загрязнен 15,2% исходного соединения 0,5% дибромированного производного.
Пример 5.
2-Бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы IV].
В 250 мл круглодонную колбу добавили раствор циклопропил-2-фторбензилкетона (8,91 г, 50 ммоль), Ν-бензилтриэтиламмонийбромид (2,0 г), водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 40 мл, 0,39 моль) и водный раствор бромоводорода (48 мас.%, 28,3 мл, 0,25 моль). Реакционную смесь интенсивно перемешали в течение 2 ч при 85°С, продукт экстрагировали дважды этилацетатом (2x50 мл) и объединенные фазы этилацетата сушили и упарили.
Полученный продукт: 10,2 г светло-желтого масла.
Выход: 67,1%.
Содержание (измеренное ГХ): 83,4% заявленного продукта, который загрязнен 7,1% исходного соединения 7,5% дибромированного производного.
Пример 6.
2-Бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы IV].
Получение выполняли согласно примеру 1, отличие заключается в том, что водный раствор бромоводорода (48 мас.%, 71,3 мл, 0,63 моль) добавили по каплям к исходной смеси при 25°С при охлаждении и интенсивном перемешивании. Полученную смесь перемешали в течение 5 дней при комнатной температуре, и продукт получили по примеру 1.
Полученный продукт: 59,2 г светло-желтого масла.
Выход: 82,9%.
Содержание (измеренное ГХ): 90,0%. Согласно данным ГХ, неочищенный продукт содержит 7,2% исходного соединения и только 1,3% дибромированного производного, что меньше полученного дибромированного производного в примере 1. Продукт, при необходимости, может быть очищен перегонкой.
Точка кипения: 90°С/40 Па (0,3 мм рт.ст.).
Полученный продукт после перегонки: 49,1 г бесцветного масла.
Содержание (ГХ) после перегонки: 97,5%.
Пример 7.
2-Хлор-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы III Х=С1, К=2-Р)].
Получение выполняли согласно примеру 1, отличие заключается в том, что вместо бромоводорода к реакционной смеси добавили водный концентрированный раствор соляной кислоты (105 мл, 1,24 моль). Данный раствор по каплям добавили к исходной реакционной смеси при 25°С при охлаждении и интенсивном перемешивании. Полученную смесь перемешали в течение 3 дней при комнатной температуре и продукт получили по примеру 1.
Полученный продукт: 51,0 г бесцветного масла.
Выход: 82,9%.
Содержание (измеренное ГХ): 94,5%. Согласно данным ГХ/МС, неочищенный продукт содержал 3,5% исходного вещества и 1,4% дихлорпроизводного, поэтому дальнейшая очистка не требовалась.
Пример 8.
2-Хлор-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [вещество формулы III Х=С1, К=2-Р)].
В 250 мл круглодонную колбу добавили раствор циклопропил-2-фторбензилкетона (9,74 г, 50 ммоль), диоксан (100 мл), водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 0,23 моль) и концентрированный водный раствор соляной кислоты (11 мл, 0,13 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 80°С, далее ее охладили и к бесцветному раствору добавили раствор сульфата натрия (20 г) и этилацетат (50 мл) к реакционной смеси. Верхний органический слой экстрагировали водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния, затем упаривали.
Полученный продукт: 10,3 г светло-желтого масла.
Выход: 86,1%.
Содержание (измеренное ГХ): 95,3%. Согласно результатам ГХ, продукт содержит 3,7% исходного соединения и 0,5% дибромированного производного. Неочищенный продукт, при необходимости, можно
- 7 016762 очистить вакуумной перегонкой.
Точка кипения: 58°С/26,6 Па (0,2 мм рт.ст.).
Полученный продукт после перегонки: 8,2 г бесцветного масла.
Содержание (измеренное ГХ) после дистилляции: 98,5%.
Пример 9.
2-Бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы IV].
Получение выполняли согласно примеру 1, отличие заключается в том, что вместо водного раствора бромоводорода (48 мас.%, 71,3 мл, 0,63 моль) к исходной реакционной смеси добавили бромид калия (75,0 г, 0,63 моль) и медленно серную кислоту (30,0 г, 0,30 моль). Заявленный продукт получили согласно примеру 1.
Полученный продукт: 48,8 г светло-желтого масла.
Выход: 86,3%.
Содержание (данные ГХ): 94,0%. Согласно результатам ГХ, продукт содержит 3,2% исходного вещества и 2,3 дибромпроизводного.
Пример 10.
2-Бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы IV].
Способ получения выполняли согласно примеру 1 с той разницей, что вместо водного раствора бромоводорода (48 мас.%, 71,3 мл, 0,63 моль) к исходной реакционной смеси при охлаждении добавили бромид калия (52,0 г, 0,50 моль) при 25°С и медленно серную кислоту (30,0 г, 0,30 моль). Реакционную смесь перемешали в течение 3 дней при комнатной температуре и заявленный продукт обработали согласно примеру 1.
Полученный продукт: 48,5 г светло-желтого соединения.
Выход: 84,1%.
Содержание (по данным ГХ): 92,1%. Согласно данным ГХ, неочищенный продукт содержит 4,3% исходного соединения и 1,5% дибромпроизводного. Заявленный продукт, при необходимости, очищали перегонкой.
Пример 11.
2-Хлор-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон [соединение формулы III Х=С1, К=2-Е)].
Способ выполняли по примеру 1 с той разницей, что вместо водного раствора бромоводорода (48 мас.%, 71,3 мл, 0,63 моль) к исходной реакционной смеси при охлаждении добавили хлорид натрия (29,5 г, 0,50 моль) при 25°С и медленно серную кислоту (25,0 г, 0,25 моль). Реакционную смесь перемешали 48 ч при комнатной температуре, указанный продукт обработали согласно примеру 1.
Полученный продукт: 60,4 г светло-желтого масла.
Содержание (данные ГХ): 93,2%. Согласно данным ГХ, неочищенный продукт содержит 3,4% исходного соединения и 1,9% дихлорпроизводного. Указанный продукт, при необходимости, можно очистить перегонкой.
Claims (14)
1. Способ получения соединений общей формулы III О
III где К представляет собой атом фтора или хлора и X представляет собой атом хлора или брома, путем галогенирования циклопропилбензилкетона общей формулы II где К представляет собой атом фтора или хлора, характеризующийся тем, что:
а) галогенирование выполняют в смеси водного раствора галогеноводорода и водного раствора пероксида водорода в присутствии растворителя, смешивающегося с водой, или в присутствии катализатора фазового переноса, или
б) галогенирование выполняют в смеси соли щелочного металла с водным раствором галогеново
- 8 016762 дорода, водного раствора пероксида водорода и серной кислоты.
2. Способ по п.1, где реакцию проводят в присутствии 1-5 моль эквивалентов водного раствора галогеноводорода и 1-10 моль эквивалентов водного раствора пероксида водорода, рассчитанных по отношению к соединению формулы II.
3. Способ по п.1, где реакцию проводят предпочтительно в присутствии 2-4 моль эквивалентов водного раствора галогеноводорода и 4-6 моль эквивалентов водного раствора пероксида водорода, рассчитанных по отношению к соединению формулы II.
4. Способ по п.1, где в реакции используют водный раствор бромоводорода или раствор бромоводорода в уксусной кислоте или газообразный бромоводород.
5. Способ по п.4, где в реакции используют 48 мас.% водного раствора бромоводорода.
6. Способ по п.1, где в реакции используют водный раствор пероксида водорода.
7. Способ по п.6, где в реакции используют 25-40 мас.% водного раствора пероксида водорода.
8. Способ по п.1, где растворителем, смешивающимся с водой, является диоксан, уксусная кислота, тетрагидрофуран или С1-4 спирт, обладающий разветвленной или неразветвленной цепью.
9. Способ по п.8, где С1-4 спирт, обладающий разветвленной или неразветвленной цепью, представляет собой метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт.
10. Способ по п.1, где катализатором фазового переноса является четвертичная соль аммония.
11. Способ по п.10, где четвертичная соль аммония представляет собой бензилтриэтиламмония хлорид, тетрабутиламмония хлорид, бензилтриэтиламмония бромид или тетрабутиламмония бромид.
12. Способ по п.1, где солью щелочного металла является бромид натрия, хлорид натрия, бромид калия или хлорид калия.
13. Способ по п.1, где в реакции используют 1-5 моль эквивалентов соли щелочного металла и 2-10 моль эквивалентов водного раствора пероксида водорода.
14. Способ получения соединения формулы I
I из соединения формулы III где К представляет собой атом фтора в положении 2 и X представляет собой атом хлора или брома, характеризующийся тем, что соединение циклопропилбензилкетона формулы II
II где К представляет собой атом фтора в положении 2, галогенируют в смеси раствора водного раствора галогеноводорода и водного раствора пероксида водорода в присутствии растворителя, смешивающегося с водой, или в присутствии катализатора фазового переноса; либо галогенирование выполняют в смеси соли щелочного металла с водным раствором галогеноводорода, водного раствора пероксида водорода и серной кислоты, и полученное соединение формулы III
О где К представляет собой атом фтора в положении 2 и X представляет собой атом хлора или брома,
- 9 016762 превращают в соединение формулы I или его соль присоединения кислоты.
растворитель продукт исходное
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700757A HU230261B1 (hu) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| PCT/HU2008/000139 WO2009068924A1 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Process for the preparation of pharmaceutical i nterm ediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201000820A1 EA201000820A1 (ru) | 2010-10-29 |
| EA016762B1 true EA016762B1 (ru) | 2012-07-30 |
Family
ID=89987892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201000820A EA016762B1 (ru) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Способ получения фармацевтических промежуточных соединений |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110040093A1 (ru) |
| EP (1) | EP2242736B1 (ru) |
| CN (1) | CN101888988A (ru) |
| AT (1) | ATE524428T1 (ru) |
| EA (1) | EA016762B1 (ru) |
| ES (1) | ES2374787T3 (ru) |
| HU (1) | HU230261B1 (ru) |
| UA (1) | UA100397C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009068924A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101928208B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-06-05 | 河北大学 | 一种过氧化氢氧化溴化法合成α-溴代酮类化合物的方法 |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| CN102268009A (zh) * | 2011-06-13 | 2011-12-07 | 陕西瑞科新材料股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物的制备方法 |
| CN107602365B (zh) * | 2017-09-27 | 2021-01-05 | 长治市晋宁化工有限公司 | 一种2-氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的制备方法 |
| CN112661659A (zh) * | 2021-01-08 | 2021-04-16 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种盐酸安非他酮的制备工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030134872A1 (en) * | 2000-07-06 | 2003-07-17 | Sankyo Company, Limited | Acid addition salts of hydropyridine derivatives |
| WO2007114526A1 (ja) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| IN182838B (ru) * | 1994-07-27 | 1999-07-31 | Council Scient Ind Res | |
| US5670582A (en) * | 1996-07-24 | 1997-09-23 | Exxon Chemical Patents Inc. | Process for halogenation of isomonoolefin/para-alkylstyrene copolymers |
| JP5844028B2 (ja) * | 2006-04-04 | 2016-01-13 | ケージー アクキュイシチオン エルエルシー | 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形 |
-
2007
- 2007-11-27 HU HU0700757A patent/HU230261B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-27 EA EA201000820A patent/EA016762B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-27 EP EP08853527A patent/EP2242736B1/en active Active
- 2008-11-27 WO PCT/HU2008/000139 patent/WO2009068924A1/en active Application Filing
- 2008-11-27 ES ES08853527T patent/ES2374787T3/es active Active
- 2008-11-27 AT AT08853527T patent/ATE524428T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-11-27 US US12/742,511 patent/US20110040093A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-27 UA UAA201007993A patent/UA100397C2/ru unknown
- 2008-11-27 CN CN2008801179331A patent/CN101888988A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030134872A1 (en) * | 2000-07-06 | 2003-07-17 | Sankyo Company, Limited | Acid addition salts of hydropyridine derivatives |
| WO2007114526A1 (ja) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0700757A2 (en) | 2010-04-28 |
| EP2242736A1 (en) | 2010-10-27 |
| WO2009068924A8 (en) | 2010-06-24 |
| US20110040093A1 (en) | 2011-02-17 |
| EA201000820A1 (ru) | 2010-10-29 |
| ATE524428T1 (de) | 2011-09-15 |
| EP2242736B1 (en) | 2011-09-14 |
| HU0700757D0 (en) | 2008-02-28 |
| HU230261B1 (hu) | 2015-11-30 |
| ES2374787T3 (es) | 2012-02-22 |
| CN101888988A (zh) | 2010-11-17 |
| WO2009068924A1 (en) | 2009-06-04 |
| UA100397C2 (ru) | 2012-12-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3856859A (en) | Selective nitration process | |
| CA2689218A1 (en) | Processes for the preparation of pyrazoles | |
| EA016762B1 (ru) | Способ получения фармацевтических промежуточных соединений | |
| TWI695824B (zh) | 製備３-氯-２-乙烯基苯基磺酸酯之方法 | |
| JP6987930B2 (ja) | １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法 | |
| EP1853548A1 (en) | Process for the preparation of benzoic acid derivatives via a new intermediate of synthesis | |
| WO2009068923A2 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical intermediates | |
| JP2003335735A (ja) | パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法 | |
| JPH0912508A (ja) | ２−フルオロ−イソ酪酸アルキルの製造方法 | |
| JP2003286262A (ja) | ２−ハロゲンアルキルニコチン酸および２−ハロゲンアルキルニコチン酸誘導体を製造するための方法および中間生成物、およびこの種の化合物 | |
| US4306102A (en) | P-Tert.butylbenzotribromide and p-tert.butylbenzoyl bromide and process for their manufacture | |
| JP3116171B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製法及びその中間体並びにその製法 | |
| KR950003333B1 (ko) | α,β-불포화케톤 및 케토옥심유도체 | |
| JP2000212104A (ja) | ビス（トリフルオロメチル）モノブロモベンゼンの製造方法 | |
| JPH0543554A (ja) | ３，５−ジクロロピラゾール−４−カルボン酸エステル類の製造法 | |
| JPH0543553A (ja) | ３，５−ジクロロピラゾール−４−カルボン酸エステル類の製造方法 | |
| JP2021524463A (ja) | ２−（ヒドロキシアルキル）−アニリンから置換４−アミノインダン誘導体を製造する方法 | |
| JPS63287741A (ja) | β−フルオロアシル−β−ハロビニルアルキルエーテル | |
| JPS6019312B2 (ja) | オキサゾリノアゼチジニルペンテン酸誘導体の製造法 | |
| JP3393878B2 (ja) | ５−アミノ−４−クロロ−３−メチルピラゾール塩酸塩の製造方法 | |
| JP2002363112A (ja) | 塩素化炭化水素の製造方法 | |
| JP2006137711A (ja) | ピリジン誘導体の製造方法 | |
| CS240715B1 (cs) | Způsob výROby l->(6 mikoxy-2-naftyl alkylhalogenidů | |
| JPH07138215A (ja) | アミド類の製造法 | |
| JPH02204486A (ja) | ２，４―ジアルキルチアゾールの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |