CS240715B1 - Způsob výROby l->(6 mikoxy-2-naftyl alkylhalogenidů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby l-(6-Álkox,yr2-naftyl)áIkýlhalogeniffů obecného vzorce '1, 'kde R .značí methyl nebo ethyl, R* 1 značí Ci áž CC2 mlkýl a .X značí tíhlór ,nébo brom z alkoholu obecného vzorce II, kde R a Ri -m^jí shora uvedený význam, spočívá v .tom, Se jse lna alkohol Obecného vzorce JI působí azsotcopřckou chlorovodíkovou něho bromo.vQdíkovou kyselinou za přítomnosti .katalyzátoru fázového přenosu typu kvarférňfch amoriiových sdlí v molárriím,poměru složek 1.: 2 až 10 :0,02 až 0,1, za intenzivního míchání v dvoufázovém systému vodná fáze-organieké rozpouštědlo při teplotě 20 až .80 °C, načež se po dokončení reakce organická Táze oddělí a po odpaření rozpoúštědeLse získaný tuhý produkt obeoného vzorce I čistí krystalizaci. Uvedené . sloučeniny jsou meziprodukty při výrobě léčiv s protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky.

Description

(54) Způsob výEOby l->(6mikoxy-2-naítylJalkylhalogenidů

Způsob výroby l-(6-Álkox,yr2-naftyl)áIkýlhalogeniffů obecného vzorce '1, 'kde R .značí methyl nebo ethyl, R^{* 1} značí Ci áž CC2 mlkýl a .X značí tíhlór ,nébo brom z alkoholu obecného vzorce II, kde R a Ri -m^jí shora uvedený význam, spočívá v .tom, Se jse lna alkohol Obecného vzorce JI působí azsotcopřckou chlorovodíkovou něho bromo.vQdíkovou kyselinou za přítomnosti .katalyzátoru fázového přenosu typu kvarférňfch amoriiových sdlí v molárriím,poměru složek 1.: 2 až 10 :0,02 až 0,1, za intenzivního míchání v dvoufázovém systému vodná fáze-organieké rozpouštědlo při teplotě 20 až .80 °C, načež se po dokončení reakce organická Táze oddělí a po odpaření rozpoúštědeLse získaný tuhý produkt obeoného vzorce I čistí krystalizaci.

Uvedené . sloučeniny jsou meziprodukty při výrobě léčiv s protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky.

Vynález se týká způsobu-. l-.(6-alkoxy-, -2-naftyl)alkylhalogenidů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, R¹ značí alkyl obsahující 1 až. 2 atomy uhlíku a X značí chlor nebo brom? Uvedené sloučeniny obecného vzorce I slouží jako meziprodukty při výrobě l-(6-alkO'xý-2-naftyljalkanových kyselin a jejich derivátů. Doposud největší použití nalezly tyto· látky jako farmaka s vysokou účinností a nízkou toxicitou při léčení zánětlivých onemocnění jako reumatoidní arthritidy, osteoarthritidy, Stillově nemoci s významným analgetickým a antipyretickým efektem. Typickým zástupcem této skupiny látek je kyselina (4-)-l-(6-methoxy-2-naftyljpropionová s generickým názvem Naproxen, která je účinnou součástí protizánětlivých a analgetických přípravků, např. Naprosynu (viz např. US patenty číslo 3 904 682, č. 3 978 1H6, č. 3 958 012). V poslední době se 2-(X-substituované aryljalkanpyé kyseliny, zvláště deriváty kyseliny isovaleřové, používají jako insekticide s výrazným pyrethroidním účinkem (viz Angew. Chem. Int. Ed. 11, 460 (1972).

V literatuře a patentních spisech jsoů popsány synthesy některých: látek obecného vzorce I. Tak například v US patentu číslo 3 651108 je popsán způsob přípravy l-(6-methoxy-2-naftyl)ethylchloridu, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde R=R¹ = CH3 a X značí Cl, vycházející z odpovídajícího substituovaného alkoholů, z kterého-nejdříve reakcí s p-toluensulfonylchloridem připraví příslušný p-toluensulfoester a ten popůsobení halogenidů lithného poskytne žádaný halogenderivát ...obecného vzorce II, kde R='R¹=CH3 a X= Cl. Podstatnou nevýhodou tohoto postupu je to, že se reakce provádí ve dvou reakčních stupních, přičemž příprava p-tosylesteru se provádí v prostředí přebytečného pyridinu. U druhého Stupně pak vzniká malé množství nežádoucího nenasyceného derivátu, který znečišťuje produkt. Z uvedeného je zřejmé, že tento postup má řadu nevýhod, z nichž nejpodstatnějsí jsou relativně vysoká spotřeba agresivních chemikálií (p-toluensulf onylchlorid a pyridin) a problémy s čištěním odpadních vod. Je tedy jak z technologického, tak i ekonomického hlediska nevýhodný. Příprava výše -uvedené, sloučeniny z odpovídajícího alkoholu působeních plynného suchého- chlorovodíku nebo thionylchloridu s neuvedenými výtěžky a fyzikálne-chemickými charakteristikami je popsána v Bull. Chem. Soc. Japan 52, 3033. (1979). Nevýhodou tohoto postupu jsou agresivní a drahá činidla, zvláště thionylehlorld, jehož použití je z hygienického, bezpečnostního i ekonomického hlediska značně nevýhodné. ,

V Bull. soc. chim. France 1954, 511 je popsán způsob výroby l-(6-methoxy.^J2-naftyljpropylchloridu, sloučenina obecného vzorce I, kde R=CH3, R¹⁼C2H5, X=C1, z příslušného alkoholu působením bezvodého plynného chlorovodíku v prostředí benzenu, načež se isolovaný produkt čistí krystalizací z petroletheru. Nevýhodou tohoto postupu je _ nadměrná spotřeba plynného chlorovodíku spojená s jeho zachycováním a z požárně bezpečnostního hlediska pak použití nebezpečných hořlavin I. třídy.

Na tyto známé postupy v positivním smyslu navazuje způsob podle vynálezu, který uvedené nevýhody částečně nebo zcela odstraňuje. Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se na alkohol obecného vzorce II, kde R a R¹ mají shora uvedený význam, působí azeotropickou kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou za přítomnosti katalyzátru fázového· přenosu typu kvarterních amoniových solí v dvoufázovém systému vodná fáze-organické rozpouštědlo při teplotě 20 až 80 °C, s výhodou 20 až 40 °C za intensivního míchání. Po ukončené reakci se oddělí organická fáze, vodná se promyje shodným rozpouštědlem a ze spojených extraktů se oddestilují rozpouštědla a získaný tuhý produkt obecného vzorce I se překrystaluje. Molární poměr reakčních složek alkohol: kyselina : katalyzátor .je 1: 2 až 10 : 0,02 až 0,10. Jako katalyzátor fázového přenosu lze použít fcvartérních amoniových solí, jako - trioktylmethylamoniiumchlorid, triethylbenzeylamo•niumchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid, tetrabutylamoniumhydrogensulfát, nebo také fosfoniových solí jako hexadecyltribuťylfosfoniumbromid a další. Jako· organická rozpouštědla se používají halogenované uhlovodíky, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a 1 až 4 atomy chloru, jako dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen, tetrachlořethylen. a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen,. xylen, popřípadě jejich směsi.

• Způsob podle vynálezu má proti známérnu stavu techniky řadu výhod. Z technologického hlediska je snadno proveditelný. v běžných jednoduchých aparaturách, reakce probíhá rychle již za mírných reak_tčn.ích podmínek .a její průběh se nechá snadno sledováť pomocí chromatografických metod, a tím.šetřit energie. Používá Snadno dostupných levných činidel a rozpouštědel. .Produkt se získá ve vysokém výtěžku a Čistotě. Z,-uvedeného vyplývá i ekonomická vý? hodnolst způsobu podle vynálezu.

Způsob .podle vynálezu je dpložen několika konkrétními příklady provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět a rozsah vynálezu.

Přikladl iSměs 20,2 g alkoholu obecného vzorce II, kde R = R¹=CH3, 26 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 100 ml dichlorethanu a 2,2 g triethylbenzylamoniumchloridp byla 1 h intensivně míchána při 20 C, organická vrstva oddělena, promyta vodou a po odpaření zbytek krystalován z toluenu. Bylo získáno 210,3 g (92 %) alkylhalogenidu obecného vzorce I, kde R = R¹ = CH3 a X = C1, t. t. 82 až 84 °G.

Příklad 2

Směs 6,5 g alkoholu obecného vzorce II, ikde R = CH3, R^{1 =} CH2CH3, 7,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 15 ml toluenu a 0,3 g hexadecyltrimethylamoniumbromidu byla míchána 1 h při 40 °C, organická Vrstva oddělena, promyta vodou. Po zahuštění roztoku na poloviční objem ochlazením vypadly krystaly, které byly odsáty a promyty toluenem. Bylo získáno 6,54 g (93%) alkylhalogenidu obecného vzorce I, kde R = CH3, Ri=CH2CH3 a X = C1, t. t. 49 až 51 stupňů Celsia.

Příklad 3

Směs 40,4 g alkoholu obecného vzorce II, kde R=’R¹=CH3, 1114 ml azeotropické kyseliny bromovodíkové, 200 ml tetrachlorethylenu a 2,5 g trioktylmethylamoniumchloridu byla intensivně míchána při 20 °C 2 h, organická vrstva byla oddělena, promyta ledovou vodou a po zahuštění a ochlazení bylo filtrací isolováno 47,2 g (89%) alkylhalogenidu obecného vzorce I, kde R = R¹ = = CH3 a X = Br, t. t. 95 až 97 °C.

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu pro syntézu meziproduktů léčiv na bázi substituovaných arylallkanových kyselin a rovněž pro> výrobu látek s pyrethroidními účinky.

Claims (3)

PREDMÉT

1. Způsob výroby l-(6-alkoxy-2-naftyl)alkylhalogenidů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, R¹ značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a X značí chlor nebo brom, z alkoholu obecného vzorce II, kde R a R¹ mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se na alkohol obecného vzorce II působí azeotropickou kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu typu kvartérních amoniových solí v molárním poměru složek 1: 2 až 10 : 0,2 až! 0,1 za míchání v dvoufázovém systému vodná fáze-organické rozpouštědlo při teplotě 20 až vynalezu

80 °C, načež se po dokončení reakce organická fáze oddělí, a po odpaření rozpouštědel se získaný tuhý produkt obecného vzorce I čistí krystalizací.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kvartérní amoniové soli použijí trioktylmethylamoniumchlorid, benzyltriethylamoniumchlorid.

3. Způsob podle bodu 1 až 2, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije halogenovaných uhlovodíků obsahujících 1 až 4 atomy halogenu a 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzen a jeho metylderiváty.