JPH0651697B2 - ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 - Google Patents
２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法Info
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- JPH0651697B2 JPH0651697B2 JP60248112A JP24811285A JPH0651697B2 JP H0651697 B2 JPH0651697 B2 JP H0651697B2 JP 60248112 A JP60248112 A JP 60248112A JP 24811285 A JP24811285 A JP 24811285A JP H0651697 B2 JPH0651697 B2 JP H0651697B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式（Ｉ） で表わされる２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸の精製法に関する。
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸の精製法に関する。
［従来の技術及びその問題点］ ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸（Ｉ）は
すぐれた抗炎症作用並びに鎮痛作用を有し医薬品として
有用である。
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸（Ｉ）は
すぐれた抗炎症作用並びに鎮痛作用を有し医薬品として
有用である。
従来、この化合物（Ｉ）を製造する方法としては５−
（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル
酢酸をポリリン酸で閉環し、再結晶して化合物（Ｉ）を
得る方法等が知られている（特開昭５７−１７１９９
１，特開昭５７−１０６６７８）。
（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル
酢酸をポリリン酸で閉環し、再結晶して化合物（Ｉ）を
得る方法等が知られている（特開昭５７−１７１９９
１，特開昭５７−１０６６７８）。
しかしながら、前記の方法で製造した化合物（Ｉ）に
は、ごく微量の不純物が含まれており医薬品として供給
するには、さらにカラムクロマトグラフィー処理あるい
は再結晶を繰り返して純度を向上させる必要がある。
は、ごく微量の不純物が含まれており医薬品として供給
するには、さらにカラムクロマトグラフィー処理あるい
は再結晶を繰り返して純度を向上させる必要がある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らはかかる状況において２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２
−イル）プロピオン酸（Ｉ）の精製法について鋭意研究
を重ねた結果、従来の方法の問題点を解決した工業的か
つ経済的に有利な精製法を見出だし本発明を完成した。
ヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２
−イル）プロピオン酸（Ｉ）の精製法について鋭意研究
を重ねた結果、従来の方法の問題点を解決した工業的か
つ経済的に有利な精製法を見出だし本発明を完成した。
すなわち、本発明は式（Ｉ） で表わされる２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸を光学的に不活性な有機アミンの結晶性塩となし、再
結晶あるいは有機溶媒と加熱することを特徴とする高純
度の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸を得る
方法を提供するものである。
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸を光学的に不活性な有機アミンの結晶性塩となし、再
結晶あるいは有機溶媒と加熱することを特徴とする高純
度の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸を得る
方法を提供するものである。
本発明方法における精製すべき化合物（Ｉ）は、公知の
方法たとえば次の方法で製造される（特開昭５７−１７
１９９１）。
方法たとえば次の方法で製造される（特開昭５７−１７
１９９１）。
すなわち、化合物（II）に対し４〜６倍量のポリリン酸
及び４〜６倍量（容量倍）の塩化メチレン、１，２−ジ
クロロエタン、フロロホルムの如きハロゲン化溶剤ある
いはベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族系溶剤
を加え３〜６時間かけて４０〜６０℃で反応させた後、
反応混合物を水で処理し、有機層を濃縮し再結晶するこ
とにより製造される。
及び４〜６倍量（容量倍）の塩化メチレン、１，２−ジ
クロロエタン、フロロホルムの如きハロゲン化溶剤ある
いはベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族系溶剤
を加え３〜６時間かけて４０〜６０℃で反応させた後、
反応混合物を水で処理し、有機層を濃縮し再結晶するこ
とにより製造される。
本発明方法において化合物（Ｉ）を結晶性アミン塩とな
す方法は、化合物（１）に対し当モルの光学的に不活性
な有機アミンを有機溶媒中で作用させ、好ましくは晶析
させることにより行なわれる。光学的に不活性な有機ア
ミンとしてはジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
シクロヘキシルアミン、α−ナフチルアミン等が挙げら
れる。化合物（Ｉ）の結晶性アミン塩の再結晶の方法は
常法すなわち適当な有機溶媒にアミン塩を加熱溶解させ
冷後晶析した結晶をろ取することにより行なわれる。加
熱溶解にかえて再結晶時より少量の有機溶媒とアミン塩
の混合物を懸濁状態で１〜５時間加熱還流させてもよ
い。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトン、エーテル等の有機溶媒の単独又
は混合物が挙げられるが、たとえばジエチルアミン塩−
アセトン、ジイソプロピルアミン塩−イソプロパノー
ル、シクロヘキシルアミン塩−メタノールの組み合わせ
が好ましい。化合物（Ｉ）の結晶性アミン塩を化合物
（Ｉ）となす方法は水溶液中アミン塩に塩酸等の強酸を
作用させ化合物（Ｉ）を有利させた後アセトン等の水溶
性有機溶媒と水の混合物から化合物（Ｉ）の結晶を析出
させることにより行なわれる。
す方法は、化合物（１）に対し当モルの光学的に不活性
な有機アミンを有機溶媒中で作用させ、好ましくは晶析
させることにより行なわれる。光学的に不活性な有機ア
ミンとしてはジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
シクロヘキシルアミン、α−ナフチルアミン等が挙げら
れる。化合物（Ｉ）の結晶性アミン塩の再結晶の方法は
常法すなわち適当な有機溶媒にアミン塩を加熱溶解させ
冷後晶析した結晶をろ取することにより行なわれる。加
熱溶解にかえて再結晶時より少量の有機溶媒とアミン塩
の混合物を懸濁状態で１〜５時間加熱還流させてもよ
い。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトン、エーテル等の有機溶媒の単独又
は混合物が挙げられるが、たとえばジエチルアミン塩−
アセトン、ジイソプロピルアミン塩−イソプロパノー
ル、シクロヘキシルアミン塩−メタノールの組み合わせ
が好ましい。化合物（Ｉ）の結晶性アミン塩を化合物
（Ｉ）となす方法は水溶液中アミン塩に塩酸等の強酸を
作用させ化合物（Ｉ）を有利させた後アセトン等の水溶
性有機溶媒と水の混合物から化合物（Ｉ）の結晶を析出
させることにより行なわれる。
［本発明の効果］ 本発明の方法によればカラムクロマトグラフィーあるい
は化合物（Ｉ）の再結晶を繰り返す方法を用いることな
く医薬品として有用である２−（１０，１１−ジヒドロ
−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸（Ｉ）を簡便に高純度かつ収率よく精
製することができる。従って、本発明方法は工業的かつ
経済的に遊離な精製法である。
は化合物（Ｉ）の再結晶を繰り返す方法を用いることな
く医薬品として有用である２−（１０，１１−ジヒドロ
−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸（Ｉ）を簡便に高純度かつ収率よく精
製することができる。従って、本発明方法は工業的かつ
経済的に遊離な精製法である。
［参考例］ ５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオ酢酸
（１５８ｇ，0.5mol）をポリリン酸（６３２ｇ）の塩化
メチレン（６３２ml）溶液に加え、内温４０℃で3.5時
間攪はんした。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を４０℃以下で減圧留去したのち、残留物を塩
化メチレン−ヘキサンで２回再結晶して２−（１０，１
１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピ
ン−２−イル）プロピオン酸を微黄色結晶として得た
（収率７３％）。
（１５８ｇ，0.5mol）をポリリン酸（６３２ｇ）の塩化
メチレン（６３２ml）溶液に加え、内温４０℃で3.5時
間攪はんした。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を４０℃以下で減圧留去したのち、残留物を塩
化メチレン−ヘキサンで２回再結晶して２−（１０，１
１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピ
ン−２−イル）プロピオン酸を微黄色結晶として得た
（収率７３％）。
第１図に上記方法で得られた２−（１０，１１−ジヒド
ロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸の薄層クロマトグラム（薄層板螢光剤
入シリカゲル薄層板，展開溶媒クロロホルム・メタノー
ル（１０：１），検出ＵＶ（λ＝２５４nm），スポット
量１５０μｇ）を示す。第１図に示すようにごく微量の
不純物が検出された。デンシトメトリー（島津製作所Ｃ
Ｓ−９００型 クロマトスキャナー）のピーク面積か
ら、不純物の総量は１％以下であった。
ロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸の薄層クロマトグラム（薄層板螢光剤
入シリカゲル薄層板，展開溶媒クロロホルム・メタノー
ル（１０：１），検出ＵＶ（λ＝２５４nm），スポット
量１５０μｇ）を示す。第１図に示すようにごく微量の
不純物が検出された。デンシトメトリー（島津製作所Ｃ
Ｓ−９００型 クロマトスキャナー）のピーク面積か
ら、不純物の総量は１％以下であった。
［実施例］ 参考例の方法で得た２−（１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロ
ピオン酸（以下化合物Ａと略す）（89.51ｇ，0.30mol）
をアセトン（４３５ml）に懸濁させジエチルアミン（2
1.94ｇ，0.30mol）をアセトン（１５ml）と共に加え溶
液となす。化合物Ａ・ジエチルアミン塩の種結晶を加え
室温で１時間攪はんする。析出した結晶をろ取し、アセ
トン続いてヘキサンで洗浄し化合物Ａ・ジエチルアミン
塩を結晶として98.85ｇを得た。この結晶をアセトン
（３９５ml）に懸濁させ、攪はんしながら２時間加熱還
流した。懸濁液を室温まで冷却し、室温でさらに１時間
攪はんを続けた。結晶をろ取しアセトン続いてヘキサン
で洗浄後、乾燥して化合物Ａ・ジエチルアミン塩を微黄
色結晶として87.53ｇ得た。この結晶を冷水（４９０m
l）に溶解させ、攪はん下氷冷した２Ｎ−ＨＣｌ（３５
０ml）を加え３０分間攪はんを続けた。これをろ過し、
水洗（２００mlx２）することにより微黄色固体を得
た。これをアセトン（２１０ml）に溶解させ、不溶物を
ろ過して除去した後、この溶液に水（１０６ml）続いて
化合物Ａの種結晶を加えた。次に、激しく攪はんしなが
ら水（４００ml）を３０分かけて滴下した。析出した結
晶をろ取し、アセトン−水（１：２）（７０ｘ３）で洗
浄し、室温で減圧乾燥して高純度の２−（１０，１１−
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸を白色〜微黄色結晶として69.1
2ｇ得た。
−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロ
ピオン酸（以下化合物Ａと略す）（89.51ｇ，0.30mol）
をアセトン（４３５ml）に懸濁させジエチルアミン（2
1.94ｇ，0.30mol）をアセトン（１５ml）と共に加え溶
液となす。化合物Ａ・ジエチルアミン塩の種結晶を加え
室温で１時間攪はんする。析出した結晶をろ取し、アセ
トン続いてヘキサンで洗浄し化合物Ａ・ジエチルアミン
塩を結晶として98.85ｇを得た。この結晶をアセトン
（３９５ml）に懸濁させ、攪はんしながら２時間加熱還
流した。懸濁液を室温まで冷却し、室温でさらに１時間
攪はんを続けた。結晶をろ取しアセトン続いてヘキサン
で洗浄後、乾燥して化合物Ａ・ジエチルアミン塩を微黄
色結晶として87.53ｇ得た。この結晶を冷水（４９０m
l）に溶解させ、攪はん下氷冷した２Ｎ−ＨＣｌ（３５
０ml）を加え３０分間攪はんを続けた。これをろ過し、
水洗（２００mlx２）することにより微黄色固体を得
た。これをアセトン（２１０ml）に溶解させ、不溶物を
ろ過して除去した後、この溶液に水（１０６ml）続いて
化合物Ａの種結晶を加えた。次に、激しく攪はんしなが
ら水（４００ml）を３０分かけて滴下した。析出した結
晶をろ取し、アセトン−水（１：２）（７０ｘ３）で洗
浄し、室温で減圧乾燥して高純度の２−（１０，１１−
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸を白色〜微黄色結晶として69.1
2ｇ得た。
第２図に本発明方法を用いて精製した２−（１０，１１
−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−２−イル）プロピオン酸の薄層クロマトグラム（薄層
板蛍光剤入シリカゲル薄層板，展開溶媒クロロホルム・
メタノール（１０：１），検出ＵＶ（λ＝２５４nm），
スポット量１５０μｇ）を示す。第２図で明らかなよう
に不純物は検出されなかった。
−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−２−イル）プロピオン酸の薄層クロマトグラム（薄層
板蛍光剤入シリカゲル薄層板，展開溶媒クロロホルム・
メタノール（１０：１），検出ＵＶ（λ＝２５４nm），
スポット量１５０μｇ）を示す。第２図で明らかなよう
に不純物は検出されなかった。
第１図及び第２図は、それぞれ参考例及び実施例で得ら
れた２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の薄層
クロマトグラムを示す。
れた２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の薄層
クロマトグラムを示す。
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ） で表される２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸
を光学的に不活性な有機アミンの結晶性塩となし、再結
晶あるいは有機溶媒と加熱することを特徴とする高純度
の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸を得る方
法。 - 【請求項２】光学的に不活性な有機アミンが、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、α−ナフチルアミンである特許請求の範囲第１項記
載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60248112A JPH0651697B2 (ja) | 1985-11-07 | 1985-11-07 | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60248112A JPH0651697B2 (ja) | 1985-11-07 | 1985-11-07 | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62108877A JPS62108877A (ja) | 1987-05-20 |
| JPH0651697B2 true JPH0651697B2 (ja) | 1994-07-06 |
Family
ID=17173407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60248112A Expired - Lifetime JPH0651697B2 (ja) | 1985-11-07 | 1985-11-07 | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0651697B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4616168B2 (ja) | 2003-04-25 | 2011-01-19 | 日本ケミファ株式会社 | （２ｓ，３ｓ）−３−［［（１ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸の塩 |
| JP5937679B2 (ja) | 2012-04-24 | 2016-06-22 | 日本ケミファ株式会社 | ザルトプロフェンおよびその誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58203986A (ja) * | 1982-05-20 | 1983-11-28 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 光学活性ジベンゾチエピン酸を含有する薬剤 |
-
1985
- 1985-11-07 JP JP60248112A patent/JPH0651697B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62108877A (ja) | 1987-05-20 |
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Legal Events
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