JP3084577B2 - 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 - Google Patents

光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体

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JP3084577B2 JP03249373A JP24937391A JP3084577B2 JP 3084577 B2 JP3084577 B2 JP 3084577B2 JP 03249373 A JP03249373 A JP 03249373A JP 24937391 A JP24937391 A JP 24937391A JP 3084577 B2 JP3084577 B2 JP 3084577B2
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博之 野平
晶子 竹林
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【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なアトロラク
チン酸の製造方法に関し、その製造の過程で中間体とし
て得られる、アトロラクチン酸・1−フェニル−2−
(p−トリル)エチルアミンを包含する。
【0002】
【従来の技術】アトロラクチン酸(以下、「AA」と略
記する)の光学活性体は、光学分割剤として、また農業
用殺菌剤などの薬品の原料として有用な化合物である。
【0003】これまでに知られている光学活性なAAの
製造方法のひとつは、(±)−AAを、α−メチルベン
ジルアミン、モルヒネ、2−アミノ−1,2−ジフェニ
ルエタノールのようなアミンの光学活性体との塩に誘導
し、その塩を通常のジアステレオマー法により分別結晶
させることからなる。〔J.Prakt.Chem.
,731(1911);J.Chem.Soc.19
10,1016;Bull.Chem.Soc.Jpn
55,1568(1982)〕この方法では、得られ
た粗ジアステレオマー塩の再結晶精製を少なくとも2回
行なう必要があり、収率がよくない。 そのような面倒
な操作を行なってもなお、最終製品の光学純度が低いと
いうのが、この方法の欠点である。
【0004】いまひとつの方法は、光学活性な2−ベン
ゾイルオキサゾリン誘導体に、トリエチルアミンまたは
過塩素酸リチウムの存在下でメチルマグネシウムブロマ
イドまたはメチルリチウムを立体選択的に付加させた後
に、加水分解を行なう工程からなる。〔J.Org.C
hem.45,2785(1980)〕 同じく光学活
性な2−ベンゾイルオキサゾリン誘導体を出発原料とす
る別法に、メチルマグネシウムブロマイドまたはメチル
リチウムを付加させてジアステレオマー混合物とし、分
別結晶またはカラムクロマトグラフ法により光学分割し
た後に加水分解を行なう方法もある。〔Synth.C
ommun. ,601(1976);J.Org.
Chem.45,2912(1980)〕どちらのルー
トを通るにせよ、このような長い工程と高価な試薬を必
要とする方法が、工業的な実施に適しないことはもちろ
んである。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、入手
が容易であってあまり高価でない光学分割剤を使用し、
簡単な工程で、光学活性なAAを高い収率と高い光学純
度をもって製造することのできる方法を提供することに
ある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明の光学活性なAA
の製造方法は、式(I)であらわされる(±)−AA
と、
【0007】
【化5】
【0008】式(II)であらわされる光学活性な1−フ
ェニル−2−(p−トリル)エチルアミン(以下、「P
TE」と略記する)とを
【0009】
【化6】
【0010】溶媒中で反応させて式(III)のジアステレ
オマー塩を形成し、
【0011】
【化7】
【0012】一方のジアステレオマー塩を溶媒から選択
的に析出させて分離し、分離した塩を分解して光学活性
なAAを回収することからなる。
【0013】上記の製造方法の過程で中間体として生成
する式(III)のAA・PTE塩は、新規化合物である。
【0014】(±)−AAには結晶水を有するものと有
しないものとがあるが、どちらを用いてもよい。
【0015】反応媒体は、水、メタノール、エタノー
ル、2−プロパノール、アセトン、2−ブタノン、エー
テル、クロロホルム等のAAおよび光学活性PTEを溶
解するもの、またはこれらの混合溶媒を使用する。 水
−アルコール(とくに、水:メタノール=2:1〜1:
2)の混合溶媒が、適度の溶解度をもち、取扱いやすい
点で好適である。 溶媒の使用量は、溶解度によって異
なるが、一般に溶質の5〜10倍量(重量比)が適当で
ある。
【0016】光学分割剤である光学活性なPTEの使用
量は、(±)−AAの1モルに対して0.7〜1.0モ
ルの割合が適当である。 両者の反応は、直接同じ溶媒
中に溶解して行なってもよいし、別々の溶液にしておい
てそれらを混合する方法によってもよい。 いずれにせ
よ、室温ないし加熱した場合は溶媒の沸点以下の温度に
おいて均一な溶液として、静置して難溶性ジアステレオ
マー塩を析出させる。このとき、析出させようとする塩
の結晶を接種することが好ましい。
【0017】析出した難溶性ジアステレオマー塩は、濾
過または遠心分離により溶媒から分け、必要に応じて再
結晶して精製する。 得られた粗製または精製ジアステ
レオマー塩を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うな強塩基で処理して分解し、光学活性PTEを除去し
たのち、残ったAAを塩酸、硫酸等の鉱酸で処理すれ
ば、光学活性AAが得られる。 このとき直接酸析する
以外に、いったん有機溶媒たとえばエーテル、2−ブタ
ノン、クロロホルム、ベンゼン等で抽出し、ついで常圧
または減圧下に有機溶媒を留去してもよい。 どちらの
場合も、必要によりさらに再結晶を行なって精製する。
【0018】光学分割に使用した光学活性PTEは、ジ
アステレオマー塩の強塩基処理の後に、ベンゼン、トル
エン、クロロホルム、エーテル等の有機溶媒で抽出する
ことにより、容易に回収することができ、再利用可能で
ある。
【0019】難溶性ジアステレオマー塩を析出させた母
液中に含まれるAAは、析出した塩中のAAと反対符号
の異性体を多く含むから、溶媒抽出などの手法で回収し
たのち、希鉱酸を加えてラセミ化し、原料AAとして循
環使用する。
【0020】
【実施例】
(実施例1) (±)−AA・0.5H2Oの1.75g(10mmol)
と(+)−PTEの2.11g(10mmol)とを、メタ
ノール20ml中に加熱溶解し、その溶液に水15mlを加
えて混和した。 この混合溶液に、あらかじめ調製して
おいた(+)−AA・(+)−PTE塩の結晶1mgを接
種し、室温で一夜放置した。 析出したジアステレオマ
ー塩を濾別して、(+)−AA・(+)−PTE粗製塩
1.79gを得た。
【0021】このジアステレオマー塩を、メタノール:
水=4:3の混合溶媒で1回再結晶して、(+)−AA
・(+)−PTE精製塩を1.53g得た。 原料の
(±)−AA中の(+)−AAに対する総収率はこの段
階で81%である。
【0022】上記の(+)−AA・(+)−PTE精製
塩0.46gに2N−NaOH水溶液0.8mlを加え、
クロロホルムで(+)−PTEを抽出除去したのち、2
N−HClを1.0ml加え、エーテル5mlで(+)−A
Aを抽出した。
【0023】エーテル相を乾燥し、溶媒を留去すると、
残渣結晶として(+)−AAが0.17g得られた。
使用した(+)−AA中の(+)−AAに対する総収率
(換算値)は、67.7%。 この(+)−AAを、下
記の光学純度検定法に従って検定したところ、98.8
%であった。
【0024】(光学純度検定法)光学活性AA約30mg
を10%HCl−エタノール溶液2mlおよびエタノール
1mlに溶解し、80℃に10分間加熱してAAのエチル
エステルに誘導する。反応液から溶媒を留去したのち、
残渣からn−ヘキサン3mlでAAエチルエステルを抽出
し、この抽出液3μlをHPLC分析する。 HPLC
分析の条件は、つぎのとおりである: カラム :CHIRALCEL OD(径4.6mm×2
50mm) 移動相 :n−ヘキサン:2−プロパノール:エタノー
ル=700:2:1 流速 :0.40ml/min 検出波長:UV254nm 測定温度:35℃ 前記の(+)−AA・(+)−PTE精製塩1.00g
を、さらにメタノール:水=4:3の混合溶媒で1回再
結晶し、(+)−AA・(+)−PTE再精製塩0.8
1gを得た。 原料の(±)−AA中の(+)−AAに
対する総収率(換算値)65.6%。
【0025】融点179.5〜180.5℃ 〔α〕23 D+89.9°(c 1.074,MeOH) 〔α〕23 435+204.1°(c 1.074,MeO
H) 元素分析値(C2427NO3) 計算値(%) C 76.36 H 7.21 N 3.71 実測値(%) C 75.87 H 7.27 N 3.54 IR吸収スペクトル(KBr錠剤法) 図1のチャート1 H−NMRスペクトル(溶媒:DMSO−d6,TMS
基準)δ1.52ppm(s.3H),δ2.20ppm
(s.3H),δ2.94〜3.03ppm(m,1
H),δ3.14〜3.24ppm(m,1H),δ4.
31〜4.38ppm(m,1H),δ6.69〜6.9
8ppm(dd,4H),δ7.11〜7.64ppm(m,
10H)。
【0026】この(+)−AA・(+)−PTE再精製
塩204.0mgに2N−NaOH水溶液0.3mlを加
え、クロロホルムで(+)−PTEを抽出除去した後、
2N−HCl0.4mlを加えてエーテル5mlで(+)−
AAを抽出した。 エーテル相を乾燥し、溶媒を除去す
ると、残渣結晶として(+)−AAが83.1mg得られ
た。 原料(±)−AA中の(+)−AAに対する総収
率(換算値)は、60.7%である。
【0027】〔α〕28 D+48.3°(c 1.07
6,H2O) 〔α〕30 435+103.7°(c 1.076,H2O) 光学純度100.0%(HPLC)。
【0028】(実施例2) (±)−AA・0.5H2Oを0.88g(5mmol)、
(−)−PTEを0.84g(4mmol)、2N−NaO
Hを水溶液0.5mlとり、メタノール6mlに加熱溶解し
たのち、水4.5mlを加えて混和した。 この溶液に、
別に用意した(−)−AA・(−)−PTE塩の結晶1
mgを接種し、室温で一夜放置した。 析出したジアステ
レオマー塩を濾別して、(−)−AA・(−)−PTE
粗製塩0.91gを得た。
【0029】この塩をメタノール:水=4:3の混合溶
媒で1回再結晶することにより、(−)−AA・(−)
−PTE精製塩を0.77g得た。 原料(±)−AA
中の(−)−AAに対する総収率82.2%。
【0030】融点178.0〜179.0℃ 〔α〕22 D−90.3°(c 1.140,MeOH) 〔α〕22 435−199.6°(c 1.140,MeO
H) この(−)−AA・(−)−PTE精製塩を実施例1と
同様の操作により分解したのち、(−)−AAを単離し
た。 収量は0.32gで、これは用いた(±)−AA
中の(−)−AAに対する総収率77.7%に相当す
る。
【0031】〔α〕22 D−48.9°(c 1.12
8,H2O) 〔α〕22 435−104.6°(c 1.128,H2O) 光学純度98.5%(HPLC)。
【0032】(実施例3) (±)−AA・0.5H2Oの1.75g(10mmol)
および(+)−PTEの2.11g(10mmol)を、エ
タノール25mlに加熱溶解した。 この溶液に、あらか
じめ調製しておいた(+)−AA・(+)−PTE塩1
mgを接種し、室温で一夜放置した。 析出した塩を濾別
し、(+)−AA・(+)−PTE粗製塩1.80gを
得た。 この塩をエタノール22mlで1回再結晶するこ
とにより、(+)−AA・(+)−PTE精製塩1.5
1gを得た。 原料の(±)−AA中の(+)−AAに
対する総収率80.2%。 融点180.0〜182.
0℃。
【0033】この(+)−AA・(+)−PTE精製塩
を実施例1と同様の操作により分解し、さらに(+)−
AAを単離した。 得られた(+)−AAは0.64g
で、この収量は使用した(±)−AA中の(+)−AA
に対する総収率にして、77.2%に相当する。
【0034】〔α〕23 D+47.9°(c 1.12
0,H2O) 光学純度97.9%(HPLC)
【0035】
【発明の効果】本発明によれば、入手容易であって、と
りたてて高価ではない光学活性PTEを分割剤として使
用することにより、中間体として新規化合物である光学
活性AA・PTEを経由して、光学活性なAAを、簡単
な工程で高収率で製造することができる。 製品の光学
純度は、実施例にみるとおり極めて高く、容易に98%
を超え、100%も可能である。 従って本発明は、従
来有力な製法が見出されていなかった光学活性AAの工
業的製造に、はじめて途を開いたものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明の実施例において得た、光学活性
(+)−AA・(+)−PTE再精製塩のIR吸収スペ
クトル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 59/48 C07B 57/00 346 C07C 51/487 C07C 211/27 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I)であらわされる(±)−アトロ
    ラクチン酸と 【化1】 式(II)で示される光学活性な1−フェニル−2−(p
    −トリル)エチルアミンとを 【化2】 溶媒中で反応させて式(III)のジアステレオマー塩を形
    成し、 【化3】 一方のジアステレオマー塩を溶媒から選択的に析出させ
    て分離し、分離した塩を分解して光学活性なアトロラク
    チン酸を回収することからなる光学活性なアトロラクチ
    ン酸の製造方法。
  2. 【請求項2】 溶媒として水:メタノール=2:1〜
    1:2の混合溶媒を、溶質の5〜10倍量(重量)使用
    し、(±)−アトロラクチン酸に作用させる光学活性な
    1−フェニル−2−(p−トリル)エチルアミンの量を
    モル比で0.7〜1.0の範囲にえらんで実施する請求
    項1の光学活性なアトロラクチン酸の製造方法。
  3. 【請求項3】 式(III)であらわされる、アトロラクチ
    ン酸と1−フェニル−2−(p−トリル)エチルアミン
    との塩。 【化4】
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