JP3084577B2 - 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なアトロラク
チン酸の製造方法に関し、その製造の過程で中間体とし
て得られる、アトロラクチン酸・１−フェニル−２−
（ｐ−トリル）エチルアミンを包含する。

【０００２】

【従来の技術】アトロラクチン酸（以下、「ＡＡ」と略
記する）の光学活性体は、光学分割剤として、また農業
用殺菌剤などの薬品の原料として有用な化合物である。

【０００３】これまでに知られている光学活性なＡＡの
製造方法のひとつは、（±）−ＡＡを、α−メチルベン
ジルアミン、モルヒネ、２−アミノ−１，２−ジフェニ
ルエタノールのようなアミンの光学活性体との塩に誘導
し、その塩を通常のジアステレオマー法により分別結晶
させることからなる。〔Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．８
４，７３１（１９１１）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
１０，１０１６；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ
５５，１５６８（１９８２）〕この方法では、得られ
た粗ジアステレオマー塩の再結晶精製を少なくとも２回
行なう必要があり、収率がよくない。 そのような面倒
な操作を行なってもなお、最終製品の光学純度が低いと
いうのが、この方法の欠点である。

【０００４】いまひとつの方法は、光学活性な２−ベン
ゾイルオキサゾリン誘導体に、トリエチルアミンまたは
過塩素酸リチウムの存在下でメチルマグネシウムブロマ
イドまたはメチルリチウムを立体選択的に付加させた後
に、加水分解を行なう工程からなる。〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．４５，２７８５（１９８０）〕 同じく光学活
性な２−ベンゾイルオキサゾリン誘導体を出発原料とす
る別法に、メチルマグネシウムブロマイドまたはメチル
リチウムを付加させてジアステレオマー混合物とし、分
別結晶またはカラムクロマトグラフ法により光学分割し
た後に加水分解を行なう方法もある。〔Ｓｙｎｔｈ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ． ６，６０１（１９７６）；Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４５，２９１２（１９８０）〕どちらのルー
トを通るにせよ、このような長い工程と高価な試薬を必
要とする方法が、工業的な実施に適しないことはもちろ
んである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、入手
が容易であってあまり高価でない光学分割剤を使用し、
簡単な工程で、光学活性なＡＡを高い収率と高い光学純
度をもって製造することのできる方法を提供することに
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の光学活性なＡＡ
の製造方法は、式（Ｉ）であらわされる（±）−ＡＡ
と、

【０００７】

【化５】

【０００８】式（II）であらわされる光学活性な１−フ
ェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン（以下、「Ｐ
ＴＥ」と略記する）とを

【０００９】

【化６】

【００１０】溶媒中で反応させて式(III）のジアステレ
オマー塩を形成し、

【００１１】

【化７】

【００１２】一方のジアステレオマー塩を溶媒から選択
的に析出させて分離し、分離した塩を分解して光学活性
なＡＡを回収することからなる。

【００１３】上記の製造方法の過程で中間体として生成
する式(III）のＡＡ・ＰＴＥ塩は、新規化合物である。

【００１４】（±）−ＡＡには結晶水を有するものと有
しないものとがあるが、どちらを用いてもよい。

【００１５】反応媒体は、水、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノール、アセトン、２−ブタノン、エー
テル、クロロホルム等のＡＡおよび光学活性ＰＴＥを溶
解するもの、またはこれらの混合溶媒を使用する。 水
−アルコール（とくに、水：メタノール＝２：１〜１：
２）の混合溶媒が、適度の溶解度をもち、取扱いやすい
点で好適である。 溶媒の使用量は、溶解度によって異
なるが、一般に溶質の５〜１０倍量（重量比）が適当で
ある。

【００１６】光学分割剤である光学活性なＰＴＥの使用
量は、（±）−ＡＡの１モルに対して０．７〜１．０モ
ルの割合が適当である。 両者の反応は、直接同じ溶媒
中に溶解して行なってもよいし、別々の溶液にしておい
てそれらを混合する方法によってもよい。 いずれにせ
よ、室温ないし加熱した場合は溶媒の沸点以下の温度に
おいて均一な溶液として、静置して難溶性ジアステレオ
マー塩を析出させる。このとき、析出させようとする塩
の結晶を接種することが好ましい。

【００１７】析出した難溶性ジアステレオマー塩は、濾
過または遠心分離により溶媒から分け、必要に応じて再
結晶して精製する。 得られた粗製または精製ジアステ
レオマー塩を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うな強塩基で処理して分解し、光学活性ＰＴＥを除去し
たのち、残ったＡＡを塩酸、硫酸等の鉱酸で処理すれ
ば、光学活性ＡＡが得られる。 このとき直接酸析する
以外に、いったん有機溶媒たとえばエーテル、２−ブタ
ノン、クロロホルム、ベンゼン等で抽出し、ついで常圧
または減圧下に有機溶媒を留去してもよい。 どちらの
場合も、必要によりさらに再結晶を行なって精製する。

【００１８】光学分割に使用した光学活性ＰＴＥは、ジ
アステレオマー塩の強塩基処理の後に、ベンゼン、トル
エン、クロロホルム、エーテル等の有機溶媒で抽出する
ことにより、容易に回収することができ、再利用可能で
ある。

【００１９】難溶性ジアステレオマー塩を析出させた母
液中に含まれるＡＡは、析出した塩中のＡＡと反対符号
の異性体を多く含むから、溶媒抽出などの手法で回収し
たのち、希鉱酸を加えてラセミ化し、原料ＡＡとして循
環使用する。

【００２０】

【実施例】

（実施例１） （±）−ＡＡ・０．５Ｈ₂Ｏの１．７５ｇ（１０mmol）
と（＋）−ＰＴＥの２．１１ｇ（１０mmol）とを、メタ
ノール２０ml中に加熱溶解し、その溶液に水１５mlを加
えて混和した。 この混合溶液に、あらかじめ調製して
おいた（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ塩の結晶１mgを接
種し、室温で一夜放置した。 析出したジアステレオマ
ー塩を濾別して、（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ粗製塩
１．７９ｇを得た。

【００２１】このジアステレオマー塩を、メタノール：
水＝４：３の混合溶媒で１回再結晶して、（＋）−ＡＡ
・（＋）−ＰＴＥ精製塩を１．５３ｇ得た。 原料の
（±）−ＡＡ中の（＋）−ＡＡに対する総収率はこの段
階で８１％である。

【００２２】上記の（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ精製
塩０．４６ｇに２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液０．８mlを加え、
クロロホルムで（＋）−ＰＴＥを抽出除去したのち、２
Ｎ−ＨＣｌを１．０ml加え、エーテル５mlで（＋）−Ａ
Ａを抽出した。

【００２３】エーテル相を乾燥し、溶媒を留去すると、
残渣結晶として（＋）−ＡＡが０．１７ｇ得られた。
使用した（＋）−ＡＡ中の（＋）−ＡＡに対する総収率
（換算値）は、６７．７％。 この（＋）−ＡＡを、下
記の光学純度検定法に従って検定したところ、９８．８
％であった。

【００２４】（光学純度検定法）光学活性ＡＡ約３０mg
を１０％ＨＣｌ−エタノール溶液２mlおよびエタノール
１mlに溶解し、８０℃に１０分間加熱してＡＡのエチル
エステルに誘導する。反応液から溶媒を留去したのち、
残渣からｎ−ヘキサン３mlでＡＡエチルエステルを抽出
し、この抽出液３μｌをＨＰＬＣ分析する。 ＨＰＬＣ
分析の条件は、つぎのとおりである： カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（径４．６mm×２
５０mm） 移動相 ：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：エタノー
ル＝７００：２：１ 流速 ：０．４０ml／min 検出波長：ＵＶ２５４nm 測定温度：３５℃ 前記の（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ精製塩１．００ｇ
を、さらにメタノール：水＝４：３の混合溶媒で１回再
結晶し、（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ再精製塩０．８
１ｇを得た。 原料の（±）−ＡＡ中の（＋）−ＡＡに
対する総収率（換算値）６５．６％。

【００２５】融点１７９．５〜１８０．５℃ 〔α〕²³ _D＋８９．９°（ｃ １．０７４，ＭｅＯＨ） 〔α〕²³ ₄₃₅＋２０４．１°（ｃ １．０７４，ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値（Ｃ₂₄Ｎ₂₇ＮＯ₃） 計算値（％） Ｃ ７６．３６ Ｈ ７．２１ Ｎ ３．７１ 実測値（％） Ｃ ７５．８７ Ｈ ７．２７ Ｎ ３．５４ ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法） 図１のチャート¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ
基準）δ１．５２ppm（ｓ．３Ｈ），δ２．２０ppm
（ｓ．３Ｈ），δ２．９４〜３．０３ppm（ｍ，１
Ｈ），δ３．１４〜３．２４ppm（ｍ，１Ｈ），δ４．
３１〜４．３８ppm（ｍ，１Ｈ），δ６．６９〜６．９
８ppm（ｄｄ，４Ｈ），δ７．１１〜７．６４ppm（ｍ，
１０Ｈ）。

【００２６】この（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ再精製
塩２０４．０mgに２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液０．３mlを加
え、クロロホルムで（＋）−ＰＴＥを抽出除去した後、
２Ｎ−ＨＣｌ０．４mlを加えてエーテル５mlで（＋）−
ＡＡを抽出した。 エーテル相を乾燥し、溶媒を除去す
ると、残渣結晶として（＋）−ＡＡが８３．１mg得られ
た。 原料（±）−ＡＡ中の（＋）−ＡＡに対する総収
率（換算値）は、６０．７％である。

【００２７】〔α〕²⁸ _D＋４８．３°（ｃ １．０７
６，Ｈ₂Ｏ） 〔α〕³⁰ ₄₃₅＋１０３．７°（ｃ １．０７６，Ｈ₂Ｏ） 光学純度１００．０％（ＨＰＬＣ）。

【００２８】（実施例２） （±）−ＡＡ・０．５Ｈ₂Ｏを０．８８ｇ（５mmol）、
（−）−ＰＴＥを０．８４ｇ（４mmol）、２Ｎ−ＮａＯ
Ｈを水溶液０．５mlとり、メタノール６mlに加熱溶解し
たのち、水４．５mlを加えて混和した。 この溶液に、
別に用意した（−）−ＡＡ・（−）−ＰＴＥ塩の結晶１
mgを接種し、室温で一夜放置した。 析出したジアステ
レオマー塩を濾別して、（−）−ＡＡ・（−）−ＰＴＥ
粗製塩０．９１ｇを得た。

【００２９】この塩をメタノール：水＝４：３の混合溶
媒で１回再結晶することにより、（−）−ＡＡ・（−）
−ＰＴＥ精製塩を０．７７ｇ得た。 原料（±）−ＡＡ
中の（−）−ＡＡに対する総収率８２．２％。

【００３０】融点１７８．０〜１７９．０℃ 〔α〕²² _D−９０．３°（ｃ １．１４０，ＭｅＯＨ） 〔α〕²² ₄₃₅−１９９．６°（ｃ １．１４０，ＭｅＯ
Ｈ） この（−）−ＡＡ・（−）−ＰＴＥ精製塩を実施例１と
同様の操作により分解したのち、（−）−ＡＡを単離し
た。 収量は０．３２ｇで、これは用いた（±）−ＡＡ
中の（−）−ＡＡに対する総収率７７．７％に相当す
る。

【００３１】〔α〕²² _D−４８．９°（ｃ １．１２
８，Ｈ₂Ｏ） 〔α〕²² ₄₃₅−１０４．６°（ｃ １．１２８，Ｈ₂Ｏ） 光学純度９８．５％（ＨＰＬＣ）。

【００３２】（実施例３） （±）−ＡＡ・０．５Ｈ₂Ｏの１．７５ｇ（１０mmol）
および（＋）−ＰＴＥの２．１１ｇ（１０mmol）を、エ
タノール２５mlに加熱溶解した。 この溶液に、あらか
じめ調製しておいた（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ塩１
mgを接種し、室温で一夜放置した。 析出した塩を濾別
し、（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ粗製塩１．８０ｇを
得た。 この塩をエタノール２２mlで１回再結晶するこ
とにより、（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ精製塩１．５
１ｇを得た。 原料の（±）−ＡＡ中の（＋）−ＡＡに
対する総収率８０．２％。 融点１８０．０〜１８２．
０℃。

【００３３】この（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ精製塩
を実施例１と同様の操作により分解し、さらに（＋）−
ＡＡを単離した。 得られた（＋）−ＡＡは０．６４ｇ
で、この収量は使用した（±）−ＡＡ中の（＋）−ＡＡ
に対する総収率にして、７７．２％に相当する。

【００３４】〔α〕²³ _D＋４７．９°（ｃ １．１２
０，Ｈ₂Ｏ） 光学純度９７．９％（ＨＰＬＣ）

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、入手容易であって、と
りたてて高価ではない光学活性ＰＴＥを分割剤として使
用することにより、中間体として新規化合物である光学
活性ＡＡ・ＰＴＥを経由して、光学活性なＡＡを、簡単
な工程で高収率で製造することができる。 製品の光学
純度は、実施例にみるとおり極めて高く、容易に９８％
を超え、１００％も可能である。 従って本発明は、従
来有力な製法が見出されていなかった光学活性ＡＡの工
業的製造に、はじめて途を開いたものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の実施例において得た、光学活性
（＋）−ＡＡ・（＋）−ＰＴＥ再精製塩のＩＲ吸収スペ
クトル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 59/48 C07B 57/00 346 C07C 51/487 C07C 211/27 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）であらわされる（±）−アトロ
   ラクチン酸と 【化１】 式（II）で示される光学活性な１−フェニル−２−（ｐ
   −トリル）エチルアミンとを 【化２】 溶媒中で反応させて式(III）のジアステレオマー塩を形
   成し、 【化３】 一方のジアステレオマー塩を溶媒から選択的に析出させ
   て分離し、分離した塩を分解して光学活性なアトロラク
   チン酸を回収することからなる光学活性なアトロラクチ
   ン酸の製造方法。
2. 【請求項２】 溶媒として水：メタノール＝２：１〜
   １：２の混合溶媒を、溶質の５〜１０倍量（重量）使用
   し、（±）−アトロラクチン酸に作用させる光学活性な
   １−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンの量を
   モル比で０．７〜１．０の範囲にえらんで実施する請求
   項１の光学活性なアトロラクチン酸の製造方法。
3. 【請求項３】 式(III）であらわされる、アトロラクチ
   ン酸と１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン
   との塩。 【化４】