RU2036918C1 - Способ получения чистых изофлановых производных - Google Patents

Способ получения чистых изофлановых производных Download PDF

Info

Publication number
RU2036918C1
RU2036918C1 SU915010742A SU5010742A RU2036918C1 RU 2036918 C1 RU2036918 C1 RU 2036918C1 SU 915010742 A SU915010742 A SU 915010742A SU 5010742 A SU5010742 A SU 5010742A RU 2036918 C1 RU2036918 C1 RU 2036918C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
general formula
hydrogen
reaction mixture
compound
Prior art date
Application number
SU915010742A
Other languages
English (en)
Inventor
Каллай Тамаш
Лани Дердь
Ледницкий Ласло
Имрей Лайош
Хоффманн Дердь
Силади Мария
Шомфаи Ева
Монтай Тибор
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ filed Critical Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Application granted granted Critical
Publication of RU2036918C1 publication Critical patent/RU2036918C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в частности в способе получения имприфлавона, пригодного для лечения остеопороза. Сущность изобретения: способ предусматривает получение чистых изофлавоновых производных общей ф-лы I, приведенной в описании, где R - водород или изопропил; R2 и R3 - водород или C1-C2 -алкоксигруппа. Снтез ведут циклизацией резорцинольного производного ф-лы II, приведенной в описании с этил-орто-формиатом при 70 - 100°С (лучше 80 - 90°С) в присутствии органического растворителя (лучше диметилформамида и/или изопропанола) в 0,3 - 2-кратном количестве по отношению к рассчитанному объему резорциональных производных ф-лы III, приведенной в описании, и/или в присутствии избытка этил-орто-формиата для получения 20 - 70%-ного пересыщенного раствора продукта ф-лы III. Последний непрерывно выделяют из смеси с последующим охлаждением реакционной смеси и отделением фильтрованием соединения ф-лы II, где R1 - водород; R2 и R3 см. выше, и/или добавлением неполярного или полярного растворителя к реакционной смеси с селективным растворением образованного таким образом побочного продукта ф-лы, приведенной в описании, где R1 - водород; R2 и R3 см. выше, и/или добавлением к реакционной смеси почти эквивалентного количества безводного карбоната калия и выделением выкристаллизовавшейся двойной соли ф-лы IV, приведенной в описании, где R2 и R3 см. выше. После этого соединение ф-лы IV или 1, где R1 - водород, подвергают алкилированию галоидалкилом с выделением чистого целевого продукта ф-лы I, где R1 - изопропил, содержащего не больше 0,5% загрязняющей примеси соединения ф-лы V. Образование двойной соли происходит после добавления неполярного растворителя (лучше толуола) и безводного карбоната калия при 40 -80°С (лучше 60°С). Этанол, образованный в реакции циклизации оставляют в реакционной среде. Чистота полученного целевого продукта выше 99,8%. 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к усовершенствованному процессу получения замещенных изофлавоновых производных высокой чистоты, которые пригодны для приготовления фармацевтических композиций, в частности для приготовления имприфлавона (ОsteоchinR), который является общим названием 7-изопропокси-изофлавона, пригодного для лечения остеопороза (НU-РS 162 377). При описании замещенные характеризуются следующим образом:
R обозначает водород или изопропил;
R2 и R3 обозначают водород или С1-2-алкокси.
В соответствии с изобретением чистые изофлавоновые производные общей формулы (I)
Figure 00000001
Figure 00000002
(I) могут быть получены взаимодействием резорцинольных производных общей формулы (II)
Figure 00000003
Figure 00000004
(II) и этил-орто-формиата
(С2Н5О)3СН (III) в присутствии основного соединения и по желанию алкилированием полученных продуктов, тогда как соединения общей формулы (II) и (III) подвергаются циклизации в присутствии органического растворителя, предпочтительно диметилформамида и/или изопропанола, и/или в объеме 0,3-2-кратного количества к рассчитанному объему по отношению к резорцинольным производным общей формулы (II), и/или в присутствии избытка эфира формулы (III) при температуре 70-100оС, после чего реакционная смесь становится пересыщенной (20-70% по массе) по отношению к продукту общей формулы (IV).
Figure 00000005
Figure 00000006
(IV) и таким образом продукт формулы (IV) непрерывно высаждается из реакционной смеси в процессе реакции. После охлаждения реакционной смеси продукт общей формулы (IV) фильтруется без добавления или с добавлением растворителя или добавляется почти эквивалентное количество безводного карбоната калия и выделяется кристаллизующаяся двойная соль общей формулы (V)
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
(V) в то время как загрязняющие примеси общей формулы (VI)
Figure 00000010
Figure 00000011
(VI) остаются в растворе, соответственно они селективно растворяются, после чего продукт общей формулы (V) или (I), где R Н, взаимодействует с изопропилгалоидом и по желанию выделяется чистый продукт, содержащий до 0,5 мас. загрязнения общей формулы (VI).
Как известно, соответствующие замещенные 7-гидрокси-изофлавоновые производные являются подходящими промежуточными соединениями при синтезе 7-алкоксиизофлавонов, которые являются эффективными лекарственными средствами в терапевтическом лечении и в ветеринарии. Таким образом, желательным является получение 7-гидроксиизофлавоновых производных общей формулы (I) такой степени химической чистоты, чтобы эти соединения были пригодны для приготовления 7-алкилированных конечных продуктов соответствующей чистоты, т.е. важным является требование подавления образования загрязняющих производных общей формулы (VI).
7-Гидроксипроизводные общей формулы (I) могут быть получены в промышленности циклизацией резорцинольного производного общей формулы (II) и эфира орто-муравьиной кислоты общей формулы (III).
Процессы циклизации выполняются при 110-150оС в присутствии смеси растворителя, кипящего при температуре выше 100оС (гомологи пиридина, диметилформамид и т.д.), и вторичного амина (пиперидин, морфолин, пирролидин) предпочтительно при температуре кипения смеси. В некоторых случаях образованный спирт отгоняется в процессе реакции вероятно для того, чтобы повысить конверсию, или для того, чтобы повысить температуру.
При воспроизведении названных процессов было установлено, что образуется значительное количество близкого к 7-гидроксиизофлавоновым производным общей формулы (VII) 7-этокси-изофлавонового производного (в некоторых случаях 2-10 мас. измеряемых методом ВЭЖХ) общей формулы (VI), близкого к другим побочным продуктам. При снижении молярного избытка этил-орто-формиата выход его значительно снижается, но образование этокси-изофлавоновой примеси не может быть полностью устранено. 7-Гидрокси-изофлавоновое производное общей формулы (VII), полученное этим способом, может быть очищено только с применением дорогостоящего метода при использовании нескольких обработок растворителем.
Было установлено, что в отличие от реакции, описанной в литературе, осуществляемая в умеренных условиях циклизация может быть проведена таким образом, что образованный 7-гидрокси-изофлавон общей формулы (I) начинает кристаллизоваться из реакционной смеси вскоре после начала реакции. Чистые 7-гидрокси-изофлавоновые производные общей формулы (I), (VII), выделенные из реакционной смеси, содержат такое небольшое количество примеси общей формулы (VI) (около 0,1-0,5 мас. найденных по методу ВЭЖХ) и других побочных продуктов, которое может быть устранено при желании осуществлением одностадийной очистки. Кроме того, загрязняющая примесь общей формулы (VI) может быть удалена из продукта выделением новой двойной калиевой соли. При проведении реакции циклизации предпочтительным является осуществление ее при 80-90оС и при применении теплового воздействия в течение 6-10 ч. Далее, предпочтительно оставлять этанол, образующийся в реакции в процессе циклизации. Более предпочтительно использовать основной катализатор для осуществления реакции циклизации такой как вторичный амин, преимущественно морфолин, пиперидин или пирролидин.
При осуществлении реакции циклизации установили, что наиболее предпочтительным является взаимодействие кетона общей формулы (I) с 20% молярного избытка эфира орто-муравьиной кислоты и с 0,3-2-кратным количеством растворителя и приблизительно с 20 мол. вторичного амина при 80-90оС. Спустя 30-60 мин из реакционной смеси начинает кристаллизоваться 7-гидрокси-изофлавон общей формулы (I). Реакция продолжается до полной конверсии исходного кетона общей формулы (II). Выход составляет свыше 90% и полученный продукт содержит загрязнений общей формулы (VI) менее, чем 0,1-0,5 мас. устанавливаемых по методу ВЭЖХ.
Двойная соль общей формулы (V) образуется из реакционной смеси при использовании неполярного растворителя, предпочтительно толуола безводным карбонатом калия при 40-80оС, предпочтительно при 60оС. Дальнейшая очистка и отделение проводится выделением двойной соли. Двойная соль может быть непосредственно алкилирована алкил-галоидом в отсутствии агента, связывающего кислоту, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид или кетон. Таким образом могут быть получены 7-изопропоксиизофлавоновые производные в чистом состоянии.
Последним этапом процесса в соответствии с данным изобретением является (по желанию) алкилирование чистого 7-гидрокси-изофлавона. Предпочтительно алкилирование осуществляется алкил-бромидом в присутствии карбоната калия в качестве кислотосвязывающего агента в среде ацетона или диметилформамида. При соответствующих условиях продукт, полученный после циклизации, содержит менее, чем 0,1 мас. 7-этоксиизофлавона, и этот продукт может быть использован для приготовления фармацевтических композиций.
Другим преимуществом способа является то, что процесс обеспечивает выход, превышающий более, чем на 10% выход, полученный в известном способе, а также то, что могут быть получены особенно чистые химические соединения, которые по качеству являются пригодными для фармацевтического использования.
П р и м е р 1. 62,5 г (0,274 моль) 2,4-дигидроксифенилбензил кетона, 105 мл изопропанола, 5 мл морфолина и 49,7 г (0,33 моль) этил-орто-формиата перемешиваются в течение 7 ч при 80-90оС. В первые полчаса протекания реакции начинают выделяться кристаллы. В конце реакции закристаллизованная суспензия охлаждается до -5оС и фильтруется. После сушки получается 59,1 г 7-гидроксиизофлавона. Выход 90,6% Содержание активного ингредиента продукта, определенное спектроскопически, составляет 98% Загрязнение (примесь) 7-этокси-изофлавона, определяемое по методу ВЭЖХ 0,2-0,4 мас.
П р и м е р 2. Действовали как описано в примере 1. Когда реакция заканчивается, из кристаллической суспензии отгоняется 50 мл растворителя и при перемешивании добавляется 160 мл метанола. Смесь перемешивается в течение 20 мин при 58-60оС, после чего она кристаллизуется при -5оС. Осажденное вещество фильтруется и сушится. Получается 58,8 г 7-гидроксиизофлавона. Выход 90,1% Содержание активного ингредиента составляет свыше 98% (спектроскопически). Загрязнение 7-этоксиизофлавоном по методу ВЭЖХ 0,2-0,3 мас.
П р и м е р 3. Из реакционной смеси, полученной в примере 1, отгоняется 90 мл растворителя, после чего добавляется 37,8 г (0,274 моль) безводного карбоната калия и 200 мл толуола, и реакционная смесь перемешивается в течение 30 мин при 60-65оС, за которым следует перемешивание при 0 (-5оС) в течение 2 ч. Двойная соль, содержащая 7-гидрокси-изофлавон-калиевую соль и калийгидрокарбонат, отфильтровывается и высушивается. Получается 98,5 г двойной соли. Выход: 95%
Анализ: С15Н9О3К.КНСО3.
Молекулярная масса 376.
Вычислено, С 51,06; Н 2,66; К 20,7.
Найдено, С 51,9; Н 2,76; К 21,8.
ЯМР на спектрофотометре Bruker WР-80 в растворителе ДМСО-d6 при использовании в качестве внутреннего стандарта ТМС. 1Н "двойная соль" 7-гидрокси-изофлавон 5 С-Н 7,50 м.д. (д)3 J=9 Гц 8,00 м.д. (д)3 J=9 Гц 6 С-Н 6,13 м. д. (дд) 6,90 м.д. (дд) 8 С-Н 5,77 м.д. (д)4 J=2 Гц 6,87 м.д. (д)4 J=2 Гц 13С 7С 174,93 м.д. 156,82 м.д.
Полученная двойная соль растворяется в трехкратном количестве метанола и воды при 50-60оС. Раствор осветляется и фильтруется. Величина рН фильтрата доводится до 1 с использованием разбавленного 1:1 водного раствора соляной кислоты, осажденное вещество фильтруют, промывают до нейтральной реакции и сушат. Получают 58,7 г 7-гидрокси-изофлавона. Продукт содержит 98 мас. чистого продукта по спектроскопическому определению. Содержание 7-этоксиизофлавона, определяемого по методу ВЭЖХ, 0,1 мас. Выход 90%
П р и м е р 4. 50 г (0,219 моль) смеси 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 20 мл диметилформамида, 2,6 мл морфолина и 39,06 г (0,26 моль) этил-орто-формиата перемешиваются в течение 7 ч при 80-90оС. Через 25 мин наблюдается кристаллизация. К концу реакции закристаллизованная суспензия разбавляется 120 мл хлороформа и она кристаллизуется при 0оС в течение 2 ч. После фильтрации продукт дважды обрабатывается 45 мл хлороформа и высушивается. Получается 47,9 г 7-гидрокси-изофлавона. Выход 91,9% Загрязнение 7-этокси-изофлавона по методу ВЭЖХ 0,1-0,3 мас.
П р и м е р 5. 25 г (0,1096 моль) смеси 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 12,5 мл диметилформамида, 2 мл пиперидина и 19,7 г (0,33 моль) этил-орто-формиата перемешиваются в течение 16 ч при 80-90оС и разбавляются 65 мл хлороформа. Высадившееся вещество выделяется и кипятится со смесью хлороформа и метанола 8:1, фильтруется и высушивается. Получается 23,5 г 7-гидрокси-изофлавона. Выход 90% Содержание продукта, определяемое спектроскопически, 98,5 мас. Содержание 7-этокси-изолфлавона 0,2-0,4 мас. (ВЭЖХ).
П р и м е р 6. Смесь из 20 г (0,0877 моль) 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 20,7 г (0,14 моль) этил-орто-формиата и 1 мл морфолина перемешивается на горячей водяной бане. Кристаллизация начинается после нагревания в течение 25 мин. В процессе реакции внутренняя температура резко падает с 96 и до 87оС. После перемешивания в течение 5 ч реакционная смесь разбавляется 48 мл хлороформа и затем процесс продолжается так, как описано в примере 5. Получается 18,9 г 7-гидрокси-изофлавона. Выход 90,6% Содержание продукта, определяемое спектроскопически, 99 мас. содержание 7-этоксифлавона: 0,1-0,2 мас. (ВЭЖХ).
П р и м е р 7. Смесь, состоящая из 100 кг (438,5 моль) 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 38 кг диметилформамида, 5,2 кг морфолина и 75 кг (506 моль) этил-орто-формиата перемешивается при 80-90оС, при этом в течение часа начинается кристаллизация. После 7 ч выдерживания при 60оС к суспензии добавляется 360 кг хлороформа. После охлаждения кристаллическое вещество центрифугируется, промывается хлороформом, фильтруется и сушится. По- лучается 94,5 кг 7-гидроксиизофлавона, содержание 7-этокси-изофлавона 0,1 мас. выход 90,5%
П р и м е р 8. 98,5 г двойной соли суспензируется в 100 мл диметилформамида. Добавляется 44 г (0,36 моль) изопропилбромида и реакционная смесь перемешивается при 75-80оС в течение 2 ч, а затем выливается в 250 мл воды. Высадившееся вещество фильтруется, промывается водой до нейтральной реакции и сушится при 60оС. Получается 66 г 7-изо-пропокси-изофлавона, содержание активного ингредиента 99,5% потери при высушивании составляют 0,1% содержание 7-этоксиизофлавона 0,1% Выход 86,1% в расчете на 2,4-дигидроксифенилбензилкетон.
П р и м е р 9. 14,4 г (0,05 моль) 2,4-дигидроксифенил-(34 -диметоксибензил)кетона взаимодействуют с 10,5 г (0,07 моль) этил-орто-формиата в 10 мл диметилформамида в присутствии 1 мл морфолина. Реакционная смесь выдерживается при температуре 80-85оС и в течение второго часа высаждается твердое вещество. Через 6 ч к смеси добавляется 100 мл хлороформа, высажденное вещество фильтруется и сушится. Получается 7-гидрокси-3 4 -диметоксиизофлавон. Т. пл. 259-262оС.
После перекристаллизации из диметилформамида продукт плавится при 263-264оС.
Анализ: С17Н14О5 Молекулярная масса 298.
Вычислено, С 68,46; Н 4,69.
Найдено, С 68,30; Н 4,72.
Продукт идентифицирован в соответствии с ЯМР-исследованием.
Тонкослойная хроматография.
Проявляющая система: толуол: н-бутилацетат-уксусная кислота
а=8:2:1.
Адсорбент: Кизельгель 60 F254 (ф. merk).
Наносимое количество: 0,2 г (10 мл диметилформамида 100 мкг).
Фронт: 16 см.
Исследование: в УФ-свете при 254 нм
Rf=0,4.
П р и м е р 10. 47,4 г (0,15 моль) 2,4-дигидроксифенил-3,4-этоксибензилкетона взаимодействуют с 31,5 г (0,21 моль) этил-орто-формиата в 20 мл диметилформамида в присутствии 3 мл морфолина. Реакционная смесь выдерживается в течение 6 ч при 80-85оС. После охлаждения до 60оС добавляется 100 мл хлороформа. Высадившееся вещество фильтруется и сушится. Продукт: 7-гидрокси-34 -диэтоксиизофлавон. Т.пл. 189-191оС.
После перекристаллизации из диметилформамида т.пл. 192-193оС.
Анализ из формулы С19Н18О5.
Рассчитано, С 69,93; Н 5,52.
Найдено, С 69,31; Н 5,63.
Молекулярная масса 326.
Идентично в соответствии с ЯМР-анализом.
Исследование методом тонкослойной хроматографии. См. пример 8. Rf=0,5.
П р и м е р 11. Смесь, состоящая из 75 кг диметилформамида, 100 кг (420 моль) 7-гидроксиизофлавона и 76 кг (550,7 моль) безводного карбоната калия и 73 кг (598,3 моль) изопропилбромида, реагирует в течение 2 ч при 75-95оС, затем выдерживается в течение 10 мин при 100оС. После охлаждения в реакционную смесь добавляется 45 кг изопропанола и 350 кг воды. Кристаллическая взвесь фильтруется и промывается при 25оС до нейтральной реакции. Влажный продукт кристаллизуется в 4,4-кратном количестве безводного этанола в расчете на содержание сухого вещества. Продукт промывается этанолом и сушится при 60оС.
Получается 112,9 кг 7-изопропокси-изофлавона. Т.пл. 118-119оС. Содержание активного ингредиента: свыше 99,8% (ВЭЖХ), содержание 7-этокси-изофлавона менее, чем 0,1% он не содержит загрязнений. Выход 96%

Claims (4)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧИСТЫХ ИЗОФЛАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы I
Figure 00000012

где R1 водород или изопропил;
R2 и R3 водород или С1-С2-алкоксигруппа,
циклизацией резорцинольного производного общей формулы II
Figure 00000013

где R2 и R3 имеют указанные значения,
действием этилортоформиата формулы III
(C2H5O)3CH
в присутствии основного соединения и при необходимости алкилированием полученного соединения формулы I, где R1 водород, отличающийся тем, что циклизацию проводят при 70 100oС в среде органического растворителя, предпочтительно диметилформамида и/или изопропанола, взятого в 0,3 2-кратном расчетном объеме по отношению к объему резорцинольного производного формулы II и/или в среде избытка эфира формулы III и из полученного 20 70%-ного раствора (пересыщенного) соединения формулы IV
Figure 00000014

где R2 и R3 имеют указанные значения, непрерывно выделяется соединение формулы IV, где R2 и R3 имеют указанные значения, с последующим охлаждением реакционной смеси и отделением путем фильтрации соединения формулы I, где R1 водород, R2 и R3 имеют указанные значения, и/или добавлением полярного или неполярного растворителя в реакционную смесь для селективного растворения таким образом побочного продукта в выделенном фильтрованием соединения формулы I, где R1 - водород, R2 и R3 имеют указанные значения, и/или добавлением к реакционной смеси почти эквивалентного количества безводного карбоната калия и выделением кристаллической двойной соли общей формулы V
Figure 00000015

где R2 и R3 имеют указанные значения,
и при необходимости соединения формулы I, где R1 водород, или соединения формулы V, где R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают алкилированию действием изопропилгалогенида и выделяют чистый целевой продукт формулы I, где R1 изопропил, R2 и R3 имеют указанные значения, содержащий не более 0,5 мас. загрязняющего соединения общей формулы VI
Figure 00000016

где R2 и R3 имеют указанные значения.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят при 80 - 90oС в течение 4 10 ч.
3. Способ по п.1 и 2, отличающийся тем, что этанол, образованный в реакции циклизации, оставляют в реакционной среде.
4. Способ по пп. 1 3, отличающийся тем, что образование двойной соли происходит после добавления к реакционной смеси неполярного растворителя, предпочтительно толуола, и безводного карбоната калия при 40 80oС, предпочтительно при 60oС.
SU915010742A 1990-04-06 1991-12-05 Способ получения чистых изофлановых производных RU2036918C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HU1990/000023 WO1991015483A1 (en) 1990-04-06 1990-04-06 An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2036918C1 true RU2036918C1 (ru) 1995-06-09

Family

ID=10980899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010742A RU2036918C1 (ru) 1990-04-06 1991-12-05 Способ получения чистых изофлановых производных

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5247102A (ru)
EP (1) EP0478558B1 (ru)
JP (1) JPH089610B2 (ru)
KR (1) KR0149172B1 (ru)
AT (1) ATE101143T1 (ru)
AU (1) AU631860B2 (ru)
CA (1) CA2058619C (ru)
DE (1) DE69006502T2 (ru)
DK (1) DK0478558T3 (ru)
FI (1) FI915741A0 (ru)
HK (1) HK1003995A1 (ru)
LT (1) LT3463B (ru)
NO (1) NO300733B1 (ru)
RU (1) RU2036918C1 (ru)
WO (1) WO1991015483A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2586978C2 (ru) * 2011-12-06 2016-06-10 Аньхой Биокем Био-Фармасьютикал Ко., Лтд Производное даидзеина, его фармацевтически приемлемая соль и способ получения, а также содержащая его фармацевтическая композиция

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002603A (en) * 1989-12-04 1991-03-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi
US5204369A (en) * 1991-07-01 1993-04-20 The Endowment For Research In Human Biology Method for the inhibition of aldh-i useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
PT656786E (pt) * 1992-05-19 2004-11-30 Novogen Res Pty Ltd Utilizacao de extractos do fitoestrogenio isoflavona de soja ou trevo
HUT68558A (en) * 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
US5670632A (en) * 1996-01-18 1997-09-23 Acds Technologies, Ltd. Process for obtaining an isoflavone concentrate from a soybean extract
AUPO203996A0 (en) * 1996-08-30 1996-09-26 Novogen Research Pty Ltd Therapeutic uses
US6146668A (en) 1997-04-28 2000-11-14 Novogen, Inc. Preparation of isoflavones from legumes
US6255497B1 (en) 1997-04-29 2001-07-03 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Method for the inhibition of ALDH-I useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
CA2287965C (en) * 1997-05-01 2009-10-20 Graham Edmund Kelly Treatment or prevention of menopausal symptoms and osteoporosis
AUPP112497A0 (en) * 1997-12-24 1998-01-22 Novogen Research Pty Ltd Compositions and method for protecting skin from UV induced immunosupression and skin damage
IT1298619B1 (it) * 1998-03-10 2000-01-12 Erregierre Spa Processo di preparazione dell'epriflavone
AUPP260798A0 (en) * 1998-03-26 1998-04-23 Novogen Research Pty Ltd Treatment of medical related conditions with isoflavone containing extracts of clover
US20090233999A1 (en) * 1999-09-06 2009-09-17 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
AUPQ266199A0 (en) * 1999-09-06 1999-09-30 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
AUPQ520300A0 (en) * 2000-01-21 2000-02-17 Novogen Research Pty Ltd Food product and process
AUPR363301A0 (en) * 2001-03-08 2001-04-05 Novogen Research Pty Ltd Dimeric isoflavones
US20050119301A1 (en) * 2001-03-16 2005-06-02 Alan Husband Treatment of restenosis
US6818668B2 (en) 2002-04-12 2004-11-16 Biotest Laboratories, Llc 5-alkyl-7-alkylcarbonate-isoflavone ester and related method
JP2006501180A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ジ エンドウメント フォア リサーチ イン ヒューマン バイオロジー インコーポレイテッド Ａｌｄｈの阻害に有効な化合物
WO2004014886A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 University Of Mississippi Antigiardial agents and use thereof
US8158810B2 (en) 2006-07-27 2012-04-17 Gilead Sciences, Inc. ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction
TWI365071B (en) 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
TWI324514B (en) 2008-02-26 2010-05-11 Univ Kaohsiung Medical Isoflavone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA201219A (en) 1920-06-22 Hippolyte Louis Sizaire Maurice Lubricating vehicle spring
CA193010A (en) 1919-04-02 1919-09-30 Alvin A. Ritcheson Motor vehicle
HU162377B (ru) * 1970-05-27 1973-02-28
GB1495189A (en) * 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 4-oxo-4h-benzopyran derivatives and process for their preparation
GB1495305A (en) * 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives
US4644012A (en) * 1983-12-21 1987-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for osteoporosis
JPS60132976A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Takeda Chem Ind Ltd 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
US5002603A (en) * 1989-12-04 1991-03-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rarmrkae S.S., J.Sci. Ind. Res. (India) 1961, 20В, с.334-338. *
Казаков А.Л. и др. ЖПХ. 1975, 48 (8) с.18724. *
Межерицкий В.В. и др. ЖОХ. 1970, 40 (11) с.2459. *
Патент США N 3340276, кл. 549-406, 1969. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2586978C2 (ru) * 2011-12-06 2016-06-10 Аньхой Биокем Био-Фармасьютикал Ко., Лтд Производное даидзеина, его фармацевтически приемлемая соль и способ получения, а также содержащая его фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
AU5427490A (en) 1991-10-30
KR920701192A (ko) 1992-08-11
LTIP779A (en) 1995-01-31
CA2058619A1 (en) 1991-10-07
DE69006502T2 (de) 1994-05-19
AU631860B2 (en) 1992-12-10
JPH04507085A (ja) 1992-12-10
NO914786L (no) 1991-12-05
FI915741A0 (fi) 1991-12-05
KR0149172B1 (ko) 1998-10-15
NO914786D0 (no) 1991-12-05
EP0478558A1 (en) 1992-04-08
US5247102A (en) 1993-09-21
WO1991015483A1 (en) 1991-10-17
LT3463B (en) 1995-10-25
HK1003995A1 (en) 1998-11-13
DE69006502D1 (de) 1994-03-17
NO300733B1 (no) 1997-07-14
JPH089610B2 (ja) 1996-01-31
DK0478558T3 (da) 1994-05-02
EP0478558B1 (en) 1994-02-02
CA2058619C (en) 1999-05-04
ATE101143T1 (de) 1994-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2036918C1 (ru) Способ получения чистых изофлановых производных
SU685151A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
US4668786A (en) P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives
JP3067878B2 (ja) ２−（２’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジアリール−ｓ−トリアジンの製造方法
KR20090119828A (ko) 4,4´-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법
EP0154490A2 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
NZ229636A (en) A process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylamino-acetic acid derivatives
KR910006125B1 (ko) 아세메타신의 제조방법
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
US4568754A (en) Processes for the preparation of derivatives of 2-[3-(3-indolyl) 2-amino propionyloxy] acetic acid
EP0260588B1 (en) Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine
RU2132841C1 (ru) Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт
US5310915A (en) Process for the purification of 7-chloroquinoline-8-carboxylic acids
GB2181432A (en) Chemical process
SU567402A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их солей
EP0437567B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
KR810000855B1 (ko) 2,9-디옥사트리싸이클로-[4,3,1,0^3^'^7]-데칸 유도체의 제조방법
SU282173A1 (ru)
JPH051053A (ja) ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法
JPH0651697B2 (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法
RU2076104C1 (ru) Способ получения производных 5,6-фталилфенотиазина
RU1287510C (ru) Способ получения 5-амино-2-(п-цианфенил)пиримидина
FR2595700A1 (fr) Derives du 5-h pyrido (4,3-b) indole, leur procede de preparation et leur application en tant qu'intermediaires de synthese
JPS59231065A (ja) プロピオン酸誘導体の光学分割方法
GB2129792A (en) Sulpiride derived compound