LT3463B - Process for preparing pure isoflavone derivatives - Google Patents

Process for preparing pure isoflavone derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3463B
LT3463B LTIP779A LTIP779A LT3463B LT 3463 B LT3463 B LT 3463B LT IP779 A LTIP779 A LT IP779A LT IP779 A LTIP779 A LT IP779A LT 3463 B LT3463 B LT 3463B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
general formula
product
formula
vii
reaction mixture
Prior art date
Application number
LTIP779A
Other languages
English (en)
Inventor
Tamas Kallay
Gyorgy Lanyi
Laszlo Ledniczky
Lajos Imrei
Gyorgy Hoffmann
Maria Sziladi
Eva Somfai
Tibor Montay
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of LTIP779A publication Critical patent/LTIP779A/xx
Publication of LT3463B publication Critical patent/LT3463B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Šis išradimas priskiriamas patobulintam labai grynų izoflavono darinių, tinkamų gaminti farmacinėms kompozicijoms, būtent gaminti impri flavonui (Osteochin R), kuris yra įprastas 7-izopropoksi-izoflavono, taikomo osteoporozės gydymui (HU-PS 162 377), pavadinimas, gavimo būdui.
Šiame aprašyme pakaitai yra tokie:
R yra vandenilis arba izopropilas;
3
R ir R yra vandenilis arba C1.2-alkoksigrupė.
Pagal išradimą gryni izoflavono dariniai, kurių bendra formulė (I):
(I) gali būti gaunami, reaguojant rezorcinolio dariniams, kurių bendra formulė (III) :
IJ (III) su etil-ortoformiatu (C?H,) ,CH (IV) dalyvaujant bazei, ir, esant reikalui, alkilinant gautus produktus; junginiai, kurių bendra formulė (III), ir (IV) ciklinami, esant organiniam tirpikliui, geriausia dimetilformamidui ir/arba izopropanoliui, ir/arba esant 0,3-2 kartų tūriui, skaičiuojant pagal rezorcinolio darinį, kurio formulė (III), ir/arba, esant (IV) formulės esterio pertekliui, 70-100°C temperatūroje; reakcijos mišinys tampa persotintas (20-70% pagal svorį) (VII) bendros formulės
junginio atžvilgiu, todėl reakcijos eigoje produktas, kurio formulė (VII), nepertraukiamai krenta iš reakcijos mišinio. Atšaldžius reakcijos mišinį, produktas, kurio bendra formulė (VII), filtruojamas, nepridėjus tirpiklio, arba pridėjus tirpiklio; arba pridedama beveik ekvivalentinis kiekis bevandenio kalio karbonato ir išsikristalinusi dviguba druska, kurios formulė (V):
(V) atskiriama, o užteršiančios priemaišos, kurių bendra formulė (VI) :
(VI) lieka tirpale; junginiai sekeltyviai tirpinami, ir produktas, kurio bendra formulė (V) arba (VI), veikiamas izopropilhalogenidu ir, esant reikalui, išskiriamas grynas produktas, kuriame yra iki 0,5 % pagal svori, priemaišų, kurių bendra formulė (VI) .
Yra žinoma, kad atitinkami pakeisti 7-hidroksiizoflavono dariniai yra tinkami tarpiniai junginiai, sintetinant 7-alkoksiizoflavonus, kurie yra efektyvios medžiagos Taigi, vaistinės terapijoje. flavono darinius, grynumo laipsnio, ir veterinarinėje žmonių pageidautina gauti 7-hidroksiizokurių bendra formulė (VII), tokio kad šie junginiai būtų tinkami gaminti 7-alkilintiems galutiniams atitinkamo grynumo produktams, t.y. svarbu sumažinti užteršiančių (VI) formulės junginių susidarymą.
7-hidroksidariniai, kurių bendra formulė (VII), gali būti gaunami pramonėje, ciklinant rezorcinolio darinį, kurio bendra formulė (III), ir ortoskruzdžių rūgšties esteri, kurio formulė (IV). Aukščiau minėto tipo sintezei atlikti yra žinomi šie metodai:
Virinant piridino-piperidino mišinys 1 valandą (CA. 56, 2408), išeiga 80%, su 70% perchloro rūgštimi arba POC1, dimeti 1 formamide (Zsurn. Chem. Khim. 1970, 40/2459; CA 75 . 201219), išeiga 33 %, naudojant HCl kaip katalizatorių (CA.83, 193010), išeiga 70%. Analogiško būdo atveju mišinys virinamas 8 valandas piridino-piperidino mišinyje ir, išeinant iš 2-hidroksi fenilbenzi1 ketono, gaunamas nepakeistas izoflavonas, kurio išeiga yra 60% (US-PS 3 340 276) .
Minėti ciklizacijos procesai atliekami 110-150°C temperatūroje, esant tirpiklių mišiniui, verdančiam didesnėje negu 100°C temperatūroje (piridino homologai, dimetilf ormamidas ir t.t.) ir antriniam aminui (piperidinas, morfolinas, pirolidinas) , geriausia mišinio virimo temperatūroje. Kai kuriais atvejais susidaręs alkoholis nudistiliuoj amas reakcijos eigoje, tikriausiai dėl to, kad būtų pagerintas produkto susidarymas, arba dėl to, kad padidėtų virimo temperatūra.
Pakartojant minėtus procesus, mes nustatėme, kad susidaro nemažas kiekis artimo 7-hidroksiizoflavono dariniams, kurių bendra formulė (VII), 7-etoksiizoflavono darinio (kai l.uriais atvejais 2-10 svorio %, pagal aukšto slėgio skystinės chromatografijos (ASSCh) duomenis), kurio bendra formulė (VI), šalia kitų pašalinių produktų. Mažinant etil-ortoformiato molini perteklių, jo išeiga žymiai sumažėja, bet etoksiizoflavono priemaišos susidarymo visiškai išvengti neįmanoma. Šiuo būdu gautas 7-hidroksiizoflavono darinys, kurio bendra formulė (VII), gali būti išvalytas tik panaudojant brangiai kainuojantį metodą, kuriame taikomas daugkartinis apdirbimas tirpikliu.
Mes nustatėme, kad skirtingai nuo literatūroje aprašytos reakcijos, ciklizacija, atliekama vidutinėse sąlygose, gali būti įvykdyta taip, kad susidaręs 7-hiroksiizoflavono, kurio bendra formulė (VII), pradeda kristalintis iš reakcijos mišinio tik ką prasidėjus reakcijai.
Gryni 7-hidroksiizoflavono dariniai, kurių bendra forulė (VII), išskirti iš reakcijos mišinio, turi tokį nedidelį kiekį bendros formulės (VI) priemaišų (apie
0,1-0,5 svorio %, pagal ASSCh duomenis) ir kitų pašainių produktų, kad juos norint galima pašalinti vienoje valymo stadijoje.
Be to, mes nustatėme, kad bendros (VI) formulės užterianti priemaiša gali būti pašalinta iš podukto, panaudojant naujos dvigubos kalio druskos susidarymą.
Atliekant ciklizacijos reakciją, geriausia ją vykdyti 80-90°C temperatūroje, šildant 6-10 valandų. Be to, geriausia palikti ciklizacijos procese susidariusį etanolį. Dar geriau ciklizacijai atlikti panaudoti bazinį katalizatorių, tokį kaip antrinis aminas, geriausia morfoliną, piperidiną arba pirolidiną.
Mes nustatėme, kad atliekant ciklizacijos reakciją, tinkamiausia veikti ketoną, kurio bendra formulė (III), 20%-niu moliniu pertekliumi ortoskruzdžių rūgšties esterio, kai tirpiklio kiekis sudaro 0,3-2 kartus ir yra 20 molinių % antrinio amino, 80-90%C temperatūroje. Po 30-60 minučių iš reakcijos mišinio pradeda kristalintis 7-hidroksiizoflavonas, kurio bendra formulė (VII) . Reakcija vyksta tol, kol pilnai sureaguoja pradinis ketonas, kurio bendra formulė (III) . Išeiga yra didesnė negu 90%, o gautas produktas turi (VI) bendros formulės priemaišų mažiau, negu 0,1-0,5 svorio %, pagal ASSCh duomenis.
Dviguba druska, kurios formulė (V) , susidaro iš reakcijos mišinio, panaudojant nepoliarinį tirpiklį, geriausia tolueną, veikiant bevandeniu kalio karbonatu 40-80°C, geriausia 60°C temperatūroje. Tolesnis valymas ir atskyrimas atliekamas, išskiriant dvigubą druską. Dviguba druska gali būti tiesiogiai alkilinta alkilhalogenidu, nenaudojant rūgštis surišančio reagento, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas arba ketonas. Taip gali būti gauti gryni 7-izopropoksiizoflavono dariniai.
Paskutinis būdo pagal šį išradimą etapas yra, esant reikalui, gryno 7-hidroksiizoflavono alkilinimas. Geriausia alkilinimą atlikti aikilbromidu, esant kalio karbonatui, kaip rūgštis surišančiam reagentui, acetone arba dimeti1 foramide. Esant tinkamoms sąlygoms, gautas ciklizacijos produktas turi mažiau negu 0,1 svorio % 7-etoksiizoflavono, ir šis produktas gali būti naudojamas farmacinėms kompozicijoms gauti.
Kiti būdo pagal šį išradimą privalumui yra:
- tai, kad pagal šį būdą gaunamos išeigos yra 10% didesnės, negu naudojant literatūroje aprašytą būdą;
- gali būti gaunami labai gryni cheminiai junginiai, kurie pagal savo kokybę yra tinkami taikymui farmacijoje.
Kitos išradimo detalės iliustruojamos toliau duodamais pavyzdžiais.
pavyzdys
62,5 g (0,274 molio) 2,4-dihidroksifenilbenzilketono, 105 ml izopropanolio, 5 ml morfolino ir 49,7 g (0,33 molio) etilortoformiato maišoma 7 valandas 80-90°C temperatūroje. Per pirmą reakcijos eigos pusvalandį pradeda išsiskirti kristalai. Pasibaigus reakcijai, išsikristalinusi suspensija atšaldoma iki -5<JC ir filtruojama. Išdžiovinus gaunama 59,1 g 7-hidroksiizoflavono.
Išeiga: 90,6%.
Aktyvaus ingrediento kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra 98 %.
7-etoksiizoflavono priemaišų kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,2-0,4 svorio %.
pavyzdys
Reakcija atliekama pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Kai reakcija pasibaigia, iš kristalinės suspensijos nudistiliuojama 50 ml tirpiklio ir maišant pridedama 160 ml metanolio. Mišinys maišomas 20 minučių 58-60°C temperatūroje, po to kristalinamas -5 °C temperatūroje. Iškritusi medžiaga filtruojama ir džiovinama. Gaunama
58,8 g 7-hidroksiizoflavono.
Išeiga: 90,1 %.
Aktyvaus ingrediento kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra didesnis negu 98 %.
7-etoksiizoflavono priemaišų kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,2-0,3 svorio %.
pavyzdys
Iš reakcijos mišinio, gauto 1 pavyzdyje, nudistiliuojama 90 ml tirpiklio, po to pridedama 37,8 g (0,274 molio) bevandenio kalio karbonato ir 200 ml tolueno, ir reakcijos mišinys maišomas 30 minučių 60-65°C temperatūroje, po to maišoma 0 - -5°C temperatūroje 2 valandas. Dviguba druska, kurioje yra 7-hidroksiizoflavon-kalio druska ir kalio hidrokarbonatas, nufiltruojama ir išdžiovinama. Gaunama 98,5 g dvigubos druskos.
Išeiga: 95 %.
Analizė: C15H90-(. KHCO-,
Molekulinė masė: 376
8
Išskaičiuota Rasta
C % 51,06 51, 9
H % 2,66 2,76
K % 20,7 21,8
BMR (Bruker WP-8O spektrometras, tirpiklis - DMSO-d6, vidinis standartas - TMS) :
'H dviguba druska 7-hidroksiizoflavonas
5 C-H 7,50 m.d. (d) 3J = 9Hz 8,00 m.d. (d) 3J = 9 Hz
6 C-H 6,13 m.d. (dd) 6,90 m.d. (dd)
8 C-H 5, 77 m.d. (d) 4J = 2 Hz 6,87 m.d. (d) = 2 Hz
1 '1 C
7C 174,93 m.d. 156,82 m . . d
Gauta dviguba druska tirpinama 3 kartus didesniame metanolio ir vandens kiekyje 50-60°C temperatūroje. Tirpalas nuskaidrinamas ir filtruojamas. Filtrato pH nustatomas lygus 1, panaudojant praskiestą (1:1) druskos rūgšties tirpalą, nusėdusi medžiaga filtruojama, plaunama iki neutralios reakcijos ir džiovinama. Gaunama 58,7 g 7-hidroksiizoflavono. Produkte pagal spektrinius duomenis yra 98 svorio % grynos medžiagos. 7-etoksiizoflavono kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,1 svorio %.
Išeiga: 90%.
pavyzdys g (0,219 molio) 2,4-dihidroksifenilbenzilketono, 20 ml dimetilformamido, 2,6 ml morfolino ir 39,06 g (0,26 molio) etilortoformiato mišinys maišomas 7 valandas 80-90'C temperatūroje. Po 25 minučių pradeda kristi kristalai. Pasibaigus reakcijai, išsikristaiinusi suspensija praskiedžiama 120 ml chloroformo ir krisLT 3463 B talinama 0'JC temperatūroje 2 valandas. Produktas nufiltruojamas, plaunamas du kartus po 45 ml chloroformo ir džiovinamas. Gaunama 47,9 g 7-hidroksiizoflavono.
Išeiga: 91,9 %.
7-etoksiizoflavono priemaišų kiekis, pagal ASSCh duomenis, yra 0,1-0,3 svorio %.
pavyzdys g (0,1096 molio) 2, 4-dihidroksifenilbenzilketono,
12,5 ml dimetilformamido, 2 ml piperidino ir 19,7 g (0,33 molio) etil-ortoformiato mišinys maišomas 16 valandų 80-90uC temperatūroje ir praskiedžiamas 65 ml chloroformo. Iškritusi medžiaga atskiriama ir virinama su chloroformo ir metanolio (8:1) mišiniu, po to filtruojama ir džiovinama. Gaunama 23,5 g 7-hidroksiizoflavono.
Išeiga: 90%.
Produkto kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra 98,5 svorio % .
7-etoksiizoflavono kiekis: 0,2-0,4 svorio % (ASSCh).
pavyzdys g (0,0877 molio) 2,4-dihidroksofenilbenz i 1ketono,
20,7 g (0,14 molio) et i 1-ortoformiato ir 1 ml morfolino mišinys maišomas karšto vandens vonioje. Pašildžius 25 minutes, prasideda kristalizacija. Reakcijos metu mišinio temperatūra krenta nuo 96 C iki 87 C. Pamaišius 5 valandas, reakcijos mišinys praskiedžiamas 48 ml chloLT 3463 B io roformo, po to apdorojamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama 18,9 g 7-hidroksiizoflavono.
Išeiga: 90,6%.
Produkto kiekis, pagal spektrinius duomenis, yra 99 svorio %; 7-etoksiizoflavono kiekis: 0,1-0,2 svorio % (ASSCh).
pavyzdys
Mišinys, kuriame yra 100 kg (438,5 molio) 2,4-dihidroksifenilbenzilketono, 38 kg dimetilformamido, 5,2 Kg morfolino ir 75 kg (506 moliai) etil-ortoformiato, maišomas 80-90°C temperatūroje; po valandos prasideda kristalizacija. Išlaikius 7 valandas 60°C temperatūroje, į suspensiją pridedama 360 kg chloroformo. Atšaldžius, kristalinė medžiaga centrifuguojama, perplaunama chloroformu, filtruojama ir džiovinama. Gaunama 94,5 kg 7-hidroksiizoflavono; 7-etoksiizoflavono kiekis yra 0,1 svorio %, išeiga: 90,5 %.
pavyzdys
98.5 g dvigubos druskos suspenduojama 100 ml dimetilformamido, pridedama 44 g (0,36 molio) izopropilbromido ir reakcijos mišinys maišomas 75-80Χ temperatūroje 2 valandas, po to išpilamas į 250 ml vandens. Iškritusi medžiaga filtruojama, plaunama vandeniu iki neutralios reakcijos ir džiovinama 60°C temperatūroje. Gaunama 66 g 7-izopropoksiizoflavono; aktyvaus ingrediento kiekis:
99.5 %; džiovinimo nuostoliai sudaro 0,1 %; 7-etoksiizoflavono kiekis: 0,1 %.
Išeiga: 86,1 %, nilbenzilketoną.
skaičiuojant pagal 2,4-dihidroksifeLT 3463 B pavyzdys
14,4 g (0,05 molio) 2,4-dihidroksifenil-(3',41-dimetoksibenzil)ketono veikiama 10,5 g (0,07 molio) etilortoformiato 10 ml dimetilformamido, esant 1 ml morfolino. Reakcijos mišinys išlaikomas 80-85°C temperatūroje, ir antros valandos bėgyje iškrenta kieta medžiaga. Po 6 valandų į mišinį pridedama 100 ml chloroformo, iškritusi medžiaga nufiltruojama ir džiovinama. Gaunamas 7-hidroksi-3' ,4'-dimetoksiizoflavonas.
Lyd. temp.: 259-262°C.
Perkristalinus iš dimetilformamido, produktas lydosi 263-264°C temperatūroje.
Analizė C17H14O5 Molekulinė masė: 298
Išskaičiuota: C % = 68,46 % H % = 4,69 %
Rasta: C % = 68,30% H % = 4,72 %.
Produktas identifikuotas BMR spektroskopijos metodu.
Plonasluoksnė chromatografija:
Skirstanti sistema: toluenas: n-butilacetatas: acto rūgštis, a = 8:2:1
Adsorbentas: Uždėtas kiekis Riba :
Ryškinimas:
Rf = 0,4.
Kiezelgelis 60 F254 (Merck)
0,2 g (10 ml dimetilformamido 100 ųg) 16 cm
UV spinduliais ties 254 nm.
pavyzdys
47,4 g (0,15 molio) 2,4-dihidroksifenil-3', 4'-etoksibenzilketono veikiama 31,5 g (0,21 molio) etil-ortoformiato 20 ml dimetilformamido, esant 3 ml morfolino. Reakcijos mišinys išlaikomas 6 valandas 80-85°C temperatūroje. Atšaldžius iki 60°C, pridedama 100 ml chloroformo. Iškritusi medžiaga filtruojama ir džiovinama. Produktas : 7-hidroksi-3',4'-dietoksiizoflavonas.
Lyd. temp.: 189-191°C. Perkristalinus iš dimetilformamido, lyd. temp.: 192-193°C.
Analizė pagal C19H18O5:
Išskaičiuota: C % = 69,93, H % - 5,52
Rasta: C % = 69,31, H % = 5,63.
Molekulinė masė: 326.
Produktas identifikuotas BMR spektroskopijos metodu.
Plonasluoksnė chromatografija (žr. 8 pavyzdį):
Rf = 0,5.
pavyzdys
Mišinys, kuriame yra 75 kg dimetilformamido, 100 kg (420 molių) 7-hidroksiizoflavono ir 76 kg (550,7 molių) bevandenio kalio karbonato ir 73 kg (598,3 molio) izopropilbromido, laikomas 2 valandas 75-95Χ temperatūroje, po to - 10 minučių 100cC temperatūroje. Po to, į atšaldytą reakcijos mišinį pridedama 45 kg izopropanolio ir 350 kg vandens. Kristalinė suspensija filtruojama ir plaunama 25°C temperatūroje iki neutralios reakcijos.
Drėgnas produktas kristalinamas iš 4,4 karto didesnio bevandenio etanolio kiekio, skaičiuojant pagal sausą produktą. Produktas perplaunamas etanoliu ir džiovinamas 6O'JC temperatūroje. Gaunama 112,9 kg 7-izopropoksiizoflavono .
Lyd. temp.: 118-119 °C.
Aktyvaus ingrediento kiekis: daugiau negu 99,8 % (ASSCh); 7-etoksiizoflavono kiekis; mažiau negu 0,1 %, jame nėra priemaišų.
Išeiga: 96 %.

Claims (4)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Grynų izoflavono darinių, kurių bendra formulė (I):
    kurioje
    R yra vandenilis arba izopropilas,
    R2 ir R3 yra vandenilis arba C, ^-alkoksigrupė, gavimo būdas, kuriame rezorcinolio darinius, kurių bendra formulė (III) :
    (III)
  2. 2 'į kurioje R ir R turi aukščiau minėtas reikšmes, veikia etil-ortoformiatu, kurio formulė (IV):
    (C2H5O)3CH (IV) dalyvaujant bazei, ir, esant reikalui, gautą produktą alkilina, besiskiriantis tuo, kad junginių, kurių bendra formulė (III) ir (IV), kuriose R2 ir RJ turi aukščiau minėtas reikšmes, ciklizaciją atlieka 70-100’C temperatūroje, esant organiniam tirLT 3463 B pikliui, geriausia dimetilformamidui ir/arba izopropanoliui, kurio kiekis sudaro 0,3-2 kartus tūrio, skaičiuojant pagal rezorcinolio darinio tūrį, ir/arba esant (IV) formulės esterio pertekliui, taip, kad susidarytų (VII) bendros formulės • 2 3 kurioje R ir R turi aukščiau nurodytas reikšmes, junginio 20-70 svorio % tirpalas (persotintas), ir dėl to produktas, kurio formulė (VII), kurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, visą laiką išsiskirtų iš mišinio ir (VII) bendros formulės produktą nufiltruoja, atšaldžius reakcijos mišinį, ir/arba prideda į reakcijos mišinį poliarinio arba nepoliarinio tirpiklio ir tokiu būdu selektyviai ištirpina pašalinį produktą, o (VII) bendros formulės, kurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes, produktą nufiltruoja, ir/arba į reakcijos mišinį prideda beveik ekvivalentinį kiekį kalio karbonato ir išskiria kristalinę dvigubą druską, kurios bendra formulė (V):
    kurioje R2 ir R' turi aukščiau nurodytas reikšmes, po to produktus, kurių bendra formulė (V) arba (VII) veikia izopropilhalogenidu ir, jeigu pageidautina, išskiria gryną produktą, kuriame yra daugiausia 0,5 svorio % užteršiančio junginio, kurio formulė (VI):
    (VI)
    2 . Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklizaciją vykdo 80-90°C temperatūroje 4-10 valandų .
  3. 3. Būdas pagal 1-2 punktus, besiskiriantis tuo, kad ciklizacijos reakcijoje išsiskiriantį etanolį nepašalina.
  4. 4. Būdas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dvigubos druskos gavimas, pridedant į reakcijos mišinį nepoliarinio tirpiklio, geriausia tolueno, ir bevandenio kalio karbonato 40-80°C temperatūroje, geriausia 60°C temperatūroje.
LTIP779A 1990-04-06 1993-07-13 Process for preparing pure isoflavone derivatives LT3463B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HU1990/000023 WO1991015483A1 (en) 1990-04-06 1990-04-06 An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP779A LTIP779A (en) 1995-01-31
LT3463B true LT3463B (en) 1995-10-25

Family

ID=10980899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP779A LT3463B (en) 1990-04-06 1993-07-13 Process for preparing pure isoflavone derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5247102A (lt)
EP (1) EP0478558B1 (lt)
JP (1) JPH089610B2 (lt)
KR (1) KR0149172B1 (lt)
AT (1) ATE101143T1 (lt)
AU (1) AU631860B2 (lt)
CA (1) CA2058619C (lt)
DE (1) DE69006502T2 (lt)
DK (1) DK0478558T3 (lt)
FI (1) FI915741A0 (lt)
HK (1) HK1003995A1 (lt)
LT (1) LT3463B (lt)
NO (1) NO300733B1 (lt)
RU (1) RU2036918C1 (lt)
WO (1) WO1991015483A1 (lt)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002603A (en) * 1989-12-04 1991-03-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi
US5204369A (en) * 1991-07-01 1993-04-20 The Endowment For Research In Human Biology Method for the inhibition of aldh-i useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
NZ252051A (en) * 1992-05-19 1996-10-28 Graham Edmund Kelly Health supplement comprising a phyto-oestrogen selected from genistein, daidzein, biochanin and/or formononetin
HUT68558A (en) * 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
US5670632A (en) * 1996-01-18 1997-09-23 Acds Technologies, Ltd. Process for obtaining an isoflavone concentrate from a soybean extract
AUPO203996A0 (en) * 1996-08-30 1996-09-26 Novogen Research Pty Ltd Therapeutic uses
US6146668A (en) 1997-04-28 2000-11-14 Novogen, Inc. Preparation of isoflavones from legumes
US6255497B1 (en) 1997-04-29 2001-07-03 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Method for the inhibition of ALDH-I useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
EP0979074A4 (en) * 1997-05-01 2003-07-09 Novogen Inc TREATMENT OR PREVENTION CLIMATE ACTION SYMPTOMS AND OSTEOPOROSIS
AUPP112497A0 (en) * 1997-12-24 1998-01-22 Novogen Research Pty Ltd Compositions and method for protecting skin from UV induced immunosupression and skin damage
IT1298619B1 (it) * 1998-03-10 2000-01-12 Erregierre Spa Processo di preparazione dell'epriflavone
AUPP260798A0 (en) * 1998-03-26 1998-04-23 Novogen Research Pty Ltd Treatment of medical related conditions with isoflavone containing extracts of clover
AUPQ266199A0 (en) * 1999-09-06 1999-09-30 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
US20090233999A1 (en) * 1999-09-06 2009-09-17 Novogen Research Pty Ltd Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof
AUPQ520300A0 (en) * 2000-01-21 2000-02-17 Novogen Research Pty Ltd Food product and process
AUPR363301A0 (en) * 2001-03-08 2001-04-05 Novogen Research Pty Ltd Dimeric isoflavones
US20050119301A1 (en) * 2001-03-16 2005-06-02 Alan Husband Treatment of restenosis
US6818668B2 (en) 2002-04-12 2004-11-16 Biotest Laboratories, Llc 5-alkyl-7-alkylcarbonate-isoflavone ester and related method
KR20060011785A (ko) 2002-06-27 2006-02-03 디 인다우먼트 포 리써치 인 휴먼 바이올로지, 인크. Ａｌｄｈ 억제에 유용한 화합물
WO2004014886A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 University Of Mississippi Antigiardial agents and use thereof
US8158810B2 (en) 2006-07-27 2012-04-17 Gilead Sciences, Inc. ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction
TWI365071B (en) 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
TWI324514B (en) 2008-02-26 2010-05-11 Univ Kaohsiung Medical Isoflavone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
CN103145673B (zh) * 2011-12-06 2015-05-20 安徽贝克生物制药有限公司 黄豆苷元衍生物及其药学上可接受的盐

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA193010A (en) 1919-04-02 1919-09-30 Alvin A. Ritcheson Motor vehicle
CA201219A (en) 1920-06-22 Hippolyte Louis Sizaire Maurice Lubricating vehicle spring

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU162377B (lt) * 1970-05-27 1973-02-28
GB1495305A (en) * 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives
GB1495189A (en) * 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 4-oxo-4h-benzopyran derivatives and process for their preparation
US4644012A (en) * 1983-12-21 1987-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for osteoporosis
JPS60132976A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Takeda Chem Ind Ltd 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
US5002603A (en) * 1989-12-04 1991-03-26 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and compositions for stimulating vesicular-arbuscular mycorrhizal fungi

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA201219A (en) 1920-06-22 Hippolyte Louis Sizaire Maurice Lubricating vehicle spring
CA193010A (en) 1919-04-02 1919-09-30 Alvin A. Ritcheson Motor vehicle

Also Published As

Publication number Publication date
KR920701192A (ko) 1992-08-11
NO914786D0 (no) 1991-12-05
RU2036918C1 (ru) 1995-06-09
LTIP779A (en) 1995-01-31
NO914786L (no) 1991-12-05
JPH089610B2 (ja) 1996-01-31
CA2058619C (en) 1999-05-04
CA2058619A1 (en) 1991-10-07
EP0478558B1 (en) 1994-02-02
DE69006502D1 (de) 1994-03-17
DK0478558T3 (da) 1994-05-02
AU631860B2 (en) 1992-12-10
NO300733B1 (no) 1997-07-14
FI915741A0 (fi) 1991-12-05
AU5427490A (en) 1991-10-30
KR0149172B1 (ko) 1998-10-15
ATE101143T1 (de) 1994-02-15
EP0478558A1 (en) 1992-04-08
JPH04507085A (ja) 1992-12-10
US5247102A (en) 1993-09-21
WO1991015483A1 (en) 1991-10-17
HK1003995A1 (en) 1998-11-13
DE69006502T2 (de) 1994-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3463B (en) Process for preparing pure isoflavone derivatives
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
EP1844036B1 (en) Process for the preparation of aripiprazole
EP0208210B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
JP2020528064A (ja) Ｌｆａ−１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス
JP3067878B2 (ja) ２−（２’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジアリール−ｓ−トリアジンの製造方法
JP3148281B2 (ja) ラクタム誘導体の製造法
US6825345B2 (en) Process for purification of a cephalosporin derivative
CA2368815A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
MX2007000526A (es) Proceso para elaborar aztreonam.
RU2049778C1 (ru) Способ получения производного 8-хлорхинолона
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
US6576764B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US6610738B2 (en) N-disubstituted carbamoyloxy flavones
FI65996C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter
US4231933A (en) Novel 3-hydroxy-pyrrolin-2-one derivatives
KR102522458B1 (ko) 날트렉손의 분리 및 정제 방법
RU2034842C1 (ru) Производные хинолина и способ их получения
SU282173A1 (lt)
EP1565445B1 (en) Process for the preparation of imidazolyl compounds
JPH051053A (ja) ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法
Salih et al. Pyrimidines, Part XXXI. Synthesis, reactions and properties of 6‐acyl‐1, 3‐dimethylpyrrolo [2, 3‐d] pyrimidine‐2, 4‐diones
US5973189A (en) Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same
SU603641A1 (ru) Способ получени замещенных бензимидазолов
WO2012001357A1 (en) Crystalline form of prulifloxacin and processes for its preparation