JPH04507085A

JPH04507085A - 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法

Info

Publication number: JPH04507085A
Application number: JP2506037A
Authority: JP
Inventors: カーライ，タマーシュ; ラーニ，ジェルジ; レドニツキー，ラースロー; イムレイ，ラヨシュ; ホフマン，ジュルジ; シラーディ，マーリア; ショムファイ，エーヴァ; モンタイ，ティボル
Original assignee: キノイン・ジョージセル・エーシュ・ヴェジェーセティ・テルメーケク・ジャーラ・エルテー
Priority date: 1990-04-06
Filing date: 1990-04-06
Publication date: 1992-12-10
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: KR920701192A; NO914786D0; RU2036918C1; LTIP779A; NO914786L; JPH089610B2; CA2058619C; CA2058619A1; LT3463B; EP0478558B1; DE69006502D1; DK0478558T3; AU631860B2; NO300733B1; FI915741A0; AU5427490A; KR0149172B1; ATE101143T1; EP0478558A1; US5247102A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】要約書置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法本発明は、一般式（ＩＩＩ）（式中　Ｒ２およびＲ３は水素またはＣ１−２アルコキシを示す）のレゾルシノール誘導体を式（ＩＶ＞（Ｃ２Ｒ５０）ｓ　Ｃ）（（ｆＶ）のオルト蟻酸エチルと塩基の存在下で反応させ、そして、所望により、生成物をアルキル化することにより一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素またはイソプロピルを示す　Ｒ２およびＲ１は前記に示した通りのものである）の純粋なインフラボン誘導体の製造方法に間する。

本発明の方法は、レゾルシノール誘導体の容量に対して計算して０，３〜２＠容量の有機溶剤、好ましくは、ジメチルホルムアミドおよび／！したけイソプロｌ＜ノールの存在下で、および／または、過剰量の式（ＩＶ）のエステルの存在下で、７０〜１００℃で一般式（ｌ［［）および（八／）　（式中、Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのらのである）の化合物を閉環させ、一般式く〜ｉ＞０ｗｔ％溶液（過飽和）と生成し、これにより、一般式已Ｉ）　（式中、Ｒ２およ乙（Ｒ３は前記に示した通りのらのである）の生成物を混合物から連続的に沈殿させ、そして、冷却後、反応混合物から一般式（■）の生成物を濾過し、および／または１反応混合物に極性または無極性溶剤を添加し、そして、これによりシ１生成物を選択的に溶解し、一般式（〜１）　（式中　Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのらのである）の生成物を濾過し、および／′または、反応混合物にほぼ等量の無水炭酸カリウムを添加し、そして、一般式（Ｖ　）（式中、Ｒ２およびＲ５は前記に示した通りのものである）の晶出複塩を単離し、その後、一般式（Ｖ）または（〜１）の生成物をハロゲン化イソプロビルと反応させ、そして、所望により、一般式（■）の汚染化合物を多くてもＱ、５ｗｔ％含有する純粋な生成物を分離することにより行われる。

明　細　蓄ｚｍイソフラボン誘導体の改良された製造方法本発明は高純度の１換イソフラボン誘導本の改良された製造方法に関する。この誘導体は医薬組成物の製造に好適であり、特に、骨粗鬆症に対して有効なイソフラボン（登録商凛名：オステオ千ン）、一般名称が７−イゾプロボキシーイソフラボン（ＨＵ−ＰＳ　１６２　３７７）の製造に好適である。

明細嘗において、置換基は次のように定義される。

Ｒは水素またはイソ１０ビルを示す。

Ｒ２およびＲ３は水素またはＣ１−２アルコキシを示す。

本発明によれば、一般式（ＩＩＩ）のレゾルシノール誘導体とオルト蟻酸エチル（Ｃ２Ｈ５０＞３ＣＨ（［＼、ｉ）を塩基の存在下で反応させ、そして、所望により、生成物をアルキル化することにより一般式（Ｉ＞の純粋なイソフラボン誘導体を製造することができるが、一般式＋ＩＩＩ）のレゾルシノール誘導体の容量に対して計算された０、３〜２＠容量の有機溶剤く好ましくは、ジメチルホルムアミドおよび　またはイソプロパツール）の存在下で、および／または、過剰量の式（八ｌ）のエステルの存在下で、一般式（Ｉ［［ｌおよび（八′）の化合物は７０〜１００’Ｃの温度で閉環され、その後、この反応混合物は一般式（〜・１［）の生成物に間して過飽和（２０〜７０ｗｔ’、６）になり、その結果、一般式（ ■）の生ｒｔｉ、物は反応の過程で反応混合物から連続的に沈殿する５反応混合物を冷却隆。

一般式（〜１）の生成物を溶剤を添加することなく、または添加して濾過するか、または、はぼ等量の無水炭酸カリウムを添加し、そして、一般式（Ｖ）の結晶性複塩が単離されるが、一般式（ＶＩ）の汚染物は溶液中に残り、それぞれ選択的に溶解する。その後、一般式ｆ　Ｖ　）または（〜１）の生成物をハロゲンｆヒイソプロピルと反応させ、そして、所望により。

一般式（〜１）の汚染物の含有量が０．５ｗｔ’？ｏ以下の純粋な生成物を単離する。

既に知られているように、適当に１換された７−ヒトロキシーイゾフラボン誘導体は、ヒトおよび動物の治療における有用な医薬である７〜アルコキシ−イソフラボンの合成における好適な中間体である。従って、適正な純度の７−アルキル化最終生成物の製造に好適であるべき化学的純度の一般式（ｔｉ＋の７−ヒトロキシーイソフラボン誘導体を製造することが望ましい、すなわち１重要な要件は、一般式（■）の汚染物誘導体の生成を抑制することである。

一般式（＼Ｉ）の７−ヒトロキシーイソフラボン誘導体は、一般式（ＩＩＩ）のレゾルシノール誘導体と一般式（氏１）のオルト＠酸エステルを閉環させることにより工業的に製造することができる０次の方法は前記の合成を行うための公知の方法である５とリジン−ピペリジン混合物中て′１時間煮沸する（ＣＡ、５６．２４０８＋ことにより、７０％過塩′Ｓ酸では収率８０°。、または、ＰＯＣＩ、−ジメチルホルムアミド（Ｚｓｕｒｎ、Ｃｈｅｍ、Ｋｈｉｍ、１９７０　４０／２４５９：ＣＡ３３．１９３０１０）では収率３３％、触媒としてＨＣＩを使用すると収率７００６であった、類似の方法では、混合物をピリジン７／ピペリジン混合物中で８時間煮沸し、そして、２−ヒドロキシーフェニルーペンジルーゲトンから出発シ、非置換インフラボンが収率６０°６で生成される（ＬＩＳ−ＰＳ　３　３４０　２７６）。

前記の閉環は全て、１００℃以上の温度で沸騰する溶剤（ピリジン同族体、ジメチルホルムアミドなど）と、好ましくは混合物の沸点で沸騰する第２アミン（ピペリジン、モルホリン、ピロリジン）との混合物の存在下で、１ｏｏ〜１５０を上昇させるために、生成アルコールを反応中に溜去する。

前記方法を再現する時、本発明者らは、一般式（■）の７−ヒトロキシーイソフラボン誘導体の次に、相当量（成る場合には、ＨＰＬＣで測定して２〜１０ｄ％）の一般式（ＶＩ）の７−エトキシーイソフラボン誘導体が他の副生成物に次いで生成されることを発見した０モル過剰量のオルト蟻酸エチルを還元することにより、収率は著しく低下するが、７−エトキシーイソフラボン汚染物は除去できない、この方法により生成された一般式（■）の７−ヒトロキシーイソフラボン誘導体は、数回に及ぶ溶剤処理を用いた費用のかがる方法によってのみ精製することができる。

公知文献に開示された反応と異なり、緩和な閉環反応を使用することができ、生成された一般式（■）の７−ヒトロキシーインフラボンは反応が開始された直後に反応混合物から晶出を始めることが発見された。

反応混合物から単離された純粋な一般式（■）の７−ヒトロキシーインフラボン誘導体は少量（ＨＰＬＣ法で測定して約０．１〜０．５ｗｔ％）の一般式（ＶＩ）の汚染物とその他の副生成物を含有する。これらは、所望により、単一の精製工程により除去することができる。

本発明者らは更に、一般式（Ｖりの汚染物は新規なカリウム複塩を単離することにより生成物から除去できることを発見した。

閉環反応を行う時、好ましくは、この反応は８０〜９０℃で行い、また、６〜１０時間の加熱処理を使用することにより行うこともできる。更に、この反応で生成されたエタノールを閉環中も維持することにより過飽和を促進することが好ましい、また、閉環用に、２級アミン（好ましくはモルホリン、ピペリジンまたはピロリジン）のような塩基触媒を使用することが好ましい。

閉環中に、一般式（ＩＩＩ）のケトンを２０モル％過剰量のオルト蟻酸エステル、０．３〜２倍量の溶剤および２０モル％の２級アミンと８０〜９０’Ｃで反応させることが最も好ましいことが発見された。約３０〜６０分後、一般式（■）の７−ヒトロキシーインフラボンは反応混合物から晶出し始める。この反応は一般式（！Ｉｔ）のケトン出発物質の転化が完了するまで継続される。収率は９０％以上であり、得られた生成物は、ＨＰＬＣ法で測定して、一般式（■）の汚染物を０゜１〜０．５ｗｔ％未満含有している。

一般式（Ｖ）の複塩は、４０〜８０℃で、無水炭酸カリウムと共に無極性溶剤（好ましくは、トルエン）を使用することにより反応混合物から生成される。複塩を単離することにより、精製および分離が更に行われる。複塩は好適なジメチルホルムアミドまたはケトンのような溶剤中で、酸結合剤を使用することなく、ハロゲ：／化アルキルにより直接アルキル化することができる。従って、７−ヒトロキシーイソフラボン誘導体を純粋な状態で得ることができる。

本発明による方法の最終工程は純粋な７−ヒトロキシーイソフラボンの随意アルキル化である。このアルキル化は、好ましくは、炭酸カリウム酸結合剤の存在下で、ＪＫ化アルキルによりアセトンまたはジメチルホルムアミド中で行うことができる。好適な条件下では、閉環後に得られた生成物は７−ニドキシーイソフラボンを０．ｌｖｔ％未満含有しており、また、この生成物は医薬組成物の製造用に使用することができる。

本発明による方法の別の利点は、本発明の方法ならば公知文献で使用されている方法に比べて１０％以上も高い収率が確保され、更に、医薬品用としての純度を有する特に純粋な化合物を得ることができることである。

以下、具体例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１２．４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン６２．５ｇ　（０，２７４モル）、イソプロパツール１０５ｍ１、モルホリン５ｍｌおよびオルト蟻酸エチル４９．７ｇ　（０，３３モル）を８０〜９０℃で７時間攪拌した。最初の３０分間の反応中に、結晶が沈殿し始めた０反応の終了時点で、結晶懸濁液を一５℃ にまで冷却し、そして、濾過した。乾燥後、７−ヒトロキシーイソフラボンが５９゜１ｇ得られた。

収率：９０．６％分光分析による、この生成物の活性成分含有率は９８％以上であった。

ＨＰＬＣ法による７−ニドキシーインフラボン汚染物の含有ｌ：０．２〜０．４１％実施例２実施例１と同様にして行った０反応が完了したとき、結晶懸濁液がら溶剤５０ｍ１を溜去し、そして、攪拌しながらメタノール１６０ｍ１を添加した。この混合物を５８〜６０℃で２０分間攪拌し、その後、−５℃で結晶化させた。沈殿物を濾別１７、そして、乾燥させた。７−ヒトロキシーイソフラボンが５８．８ｇ得られた。

収＄：９０．１％〈分光分析による）活性成分含有率は９８％以上でありｆ：８ＨＰ　Ｌ　Ｃ法による７−ニドキシーイソフラボン汚染物含有ｉ：０．２〜０゜３畦％であった。

実施例３実施例１で得られたような反応混合物から溶剤９０ｍ１を溜去し、その後、無水炭酸カリウム３７．８ｇ　（０，２７４モル）およびトルエン２００ｍ１ｉ添加した。この反応混合物を６０〜６５℃で３０分間攪拌し、続いて、０〜−５℃で２時間攪拌した。７−ヒトロキシーインフラボンーカリウム塩と炭酸水素カリウムを含量する複塩を濾別し、そして、乾燥させた。複塩が９８．５ｇ得られた。

収率：９５％元素分析値：Ｃ１，Ｈ４Ｏ，に−ＫＨＣＯ，として、分子量３７ローーー去漏菫 − ０％　５１．０６　５１．９Ｈ％　２．６６　２．７６に％　２０．７　２１．８ＴＭＳ不活性標準を用いた、ＤＭＳＯ−ｄ６溶剤中における、ＢＲＵＫＥＲｗｐ −ｓｏ分光光度計によるＮＭＲ分析結果ＩＨ“　塩“　７−ヒトロキシーイソフーボン５　Ｃ−８７，５０ｐｐｍ＋（ｄ）”ｊ＝９）１ｚ　８．Ｏｆ）ｐｐｍ（ｄ）’ｊ＝９Ｈｚ６　Ｃ−Ｈ６，１３ρｐｓ　（ｄｄ）　６．９０ｐｐ＠（ｄｄ）８　Ｃ−８５，７７ｐｐｍ（ｄ）’ｊｌＨｚ　６．８７ｐｐｍ（ｄ）’ｊ＝２Ｈｚ−−巳Ｃ−−−−−−−−−−−−−一一−−−−−−−−−−−−−−− 一−７Ｃ１７４，９３ｐｐｍ　１５６．８２ｐｐｍ得られた複塩を３倍量のメタノールおよび水に５０〜６０℃で溶解させた。この溶液を明澄にし、そして、濾過した。１：１希塩酸水溶液を使用し、濾液のｐＨ値を１に合わせ、沈殿物を濾別し、中性になるまで洗浄し、そ１、て、乾燥させた。７−ヒトロキシーイソフラボンが５８．７ｇ得られた６分光分析によれば、この生成物は純粋な生成物を９８ｄ％含有していた。

ＨＰＬＣ法による７−ニドキシ−イソフラボン含量：Ｑ、ｌｖｔ、％収率：９０％実施例４２．４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン５０ｇ（０，２１，９モル）、ジメチルホルムアミド２０ｍ１＝モルホリン２．６ｍｌおよびオルト蟻酸エチル３９．０６ｇ　（０，２６モル）からなる混合物を８０〜９０℃で７時間攪拌した。２５分後、晶出が確認できた８反応時間の終了時点で、結晶懸濁液をクロロホルム１２０ｒｎｌで希釈し、そして、これを０℃で２時間かけて晶出させた。濾過した後、生成物をクロロホルム４５ｍ、１で２回洗浄し、そして、乾燥させた。

７−ヒトロキシーイソフラボンが４７．９ｇ得られた。

収率：９１９％ＨＰＬＣ法による７−ニドキシーインフラボン汚染物含量：０．１〜０．３ｗｔ％実施例５２．４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン２５ｇ＜０．１０９６モル）、ジメチルホルムアミド１２．５ｍｌ、ピペリジン２ｍｌおよびオルト蟻酸エチル１９．７ｇ　（０，１３３モル）からなる混合物を８０〜９０℃で１６時間攪拌し、そして、クロロホルム６５ｍ１で希釈した。沈殿物を単離し、そして。

クロロホルム：メタノール８：１混液と共に煮沸し、それから、濾別し、そして。

乾燥させた、７−ヒトロキシーイソフラボンが２３５ｇ得られた。

収率・９０％分光分析による生成物含量：９８．５ｗｔ％ＨＰＬＣによる７−ニドキシ−イソフラボン含量：０．２〜０．４ｗｔ９５実施例６２．４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン２０ｇ　（０，０８７７モル）、オルｌ−蟻酸エチル２０．７ｇ（０，１４モル）およびモルホリンＬｍ、ｌからなる混合物を温浴上で攪拌した。２５分閏加熱した後、晶出が始まった１反応中に不活性１度は９６°Ｃから８７℃に後退した８５時間攪拌した後、反応混合物をクロロホルム４８ｍ１で希釈し、その後、実施例５に述べたように処理した４７−ヒトロキシーイソフラボンが１８．９ｇ％られな４収率、９０６％分光分析による含量：９９ｖｔ％ＨＰＬＣによる７−Ｘトキシーイソフラボン含量：０．１〜０．２ｗｔ？。

実施例７２．４−ジヒドロキシ−フェニル−ベンジル−ケトン１００ｋｇ　（４３８，５モル）、ジメチルホルムアミド３８ｋｇ、モルホリン５．２ｋｇおよびオルト蟻酸エチル７５ｋｇ　（５０６モル）からなる混合物を８０〜９０℃で攪拌した。

１時間以内に晶出が開始した。７時間後、この懸濁液に６０゛Ｃでクロロホルム３６０ｋｇを添加した。冷却後、結晶物を遠心分離し、クロロポルムで洗浄し、濾別し、乾燥させた。７−ヒトロキシーインフラボンが９４．５ｇ得られた９７ −ニドキシ−イソフラボン含量・０，１畦％収率：９０．５％実施例８複塩９８．５ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ１に懸濁させた。臭化イソプロピル４４ｇ　（０，３６モル）を添加し、そして、この反応混合物を７５〜８０ ℃で２時間攪拌し、その後、水２５０ｍ１に注ぎ込んだ、沈殿物分濾別し、中性になるまで水で洗浄し、そして、６０℃で乾燥させた。７−ヒトロキシーインフラボンが６６ｇ？４られな。

活性成分含量≦９９．５°６乾燥損失量−０，１％７−ニドキシ−イソフラボン含量・ｏ、１ｒｇ１？６実施例９２．４−ジヒドロキシ−フェニル−（３−，１−ジメトキシ−ベンジル）−ケトン１４．４ｇ　（０，０５モル）を６モルホリン１ｍｌの存在下で、ジメチルホルムアミド１０ｍ１中で、オルト蟻酸エチル１０．５ｇ　（０，０７モル）と反応させた。この反応混合物を８０〜８５℃に維持した。２時間以内に固形物が沈殿した。６時間後、この混合物にクロロホルム１００ｍ１を添加し、沈殿物を濾別し、そして、乾燥させた。７−ヒドロキシ−３’、４’−ジメトキシ−イソフラボンが得られた。

融点＝２５９〜２６２℃ ジメチルホルムアミドから再結晶させた陵の生成物の融点：２６３〜２６４°Ｃ元素分析値：　Ｃ１７８Ｉ４０として１分子量２９８計算ＩＣ％＝６８．４６Ｆ、ｏ　Ｈ％＝４．６９％実測値　Ｃ９６＝６８．３０％　Ｈ％＝４．７２％生成物はＮＭＲ試験による結果と同一であった。

薄層クロマトグラフ：展開溶剤系：トルエン／酢’ａｎ−ブチル７／酢酸＝８：２：１吸　着　剤：キーゼルゲル　６０　Ｆ２５４　（メルク社製）塗　布　量＋　０．２ｇ　（１０ｍｌジメチルホルムアミド１００μｇ＞溶剤先端　：１６ｃｍ発　色：波長２５４ｎｍの紫外線光源Ｒｆ＝０．４実施例１０２．４−ジヒドロキシ−フェニル−３，４−エトキシーペンジルーゲトン４７゜４ｇ（０，１５モル）を１モルホリン３ｍｌの存在下で、ジメチルホルムアミド２０ｍ１中で、オルト蟻酸エチル３１゜”ｉｇ（ｏ、２１モル）と反応させた。

この反応混合物を８０〜８５℃で６時間維持した。６０”Ｃにまで冷却した後、クロロホルム１００ｍ１を譚加した。沈殿物を濾別し、そして、乾燥させた２生成物＝７−ヒドロキシ−３’、ｌ−ジェトキシ−インフラボン融点＝１８９〜１９１℃ ジメチルホルムアミドから再結晶させた浚の融点：１９２〜１９３℃元素分析値：　Ｃ１９ＨｌａＯ’ｑとして、計算値　Ｃ冗＝６９．９３：　）（％＝５．５２実測値　Ｃ％＝６９．３１　：　Ｈ９６＝５．６３分子量：３２６ＮＭＲ分析による結果と一致薄層クロマトグラフ試験・実施例８参照Ｒｆ＝０．５実施例１１ジメチルホルムアミド７５ｋｇ、７−ヒトロキシーイゾフラボン１００ｋｇ　（４２０モル）、無水炭酸カリウム７６ｇ　（５５０，７モル）および臭ｆヒイソプロビル７３ｋｇ　（５９８，３モル）を７５〜９５℃で２時間反応させ、そして、この混合物を１００℃で１０分開維持した。この反応混合物に、冷却しながらイソプロパツール４５ｋｇおよび水３５０ｋｇを添加した４結晶懸濁液を濾過し、２５°Ｃで中性になるまで洗浄した。乾燥物含有量に対して計算された４、４倍量の無水エタノール中で湿潤生成物を結晶化させた。この生成物をエタノールと共に濾過し、そして６０℃で乾燥させた。７−イツプロボキシーインフラボンが１１２．９ｋｇ得られた。

融点１１８〜１１９°Ｃ活性成分含有率：９９．８％以上（ＨＰＬＣ）７−ニドキシ−イソフラボン含量；０．１％未満、これは汚染物を含有していなかった。

収率：９６％国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は水素またはＣ１−２アルコキシを示す）のレゾルシノール誘導体を式（ＩＶ）（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３ＣＨ（ＩＶ）のオルト■酸エチルと塩基の存在下で反応させ、そして、所望により、生成物をアルキル化することにより一般式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは水素またはイソプロピルを示す，Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのものである）の純粋なインフラボン誘導体の製造方法であって、レゾルシノール誘導体の容量に対して計算して０．３〜２倍容量の有機溶剤、好ましくは、ジメチルホルムアミドおよび／またはイソプロパノールの存在下で、および／または、過剰量の式（ＩＶ）のエステルの存在下で、７０〜１００℃で一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）（式中、Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのものである）の化合物を閉環させ、一般式（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのものである）の生成物の２０〜７０ｗｔ％溶液（過飽和）を生成し、これにより、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのものである）の生成物を混合物から連続的に沈殿させ、そして、冷却後、反応混合物から一般式（ＶＩＩ）の生成物を濾過し、および／または、反応混合物に極性または無極性溶剤を添加し、そして、これにより副生成物を選択的に溶解し、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのものである）の生成物を濾過し、および／または、反応混合物にほぼ等量の無水炭酸カリウムを添加し、そして、一般式（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ２およびＲ３は前記に示した通りのものである）の晶出複塩を単離し、その後、一般式（Ｖ）または（ＶＩＩ）の生成物をハロゲン化イソプロピルと反応させ、そして、所望により、一般式（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の汚染化合物を多くても０．５ｍｔ％含有する純粋な生成物を分離することからなる純粋なインフラボン誘導体の製造方法。
２．８０〜９０℃で４〜１０時間加熱処理することにより閉環を行うことからなる請求の範囲１に記載の方法。
３．閉環反応中に生成されたエタノールを保持することからなる請求の範囲１〜２に記載の方法。
４．反応混合物に無極性溶剤、好ましくはトルエンを添加した後、複塩を生成し、そして、４０〜８０℃、好ましくは６０℃で無水炭酸カリウムを添加することからなる請求の範囲１〜３に記載の方法。