RU2645679C1 - Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность - Google Patents
Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2645679C1 RU2645679C1 RU2017123463A RU2017123463A RU2645679C1 RU 2645679 C1 RU2645679 C1 RU 2645679C1 RU 2017123463 A RU2017123463 A RU 2017123463A RU 2017123463 A RU2017123463 A RU 2017123463A RU 2645679 C1 RU2645679 C1 RU 2645679C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- dimethyl
- xanthene
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической и медицинской химии, а именно: к способу получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот общей формулы I, где: R=СН3О (Ia); R=СН3 (Iб); R=Н (Iв); R=Br (Iг); R=Сl (Iд), путем взаимодействия 6-замещенных 3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акриловых кислот, где заместители имеют вышеуказанные значения, с енамином N-(2-метилпроп-1-енил)пирролидином при температуре от 20 до 80°С в течение от 0,5 до 4 часов в присутствии катализатора нитрата лантана (III) в количестве от 0 до 20 мол. % в среде растворителя, выбранного из группы: дихлорметан, этилацетат или ацетонитрил и N-(2-метилпроп-1-енил)пирролидин используют в 10-100% избытке по отношению к акриловым кислотам, с последующей кристаллизацией целевого продукта при подкислении реакционной массы. Технический результат достигается за счет сокращения времени процесса, замены высокотоксичного растворителя и упрощения технологии выделения целевых соединений, проявляющих цитотоксическую активность. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к способу получения ряда полифункциональных гетероциклических соединений - 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот Ia-д и их цитотоксической активности, которые могут быть использованы в органическом синтезе и в медицине в качестве потенциальных противоопухолевых средств.
где:
R=СН3О (Iа - 4,4-диметил-7-метокси-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=СН3 (1б - 4,4,7-триметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Н (Iв - 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Br (Iг - 7-бром-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Cl (Iд - 4,4-диметил-9-оксо-7-хлор-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота).
Структурное сходство соединений Ia-д с известными 4,4а-дигидроксантонами природного происхождения - нидулалинами II, обладающими цитотоксическими свойствами [Sato, S. Syntheses of novel antitumor dihydroxanthone derivates with inhibitory activity against DNA topoisimerase II / S. Sato, Y. Sato, T. Yoshimura, et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1999. - Vol. 9. - P. 2653-2656], делает данный класс соединений перспективным для поиска новых противоопухолевых агентов.
R1 = Н, Ac; R2=Н, ОН
В научно-технической литературе представлен единственный метод синтеза 4,4а-дигидроксантонов Ia-г [Палев, Н.А. Бензо-γ-пиронил-3-винилкарбоновые кислоты в реакции Дильса-Альдера / Н.А. Палев, Н.М. Чернов, Р.В. Шутов и др. // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 35. - №9. - С. 28-31]. Реакцию проводили путем взаимодействия 6-замещенных 3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акриловых кислот IIIа-г с N-(2-метилпроп-1-енил)пиперидином IV, используемых авторами в мольном отношении 1:1,5, в среде 1,2-дихлорэтана (DCE) при 25°С с последующим многостадийным выделением целевого продукта из промежуточно образующихся солей Va-г:
R=CH3O (a), CH3 (б), H (в), Br (г)
Несмотря на то, что авторы данного метода указывают хороший (78,1-81,3%) выход 4,4а-дигидроксантонов Ia-г, у имеющегося способа существуют следующие недостатки:
- Длительность процесса. Так, в случае получения 7-метокси- и 7-метилпроизводных Iа и Iб длительность процесса составляет более 7 суток.
- Применение высокотоксичного растворителя 1 класса опасности - 1,2-дихлорэтана [ОФС.1.1.0008.15 Остаточные органические растворители // Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. - 2015. - Том 1. - Режим доступа: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_1/HTML. - С. 187-191], что влияет на безопасность получаемых продуктов и затрудняет их использование в качестве потенциальных биологически активных веществ.
- Сложная технология выделения целевых продуктов из реакционной массы, включающая замену исходного растворителя на ацетонитрил для кристаллизации соединений Iа-г.
Таким образом, задачей предлагаемого изобретения является разработка более эффективного и безопасного метода синтеза 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот Ia-д, что позволит расширить ассортимент потенциальных противоопухолевых средств.
Техническими результатами, на решение которых направлено изобретение, являются эффективный и безопасный способ получения заявляемых веществ за счет сокращения времени процесса, замены не рекомендуемого к использованию в фармацевтической промышленности высокотоксичного растворителя и упрощения технологии выделения гетероциклических соединений формулы Ia-д, проявляющих цитотоксическую активность.
Задача решается тем, что разработан способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот общей формулы I
R=СН3О (Iа - 4,4-диметил-7-метокси-9-оксо-4,4а-дигидро-9H ксантен-2-карбоновая кислота);
R=СН3 (Iб - 4,4,7-триметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Н (Iв - 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Br (Iг - 7-бром-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Сl (Iд - 4,4-диметил-9-оксо-7-хлор-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота), путем взаимодействия 6-замещенных 3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акриловых кислот, где R имеет вышеуказанные значения, с енамином, отличается тем, что в качестве енамина используют N-(2-метилпроп-1-енил)пирролидин, реакцию ведут при температуре от 20 до 80°С в течение от 0,5 до 4 часов в присутствии катализатора нитрата лантана (III) в количестве от 0 до 20 мол. % в среде растворителя, выбранного из группы: дихлорметан, этилацетат или ацетонитрил, N-(2-метилпроп-1-енил)пирролидин используют в 10-100% избытке по отношению к акриловым кислотам, а целевой продукт кристаллизуется при подкислении реакционной массы.
Задача решается также тем, что разработан способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот по п. 1 общей формулы I, обладающих цитотоксической активностью, где R имеет вышеуказанные значения.
В ходе оптимизации имеющего способа синтеза 4,4а-дигидроксантонов Ia-д был разработан двухстадийный метод их получения по следующей схеме:
R=СН3O (а), СН3 (б), Н (в), Br (г), Сl (д)
В отличие от представленного в научно-технической литературе метода разработанный способ обеспечивает:
- Технологически приемлемую продолжительность процесса. В зависимости от заместителя R, температуры проведения синтеза (от 20 до 80 °С) и количества используемого нитрата лантана (III) La(NO3)3 (кислота Льюиса, применяемая в качестве катализатора в количестве от 0 до 20 мол. %) время прохождения реакции составляет от 0,5 до 4 часов. Сокращению времени синтеза также способствует замена N-(2-метилпроп-1-енил)пиперидина IV на более реакционноспособный N-(2-метилпроп-1-енил)пирролидин VI, используемый в 10-100% избытке по отношению к акриловым кислотам IIIа-д.
- Безопасность получаемого продукта из-за исключения из схемы высокотоксичного 1,2-дихлорэтана. В качестве растворителя (solvent) в описываемом способе выступают дихлорметан (наиболее предпочтителен), этилацетат или ацетонитрил в количестве от 1 до 5 мл на 1 ммоль исходной акриловой кислоты IIIа-д, наиболее предпочтительно - от 2 до 3 мл растворителя на 1 ммоль соединения IIIа-д.
- Простоту выделения целевых продуктов. После окончания процесса реакционная масса подкисляется добавлением 0,1-4,0 М (наиболее предпочтительно 1,0-2,0 М) соляной кислоты, при этом 4,4а-дигидроксантоны Ia-д кристаллизуются с выходом 74-82%.
Параметры процесса, а именно температура, растворитель, количество катализатора и избыток реагента VI? выбираются исходя из удобства проведения синтеза и строения субстрата IIIа-д. Так, реакционная способность акриловых кислот IIIа, б при наличии в них электронодонорных заместителей (МеО (а) и Me (б)) значительно падает, что обуславливает необходимость проведения синтеза 4,4а-дигидроксантонов Iа и Iб при 60-80°С (при этом неприемлемо использование легкокипящего дихлорметана и в качестве растворителя выбираются этилацетат или ацетонитрил) с добавлением 15-20 мол. % нитрата лантана и 1,5-2,0 эквивалентов енамина VI на 1 эквивалент акриловой кислоты, при этом длительность процесса составляет 1-2 часа. В то же время получение 7-галогензамещенных 4,4а-дигидроксантонов Iг, д из реакционноспособных кислот IIIг, д гладко протекает в дихлорметане при 35-40°С без добавления катализатора за 4 часа или при 20°С с добавлением 10 мол. % нитрата лантана за 0,5 часа.
Разработанный способ получения 4,4а-дигидроксантонов Ia-д изучен и проверен в лабораторных условиях. Структура и чистота полученных продуктов установлены методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS-ESI).
Биологические испытания 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот Ia-д показали наличие у них цитотоксической активности в отношении линии клеток карциномы молочной железы MCF-7.
Предлагаемое изобретение проиллюстрировано примерами практического осуществления.
Пример 1. Получение 4,4-диметил-7-метокси-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновой кислоты (Iа).
В круглодонную колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещают 30 мл этилацетата, 4,9 г (20 ммоль) акриловой кислоты IIIа, 5,0 г (40 ммоль, 100% избыток) енамина VI и 2,2 г (5 ммоль, 20 мол. %) нитрата лантана (в виде гексагидрата). Реакционную смесь нагревают при 75-80°С в течение 1-1,5 часов, конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат, проявление в УФ свете). Затем массу охлаждают и по каплям прибавляют 1 М соляную кислоту до рН<2 в водном слое, после чего перемешивают 30 минут при 20-25°С и отфильтровывают выпавший осадок 4,4а-дигидроксантона Iа. Продукт сушат на воздухе, получая 4,5 г (74%, считая на кислоту IIIа) желто-зеленых кристаллов с температурой плавления 214-216°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1,04 (с, 3Н, Me), 1,44 (с, 3Н, Me), 3,77 (с, 3Н, МеО), 5,20 (дд, J=1,5, 3,0 Гц, 1Н, С4аН), 7,04 (д, J=9,0 Гц, 1Н, С5Н), 7,06 (т, J=1,5 Гц, 1Н, С3Н), 7,21 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H, С6Н), 7,23 (д, J=3,0 Гц, 1Н, С8Н), 7,31 (дд, J=1,5, 3,0 Гц, 1H, С1Н), 13,04 (уш.с, 1Н, СООН). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 17,53, 25,88, 38,62, 56,00, 81,71, 108,07, 120,15, 121,60, 125,36, 126,36, 126,81, 130,54, 152,73, 154,50, 155,00, 165,89, 179,22. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z вычислено для C17H15O5 [М-Н]- 299,0925, найдено 299,0926.
Пример 2. Получение 4,4,7-триметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновой кислоты (Iб).
В круглодонную колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещают 20 мл дихлорметана, 4,6 г (20 ммоль) акриловой кислоты IIIб, 3,8 г (30 ммоль, 50% избыток) енамина VI и 1,3 г (3 ммоль, 15 мол. %) гексагидрата нитрата лантана. Реакционную смесь нагревают при 35-40°С в течение 3-4 часов, конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат, проявление в УФ свете). Затем массу охлаждают и по каплям прибавляют 1 М соляную кислоту до рН<2 в водном слое, после чего перемешивают 30 минут при 20-25°С и отфильтровывают выпавший осадок 4,4а-дигидроксантона Iб. Продукт сушат на воздухе, получая 4,6 г (81%, считая на кислоту IIIб) бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 225-226°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1,02 (с, 3Н, Me), 1,42 (с, 3Н, Me), 2,26 (с, 3Н, Me), 5,17 (с, 1H, С4аН), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1Н, С5Н), 7,03 (с, 1Н, С3Н), 7,29 (с, 1Н, С1Н), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1Н, С6Н), 7,58 (с, 1Н, С8Н), 13,00 (уш.с, 1Н, СООН). Спектр ЯМР 13С (100 MГц, ДМСО-d6): δС (м.д.) 17,47, 20,44, 25,87, 38,60, 81,82, 118,47, 121,13, 126,39, 126,74, 126,78, 130,61, 131,48, 137,73, 152,55, 158,53, 165,85, 179,25. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z вычислено для С17Н15O4 [М-Н]- 283,0976, найдено 283,0981.
Пример 3. Получение 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновой кислоты (Iв).
В круглодонную колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещают 25 мл ацетонитрила, 4,3 г (20 ммоль) акриловой кислоты IIIв, 3,8 г (30 ммоль, 50% избыток) енамина VI и 0,87 г (2 ммоль, 10 мол. %) гексагидрата нитрата лантана. Реакционную смесь нагревают при 60-65°С в течение 2-3 часов, конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат, проявление в УФ свете). Затем массу охлаждают и по каплям прибавляют 1 М соляную кислоту до рН<2 в водном слое, после чего перемешивают 30 минут при 20-25°С и отфильтровывают выпавший осадок 4,4а-дигидроксантона Iв. Продукт сушат на воздухе, получая 4,1 г (77%, считая на кислоту IIIв) бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 186-188°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1,06 (с, 3Н, Me), 1,46 (с, 3Н, Me), 5,33 (дд, J=1,6, 3,1 Гц, 1Н, С4аН), 7,07 (т, J=1,6 Гц, 1Н, С3Н), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1Н, С5Н), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1Н, С7Н), 7,33 (дд, J=1,6, 3,1 Гц, 1Н, С1Н), 7,59-7,63 (м, 1Н, С6Н), 7,83 (дд, J=1,8, 7,8 Гц, 1Н, С8Н), 13,05 (уш.с, 1H, СООН). Спектр ЯМР, 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δС (м.д.) 17,51, 25,87, 38,67, 81,99, 118,73, 121,46, 122,51, 126,36, 126,88, 127,34, 130,52, 136,96, 152,79, 160,52, 165,87, 179,36. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z вычислено для C16H14O4 [М-Н]- 269,0819, найдено 269,0832.
Пример 4. Получение 7-бром-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновой кислоты (Iг).
В круглодонную колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещают 20 мл дихлорметана, 5,9 г (20 ммоль) акриловой кислоты IIIг и 3,0 г (24 ммоль, 20% избыток) енамина VI. Реакционную смесь нагревают при 35-40°С в течение 3-4 часов, конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат, проявление в УФ свете). Затем массу охлаждают и по каплям прибавляют 1 М соляную кислоту до рН<2 в водном слое, после чего перемешивают 30 минут при 20-25°С и отфильтровывают выпавший осадок 4,4а-дигидроксантона Iг. Продукт сушат на воздухе, получая 5,6 г (80%, считая на кислоту IIIг) желтых кристаллов с температурой плавления 246-247°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1,05 (с, 3Н, Me), 1,44 (с, 3Н, Me), 5,32 (д, J=2,8 Гц, 1Н, С4аН), 7,05-7,08 (м, 2Н, С3Н, С5Н), 7,32 (д, J=2,8 Гц, 1Н, С1Н), 7,71 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н, С6Н), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1H, С8Н), 13,05 (уш.с, 1Н, СООН). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 17,50, 25,79, 38,68, 82,32, 114,06, 121,36, 122,84, 126,35, 127,73, 129,22, 129,62, 139,13, 153,03, 159,50, 165,74, 178,22. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z вычислено для C16H13BrO4 [М-Н]- 346,9924, найдено 346,9935.
Пример 5. Получение 4,4-диметил-9-оксо-7-хлор-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновой кислоты (Iд).
В круглодонную колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещают 20 мл дихлорметана, 5,0 г (20 ммоль) акриловой кислоты IIIд, 2,8 г (22 ммоль, 10% избыток) енамина VI и 0,87 г (2 ммоль, 10 мол. %) гексагидрата нитрата лантана. Реакционную смесь выдерживают при 20-25°С в течение 0,5-1 часа, конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат, проявление в УФ свете). Затем массу охлаждают и по каплям прибавляют 1 М соляную кислоту до рН<2 в водном слое, после чего перемешивают 30 минут при 20-25°С и отфильтровывают выпавший осадок 4,4а-дигидроксантона Iд. Продукт сушат на воздухе, получая 5,0 г (82%, считая на кислоту IIIд) желтых кристаллов с температурой плавления 243-245°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1,05 (с, 3Н, Me), 1,44 (с, 3Н, Me), 5,33 (дд, J=1,5, 3,0 Гц, 1Н, С4аН), 7,08 (т, J=1,5 Гц, 1Н, С3Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н, С5Н), 7,33 (дд, J=1,5, 3,0 Гц, 1Н, С1Н), 7,61 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H, С6Н), 7,72 (д, J=2,8 Гц, 1H, С8Н), 13,07 (уш.с, 1Н, СООН). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δС (м.д.) 17,50, 25,80, 38,68, 82,32, 121,06, 122,36, 126,15, 126,35, 126,53, 127,71, 129,66, 136,39, 153,02, 159,12, 165,75, 178,34. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z вычислено для С16Н13СlO4 [М-Н]- 303,0430, найдено 303,0444.
Пример 6. Цитотоксическая активность 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот (Iа-д).
Цитотоксическую активность соединений Ia-д исследовали на клеточной линии карциномы молочной железы MCF-7 (АТСС НТВ-22) с помощью МТТ-теста [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под. ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Тест основан на ферментативном (митохондриальном) восстановлении бромида 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) с образованием окрашенных кристаллов формазана.
Клеточную линию выращивали в среде DMEM/F-12 с добавлением 10% бычьей эмбриональной сыворотки, 1% L-глутамина, 50 Е/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина при 37°С и содержании СО2 5% в течение 24 часов. Затем суспензию клеток (100 мкл) с концентрацией 5⋅104 клеток/мл помещали в лунки 96-луночных микропланшетов и инкубировали 1 час при 37°С, после чего в каждую лунку добавляли исследуемые соединения Ia-д или препарат сравнения – фторурацил - в концентрациях 0,0625-256 мкг/мл и инкубировали в течение 48 часов при тех же условиях. По окончании инкубации в каждую лунку добавляли по 30 мкл раствора МТТ (5 мг/мл в фосфатно-солевом буфере) и инкубировали еще в течение 2 часов. Затем осторожно удаляли среду из лунок и добавляли по 100 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) для растворения синих кристаллов формазана. Оптическую плотность полученных растворов определяли на планшетном ридере Infinite® 200 PRO (производитель Tecan Trading AG). Из величины оптической плотности, измеренной при 540 нм, вычитали для коррекции фона оптическую плотность, измеренную при 690 нм. Исходя из полученных зависимостей доза-эффект (7 концентраций в трех повторяемостях, р<0,0001) были определены полуингибирующие концентрации IC50, представленные в таблице 1.
Из результатов исследования цитотоксической активности следует, что значения IC50 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот Ia-д значительно меньше аналогичной концентрации препарата сравнения - фторурацила, что говорит о перспективности данной группы соединений для применения их в качестве потенциальных противоопухолевых средств.
Claims (8)
1. Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот общей формулы I
R=CH3O (Ia - 4,4-диметил-7-метокси-9-оксо-4,4а-дигидро-9H ксантен-2-карбоновая кислота);
R=СН3 (Iб - 4,4,7-триметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Н (Iв - 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Br (Iг - 7-бром-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота);
R=Cl (Iд - 4,4-диметил-9-оксо-7-хлор-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновая кислота), путем взаимодействия 6-замещенных 3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акриловых кислот, где заместители имеют вышеуказанные значения, с енамином, отличающийся тем, что в качестве енамина используют N-(2-метилпроп-1-енил)пирролидин, реакцию ведут при температуре от 20 до 80°С в течение от 0,5 до 4 часов в присутствии катализатора нитрата лантана (III) в количестве от 0 до 20 мол. % в среде растворителя, выбранного из группы: дихлорметан, этилацетат или ацетонитрил, N-(2-метилпроп-1-енил)пирролидин используют в 10-100% избытке по отношению к акриловым кислотам, а целевой продукт кристаллизуется при подкислении реакционной массы.
2. Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9H-ксантен-2-карбоновых кислот по п. 1 общей формулы I, обладающих цитотоксической активностью, где R имеет вышеуказанные значения.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123463A RU2645679C1 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123463A RU2645679C1 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2645679C1 true RU2645679C1 (ru) | 2018-02-27 |
Family
ID=61258836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017123463A RU2645679C1 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2645679C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613633C1 (ru) * | 2016-03-09 | 2017-03-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Хлорид 4-[(1Е)-1-(6-хлор-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность |
-
2017
- 2017-07-03 RU RU2017123463A patent/RU2645679C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613633C1 (ru) * | 2016-03-09 | 2017-03-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Хлорид 4-[(1Е)-1-(6-хлор-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| S.Sato et al. "Synthesis of Antitumor Dihydroxanthone Derivatives with Inhibitory Activity Aganist dna Topoisomerase II", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, v.9, p.2653-2656. * |
| Палев Н.А. и др. "Бензо- γ -пиронил-3-винилкарбоновые кислоты в реакции Дильса-Альдера", 2013, т.35, no.7-9. * |
| Палев Н.А. и др. "Бензо- γ -пиронил-3-винилкарбоновые кислоты в реакции Дильса-Альдера", 2013, т.35, no.7-9. S.Sato et al. "Synthesis of Antitumor Dihydroxanthone Derivatives with Inhibitory Activity Aganist dna Topoisomerase II", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, v.9, p.2653-2656. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04507085A (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| CZ20023276A3 (cs) | Nové syntetické způsoby přípravy a krystalická forma kondenzovaných imidazopyridinových derivátů | |
| EP2464225B1 (en) | Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5'7'-tetraiodo-3h-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one (rose bengal) and related xanthenes | |
| CN113105468B (zh) | 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP2494971B1 (en) | Gambogic acid derivatives, preparative methods and uses thereof | |
| RU2645679C1 (ru) | Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность | |
| US20140343296A1 (en) | Process for the Synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one (Rose Bengal) and Related Xanthenes | |
| CN109180583B (zh) | 含杂环砜基及n-氧化物的萘酰亚胺衍生物合成及应用 | |
| WO2009049493A1 (en) | Preparation of seselin and its derivatives | |
| CN107459482A (zh) | 一氧化氮供体、其制备及应用 | |
| Tan et al. | A simple BF3• Et2O-mediated cycloaddition reaction to the formation of cyclic monoterpenoid pyrano [3, 2-a] carbazole alkaloids | |
| CN106749167B (zh) | 二(噻吩-2-亚甲基)丙烷-1,3-二胺的制备和用途 | |
| CN114874229B (zh) | 5,6-二氢苯并咪唑并异喹啉类螺环内酯化合物及其合成方法和应用 | |
| Stremski et al. | Synthesis and Spectral Characterization of New Salvadoricine Analogues | |
| Klásek et al. | Conversion of 3‐hydroxy‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinoline‐2, 4‐diones to 2, 3a, 4, 5‐tetrahydrofuro [2, 3‐c] quinoline‐2, 4‐diones via an intramolecular wittig reaction | |
| RU2775546C1 (ru) | Производные 2-(пирано[3,2-c]хромен-5-ил)уксусной кислоты и способ их получения | |
| CN114507230B (zh) | 一种双环吡啶酮类衍生物、其合成方法及其用途 | |
| RU2393162C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CN115433200B (zh) | 含苯并二氢吡喃-4-酮结构的四环化合物、合成方法及应用 | |
| CN108794395B (zh) | 一种2-喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| Maurya et al. | Synthesis, photophysical and anticancer study of D-ring extended estrone analogues | |
| CN110229056B (zh) | 一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用 | |
| RU2763737C1 (ru) | 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью | |
| JPH0699364B2 (ja) | ズルシート類、その製造方法および該化合物の製造方法 | |
| WO2002024676A1 (en) | N-disubstituted carbamoyloxy flavones |