JPS60132976A - 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体 - Google Patents
新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体Info
- Publication number
- JPS60132976A JPS60132976A JP58242780A JP24278083A JPS60132976A JP S60132976 A JPS60132976 A JP S60132976A JP 58242780 A JP58242780 A JP 58242780A JP 24278083 A JP24278083 A JP 24278083A JP S60132976 A JPS60132976 A JP S60132976A
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- compound
- formula
- acid
- benzopyran
- phenyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
- C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- Pyrane Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な３−フェニ／Ｉ／−４Ｈ−１−ペンゾピ
ヲン−４−オン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発
明は式ＣＩ） （式中、Ｒ１は水素または水酸基、Ｒ２は低級アμキル
基を示す）で表わされる３−フエ二μｍ４Ｈ−１−ペン
ゾビフン−４−オン誘導体（以下、本発明化合物（Ｉ）
と称する。）に関する。
ヲン−４−オン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発
明は式ＣＩ） （式中、Ｒ１は水素または水酸基、Ｒ２は低級アμキル
基を示す）で表わされる３−フエ二μｍ４Ｈ−１−ペン
ゾビフン−４−オン誘導体（以下、本発明化合物（Ｉ）
と称する。）に関する。
本発明化合物ＣＩ）は、例えば次の反応式に従って、ヒ
ドロキシ化合物（ＩＩ）を２−ハロゲン化アμカンカμ
ポン酸また杜そのエステμ〔■〕と反応させ、必要によ
シ加水分解反応を行なうことによって製造される。
ドロキシ化合物（ＩＩ）を２−ハロゲン化アμカンカμ
ポン酸また杜そのエステμ〔■〕と反応させ、必要によ
シ加水分解反応を行なうことによって製造される。
（ＩＩ） （Ｉｌｌ）
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は水素または水酸基、
１２ は低級アμキμ基、Ｒは水素または低級ア〃キ
μ基を示す） 原料化合物（ｆｆ）は、例えば１ｉｉ、Ｍ、 ＧＡＹＤ
ＯＵらの方法（Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｍ、 Ｆ
ｒ、、 ｊ９７８ ｔ ｌｌ−４３）やＳ、Ａ、 ＫＡ
ＧＡＬらの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
ｓ、 １９６２．５９３ ） などによｎｕ造される。
１２ は低級アμキμ基、Ｒは水素または低級ア〃キ
μ基を示す） 原料化合物（ｆｆ）は、例えば１ｉｉ、Ｍ、 ＧＡＹＤ
ＯＵらの方法（Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｍ、 Ｆ
ｒ、、 ｊ９７８ ｔ ｌｌ−４３）やＳ、Ａ、 ＫＡ
ＧＡＬらの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
ｓ、 １９６２．５９３ ） などによｎｕ造される。
また原料化合物（Ｉｌｌ）としては、例えば２−クロル
プロピオン酸、２−ブロム酪酸、２−ヨードパレリアン
酸、２−ブロムカプロン酸、２−クロμフ０ロピオン酸
メチμ、２−ブロム酪酸メチ〜。
プロピオン酸、２−ブロム酪酸、２−ヨードパレリアン
酸、２−ブロムカプロン酸、２−クロμフ０ロピオン酸
メチμ、２−ブロム酪酸メチ〜。
２−クロμプロピオン酸エチμ、２−グロムパレリアン
酸エチｙ’ ＋ ２−クロルプロピオン酸プロピ〃、２
−グロムカプロン酸プロピμ、２−クロルプロピオン酸
ブチμ、２−グロムプロビオン酸ブチμ、２−ヨードへ
ブタン酸メチルなどが挙ケラれる。
酸エチｙ’ ＋ ２−クロルプロピオン酸プロピ〃、２
−グロムカプロン酸プロピμ、２−クロルプロピオン酸
ブチμ、２−グロムプロビオン酸ブチμ、２−ヨードへ
ブタン酸メチルなどが挙ケラれる。
本発明の反応は通常不活性溶媒の存在下に有利に進行し
、そのような溶媒としては本発明の反応を妨げないもの
であればよく、例えば、メタノ−／ｌ／ 、エタノ−ρ
、グロパノーｐ、イソプロピ〃アルコール、ブタノール
等のア〜コーｙｖ類、アセトン、メチμイソブチμケト
ン、Ｖクロヘキサノン等のケトン類、テトフヒドロフフ
ン、ジオキサン。
、そのような溶媒としては本発明の反応を妨げないもの
であればよく、例えば、メタノ−／ｌ／ 、エタノ−ρ
、グロパノーｐ、イソプロピ〃アルコール、ブタノール
等のア〜コーｙｖ類、アセトン、メチμイソブチμケト
ン、Ｖクロヘキサノン等のケトン類、テトフヒドロフフ
ン、ジオキサン。
ジエチルエーテρ、イソプロ？”／Ｌ／エーテ＃等ｏｒ
−−テ〃類、ジクロ〃メタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類１石油エーテμ、トル
エン、キシＶン、ジメチルホμムアミド、ピリジン、ア
ルデヒドコリジン、水等、あるいはこれらの混合浴１Ｌ
Ｉ等から適宜選集される。
−−テ〃類、ジクロ〃メタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類１石油エーテμ、トル
エン、キシＶン、ジメチルホμムアミド、ピリジン、ア
ルデヒドコリジン、水等、あるいはこれらの混合浴１Ｌ
Ｉ等から適宜選集される。
又、この縮合反応は脱酸剤の存在下に有利に進行し、か
かる脱酸剤としては、たとえば炭酸水素アルカリＣ５Ｑ
、＊酸水素ナトリウム、択酸水素カリ、ラムなど）、水
酸化アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）９次酸アルカリ（例、炭酸′ナトリウム、炭酸カ
リ、ラムなど）、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム
、アルカリ金ｍ（例、ナトリウム、カリウムなど）、ナ
ト、リウムアμコフート（例、ナトリウムメチフート、
ナトリウムメチフートなど）、有機塩基（例、ピリジン
、アμデヒドコリジン、ジメチルアニリン。
かる脱酸剤としては、たとえば炭酸水素アルカリＣ５Ｑ
、＊酸水素ナトリウム、択酸水素カリ、ラムなど）、水
酸化アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）９次酸アルカリ（例、炭酸′ナトリウム、炭酸カ
リ、ラムなど）、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム
、アルカリ金ｍ（例、ナトリウム、カリウムなど）、ナ
ト、リウムアμコフート（例、ナトリウムメチフート、
ナトリウムメチフートなど）、有機塩基（例、ピリジン
、アμデヒドコリジン、ジメチルアニリン。
Ｙリエチμアミンなど）などが挙げられる。
又、原料化合物（ｍ）として２−ハロゲン化アμカンカ
μボン酸エステμを用いて得られる７−オキシ−α−低
級アμキμ酢酸エステμｍベンゾピフン−４−オン銹導
体の加水分解反応は一般に行なわれる加水分解反応に従
って行なわれる。すなわち通常の加水分解反応に用いら
れる触媒の存在下に行なわれ、該触媒としてはたとえば
熊機酸（例・、硫酸、塩酸、臭化水素酸など）、有機酸
Ｃ例、）μエンスルホン酸、ベンゼンヌｐホン酸。
μボン酸エステμを用いて得られる７−オキシ−α−低
級アμキμ酢酸エステμｍベンゾピフン−４−オン銹導
体の加水分解反応は一般に行なわれる加水分解反応に従
って行なわれる。すなわち通常の加水分解反応に用いら
れる触媒の存在下に行なわれ、該触媒としてはたとえば
熊機酸（例・、硫酸、塩酸、臭化水素酸など）、有機酸
Ｃ例、）μエンスルホン酸、ベンゼンヌｐホン酸。
強酸性イオン交換樹脂（例、アンパーツイトエＲ１２０
など）など〕、またはこれらの混合物などが挙げられる
。
など）など〕、またはこれらの混合物などが挙げられる
。
なお前記式（，１１１）中、Ｘで表わされるハロゲン原
子としては塩素、臭素、ヨウ素、フッ素などが、またＲ
で表わされる低級アμキｖｄとしては、たとえばメチμ
、エチ〃、プロピμ、イソプロピ！。
子としては塩素、臭素、ヨウ素、フッ素などが、またＲ
で表わされる低級アμキｖｄとしては、たとえばメチμ
、エチ〃、プロピμ、イソプロピ！。
ブチμ、イソブチμ、第２級ブチμ、第３Ｎｌｋブチμ
など択素数１〜４のものがあげられる。
など択素数１〜４のものがあげられる。
なお、反応における温度、ｆａ謀、その他の反応条件は
適宜に選択される。
適宜に選択される。
かくして製造される本発明化合物（Ｉ ）は、反応溶液
から通常用いられる処理手段（例、抽出。
から通常用いられる処理手段（例、抽出。
再結晶、クロマトグツフィーなど）によって単離。
Ｍ製することができる。
かくして得られる本発明化合物（Ｉ）は骨に直接作用し
てすぐれた骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤とし
て適したものである。
てすぐれた骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤とし
て適したものである。
なお、骨粗燃症は、骨の量的減少がある程度以上になっ
て、そのために何らかの症状または危険を起こしている
病的状態あるいは疾、ｉ′であシ、羊の主要症状は肯椎
の後彎、腰背骨ならびに椎体。
て、そのために何らかの症状または危険を起こしている
病的状態あるいは疾、ｉ′であシ、羊の主要症状は肯椎
の後彎、腰背骨ならびに椎体。
大腿骨頚部、ａ管下端、肋骨、上腕骨上端等の骨折であ
る。その原因は内分泌および栄、養の障害停多様であっ
て治療薬としてはエストロゲン剤、カμノＦニン、ビタ
ミンＤおよびカμシウム剤等があるが、対象が限定され
たシ、効果が全確実であったシしてこれまで適当なもの
がなかった。本発明化合物〔工〕は骨粗航症に対するよ
シ一般的な薬剤を提供するものでおる。
る。その原因は内分泌および栄、養の障害停多様であっ
て治療薬としてはエストロゲン剤、カμノＦニン、ビタ
ミンＤおよびカμシウム剤等があるが、対象が限定され
たシ、効果が全確実であったシしてこれまで適当なもの
がなかった。本発明化合物〔工〕は骨粗航症に対するよ
シ一般的な薬剤を提供するものでおる。
実験例１
ラット胎児前腕骨培養における７−（１−ヒドロキシカ
ｐボニρエチμ）オキシ−３−フエ二ル−４卜１−ペン
ゾビフンー４−オン （以下、化合物Ａと略称する）の
−＃吸収抑制作用 骨１吸収作用の測定はロイスの方法（Ｊ、Ｃ１１ｎ。
ｐボニρエチμ）オキシ−３−フエ二ル−４卜１−ペン
ゾビフンー４−オン （以下、化合物Ａと略称する）の
−＃吸収抑制作用 骨１吸収作用の測定はロイスの方法（Ｊ、Ｃ１１ｎ。
Ｉｎｖｅｓｔ、４４．１０３１１６（１９６５））を用
いたすなわち、妊娠１９日日の８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｏｙ系ツット１匹に Ｃａ（カμシウムの同位元素。
いたすなわち、妊娠１９日日の８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｏｙ系ツット１匹に Ｃａ（カμシウムの同位元素。
ＣａＣｌ２ Ｆ４ｒ＆）を５０μ０１皮下注射し、翌日
開板し、無菌的に胎児フットを）４ｙ、シ出し、解剖顧
徽波下で胎児フットの左右の前腕骨（腕骨１尺骨）を４
幹よシ切＃）罐しさらに１１Ｊ能な隈少結合繊、軟骨哨
アルブミン、２”ｆ／ｙｌｔ含む）中で３７℃で２４時
間前培養した後、化合物Ａを１０μｇ／ｗｅとなるよう
に加え友上記勧■拙’ＢＧＩｂメディウムでさらに３日
間培養をつづけた僕、メディウム中の Ｃａの放射活性
と骨中の Ｃａの放射活性をｄ−１定し次式に便って、
骨からメディウム中へ放出した４５ＣａＯ比４（％）を
めた。
開板し、無菌的に胎児フットを）４ｙ、シ出し、解剖顧
徽波下で胎児フットの左右の前腕骨（腕骨１尺骨）を４
幹よシ切＃）罐しさらに１１Ｊ能な隈少結合繊、軟骨哨
アルブミン、２”ｆ／ｙｌｔ含む）中で３７℃で２４時
間前培養した後、化合物Ａを１０μｇ／ｗｅとなるよう
に加え友上記勧■拙’ＢＧＩｂメディウムでさらに３日
間培養をつづけた僕、メディウム中の Ｃａの放射活性
と骨中の Ｃａの放射活性をｄ−１定し次式に便って、
骨からメディウム中へ放出した４５ＣａＯ比４（％）を
めた。
骨からメグイウム中へ放出した４５ｃ、の比率（％）同
腹の胎児から得た骨を化合物Ａを加えないで同様に３日
間培養したものを対照群とした。各群６個の骨から得ら
れた値の平均値上標準偏差をめ、第１表に示した。第１
表かられかるように、化合物Ａは骨吸収を抑制した。
腹の胎児から得た骨を化合物Ａを加えないで同様に３日
間培養したものを対照群とした。各群６個の骨から得ら
れた値の平均値上標準偏差をめ、第１表に示した。第１
表かられかるように、化合物Ａは骨吸収を抑制した。
第１表
実験例２
ラット胎児前腕骨培養におけるカルシトニンの骨吸収抑
制作用に対するＴ−（１−ヒドロキシヵルポニルエチ／
Ｉ／）オキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｉ／）−
４３（、、−１−ペンゾビフンー４−オン（以下、化合
物Ｂと略称する）の増強作用５！験例１と同様に調與し
九・＃培養サングμを、ｎ＋ｘ培養した後、ＰＴＨ（パ
フサイロイドホルモ：／。
制作用に対するＴ−（１−ヒドロキシヵルポニルエチ／
Ｉ／）オキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｉ／）−
４３（、、−１−ペンゾビフンー４−オン（以下、化合
物Ｂと略称する）の増強作用５！験例１と同様に調與し
九・＃培養サングμを、ｎ＋ｘ培養した後、ＰＴＨ（パ
フサイロイドホルモ：／。
骨吸収を刺激する）とカルシトニンおよび化合物Ｂを共
存させてさらに３日間培養をつづけた後、実験例１と同
様の計算式でメディウム中へ放出された４５Ｃａの比率
（％）をめ第２表に示した。
存させてさらに３日間培養をつづけた後、実験例１と同
様の計算式でメディウム中へ放出された４５Ｃａの比率
（％）をめ第２表に示した。
対照としてＰ ’［” Ｈのみを添加したメディウムで
培養した対照群１．およびＰＩ’ｌＩとカルシトニンと
を加えたメディウムで培養した対照群２についても調べ
た。第２表から明らかなように化合物ＢけＰＴＨで活発
化された骨吸収をカルシトニンが抑制する作用をさらに
増強した。
培養した対照群１．およびＰＩ’ｌＩとカルシトニンと
を加えたメディウムで培養した対照群２についても調べ
た。第２表から明らかなように化合物ＢけＰＴＨで活発
化された骨吸収をカルシトニンが抑制する作用をさらに
増強した。
）
対照群１ ０ ０ ３９．７±１．５
対照９２ ３ｍＵ／ｘｌ ０ ３５．９±４，９実験例
３ 急性力性 化合物ＡとＢを用いて、５週令のＩＣＲ系マウス及び５
過令（Ｄ Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ系フットノ
雌雄をそれぞれ１群１０匹とし、オリーブ油に懸濁した
各化合物の２５００．５０００及び１００００Ｍ！／ｍ
ｔ経口８与’ｔ、タハｌ ２５０ 、２５００及び５０
００ｑ／＃を皮下投与し、１４日間観４した。
３ 急性力性 化合物ＡとＢを用いて、５週令のＩＣＲ系マウス及び５
過令（Ｄ Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ系フットノ
雌雄をそれぞれ１群１０匹とし、オリーブ油に懸濁した
各化合物の２５００．５０００及び１００００Ｍ！／ｍ
ｔ経口８与’ｔ、タハｌ ２５０ 、２５００及び５０
００ｑ／＃を皮下投与し、１４日間観４した。
いずれの群においても化合物Ａ又はＢＫ起因すると考え
られる死亡例はなく、中毎征伏も認められず、ＬＤ５ｏ
の算出は不可能であった。
られる死亡例はなく、中毎征伏も認められず、ＬＤ５ｏ
の算出は不可能であった。
本発明化合物ＣＩ）を骨粗迄も五治療剤などとして用い
る場合、大人−日常用片約１０−５００ダを適宜な剤型
たとえば錠剤、散剤、１１１１（粒剤、カプセル剤、液
剤などとして経口的に投与するが、もしく杜大人１回量
約１〜＋００Ｊ４ｙを注射剤などとして非経口的に投与
する。
る場合、大人−日常用片約１０−５００ダを適宜な剤型
たとえば錠剤、散剤、１１１１（粒剤、カプセル剤、液
剤などとして経口的に投与するが、もしく杜大人１回量
約１〜＋００Ｊ４ｙを注射剤などとして非経口的に投与
する。
参考例１ 錠剤
Ｉ）７−（１−ヒドロキシヵルボニルエチ／Ｌ／）オキ
Ｖ−３−フェニ／ｌ／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−ター
オン ２０□ｙ ＩＩ）乳糖 １５ｆ ｆｆｌ）鑵粉 ４５１ １Ｖ） 力〃ボキシメチμセｐロースカμシウム １０
ｆＶ）ステアリン酸マグネシウム １Ｆ 上記の１）〜Ｖ）を混合し、直径８．５鱈の普通面の素
錠１０００個を製造した。
Ｖ−３−フェニ／ｌ／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−ター
オン ２０□ｙ ＩＩ）乳糖 １５ｆ ｆｆｌ）鑵粉 ４５１ １Ｖ） 力〃ボキシメチμセｐロースカμシウム １０
ｆＶ）ステアリン酸マグネシウム １Ｆ 上記の１）〜Ｖ）を混合し、直径８．５鱈の普通面の素
錠１０００個を製造した。
参考例２ カプセル剤
Ｉ）？−（１−ヒドロキシカ！ボニルエチ／Ｉ／）オキ
Ｖ−３−Ｃ４−とドｐキシフェニμ）−４１１−１−ベ
ンゾピラン−４−オン ２００ｆ…）乳糖 ４０ｆ ｆｆｌ）ｈａｌｏ ５０１ １Ｖ） ヒドロキシプロピμ七μロース ７９Ｖ）ステ
アリン酸マグネシウム ３ｆ 上記のＩ）〜Ｖ）を混合し、１号カプセｐ１０００錠に
充填した。
Ｖ−３−Ｃ４−とドｐキシフェニμ）−４１１−１−ベ
ンゾピラン−４−オン ２００ｆ…）乳糖 ４０ｆ ｆｆｌ）ｈａｌｏ ５０１ １Ｖ） ヒドロキシプロピμ七μロース ７９Ｖ）ステ
アリン酸マグネシウム ３ｆ 上記のＩ）〜Ｖ）を混合し、１号カプセｐ１０００錠に
充填した。
以下来施例を挙けて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１−１
７−ヒドロキＶ＋３−フエ＝ＩＶ−４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−４−オン４０Ｆ、２−ブロム１０ピオン酸エチＡ
／４６ｆ、ジメチμホ！ムアミド２５０譚ｌ、炭酸カリ
ウム４６．！Ｍの混合物をよくかきまぜながら８０°Ｃ
−で２時間加熱し、ついで２７０ｄの氷水中に注ぎ析出
結晶を炉取し、酢酸エチル・エタノ−μの混液よシ再結
晶してＴ−（１−エトキＶｔｌ／Ｌ／ボニμエチ／Ｉ／
）オキシ−３−フエ二μｍ４１１−１−ベンゾビフン−
４−オンの白色結晶１０３ｆを得た。融点１６５−１６
６°Ｃ元素分析値”２０Ｈ１８０５として 理論値（動 Ｃ，７１，００＋ Ｈ，５，３６冥験値陶
Ｃ，７１，１９； １，５．４１実施例ｌ−２ ７−（１−エトキシカルボニルエチル）オキシ−３−フ
ェニｙ−４■−１−ペンゾピフン−４−オン２０ｆ、ジ
オキサン２００ｍ１．塩酸７９ ｍｅ ＋水１５０ｇｒ
の混液ｔ４％間加熱Ｊ！！を流し、ついで冷水中に注ぎ
析出結晶を戸数、エタノ−μから再結晶して１−（１−
ヒドロキＶカμポニｐエチ〃）オキシ−３−フェニ／Ｉ
／−４Ｈ−１−ペンゾピフン２２３℃ 元素分析値：Ｃ１８■、４０５として 理論値ｆ％） Ｃ１６９−６７；■、４．５５実験値（
至） Ｃ１６９−６８； Ｈ，４，５２夾施例２−１ ７−ヒドロキシ−３−＜＋−ヒドロキＶフェ＝μ）−４
Ｈ−１−ベンゾ誓フンー４−オン４．０１．２−ブロム
プロピオン酸エチ／Ｉ／３．４２ｆ。
ラン−４−オン４０Ｆ、２−ブロム１０ピオン酸エチＡ
／４６ｆ、ジメチμホ！ムアミド２５０譚ｌ、炭酸カリ
ウム４６．！Ｍの混合物をよくかきまぜながら８０°Ｃ
−で２時間加熱し、ついで２７０ｄの氷水中に注ぎ析出
結晶を炉取し、酢酸エチル・エタノ−μの混液よシ再結
晶してＴ−（１−エトキＶｔｌ／Ｌ／ボニμエチ／Ｉ／
）オキシ−３−フエ二μｍ４１１−１−ベンゾビフン−
４−オンの白色結晶１０３ｆを得た。融点１６５−１６
６°Ｃ元素分析値”２０Ｈ１８０５として 理論値（動 Ｃ，７１，００＋ Ｈ，５，３６冥験値陶
Ｃ，７１，１９； １，５．４１実施例ｌ−２ ７−（１−エトキシカルボニルエチル）オキシ−３−フ
ェニｙ−４■−１−ペンゾピフン−４−オン２０ｆ、ジ
オキサン２００ｍ１．塩酸７９ ｍｅ ＋水１５０ｇｒ
の混液ｔ４％間加熱Ｊ！！を流し、ついで冷水中に注ぎ
析出結晶を戸数、エタノ−μから再結晶して１−（１−
ヒドロキＶカμポニｐエチ〃）オキシ−３−フェニ／Ｉ
／−４Ｈ−１−ペンゾピフン２２３℃ 元素分析値：Ｃ１８■、４０５として 理論値ｆ％） Ｃ１６９−６７；■、４．５５実験値（
至） Ｃ１６９−６８； Ｈ，４，５２夾施例２−１ ７−ヒドロキシ−３−＜＋−ヒドロキＶフェ＝μ）−４
Ｈ−１−ベンゾ誓フンー４−オン４．０１．２−ブロム
プロピオン酸エチ／Ｉ／３．４２ｆ。
ジメチμホｐムアミド６０１１１１．炭酸カリウム４．
３Ｉの混合物をよくたきまぜながら８０℃で２峙間加熱
ニジ；冷水中にあけ酢酸エチμで抽出、水洗。
３Ｉの混合物をよくたきまぜながら８０℃で２峙間加熱
ニジ；冷水中にあけ酢酸エチμで抽出、水洗。
濃−ののち−り・、−主タレよシ再結晶してＴ−（１−
エトキｖｔｔｔｖボ≦〃エチ／Ｉ／）オキＶ−３−Ｃ４
−ヒト・キシフｘ＝＊）二４ｕ−１−ベンゾビランー４
−オンの白色結晶３．０ｇを得た。融点１７２−１７３
℃ 元素分析値：Ｃ２ｏ１Ｎ、８０６として実験値ｆ％）
Ｃ９６Ｔ、７２ｊ■、５．１８同様にして次の化合物を
得た。
エトキｖｔｔｔｖボ≦〃エチ／Ｉ／）オキＶ−３−Ｃ４
−ヒト・キシフｘ＝＊）二４ｕ−１−ベンゾビランー４
−オンの白色結晶３．０ｇを得た。融点１７２−１７３
℃ 元素分析値：Ｃ２ｏ１Ｎ、８０６として実験値ｆ％）
Ｃ９６Ｔ、７２ｊ■、５．１８同様にして次の化合物を
得た。
７−（１−エＦキシカμボニルエチ／Ｌ／）オキＶ−３
−（３−ヒドロキシフエ＝Ａ’）−４■−１−ベンゾビ
ラン−４−オン 融点１９３−１９４℃元素分析値：Ｃ
２０１１工。０６として理論値（矯 Ｃ，６７，７９Ｓ
Ｈ，５，１２夾験値■ ｃ、６７．６１； Ｈ，５，
２８□７−（１−エトキシカｐボニμエチ／Ｌ／）オキ
シ−３−（２−ヒドロキＶフェ＝Ａ／）−４Ｈ−１−ペ
ンゾビフンー４−オン 融点 １５４−１５６℃Ｎ Ｍ
Ｒ（ＤＭ８０−ｄ６）δ：１．２５（３ｕ、ｔ、ａｎ
３Ｌ１．６０（３Ｈ，ｄ、ｃＩ（３）、４．２０（２Ｈ
＋ｑ、ｅｌｆ２）＋５．２５（ＩＨ，ｑ、Ｃ■）、６．
８−７．４（６１１，ｍ。
−（３−ヒドロキシフエ＝Ａ’）−４■−１−ベンゾビ
ラン−４−オン 融点１９３−１９４℃元素分析値：Ｃ
２０１１工。０６として理論値（矯 Ｃ，６７，７９Ｓ
Ｈ，５，１２夾験値■ ｃ、６７．６１； Ｈ，５，
２８□７−（１−エトキシカｐボニμエチ／Ｌ／）オキ
シ−３−（２−ヒドロキＶフェ＝Ａ／）−４Ｈ−１−ペ
ンゾビフンー４−オン 融点 １５４−１５６℃Ｎ Ｍ
Ｒ（ＤＭ８０−ｄ６）δ：１．２５（３ｕ、ｔ、ａｎ
３Ｌ１．６０（３Ｈ，ｄ、ｃＩ（３）、４．２０（２Ｈ
＋ｑ、ｅｌｆ２）＋５．２５（ＩＨ，ｑ、Ｃ■）、６．
８−７．４（６１１，ｍ。
ａｒｏｍａｔｉｃ Ｋ ） 、８．０５（１ａ＋ａ、Ｃ
５−Ｈ）１８．２５（１Ｈ，ｓ、Ｃ２−Ｈ）、９．３０
（１Ｈ＋ｂｓ＋Ｏ■）実施例２−２ ７−（１−エトキシカμボニμエチ／ｌ／）−３−（３
−とドロキシフェニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン３．０１．ジオキサン９０鮮ｌ。
５−Ｈ）１８．２５（１Ｈ，ｓ、Ｃ２−Ｈ）、９．３０
（１Ｈ＋ｂｓ＋Ｏ■）実施例２−２ ７−（１−エトキシカμボニμエチ／ｌ／）−３−（３
−とドロキシフェニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン３．０１．ジオキサン９０鮮ｌ。
水１２０ｄ、塩酸１５＠ｔの混液を２．５時間加熱還流
し、氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出、水洗。
し、氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出、水洗。
濃縮ののちｉＰ酸エチμ・ジクロルエタン混液より再結
晶して７−（１−ヒドロキシカルポニルエチ／ｌ／）−
３−（３−ヒドロキシ７、二１ｖ）−４Ｈ−１−ペンゾ
ビフンー４−オンの白色結晶２．５Ｆを得た。融点 ２
１８−２１９°Ｃ 元素分析値：Ｃ工、Ｈ０，０６・３ＡＨ２０として坤論
値幅） Ｃ，６５，３４＋ ＨＩ３．７２突験値陶 Ｃ
，６５，３１；■、４．５４Ｔ−（１−エトキシカ〜ボ
ニルエチＩＬ／）オキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
μ）−４１ｆ−１−ペンゾビフンー４−オンより同様に
して７−（１−ヒドロキシカμボニ〃エチ／Ｉ／）オキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｌ／）−４■−１−
ペンゾピフンー４−オンの白色結晶を得た。一点 ２０
１−２０２℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７（３■ｔｄ
＋ ＣＨ３） ＋５．０７（ＩＨ，ｑ、ＣＨ）、６．
８３（２Ｈ，ｄ、ａｒｏｍａｔｉｃＨ）、６．９５−７
．２０（２■ｔ ｍ ＋ ｃ６ ＆ ＣＢ −Ｈ） ＋
１３．０４（１Ｈ，ｄ、Ｃ３−Ｈ）Ｊ、３１（ＩＨ，ｓ
、Ｃ２−■）Ｔ−（１−エトキシカｐポニルエチ／ｌ／
）−３−（２−ヒドロキシフェニ／ｌ／）−４Ｈ−１−
ペンゾピフンー４−オンよシ同様にして次の化合物を得
た。
晶して７−（１−ヒドロキシカルポニルエチ／ｌ／）−
３−（３−ヒドロキシ７、二１ｖ）−４Ｈ−１−ペンゾ
ビフンー４−オンの白色結晶２．５Ｆを得た。融点 ２
１８−２１９°Ｃ 元素分析値：Ｃ工、Ｈ０，０６・３ＡＨ２０として坤論
値幅） Ｃ，６５，３４＋ ＨＩ３．７２突験値陶 Ｃ
，６５，３１；■、４．５４Ｔ−（１−エトキシカ〜ボ
ニルエチＩＬ／）オキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
μ）−４１ｆ−１−ペンゾビフンー４−オンより同様に
して７−（１−ヒドロキシカμボニ〃エチ／Ｉ／）オキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｌ／）−４■−１−
ペンゾピフンー４−オンの白色結晶を得た。一点 ２０
１−２０２℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７（３■ｔｄ
＋ ＣＨ３） ＋５．０７（ＩＨ，ｑ、ＣＨ）、６．
８３（２Ｈ，ｄ、ａｒｏｍａｔｉｃＨ）、６．９５−７
．２０（２■ｔ ｍ ＋ ｃ６ ＆ ＣＢ −Ｈ） ＋
１３．０４（１Ｈ，ｄ、Ｃ３−Ｈ）Ｊ、３１（ＩＨ，ｓ
、Ｃ２−■）Ｔ−（１−エトキシカｐポニルエチ／ｌ／
）−３−（２−ヒドロキシフェニ／ｌ／）−４Ｈ−１−
ペンゾピフンー４−オンよシ同様にして次の化合物を得
た。
７−（１−ヒドロキシカ！レポニルエチ／ｖ）−３−（
２−ヒドロキシフェニ／ｌ／）−４Ｈ−１−ペンゾビフ
ンー４−オン 融点 １８０−１８２°ＣＮ Ｍ Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５（３］Ｉ、ｄ−，０Ｍ３
）。
２−ヒドロキシフェニ／ｌ／）−４Ｈ−１−ペンゾビフ
ンー４−オン 融点 １８０−１８２°ＣＮ Ｍ Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５（３］Ｉ、ｄ−，０Ｍ３
）。
５．１０（ＩＩ（、ｑ、ＣＭ） 、６．６−７．４（６
Ｈ，ｍ。
Ｈ，ｍ。
ａｒｏｍａｔｉｃ ｌ（） ＋８．０５（１１Ｌｄ ＋
０５−Ｈ） ＋８．２０（１■１８１Ｃ２−Ｈ）１９．
３（１Ｈ１ｂＧｌＯ［）手 続 補 正 書（自発） 昭和５９年７月２日 特許庁長官 殿 ２、発明の名称 新規３−フェニ１ｖ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン銹導体３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市東区道修町２丁目２７番地名 称（２９
３）武田薬品工業株式会社代表者 倉 林 育 四 部 ４、代理人 ６、補正の内容 １）明＃］四ｍ７頁第１２−１３行ノ「Ｏ，６ｗ１ｆ）
−−−−を含む）」をｒＢＧＪｂメディウム（−Ｆｉｔ
ｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
（ＧＩＢＣＯＬａｂｏｒａｔｏｒ ｉｅｇ（米国→製造
〕に牛血清アルブミン２ ｍｌ ／ ｍｅを含有させた
メディウム０．６ｇ／Ｊに訂正する。
０５−Ｈ） ＋８．２０（１■１８１Ｃ２−Ｈ）１９．
３（１Ｈ１ｂＧｌＯ［）手 続 補 正 書（自発） 昭和５９年７月２日 特許庁長官 殿 ２、発明の名称 新規３−フェニ１ｖ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン銹導体３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市東区道修町２丁目２７番地名 称（２９
３）武田薬品工業株式会社代表者 倉 林 育 四 部 ４、代理人 ６、補正の内容 １）明＃］四ｍ７頁第１２−１３行ノ「Ｏ，６ｗ１ｆ）
−−−−を含む）」をｒＢＧＪｂメディウム（−Ｆｉｔ
ｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
（ＧＩＢＣＯＬａｂｏｒａｔｏｒ ｉｅｇ（米国→製造
〕に牛血清アルブミン２ ｍｌ ／ ｍｅを含有させた
メディウム０．６ｇ／Ｊに訂正する。
２）同書同頁第１５行の「ＢＧＪｂ」を削除する。
３）同書第９頁第１行を次のように訂正する。
「実験例１で用いたと同様の、ＢＧＪｂ メディウム（
Ｆｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ）に牛血清アルブミンを含有させたメディウム中で
、２４時間」
Ｆｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ）に牛血清アルブミンを含有させたメディウム中で
、２４時間」
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 （式中、Ｒ１は水素ま九は水酸基、Ｒ２は低級アμキμ
基を示す）で表わされる３−フェニル−４Ｈ−１−ペン
ゾピフン−４−オンｆｊ導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58242780A JPS60132976A (ja) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体 |
| EP84115840A EP0146922B1 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-19 | Benzopyran-4-on derivatives and their production |
| DE8484115840T DE3473876D1 (en) | 1983-12-21 | 1984-12-19 | Benzopyran-4-on derivatives and their production |
| HU844748A HUT37138A (en) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | Process for producing new benzopyran-4-one derivatives |
| US06/684,144 US4644012A (en) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | Treatment for osteoporosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58242780A JPS60132976A (ja) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60132976A true JPS60132976A (ja) | 1985-07-16 |
Family
ID=17094170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58242780A Pending JPS60132976A (ja) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0146922B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60132976A (ja) |
| DE (1) | DE3473876D1 (ja) |
| HU (1) | HUT37138A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023261A (en) * | 1988-08-30 | 1991-06-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Acylated benzofuro[3,2-c]quinoline compounds with utility as treatments for osteoporosis |
| JP2009102342A (ja) * | 1996-08-30 | 2009-05-14 | Novogen Research Pty Ltd | イソフラボン類を含有する治療方法及び組成物 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU631860B2 (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives |
| US5389646A (en) * | 1993-12-30 | 1995-02-14 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1210882B (de) * | 1961-07-14 | 1966-02-17 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons |
| FR2190411A1 (en) * | 1972-06-27 | 1974-02-01 | Blaise Rolland | Derivs of 7-hydroxy isoflavones - vascular protectors, antiphlogistics and anti-allergics, prepd from a halocarboxylic acid and a 7-hydroxy isoflavone |
| JPS60132917A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 骨粗鬆症治療剤 |
-
1983
- 1983-12-21 JP JP58242780A patent/JPS60132976A/ja active Pending
-
1984
- 1984-12-19 EP EP84115840A patent/EP0146922B1/en not_active Expired
- 1984-12-19 DE DE8484115840T patent/DE3473876D1/de not_active Expired
- 1984-12-20 HU HU844748A patent/HUT37138A/hu unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023261A (en) * | 1988-08-30 | 1991-06-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Acylated benzofuro[3,2-c]quinoline compounds with utility as treatments for osteoporosis |
| JP2009102342A (ja) * | 1996-08-30 | 2009-05-14 | Novogen Research Pty Ltd | イソフラボン類を含有する治療方法及び組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3473876D1 (en) | 1988-10-13 |
| EP0146922B1 (en) | 1988-09-07 |
| HUT37138A (en) | 1985-11-28 |
| EP0146922A2 (en) | 1985-07-03 |
| EP0146922A3 (en) | 1986-04-02 |
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