KR970005909B1 - 치환된 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산과 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 하기 일반 구조식(Ⅰ) 화합물의 효과량을 포유동물에게 투여하여, (a) 관절염 질병의 진행성 관절치매 특성을 억제함으로써 상기 포유동물의 관절염을 치료하고 (b) 상기 포유동물의 면역 억제(immunosuppression)을 유도하는 방법에 관한 것이다 :
상기식에서 R1은 수소, 할로겐 또는 알킬(C1-C3)이며; R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 알킬(C1-C3)이며; R3은 히드록시 또는 알카노일옥시(C2-C6)이며; R4는 할로겐, 히드록시, 알킬(C1-C6), 트리플루오로메틸, 시클로 알킬(C1-C3), 페닐, 벤질, 페녹시, 페닐티오, 2,4-디클로로페녹시 또는 1- 및 2-치환된 페닐(여기서 치환제는 할로겐 또는 알콕시(C1-C3임)이며; R5는 수소 또는 할로겐이다. 첨가로 본 발명은 또한 R1, R2, R3, R4및 R5가 여기에서 정의한 바와 같지만 단 R1이 수소이고, R2가 플루오로 이외의 것이고 R3이 히드록시일때 R4는 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 또는 페닐일 수 없는 일반 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물에 관한 것이다. 하기 반응 계획에 따라서 일반 구조식(Ⅰ) 화합물이 용이하게 제조될 수 있다 :
상기식에서 R1, R2, R4및 R5는 앞서 정의한 바와 같으며 R6는 -C2H5또는 -CH2OCO-알킬(C1-C5)이다. 상기 반응 계획에 있어서, 알칼리 금속 수산화물로 염기성을 만들고 따뜻하게 한 수성 용액내의 적절히 치환된 2,3-인돌린디온(1)은 적당학 치환된 아세토페논(2)의 저급 알칸올 용액과 혼합하고 결과의 반응 혼합물을 환류 온도에서 몇시간동안 유지한다. 이 공정 동안 저급 알칸올의 일부분을 증류에 의해 제거하며 잔류물을 환류하에 더 가열한 후 냉각시키고 여과시키고 나서 여액을 산성화시키면 원하는 생성물(Ⅰ)이 침전된다. 그리고 나서 생성물(Ⅰ)을 여과에 의해 수집하고 필요하다면 통상적 절차에 의해 재결정화시킨다. 온혈 동물에게 투여될 때 본 발명의 화합물은 활성적인 면역 억제제이다. 이와 같은 초활성(hyperreactivity)의 면역조절 네트워크의 결과로서 높은 수준의 항체 생성 또는 단핵세포/임파구의 활성이 변형 관절염[멜바이, O.J. 및 내트빅, J. B., Clin. Exp. 이뮤놀., 8, 889(1971)], 다발성 경화증[툴텔로트, W.W. 및 파커 J.A., 사이언스 154, 1044(1966)], 전신 홍반성 낭창[Ab du, N. I., 일행, Clin 이뮤놀, 이뮤노파쓰., 6, 192(1976)] 갑성선염[(위트브스키, E 일행, J. 이뮤놀., 103, 708(1969)] 혼합된 결합조직 질명[샤프, G.C. 일행., Am. J. Med., 52, 148(1972)] 피부/다근염[제타블러스, P. J. W. 일행, Ann. Rheum. 디스., 40, 217(1981)], 인슐린-의존 당뇨병[샤를레스 M.A 일행, J. 이뮤놀., 130, 1189(1983)]을 포함한 자기면역 질환과 밀접한 관련이 있는 상태의 치료와 기관 이식을 경험한 환자의 치료에 이들이 효과적이다. 본 발명 화합물의 면역억제 활성은 하기 시험에서 확인된다. 급성 조직이식-대-숙주 반응(Acute graft-vs.-host reaction) 급성 조직 이식-대-숙주(GvH)반응은 정상적인 B6D2F1 수컷 쥐에 있어서 C57BL/6 어버이의 30-50×106어버이 비장 세포의 정맥 주사에 의해 유도된다. GvH 유도후 10일에 B6D2F1 쥐는 급성적으로 면역억제된다. 10일에 B6D2F1 쥐로부터 비장세포를 꺼내어 조직 배양물내에 놓고 2μg/ml 농도의 T-세포 유사 분영 물질(mitogen)[콘카나발린-A(콘-A)]로 자극시킨다. 유사분열물질에 반응하여 증식하는 비장 세포의 능력을 72시간 조직 배양 기간의 마지막 24시간 동안3H-티미딘으로 분할한 세포를 펄스(pulse) 표지함으로써 측정한다. 표지된 세포를 밀리포울(millipore) 여과기 상에서 얻고3H 방사능의 양을 액체 신틸레이션 스펙트로미터(Iiquid scintillation spectrometer)로 정량한다. 약제 적용은 GvH가 유도되는 날에 시작하여 생체내 병력(protocal)을 10일간 계속한다. 시험 화합물을 0.025M 인산염, 0.075M 염화나트륨 및 0.002% 폴리솔베이트 20을 함유하는 인산염 완충제 pH 7.4 부형제로 경구 투여한다. 약제가 적용된 쥐로부터의 결과를 부형제가 적용된 GvH 쥐와 비교하고 정상적인 쥐와 비교한다. 정상쥐와 비교된 부형제가 처리된 GvH 쥐와 콘-A 증식 반응에서 보이는 억제 정도가 감소되면 화합물이 활성적인 것으로 생각된다. 본 발명의 대표적 화합물로 본 시험을 한 결과를 표 1에 나타내었다.
표 Ⅰ
조직이식-대-숙주 반응
첨가로 이들 화합물은 하기 시험에서 확인되는 바와 같이 온혈 동물에 있어서 관절염 질병과 관련된 관절 파손 및 염증을 치료하는데 효과적이다.
보조제 관절염의 유도
약 165G 중량의 아우트레드(outred) 수컷 로얄하트 위스타 쥐(로얄하트 농장, 뉴 헴톤 NY)을 죽여서 오른쪽 뒷발에 피내 주사하고 건조된 결핵균을 체중의 2mg/kg의 적용량으로 무기유(보조제)내에 에멀션화시켰다. 관절염 유도에 대한 이 병력은 A.E. 슬로보다와 A.C. 오스터베르그에 의한 염증(Inflammation), 1,415(1976)에 자세히 기술되어 있다. 보조제로 면역화 한 후 7일간 쥐를 군으로 나누고 다양한 적용량의 시험 화합물을 갖는 섭식으로 매일 처리한 후, 단지 전분 부형제로만 처리한다. 보조제 면역화 후 23일의 마지막에 모든 쥐들의 왼쪽 뒷발 직경을 버니어 캘리퍼스(vernier caliper)로 발목관절 둘레를 측정한다. 본 발명의 대표 화합물을 써서 이 시험의 결과를 표 Ⅱ에 나타내었다. 대조물과 처리군 사이의 통계적 의의의 차이를 스튜던트 t 시험을 시용하여 계산한다.
표 Ⅱ
보조제 유도된 관절염의 치료
* 관절염 대조물과 비교한 관절염 발 직경의 통계적으로 중요한 억제.
스튜던트 t 시험에 의한 p=.05 하기 시험에 의해 진행성 관절 치매의 억제가 예증된다.
진행성 관절 치매의 억제
이 병력은 결과가 표 Ⅰ에 기술되어 있는 실험과 동일하다. 23일의 마지막날에 쥐를 죽이고 이들의 왼쪽 뒷발을 절단하고 다음과 같이 방사선 사진 평가를 한다 : 왼쪽 뒷발의 관절 x-선 촬영 사진을 팩시트론 X-레이장치(모델 43085-N, Hewlett Pakard McMinnville, OR)를 사용하여 폴라로이드 x-레이 필름(형태 551 상에서 제작한다. 필름 거리에 대한 촛점은 45cm이며 x-레이 공급원에 대한 노출은 60KVP에서 5분이다. 각 x-선 촬영사진을 하기 변수의 심각도와 존재에 대해 등급을 매긴다.(어림잡음) :
a) 족근골의 관절 근접 침식; 및
b) 연골 공간의 좁아짐
0 내지 4등급(0=정상 및 4=다소 변형)을 각 변수에 대해 정한다. 다시 관절염 대조물과 처리된 쥐 사이의 통계학적 의의를 스튜던트 t 시험을 사용하여 측정한다. 본 발명의 대표 화합물로 한 이 시험의 결과를 표 Ⅲ에 나타내었다.
표 Ⅲ
유도된 관절 치매의 억제
* 관절염 대조물과 비교한 뮴절염 발 직경의 통계적으로 중요한 억제 p=.05 스튜던트 t 시험
본 발명의 화합물들은 관절염 치료를 위해 예컨대 불활성 담체와 함께 또는 소화될 수 있는 식용 담체와 함께 경구적으로 적용될 수 있거나 딱딱하거나 부드러운 껍질의 캡슐로 에워쌀 수 있거나 정제로 압축될 수 있거나 이들을 음식물의 식품과 직접 통합할 수 있다. 경구적 치료의 투여를 위해 이들 활성 화합물은 부형제와 통합될 수 있으며 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 등의 형태로 사용된다. 그러한 조성물과 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 한다. 물론, 이들 조성물내의 활성 성분의 백분율은 다양할 수 있으며 편리하게는 약 2 단위 중량% 내지 약 60 단위 중량%일 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물내의 활성 화합물의 양은 적당한 투여량이 얻어질 그러한 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물은 경구 투여 단위가 활성 화합물의 약 50 내지 250mg을 함유하도록 제조된다. 정제 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 콘스타치 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 인산 이칼슘; 용해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; 윤활제 예컨대 스테아르산 마그네슘; 및 감미제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위형태가 캡슐일때 상기 형태의 물질외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코우팅시 또는 그렇지 않으면 적용 단위의 물리적 형태를 변형시킬 때 존재할 수 있다. 예를 들면 정제는 셀락, 설탕 또는 이들 둘 모두와 함께 코우팅 처리될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분외에 감미제로서 수크로즈, 방부제로서 메틸 또는 프로필 파라벤, 색소 또는 방향제 예컨대 체리 또는 오렌지향을 포함할 수 있다. 이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 적용될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로우스와 같은 표면 활성제와 적당히 혼합된 물로 제조될 수 있다. 분산액도 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내에 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적 조건하에서 이들 제조물은 미생물 성장을 막기 위하여 방부제를 함유할 수 있다. 주사용으로 적당한 제약학적 형태는 살균 수성 용액 또는 분산액과 살균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 살균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서 형태는 살균적이어야 하며 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존될 수 있어야 한다. 담체는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적당한 혼합물 및 식물성유를 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 본 발명은 하기 특이적 실시예와 함께 더 자세한 설명에서 기술될 것이다.
실시예 1
2-(4-클로로페닐)-3-히드록시-6-요오드-4-퀴놀린카르복실산 이 화합물은 마르셀 및 블란샤르드 J. Pharmacol., 95, 185(1949)의 방법에 의해 제조된다(mp 199.5-200℃). 하기 실시예 2-12의 화합물을 같은 방법에 의해 제조한다.
실시예 13
3-(아세틸옥시)-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산 10.4g의 2-[1.1'-비페닐]-4-일-3-히드록시-4-퀴놀린카르복실산 50ml의 무수 아세트산 20방울의 진한 황산으로 처리한다. 증기 욕상에서 혼합물을 때때로 휘저어 섞어 주면서 1/2시간 동안 가열하고 300ml의 얼음물에 따르어 붓고 휘저어 섞어준 후 약한 산이 될때까지 중탄산나트륨 용액으로 휘저어 섞어 준다. 고형물을 수집하고 물로 씻고 건조시키고 400ml의 에탄올로부터 재결정시켜 황색-오렌지색 결정으로서 6.0g의 원하는 생성물을 얻는다. mp. 199-200℃
실시예 14
2-[1.1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-3-[(1-오소헥실)옥시)]-4-퀴놀린카르복실 17ml의 무수 헥사노익산내 3.59g의 6-플루오로-3-히드록시-2-(1.1'-비페 닐)-4-퀴놀린카르복실산 현탁액을 6방울의 황산으로 처리한다. 혼합물을 휘저어 섞고(상부 over-head) 100℃에서 3시간 동안 가열한다(증기욕). 반응 혼합물을 냉각시키고 100g의 얼음에 따르어 붓는다. 수성 현탁액을 5N NaOH을 써서 pH=7로 중화시킨다. 15분간 휘저어 섞어준 후 에스테르를 에틸 아세테이트(200ml)로 수성층으로부터 추출한다. 유기 추출물을 염수로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과후 약 25ml로 농축시킨다. 결과의 결정성 고형물을 수집하고 차가운 에틸 아세테이트로 씻고 공기-건조시켜 2.2g의 원하는 생성물을 얻는다. mp. 179-206℃
실시예 15
2-[1.1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-3-[(1-옥소펜틸)옥시)]-4-퀴놀린카르복실 17ml의 무수 발레르산내 3.59g의 6-플루오로-3-히드록시-2-(1.1'-비페닐-4-퀴놀린카르복실산을 6방울의 황산으로 처리한다. 혼합물을 휘저어 섞어주고(상부) 100℃에서 3시간 동안 가열한다(증기욕). 반응 혼합물을 냉각시키고 100g의 얼음에 따르어 붓는다. 수성 현탁액을 5N NaOH을 사용하여 pH=7로 중화시킨다. 15분간 휘저어 섞어준 후 에틸 아세테이트(200ml)로 에스테르를 수성층으로부터 추출한다. 유기 추출물을 염수로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 후 약 25ml로 농축시킨다. 결과의 결정성 고형물을 수집하고 차가운 에틸 아세테이트로 씻고 공기-건조시켜 3.0g의 원하는 생성물을 얻는다. mp. 214-217℃
실시예 16
2-[1.1'-비페닐]-4-일-3-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실 17ml의 트리메틸아세트산내 3.59g의 6-플루오로-3-히드록시-2-(1.1'-비페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 현탁액을 6방울의 황산으로 처리한다. 혼합물을 휘저어 섞어주고(상부) 100℃에서 3시간 동안 가열한다.(증기욕). 반응 혼합물을 냉각시키고 100g의 얼음에 따르어 붓는다. 수성 현탁액을 5N NaOH를 사용하여 pH=7로 중화시킨다. 15분간 휘저어 섞어준 후 에스테르를 에틸 아세테이트(200ml)로 수성층으로부터 추출한다. 유기 추출물을 염수로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과후 약 15ml로 농축시킨다. 결과의 결정성 고형물을 수집하고 차가운 에틸 아세테이트로 씻고 공기-건조시켜 2.8g의 원하는 생성물을 얻는다. mp. 215-217℃
실시예 17
2-[1.1'-비페닐]-4-일-3-(2-메틸-1-옥소프로폭시)-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산 20ml의 무수 이소부티르산내 2.5g의 6-플루오로-3-히드록시-2-(1,1'-비페닐)-4-퀴놀린카르복실산 현탁액을 6방울의 황산으로 처리한다. 혼합물을 휘저어 섞고(상부(over-head)) 100℃에서 3시간 동안 가열한다.(증기욕) 반응 혼합물을 냉각시키고 100g의 얼음에 따르어 붓는다. 수성 현탁액을 NaOH를 써서 pH=7로 중화시킨다. 15분간 휘저어 섞어준 후 에틸 아세테이트(200ml)로 수성층으로부터 추출한다. 유기 추출물을 염수로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과후 약 15ml로 농축시킨다. 결과의 결정성 고형물을 수집하고 차가운 에틸 아세테이트로 씻고 공기-건조시켜 0.7g의 원하는 생성물을 얻는다. mp. 201-204℃
실시예 18
2-[1.1'-비페닐]-4-일-3-(1-옥소부톡시)-4-퀴놀린카르복실산 15ml의 무수 부티르산내 3.0g의 3-히드록시-2-(1.1'-비페 닐)-4-퀴놀린카르복실산 현탁액을 6방울의 황산으로 처리한다. 혼합물을 휘저어 섞고(상부(over-head)) 100℃에서 3시간 동안 가열한다.(증기욕) 반응 혼합물을 냉각시키고 결과의 결정성 고형물을 수집하고 차가운 에틸 아세테이트로 씻고 공기-건조시켜 2.0g의 원하는 생성물을 얻는다.
실시예 19
3-히드록시-6-메틸-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산 200ml의 물내 30g의 5-메틸-2,3-인돌린디온과 100ml의 물내 30.6g의 수산화나트륨 혼합물을 500ml의 에탄올내 47.4g의 아세톡시아세틸비페닐 용액과 반응시킨다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 후 250ml의 에탄올을 증류에 의해 제거시킨다. 500ml의 물을 첨가하고 혼합물을 휘저어 섞고 실온까지 냉각시키고 규조토를 통하여 여과시킨다. 여액을 60ml의 진한 염산과 20ml의 빙초산으로 산성화시킨다. 결과의 고형물을 수집하고 묽은 암모니아에 집어넣고 불용성 부분을 수집한다. 이 고형물을 7.4N 암모니아에 용해하고 여과시키고 빙초산으로 침전시켜 원하는 생성물 32.0g을 얻는다. mp. 236-238℃
실시예 20
6,8-디클로로-3-히드록시-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산 120ml의 물내 21g의 5,7-디클로로-2,3-인돌린디온 현탁액을 55ml의 물내 충분한 양의 16.6g의 수산화나트륨 용액으로 처리하여 용액을 얻는다. 350ml의 에탄올내 25.4g의 아세톡시아세틸비페닐의 따뜻한 용액을 첨가한 후 알칼리 용액으로 균형을 맞춘다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 최종 1/2시간 동안 50ml의 에탄올을 증류해 버린다. 300ml의 물을 첨가하고 혼합물을 휘저어 섞어주고 냉각시키고 규조토를 통하여 여과시킨다. 고형물을 100ml의 10N 수산화나트륨을 함유하는 1500ml의 물에 집어넣고 여과시키고 여액을 32ml의 진한 염산과 10ml의 빙초산으로 처리한다. 결과의 고형물을 400ml의 뜨거운 셀룰로우즈에 녹이고 여과시키고 물로 침전시켜 18.5g의 원하는 생성물로 얻는다. mp. 215-217℃
실시예 21
3-히드록시-8-메틸-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산 120ml의 물내 16.1g의 7-메틸-2,3-인돌린디온 현탁액을 55ml의 물내 충분한 양의 수산화나트륨 16.6g 용액으로 처리하여 용액을 얻는다. 350ml의 에탄올내 25.4g의 아세톡시아세틸비페닐의 따뜻한 용액을 첨가한 후 알칼리 용액으로 균형을 맞춘다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 최종 1/2시간 동안 50ml의 에탄올을 증류해 버린다. 300ml의 물을 첨가하고 혼합물을 휘저어 섞어주고 냉각시키고 규조토를 통하여 여과시킨다. 여액을 34ml의 진한 염산과 12ml의 빙초산으로 처리한다. 결과의 고형물을 수집하고 에탄올/물로부터 재결정하여 13.6g의 원하는 생성물로 얻는다. mp. 178-180℃
실시예 22
6-플루오로-3-히드록시-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산 48ml의 물내 6.6g의 5-플루오로-2,3-인돌린디온 현탁액을 22ml의 물내 충분한 양의 6.62g 수산화나트륨 용액으로 처리하여 용액을 얻는다. 80ml의 에탄올내 10.7g의 아세톡시아세틸비페닐의 따뜻한 용액을 첨가한 후 알칼리 용액으로 균형을 맞춘다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 최종 1/2시간 동안 100ml의 에탄올을 증류해 버린다. 103ml의 물을 첨가하고 혼합물을 휘저어 섞어주고 냉각시키고 규조토를 통하여 여과시킨다. 여액을 13.6ml의 진한 염산과 4.39ml의 빙초산으로 처리하고 30분 동안 휘저어 섞어준다. 결과의 침전물을 수집하고 에테르와 물로 씻고 공기 건조시킨다. 결과의 고형물을 휘저어 섞어주고 400ml의 에탄올에서 가열시킨다. 고형물을 수집하고 물로 씻고 11.2g의 원하는 생성물로 얻는다. mp. 252-254℃
실시예 23
2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-6-메틸-4-퀴놀린카르복실산 120ml의 물내 16.1g의 5-메틸-2,3-인돌린디온 현탁액을 60ml의 물내 충분한 양의 16g 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 250ml의 에탄올내 24.7g의 3,4-디클로로-2-히드록시아세토페논, 아세테이트의 따뜻한 용액을 첨가한 후 알칼리 용액으로 균형을 맞춘다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 75ml의 알코올을 증류해 버린다. 혼합물을 냉각시키고 300ml의 물을 처리하고 휘저어 섞어주고 규조토를 통하여 여과시킨다. 여액을 33ml의 진한 염산과 12ml의 빙초산으로 산성화시키고 3시간 동안 냉각시키고 결과의 고형물을 수집한다. 이 고형물을 800ml의 끓는 메틸 셀룰로오즈내에 용해시키고 숯으로 처리하고 여과시키고 냉각시킨다. 이 고형물을 수집하여 원하는 생성물(mp. 250℃(분해)) 10.2g을 얻는다. 실시예 13-23의 일반적인 절차를 따르면 실시예 24-56의 하기표 Ⅳ에 명시된 화합물이 제조된다.
표 Ⅳ
Claims (4)
- 하기 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물.
상기식에서 R1은 수소, 할로겐 또는 알킬(C1-C3)이며; R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 알킬(C1-C3)이며; R3은 히드록시 또는 알카노일옥시(C|2-C6)이며; R4는 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 알킬(C1-C6), 페닐, 벤질, 페녹시, 페닐티오, 시클로알킬(C3-C6), 2,4-디클로로페녹시 또는 1 및 2-치환된 페닐(여기서 치환제는 할로겐 또는 알콕시(C1-C3임)이며; R5는 수소 또는 할로겐이며; 단 R|1이 수소이며, R2가 플루오로 이외의 것이며, R3이 히드록시일때 R4는 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 또는 페닐일 수 없다. - 제1항에 있어서, 화합물이 6-플루오로-3-히드록시-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산, 3-(아세틸옥시)-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산 3-히드록시-6-메틸-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산 또는 6,8-디클로로-3-히드록시-2-[1.1'-비페닐]-4-퀴놀린카르복실산인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 3-히드록시-8-메틸-2-[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산, 6-플루오로-2-(2'-플루오로[1.1'-비페닐]-3-히드록시-4-퀴놀린카르복실산, 6,8-디클로로-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-퀴놀린카르복실산, 3-(아세틸옥시)-2-[1.1'-비페닐]-4-일-6-브로모-4-퀴놀린카르복실산 또는 6-플루오로-3-히드록시-2-(4'-메톡시[1.1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산인 화합물.
- 반응 혼합물의 환류 온도하에 염기성 수성 용액내에서 하기 일반 구조식(1)의 화합물을 하기 일반 구조식(2)의 아세토페논의 저급 알칸올 용액과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조 방법 :
상기식에서 R1은 수소, 할로겐 또는 알킬(C1-C3)이며; R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 알킬(C1-C3)이며; R3은 히드록시 또는 알카노일옥시(C|2-C6)이며; R4는 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 알킬(C1-C6), 페닐, 벤질, 페녹시, 페닐티오, 시클로알킬(C3-C6), 2,4-디클로로페녹시 또는 1 및 2-치환된 페닐(여기서 치환제는 할로겐 또는 알콕시(C1-C3임); R5는 수소 또는 할로겐이며; 단 R1이 수소이며, R2가 플루오로 이외의 것이며, R3이 히드록시일때 R4는 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 또는 페닐일 수 없으며; 메틸 또는 -O-CO-알킬(C1-C5)이다.
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