CS274434B2 - Method of substituted 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids production - Google Patents
Method of substituted 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274434B2 CS274434B2 CS587588A CS587588A CS274434B2 CS 274434 B2 CS274434 B2 CS 274434B2 CS 587588 A CS587588 A CS 587588A CS 587588 A CS587588 A CS 587588A CS 274434 B2 CS274434 B2 CS 274434B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- quinolinecarboxylic acid
- biphenyl
- fluoro
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 phenoxy, phenylthio- Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JHKHJFBQZJDOMG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-6-bromo-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(Br)=CC2=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JHKHJFBQZJDOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- MPEOPMFFJBITGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MPEOPMFFJBITGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N [2-oxo-2-(2-phenylphenyl)ethyl] acetate Chemical group CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- CVGASSCQDGITDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-6-iodoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(I)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVGASSCQDGITDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JORWHYURYWVVMH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JORWHYURYWVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIHZACRXWGJTAC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 OIHZACRXWGJTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNFVEKDHNPWDPM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-iodophenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(I)C=C1 YNFVEKDHNPWDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYSZWUXEOBSUHP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F TYSZWUXEOBSUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWNIHKWALQMAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F KWNIHKWALQMAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHMJCDFQOVJTNL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-6-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHMJCDFQOVJTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRSADKNDUTALE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BWRSADKNDUTALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIHBNCUNAJWMD-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PLIHBNCUNAJWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBWBKLCVRPOEI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 QBBWBKLCVRPOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWULVKGBRUPJPZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 KWULVKGBRUPJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVYXYGRVXHSXJT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VVYXYGRVXHSXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEBVAUFNBDOLNP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZEBVAUFNBDOLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVOMQBZOFIMPOL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HVOMQBZOFIMPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C(=C(C(O)=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)O)C=C1 CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VEQBTDISCZJNID-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethanone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VEQBTDISCZJNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GFUIGPBMAUSNNI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3-hydroxy-6-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GFUIGPBMAUSNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSUGHIKJDBILZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 CBSUGHIKJDBILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHRTZDBCKYQGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 CCHRTZDBCKYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- VCJWBCAZGGEKHI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-8-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C(C)=CC=CC2=C(C(O)=O)C(O)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VCJWBCAZGGEKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1NC(=O)C2=O AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 5-Fluoroisatin Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGZDDPMVJOQKQ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2-(4-bromophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Br)C=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 SPGZDDPMVJOQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMQOYHNMNUXSW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FUMQOYHNMNUXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQUNUXWVNIGOX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-bromophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 NJQUNUXWVNIGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDBSCPNCIEKRA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-2-(4-iodophenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(I)C=C1 NJDBSCPNCIEKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAGYXNUTRMRCG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C(=C(C(O)=O)C3=CC(Cl)=CC=C3N=2)O)C=C1 UKAGYXNUTRMRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNPECGQSMGFEA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 SJNPECGQSMGFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHZKEABUOAZSH-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O UEHZKEABUOAZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
(57) Řešeni ae týká způsobu výroby substituovaných 2-feny1-4-chinolinkarboxylových kyselin obecného vzorce I, kde R^ představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,: Rg představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhliku, Rg představuje hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, R4 představuje halogen, hydroxyakupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhliku, fenyl-, benzyl-,: fenoxy-, fenylthio-, 2,4-dichlorfenoxyskupinu nebo mono- nebo disubetituovanou fenylskupinu,· která Jako substituenty obsahuje halogeny nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a R& představuje vodík nebo halogen, s tou podmínkou, že když R^ představuje vodíky Rg je rozdílný od fluoru a Rg představuje hydroxyskupinu, pák R4 nepředstavuje chlor,brom, jod, methylskupinu nebo fenylskupinu,1 tak, že ae 2,3-indollndion obecného vzorce IX kde R^ a Rg mají shora uvedený významy v bazickém vodném roztoku, nechá reagovat s roztokem acetofenonu obecného vzorce III, kde R4 a Rg mají shora uvedený význam a R představuje methylskupinu nebo skupinu vzorce -O-CO-alkyl s 1 až 5 atomy uhliku v alkylovóm zbytku v roztoku v až Cg alkanolu při teplotě zpětného toku reakčni směsi.
Cli
Vynález ee týká způsobu výroby nových substituovaných 2-fanyl-4-chinolinkarboxylových kyselin, kterých Je možno použit a) k léčení arthritis u savců prostřednictvím inhibice progresivního zhoršování stavu kloubů, které je pro erthritickou chorobu charakteristické, a b) k potlačováni imunity u savců.
Předmětem vynálezu Je způsob výroby substituovaných 2-fenyl-4-chinollnkarboxylových kyselin obecného vzorce I
kde
R-^ představuje vodik, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhliku,
R2 představuje vodik, halogen, trifluormethylakupinu nebo alkylskupinu β 1 až 3 atomy uhlíku,
Rg představuje hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu ee 2 až 6 atomy uhliku,
R4 představuje halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, trifluormethylakupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhliku, fenyl-, benzyl-, fenoxy-, fenylthio-, 2,4-dichlorfenoxyskupinu nebo mono- nebo dieubstituovenou fenylskupinu, která Jako eubstituenty obsahuje halogeny nebo elkoxyekupiny s 1 až 3 atomy uhliku a
Rg představuje vodik nebo halogen, β tou podmínkou, že když R^ představuje vodik, R2 Je rozdílný od fluoru a Rg představuje hydroxyskupinu,1 pak R4 nepředstavuje chlor, brom. Jod, methylekupinu nebo fenylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I Je možno snadno připravit podle následujícího reakčniho schématu i
H kde
Rx, R2, R4 a Rg mají shora uvedený význam a představuje ethylskuplnu nebo alkoxykarbonylmethylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.
Při shora popsané reakci ss postupuje tak, žs es vhodné substituovaný 2,3-indolindion (1) zalkalizuje ve vodném roztoku hydroxidem alkalického kovu a zahřeje a poté se smísí s roztokem vhodné substituovaného acstofsnonu (2) v C^ až Cg alkanolu a výsledná reakční smés ss udržuje po dobu několika hodin při teplotS zpětného toku. Během postupu se část nižšího alkonolu oddestiluje, zbytek ss dále vaři pod zpětným chladičem, pak ae ochladl a přsflltrujeo Filtrát aa okyselí a poté dojde k vyaráženi požadovaného produktu (I)', Produkt (X) sa odfiltruje, a ja-li to zapotřebí, obvyklými postupy překryetalujs.
Sloučeniny připravené podle tohoto vynálezu jaou účinnými immuno8upprssivnimi činidly vhodnými pro teplokřevné, živočichy. Osou tady účinné při léčeni onemocněni, u kterých ja vysoká hladina tvorby protilátek nebo aktivity monocytu/lymfocytu, jakožto výsledek hyparaktivity lramunoragulačni sítě, těsné spojena 8 vývinem autoimmunich chorob, Jako Je rheumatoidni arthritis[Mellbye Oo 3. a Natvig 3. B., Clin. Exp. Xmmunol. 9, 863 (1971)] , aclsrosis multiplsx [Tourtellotte W. W. a Parker 3. A., Science 154, 1044 (1966)] , syste mický lupue erythsmatosis [Abdu N. X., a další, Clin. Xmmunol. Immunopath., 6, 192 (1976)] J thyroiditie [witebsky E. e dalši, 3, Xmmunol., 103, 708 (1969)] , choroba smíšené spojovací tkáně [Sharp G. C. a dalši, Am. 3, Med., 52, 148 (1972)] , darmato/polymyositis [Vsnablss P. 3. W. a dalši, Ann, Rhaum. Dis o,1 40, 217 (1981)] , diabetes závislá na inzulínu [Charles M. A. a další, 3. Xmmunol., 130, 1189 (1983)] a stavy pacientů, kteří prodělali transplantaci orgánů.
Xmmunosuppressivni aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu byla stanovena*následujícím testem.
Akutni reakce štěp-vs.-hostitel c
U normálních samců myši B6D2F1 ss intravsnosním vstřiknutim 30 až 50 x 10 parentálních buněk za sleziny C57BL/6 vyvolá akutní raskce štěp-vso-hostitsl (graftrvs.-host raaction, GvH). 10 dnů po indukci GvH es myši B602F1 podrobí akutnímu potlačeni imunity. Desátý den ss z myší za aaeptických podmínek odstraní slszinové buříky, umístí sa do tkářío vé kultury a stimuluji ea mltogenam T-buněk [concavanslin-A (Con-A)] v koncentraci 2 pg/ml. Schopnost elezinných buněk množit sa. Jakožto odezva na mitogen ee stanovuje
O půlením značanim dělících ae buněk H-thymidinso po dobu posledních 24 hodin z celkem 72 hodinového období existence tkáříové kultury. Značené buříky se oddělí na mllliporových fil třech a zjistí se množství radioaktivity pomoci sclntilačniho spektrometru a kapalnou fázi. Dávkování léčiva začíná v den indukce GvH a pokračuje po dobu desetidenního sledováni in vivo. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně ve vehikulu z fosfátového pufru o pH 7,4, které obsahuje 0,025 M koncentraci fosfátu, 0,075 M koncentraci chloridu sodného a 0,002 % polyeorbótu 20, Data myši, kterým bylo podáno léčivo, se porovnávají a daty myší GvH, které dostaly vehikulum a s daty normálních myši. Sloučenina se považuje za účin nou, pokud snižuje etupeří potlačení pozorovaný u Con-A proliferativní odezvy GvH myši, ošetřených vehikulsm, ve srovnáni s normálními myšmi.
Výsledky tohoto teetu ne representativních sloučeninách podle tohoto vynálezu Jsou uvedeny v tabulce I,
CS 274434 02
Tabulka I
Reakce štěp-vs.-hostitel
| sloučenina | dávka («g/kg) | GvH | Con-A odezva cpm | pe rcentuální potlačeni |
| žádná | - | - | 120386 | |
| vehiculum | - | 4 | 32428 | 73 |
| 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy- 6-Jod-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 4 | 96487 | 20 |
| žádná | - | 295315 | - | |
| vshiculum | - | + | 169220 | 43 |
| 2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-6-brom- 3- hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | ♦ | 278001 | 6 |
| žádná | 181886 | |||
| vshiculum | - | + | 17161 | 91 |
| 3-(acetyloxy)-2- [ 1,1'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 4 | 128187 | 29 |
| žádná | - | - | 295315 | |
| vehiculum | - | + | 169220 | 43 |
| 3-hydroxy-S-methyl-2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-4-chinollnkarboxylová kyselina | 50 | + | 285448 | 3 |
| žádná | - | - | 157509 | ea |
| vehiculum | - | 4 | 74145 | 53 |
| 6-fluor-3-hydroxy-2- [1,1'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 4 | 139289 | 12 |
| žádná | • | 248699 | ||
| vehiculum | - | 4 | 28206 | 89 |
| 2-(4-chlorfenyl)-6-fluor-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 25 | 4 | 183441 | 26 |
| žádná | - | - | 157509 | |
| vehiculum | - | 4 | 74145 | 53 |
| 6-fluor-2-(2'-fluor- [l,‘l'-bif enylj -4-yl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 4 | 129464 | 18 |
Kromě toho Jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčeni zánětů a destrukce kloubů, které Jsou spojeny 8 arthritis u teplokrevných živočichů, což dokazuje následující test.
CS 274434 82
Indukce_ad j,uvantni_g rthri^is
Outbrednim samcům krys Royalhart rtistar (Royalhart farma, Naw Hampton, NY) o hmotnosti přibližně 165 g aa injikyje intradermálně do pravé zadní pracky usmrcené a vysušená Mycobacterium tubarculosis emulgované v minerálním oleji (adjuvans) v dávce 2 mg/kg tělesná hmotnosti. Použitý postup indukce arthřiťisje podrobně popsán v A.E.Sloboda a A.C. Oeterberg, Inflammation.l;,' 415 (1976).
Sedm dnů po imunizaci adjuvantem se krysy rozdělí do skupin a ošetřuji se tim, že se Jim denně podávají různé dávky zkoušených sloučenin. Kontrolní skupiny krys jsou imunizovány adjuvantem,' ale pak jsou ošetřovány pouze podáváním škrobového vehicula.
Na konci 23 dnového období po imunizaci adjuvantem se změří u všech krys průněr levé zadní pracky okolo kotníku pomoci měřidla a noniem.
Výsledky tohoto testu na representativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce II.
Statistická významnost rozdílů mezi kontrolní a ošetřovanou skupinou se vypočítá za použiti Studentsova t testu.
Tabulka II
Léčeni arthritis indukované adjuvantem
| Sloučenina | denni dávka (mg/ka) | počet zvířat | koncová hmotnost krys (g) | průměr arthrltické pracky (mra) |
| arthritioká kontrolní zvířata | ||||
| (celkem) | - | 446 | 224 | 11,8 |
| 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-6-jod-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 15 | 276 | 9,0x |
| 6-chlor-2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 8 | 275 | 7,5X |
| 2- ^1,1'-bifenyl] -4-yl-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 15 | 303 | 7/8X |
| 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-chlnolinkarboxylová kyselina | 50 | 17 | 291 | 9,OX |
| 2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-6-brom- -3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 17 | 267 | 8,’6X |
| 2-(4-b rora f anyl)-3-hyd ro xy-6-J od-4-chinolinkarboxylová kyselina | 25 | 11 | 244 | 9/9X |
| 3-hydroxy-2-(4-Jodfenyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 15 | 314 | 9,3X |
| 3-(acetyloxy)-2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 14 | 319 | 7,7X |
| 3-h yd ro xy-6-me t hy1-2- [1/1'-b i f enyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 17 | 317 | 8,4X |
| 6,8-dichlor-3-hydroxy-2- [l,l'-bifanyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 13 | 301 | 8,4X |
| sloučenina | denni | počet | koncová | průměr |
| dávka | zvířat | hmotnost | arthritlcké | |
| (mg/kg) | krys (g) | pracky (mm) |
| 3-hydroxy-8-methy1-2- Γΐ,-.l'- | ||||
| bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 12 | 291 | 7,6X |
| 6-fluor-3-hydroxy-2- [l/,'l*bifenyl] -4-yl-4-chinollnkarboxylová kyselina | 3,13 | 8 | 284 | 9,68* |
| 2r(3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-6-raethyl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 269 | 9,2X |
| 2-(4-chlorfenyl)-6«fluor-3-hydroxy-4-chinollnkarboxylová kyselina | 25 | 13 | 276 | 8,1X |
| 3-(acetyloxy)-2- [l,l‘'-bifenylj -4~yl-6-brom-4-chinolinkarboxylová kyselina | 6,25 | 17 | 325 | 9,OX |
| 6-fluor-2-(2'-fluor- [l,l'-bifenyl] -4-yl)-3rhydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 6,25 | 17 | 273 | 8.1X |
| 6-brom-2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 295 | 8,1X |
| 6,'8-d ichlo r-2-(4-chlorf enyl )-3- -hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 12 | 271 | 8.4X |
| 2»(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-6-mathyl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 275 | 9,0X |
| 6-brom-3-hyd roxy-2-(4-j od fenyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 322 | 8,7X |
| 6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 25 | 17 | 273 | 10,5X |
| 6-b rom-3-hyd roxy-2-(4'-me thoxy[1,1'-bifenyl] -4-yl)-4-karboxylovó kyselina | 50 | 17 | 290 | 8,3X |
| 6-b ro m-2-(4-fluo r f e nyl)-3-hyd ro xy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 12 | 271 | 9,OX |
| 2-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-3- -hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 300 | 8,2X |
| 6-brom-2-(2,4-difluorfenyl)-3-hyd roxy-4-chinolinka rboxylová kyselina | 50 | 15 | 270 | 8,9X |
| 6-chlor-3-hydroxy-2-(4'-methoxy[1,1'-bifenyl] -4-yl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 15 | 269 | 7.3X |
S
| denní | počet | koncová | průměr |
| dávka | zvířat | hmotnost | arthritická |
| (mg/kg) | krys (g) | pracky (mm) |
6-fluor-3-hydroxy-2-(4'methoxy [l,l'-bifsnylj -4-yl)-4-chinolinkarboxylová kyselina 25
8,8-dichlor-2-(3,4-dichlorfanyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina 25
6,5-dichlo r-3-hyd roxy-2-(4-J od fenyl)-4-chinollnkarboxylová kyselina 50
286
298
276
3.4
8,1
8,6 x Statisticky významné sníženi průměru arthritickó pracky vzhledem k arthritickým kontrolním zvířatům; hodnota p < 0,05 při Studentsově t testu.
Inhibice progresivního poškozeni kloubů je demonstrována následujícím testem.
Postup je totožný s pokusem,’ jehož výsledky jsou popsány v tabulce I. Koncem 23-denniho období ss krysy usmrtí, jejích levá zadní pracka se amputuje a následujícím postupem se provede radiografické vyhodnoceni: Pořídí se rentgenové snímky kloubu zadní pracky na rentgenografický film Polaroid (typ 55) za použití rentgenového zařízeni Faxitron (Model 43805-N, Hewlett Packard, McMinnville, Oregon). Vzdálenost ohniska od filmu je 45 cm a expozice zdroje rentgenového zářeni je 5 minut při 60 KVP. Každá radiografie se vyhodnocuje (v porovnáni se slepým pokusem) na přítomnost e stupsřf následujících parametrů:
a) juxtaartikulárni eroze zánartnioh kosti a
b) zúženi chrupavčitého prostoru.
Každý z těchto parametrů se klasifikuje stupBěm od O do 4 (O beze změn a 4 těžké změny).
I v tomto případě se statistická významnost mezi arthritickými kontrolními zvířaty a ošetřenými zvířaty určuje za použiti Studentsova t-tastu. Výsledky tohoto testu na repre zentativních sloučeninách podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Inhibice indukovaného poškozeni kloubů sloučenina denní dávka (og/kg) hodnoceni rentgenových snímků počet zvířat eroze chrupavčitý prostor arthritická kontrolní zvířata (vzorky z minulosti)
2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-6-jod-4-chinolinkarboxylová kyselina 50
S-chlor-2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina 50
668
3,12 l,86x l,17x
3,27
2,29X l,67x
| sloučenina | hodnoceni rentgenových snímků | ||
| denní | počet | ||
| dávka | zvířat | eroze chrupavčitý | |
| (ng/kg) | prostor |
2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová
| kyselina | 12,5 | 15 | 2,07X | 1,67X |
| 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4chinolínkarboxylová kyselina | 50 | 17 | 1,53X | l,'94x |
| 2- [l,l*-bifsnyl] -4-yl-S-brom- -3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 17 | 1,64X | 2,Í6X |
| 3-hydroxy-2-(4-jodfenyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 15 | 1,57X | 2,00X |
| 3-(acatyloxy)-2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 14 | 1,64X | 1,64X |
| 3-hydroxy-6-methyl-2- [l,l'-blfenyl] -4-yl-4-chlnolinkarboxylová kyselina | 12,5 | 17 | 2,‘03X | 1,97X |
| 6 ,'8-dichlor-3-hyd roxy-2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 12 ,'5 | 13 | 2,46X | 2,38X |
| 3-hydroxy-8-methyl-2- [l,l'-bif enylj -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 12 | 1,95X | 2,32x |
| 6-fluor-3-hydroxy-2- [l ji'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 3,13 | 16 | 1,94X | 2,13 |
| 2-(3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-6-methyl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 2,29X | 2,21X |
| 2-(4-chlorfenyl)-6-fluor-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 25 | 13 | l,21x | 1,'42X |
| 3-(acetyloxy)-2- [l,-l'-bifenyl] -4-yl-6-brom-4-chinolinkarboxylová kyselina | 6,25 | 17 | 1,'71X | 2,O6X |
| 6-fluor-2-(2*- fluor- [l,l'-bifenyl] -4-yl)-3-hydroxy-4-chínolinkarboxylová kyselina | 6,25 | 17 | 2,53X | 1,53X |
| 6-b ro m-2-(4-chlo r f e n y1)-3-hyd ro xy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 2,19X | 1,69X |
| 6,8-dichlor-2-(4-chlorfenyl).3-hydroxy-4-chinollnkarboxylová kyselina | 50 | 12 | 2,17X | 1,75X |
| 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-6-methyl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 2,07X | 1,43X |
| 6-b ro m-3-hyd roxy-2-(4-jodfenyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 14 | 2,07X | 1,86X |
| 6-fluor-2-(4-fluorfanyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 25 | 17 | 2,6X | 2,'8X |
sloučenina hodnoceni rentgenových 6nimkfl denní počet dávka zvířat eroze chrupavčitý (mg/kg) prostor
| 6-brom-3-hydroxy-2-(4'-matho- | ||||
| xy ^Ι,Ι'-bifenylJ -4-yl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 17 | 1,’65X | l,59x |
| 6-brom-2-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 12 | 2,17X | 2,42x |
| 2-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-3hydroxy-4-chinolinkarboxylová kysalina | 50 | 14 | 2,5X | 1,79X |
| 5-brom-2-(2,’4-difluorfenyl)-3- -hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 50 | 15 | i.ox | 1,67X |
| 6-chlo r-3-hyd roxy-2-(4'-methoxy l,l'-bifenylj-4-chinolinkarbo- xylová kyselina | 50 | 15 | 1,57X | 0,50X |
| 6-fluor-3-hydroxy-2-(4'-methoxy [Ι,Ι'-bifenylJ -4~yl)-4-chinolin- karboxylová kyselina | 25 | 17 | 2,22X | 0,’89X |
xStatisticky významná sníženi průměru arthritické pracky ve srovnání s arthritickými kontrolnimi zviřaty p < 0,05 při Studanteově t-teatu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně při léčeni arthritis, například v kombinaci s inertnim ředidlem nebo s asimilovatelným jedlým nosičem nebo jako taková a uzavřené v tvrdých nebo měkkých kapslích. Dála ee tyto eloučeniny mohou zpracovávat lisováním na tablety nebo se mohou přímo mísit s potravou, která Je eoučáati stravy. Pro orální therapeutické podáváni se tyto účinné sloučeniny mohou mísit s excipienciemi a používat ve formě tablet,' kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů apod. Tyto preparáty by měly obsahovat alespoff 0,1 % účinné sloučeniny* Percentuální obsah účinné sloučeniny v těchto aměsich se ověem může měnit a účelně leží v rozmezi od asi 2 do asi 60 % hmotnostních, vztaženo na Jednotkovou dávkovači formu, Množstvi účinné sloučeniny v therapeuticky použitelných přípravcích Je takové, aby bylo možno dosáhnout vhodného dávkováni. Přednostní přípravky obsahující sloučeniny připravitelné podle vynálezu mají takové složeni, aby orální jednotková dávkovači forma obsahovala přibližně 50 až 250 mg účinné sloučeniny.
Tablety, kapele a podobné lékové formy mohou též obsahovat pojivo. Jako tragant, akáciovou klovatinu, kukuřičný ěkrob, nebo želatinu, excipiencia, Jako je 9třednl fosforečnan vápenatý, desintegrátory, jako Je kukuřičný ěkrob, bramborový škrob nebo alginová kyselina,1 lubrikanty,· jako je atearan hořečnatý a sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin, □e-li jednotkovou dávkovači formou kapsle, může směs obsahovat kromě látek shora uvedeného typu kapalný nosič, jako mastný olej.
Mohou být přítomny i různé jiné látky ve formě povlaků nebo za účelem jiné modifikace fyzikální podoby dávkovači jednotky. Tak například tablety mohou být povlečeny želakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat kromě účinné přísady sacharózu,’ Jako sladidlo, methyl- a propylparabens, jako konzervační přísady, barvivo a aromatickou přísadu, jako třešfíovou nebo pomerančovou příchuf.
Účinná sloučeniny připravitelné podle vynálezu Je rovněž možno podávat parenterálně
Roztoky a suspenze účinných sloučenin Je možno připravit ve vodě, která je účelně smíšena β povrchově aktivní látkou, jako s hydroxypropylcelulčzou. Rovněž sa mohou připravit disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za normálních podmínek skladování a používání obsahují tyto přípravky konzervační přísady zabraňující růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použiti zahrnují sterilní vodné roztoky ns· bo disperze a atarilni prášky pro improvizovanou přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzi. Ve všech případech musí být tyto formy sterilní a dostatečně tekuté, aby Je bylo možno snadno vstřikovat injekční stříkačkou. Musi být stále za podmínek výroby a skladování a musi být konzervovány proti kontaminačnímu působeni mikroorganismů. Jako bakterií a hub. Nosičem móže být rozpouštědlo nebo dispergační prostředí obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol),! Jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález Ja dále podrobněji vysvětlen v následujících specifických příkladech.
Přiklad 1
2-(4-chlorfenyl2;3-hYdroxy-S2Íod-4-chlnolinkarboxylová_kysalina
Tato sloučenina ss připraví metodou, kterou popsali Marshall a Blanchard, 0. Pharmacol..' 95/ 185 (1949),' teplota táni 199,5 až 200 °C.
Příklady 2 až 12
Sloučeniny podle těchto příkladů se připraví stejným postupem Jako sloučenina z přikladu 1«
| přiklad | název | teplota táni (°C) |
| 2 | 6-chlor-2-(4«chlorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 212-214 |
| 3 | 2- £l,l*-bifanylj -4-yl-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 196-201 |
| 4 | 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 211-212 |
| 5 | 2- [ΐ,Ί'-biťanylJ -4-yl-6-brom- -3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 225 |
| 6 | 3-hydroxy-6-methyl-2-(4-raethylfanyl)-4-chinollnkarboxylová kyselina | 155-157 |
| 7 | 2-(4-bromfanyl)-3-hydroxy-6-jod-4-chinolinkarboxylová kyselina | 214,5-215,5 |
| 8 | 2-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 248-249 |
| 9 | 3-hydroxy-6-jod-2-(4-Jodfanyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 228-230 |
| 10 | 6-b ro m-2-(4-bro m f anyl)-3-hyd ro xy-4-chinollnkarboxylová kyselina | 216-217 |
| p řiklad | název | teplota tání (°C) |
| 11 | 6,8-dibrom-2-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 212-213 |
| 12 | 3-hydroxy-2-(4-jodfenyl)-4-ohinolinkarboxylová kyselina | 253-255 |
Přiklad 13
2z£2£®ÍXÍ2čyiX^_Ll4lj3bifenyl]_;4=^l-4-chinolinkarbox^lová_k^9elina
Na 10,4 g dávku 2- [l,l'-bifenyl] -4-yl-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylové kyseliny se působí 50 ml acetanhydridu a 20 kapkami koncentrované kyseliny sirové. Směs se zahřívá po dobu 1/2 hodiny na parní lázni za občasného promícháváni, pak se vlije do 300 ml ledové vody, směs se protnisi a přidá se k ni roztok hydrogenuhličitanu sodného až do slabě kyselé reakce. Pevná látka se oddělí, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z 400 ml ethanolu. Ziská se 6,0 g požadovaného produktu ve formě žlutooranžových krystalů o teplotě táni 199 až 200 °C.
Přiklad 14
2- C 1,1'-bifenyl] -4-yl-6-fluor-3- ^l-oxohexylloxy^ -4-chlnollnkarboxylová kyselina
K suspenzi 3,'59 g 6-fluor 3-hydroxy-2-(l,l'-bifenyl)-4-chinolinkarboxylové kyseliny v 17 ml anhydridu hexanové kyseliny se přidá 6 kapek kyseliny sirové. Směs se michá (svrchu) a zahřívá na 100 °C, (na parní lázni) po dobu 3 hodin. Reakčni směs se ochladí a vlije na 100 g ledu. Vodná suspenze se neutralizuje 5N hydroxidem sodným na pH 7. Smě6 ee Ještě 15 minut míchá a pak ae ester extrahuje z vodné fáze ethylacetátem (200 ml). Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým,: přefiltruje a pak zkoncentruje na přibližně 25 ml. Výsledná krystalická pevná látka se oddělí, promyje chladným ethylacetátem a usuší na vzduchu. Ziská se 2,2 g požadovaného produktu o teplotě táni 179 až 206 °C.
Přiklad 15
K suspenzí 3,59 g 6-fluor-3-hydroxy-2-(l,l'-bifenyl)-4-chlnolinkarboxylové kyseliny v 17 ml anhydridu kyseliny valerovó ee přidé 6 kapek kyseliny sírové. Směs se michá (svrchu) a zahřívá na 100 °C (na parní lázni) po dobu 3 hodin, Reakčni směs ss ochladí a vlije na 100 g ledu. Vodná suspenze se neutralizuje 5N hydroxidem sodným na pH 7. Směs ee ještě 15 minut michá a pak se ester extrahuje z vodné fáze ethylacetátem (200 ml). Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a pak zkoncentruje na přibližně 25 ml. Výsledná krystalická pevná látka ββ oddělí, promyje chladným athylaeetátsm a usuší na vzduchu. Získá se 3,0 g požadovaného produktu o teplotě tání 214 až 217 °C.
CS 274434 82
Přiklad 16
2- Cl^l^-bifenyl^^^yl-S-^gxZ-dimeth^l^lxoxogrogox^-S-f luor^4-chinolinkarbox^lová kyselina
K suspenzi 3,59 g 6-fluor-3-hydroxy-2-(l,l'-bifenyl)-4-chinolinkarboxylové kyseliny v 17 ml anhydridu kyseliny trimethyloctové se přidá 6 kapek kyseliny sirové. Smšs sa michá (svrchu) a zahřívá na 100 °C (na parni lázni) po dobu 3 hodin. Reakční smšs se ochladl a vlije na 100 g ledu. Vodná suspenze se neutralizuje 5N hydroxidem sodným na pH 7. Smšs se Ještě 15 minut míchá a pak se ester extrahuje z vodné fáze ethylacetátem (200 ml). Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a pak zkoncentruje na přibližně 15 ml. Výsledná krystalická pevné látka se odděli,' promyje chladným ethylacetátem a usuší aa vzduchu. Získá se 2,8 g požadovaného produktu o teplotě táni 215 až 217 °C.
Přiklad 17
22_Εΐχΐ£χ£ίίenyl]__-4-Yl23-£2-methyl-l-oxogrogoxy}-S^fluor-4-chinolinkafboxylová_kyselina
K suspenzi 2,5 g 6-fluor-3-hydroxy-2-(l,-l'-bifenyl)-4-chinolinkarboxylové kyseliny ve 20 ml anhydridu kyseliny isomáselné se přidá 6 kapek kyseliny sírové. Směs se michá (svrchu) a zahřívá na 100 °C (na parni lázni) po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí a vlije na 100 g ledu. Vodné suspenze se neutralizuje 5N hydroxidem sodným na pH 7.
Směs se Ještě 15 minut michá a pak se ester extrahuje z vodné fáze ethylacetátem (200 ml) Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a pak zkoncentruje na přibližně 25 ml. Výsledná krystalická pevná látka se oddělí,' promyje chladným ethylacetátem a usuší na vzduchu. Ziská se 0,7 g požadovaného produktu o teplotě táni 201 až 204 °C.
Přiklad 18
Sz_£lx'I-z2i£22XiL_zdzxiz2=£i=o £2ÍžiíS2žY2x£x£-i22iiD!S2I-£xYi0Vá.._Exselin2
K suspenzi 3,0 g 3-hydroxy-2-(l,l'-bifenyl)-4-chinolinkarboxylové kyseliny v 15 ml anhydridu kyseliny máselné se přidá 6 kapek kyseliny sirové. Směs se míchá (svrchu) a zahřívá na 100 G (na parní lázni) po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí, výsledná krystalická pevná látka se odděli, promyje chladným ethylacetátem a vysuší na vzduchu. Ziskaji se 2,0 g požadovaného produktu o teplotě tání 195 až 196 °C.
Příklad 19 __Z-ZYiz2z£t!i22ii2E2£-22Yl2Yá_iSy2£Íi22
Směs 30 g 5-methyl-2,3-indolíndionu ve 200 ml vody a 30,6 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody 3Θ nechá reagovat s roztokem 47,4 g acetoxyacetylbifenylu v 5C0 ml ethanolu. Směs se refluxuje 3 hodiny a pak se oddestiluje 250 ml ethanolu. Přidá se 500 ml dávka vo dy, směa se za míchání ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrát se okyselí 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml ledové kyseliny octová. Výsledná pevná látko se odděli, vyjme do zředěného roztoku amoniaku a nerozpustný podíl ee oddělí. Tato pevná látka ee rozpustí v 7,4 N roztoku amoniaku, roztok se přefiltruje a produkt se srazí ledovou kyselinou octovou. Ziská se 32,0 g požadovaného produktu o teplotě táni 236 až 238 °C.
Příklad 20 6x2ái£!l:L2£z2zílXÍÍ£22Xz2::-Iixi~£i£22XlI_::ú::XÍXÚl2hiD2ii2!S2££2íXi2XáJíiX22liU2
K suspenzi 21 g 5,7-dichlor-2,3-indolindionu ve 120 ml vody se přidá dostatečné množstvi roztoku 16,6 g hydroxidu sodného v 55 ml vody, aby vznikl roztok. Přidá ae teplý roztok 25,4 g acetoxyacetylbifenylu ve 350 ml ethanolu a pak se přidá zbytek alkalického roztokuo Směs ae po dobu 2,5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Během poslední 1/2 hodiny se oddestiluje 50 ml ethanolu. Přidá se 300 ml vody, směs se za míchání ochladí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Pevná látka se vyjme do 150 ml vody obsahující 100 ml ION roztoku hydroxidu sodného, roztok se přefiltruje a k filtrátu se přidá 32 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml ledové kyseliny octové. Výsledná pevná látka se rozpustí ve 400 ml horkého cellosolvu, roztok se přefiltruje a produkt se srazí vodou. Ziská se 18,5 g požadovaného produktu o teplotě táni 2l5 až 217 °Co
Přiklad 21
2zbXd£2SXz§xE2£tlXlxSE—IxI-zfeiíSQXl—xásXl3ÚZ£!lin2ií2h2£^22XÍ2Xá_!SXž2liD2
K suspenzi 16,1 g 7-methyl-2,3-indolindionu ve 120 ml vody se přidá dostatečné množství roztoku 16,6 g hydroxidu sodného v 55 ml vody, aby vznikl roztok. Přidá ss teplý roztok 25,4 g acetoxyacetylbifenylu ve 350 ml ethanolu a pak se přidá zbytek alkalického roztoku. Směs se po dobu 2,5 hodin vaři pod zpětným chladičem. Během poslední 1/2 hodiny se oddestiluje 50 ml ethanolu. Přidá se 300 ml vody, směs se za mícháni ochladí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku0 K filtrátu se přidá 34 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 12 ml ledové kyseliny octové0 Výsledná pevná látka se překrystaluje ze směsi ethanol/voda. Ziská se 13,6 g požadovaného produktu o teplotě táni 178 až 180 °C.
Příklad 22
2z£Í22£z2xÍ2X2£2čXíSX-IíxIÍEki£22XiL-™ZXixúz£!li22Íi2!í2£fe2íXÍ2Xá-!SX22Íi22
K suspenzi 6,'6 g 5-fluor-2,3-indollndionu ve 48 ml vody se přidá dostatečné množství roztoku 5,52 g hydroxidu sodného ve 22 ml vody, aby vznikl roztok. Přidá ea teplý roztok 10,17 g acetoxyacetylbifenylu v 80 ml ethanolu a pak zbytek alkalického roztoku. Směs ee po dobu 3 hodin vaři pod zpětným chladičem. Během poslední 1/2 hodiny aa oddestiluje 100 ml ethanolu. Přidá se 103 ml vody, směs se za mícháni ochladí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. K filtrátu es přidá 13,6 ml koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové a 4,39 ml ledové kyseliny octové a směs se michá po dobu 30 minut. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a etherem a vysuší na vzduchu. Vzniklá pevná látka se míchá a zahřívá ve 400 ml ethanolu. Pevná látka se odděli, promyje vodou a vyeuěi. Ziská ss 11,2 g požadovaného produktu o teplotě táni 252 až 254 °C0
Přiklad 23 2ZÍ2xáx2i£bi£££20XÍlE2sÍlXá£22Xz2z22£ÍÍXixúX£Í2i22Íin!S2£k2žXl2Xá-^X82li22
K suspenzi 16„1 g 5-methyl-2,3-indolindionu ve 120 ml vody se přidá dostatečné množství roztoku 16 g hydroxidu sodného v 60 ml vody, aby vznikl roztok. Pak ss přidá teplý roztok 24,7 g 3,4-dichlor-2-hydroxyacetofenonacetótu ve 250 ml ethanolu a poté zbytek alkalického roztoku. Směs ss po dobu 3 hodin vaři pod zpětným chladičem a oddestiluje ea 75 ml alkoholuo Směs se ochlsdí, přidá se k ni 300 ml vody, michá se a pak přefiltruje přes infu— soriovou hlinku. Filtrát se okyselí 33 ml koncentrované kyeeliny chlorovodíková a 12 ml ledové kyseliny octově, 3 hodiny se chladí a výsledná pevná látka se odděli. Pevná látka ee rozpusti v 800 ml vroucího methylcellosolvu, k roztoku se přidá aktivní uhlí s pak se roztok přefiltruje a ochladl· Pevná látka se odděli, Ziská se 10,2 g požadovaného produktu o teplotě táni 250 °C (rozklad).
Příklady 24 až 56
Obecnými postupy popsanými v příkladech 13 až 23 se připrav! sloučeniny uvedené v následující tabulce IV.
Tabulka IV přiklad 2,3-indolindion acetylderlvát produkt teplota číslo táni (°C)
| 24 | 6-fluor~ | 4-chlo r-2-hydroxyace tofenon, acetát | 2-(4-chlorfenyl)-6-fluor-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 210-212 |
| 25 | S-brom- | acetoxyacetylbifenyl | 3-(acetyloxy)-2- [l.l*-bifenyl] -4-yl-6-brom-4-chinolinkarboxylová kyselina | 271-275 |
| 26 | 6-fluor- | 4-(2'-fluorfenyl)fenacylacetát | 6-fluor-2-(2*-fluor [l,l*fenyl] -4-yl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 212-214 |
| 27 | 6-brom- | 4-chlor-2-hydroxyacetofenon, acetát | 6-brom-2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 201-203 |
| 28 | 6,8-dichlor- | 4-chlor-2-hydroxyacetofenon, acetát | 6,8-dlehlor-2-(4-chlor fenyl )-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 214-216 |
| 29 | 6-methyl- | 4-chlo r-2-hydroxyace tofenon, acetát | 2-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-6-methyl-4-chinolinkarboxylová kyselina | 247-248 |
| 30 | 6-brom- | 4-J od-2-hyd roxyace tofenon, acetát | 6-brom-3-hydroxy-2-(4indofenyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina | 242-244 |
| 31 | 6-fluor- | 4~fluor-2-hydroxyacetofenon, acetát | 5-fluor-2-(4-fluo rfenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina | 220-224 |
| 32 | 6-brom- | 4-(4'-methoxyfenyl)propionfenon | 6-brom-3-hydroxy-2-(4'-methoxy [l,l'-bifenylj - |
-4-yl)-4-chinolinkarboxylová kyselina 245-247 přiklad 2,3-indolindion acetylderivát produkt čislo teplota tání (°C)
| 33 | 6-brom- | 4-fluor-2-hydroxyacetofenon, acetát | 6-brom-2-(4-fluorfenyl)- -3-hydroxy-4-chinolin- karboxylová kyselina 195-197 |
| 34 | 6-fluor- | 2,'4-difluor-2-hydroxyacstofenon, acetát | 2-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-3-hydroxy-4-chino- linkarboxylová kyselina 207-208 |
| 35 | 6-brom- | 2,4-difluor-2-hydroxyacetofenon, acetát | 6-brom-2-(2f4-difluorfe- nyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina 208-209 |
| 35 | 6-chlo r- | 4.(4'-methoxyfenyl)propiofenon | 6-chlor-3-hydroxy-2-(4'- -methoxy- [l,l'-bifenylj - -4-yl)-4-chinolinkarboxy- lová kyselina 215-218 |
| 37 | 6-fluor- | 4-(4'~methoxyfenyl)- propiofenon | 6-fluor-3-hydroxy-2-(4'- -methoxy [l,l'-bifenyl] - -4-yl)-4-chinolinkarboxy- lová kyselina 253-255 |
| 38 | 5,8-dichlor- | 3,4-dichlor-2-hydroxyacetofenon, acetát | 6,8-dichlor-2-(3,4-dichlor fenyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylová kyselina 254-255 |
| 39 | 6,'S-dichlo r- | 4-jod-2-hydroxyacetofenon, acetát | 6,8-dichlor-3-hyd roxy-2- (4-Jodfenyl)-4-chinolin- karboxylová kyselina 270-272 |
| 40 | 6-fluor | 2-(acetyloxy)-1-(4-fenoxyfenyl)ethanon | 6-fluor-3-hydroxy-2-(4- -fenoxyfenyl)-4-chinolin- karboxylová kyselina 201-203 |
| 41 | nesubstituovaný | 2-(acetyloxy)-1-(4-fenoxyfenyl) ethanon | 3-hydroxy-2-(4-fenoxyfenyl)-4-chinolinkarboxylová kyselina 200-201 |
| 42 | 6-methyl- | 2-(acstyloxy)-l-(4-fenoxyfsnyl)ethanon | 3-hydroxy-6-methy1-2-(4- -fenoxyfenyl)-4-chinolin- karboxylová kyselina 197-198 |
| 43 | 6-brom- | 2-(acstyloxy)-l-(4-fenoxyfenyl)ethanon | 6-brom-3-hydroxy-2-(4-fenoxy fenyl )-4-ch inolinkarboxylová kyselina 264-267 |
| 44 | 6-fluor- | 2-(acetyloxy)-l- £4-(fenylmethyl)fenyl] ethanon | 6-fluor-3-hydroxy-2- £4- -(fenylmethyl)fenyl] -4- -chlnollnkarboxylová ky- selina 194-196 |
| 45 | 6-fluor- | 2-(acetyloxy)-l- [4-(fenylthio)fenyl] ethanon | 6-fluor-3-hydroxy-2- £4- (fenylthio)fenyl] -4-chi- nolinkarboxylová kyselina 196-198 |
| 46 | 6-brom- | 2-(acetyloxy)-l- [4-(fenylthio)fenyl] ethanon | 6-brom-3-hydroxy-2-(4-fenylthlo)fenyl] -4-chinolinkarboxylová kyselina 182-184 |
Claims (3)
1. Způsob výroby substituovaných 2-f enyl-4-chinoli.nkarboxylových kyselin obecného vzorce X (I) kde
Rp představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, o
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se vychází ze sloučenin obecných vzorců IX a III za vzniku 6-fluor-3-hydroxy-2- [ΐ,Ι'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylovó kyseliny,' 3-(acetyloxy)-2- [l,l'-bifenyl]-4-yl-4-chlnolinkarboxylové kyseliny, 3-hydro xy-6-msthyl-2- [l,'l'-bifenyl] -4-yl-4-chinolinkarboxylové kyseliny nebo 6,'8-dichlor-3-hydroxy-2- [lyl'-bifenyl] -4-chinolinkarboxylovó kyseliny.
2 představuje vodik, halogen, trifluormethylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,'
Rg představuje hydroxyekupinu nebo alkanoyloxyskupinu so 2 až 6 atomy uhlíku, představuje halogen,hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhliku,' fenyl-, benzyl-, fenoxy-,' fenylthio-, 2,4-dichlorfenoxyskupinu nebo mono- nebo disubstituovanou fenylskupinukterá jako substituenty obsahuje halogeny, nebo alkoxyskupiny β 1 až 3 atomy uhlíku a
R^ představuje vodik nebo halogen, s tou podmínkou, že když R^ představuje vodik, R2 je rozdilný od fluoru a R^ představuje hydroxyskupinu, pak R^ nepředstavuje chlor, brom,' jod, methylskupinu nebo fenylskupinu, vyznačující se tim, že se 2,3-índolindion obecného vzorce II kde a R2 acetofenonu v bazickém vodném mají ahore uvedený význam, obecného vzorce III roztoku nechá reagovat s roztokem (III)
CS 274434 82 kde f?4 a Rg mají shora uvedený význam a
R představuje methylskupinu nebo akupinu vzorce O-CO-alfcyl s 1 až 5 atomy uhliku v alkylovém zbytku v roztoku v až C3 alkanolu při teplotě zpětného toku reakčni směsic
3. ZpOsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ee vychází ze sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 3-hydroxy-8-methyl-2r p.,l'-bifenylj -4-yl-4-chinolinkarboxylové kyseliny, 6-fluor-2-(2'»fluor- [l,l·'.bifenyl] -3-hydroxy-4-chinolinkarboxylovó kyseliny,' 6,8-dlchlor-2-(3,|4-dlchlorfsnyl)-3-hydroxy-4-chinolinkarboxylové kyseliny, 3-(acetyloxy)-2- [l,’l'-bifenyl] -4-yl-6-brom-4-chlnolinkarboxylové kyseliny nebo 6-fluor-3-hydroxy-2»(4'-methoxy [l,l'-bifenyl] -4-yl)-4-chinolinkarboxylové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/090,996 US4847381A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | 2-Phenyl-4-quinoline carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS587588A2 CS587588A2 (en) | 1990-06-13 |
| CS274434B2 true CS274434B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=22225261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS587588A CS274434B2 (en) | 1987-08-31 | 1988-08-31 | Method of substituted 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847381A (cs) |
| EP (1) | EP0305952B1 (cs) |
| JP (1) | JP2760379B2 (cs) |
| KR (1) | KR970005909B1 (cs) |
| AR (1) | AR245698A1 (cs) |
| AT (1) | ATE90079T1 (cs) |
| AU (1) | AU613661B2 (cs) |
| CA (1) | CA1333606C (cs) |
| CS (1) | CS274434B2 (cs) |
| DD (1) | DD282225A5 (cs) |
| DE (1) | DE3881456T2 (cs) |
| DK (1) | DK169473B1 (cs) |
| ES (1) | ES2058191T3 (cs) |
| FI (1) | FI92692C (cs) |
| GR (1) | GR3008033T3 (cs) |
| HU (1) | HU202498B (cs) |
| IE (1) | IE65148B1 (cs) |
| IL (1) | IL87457A (cs) |
| NO (1) | NO174961C (cs) |
| NZ (1) | NZ225924A (cs) |
| PH (1) | PH26258A (cs) |
| PL (1) | PL156232B1 (cs) |
| PT (1) | PT88365B (cs) |
| ZA (1) | ZA886443B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968701A (en) * | 1988-04-26 | 1990-11-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents |
| US4918077A (en) * | 1989-01-25 | 1990-04-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Co., Inc. | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US5409886A (en) * | 1993-02-18 | 1995-04-25 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 3-pyrroline-2-one derivatives and herbicidal compositions containing same |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| US5578609A (en) * | 1994-03-25 | 1996-11-26 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents |
| ID18663A (id) | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| EP0991623A2 (en) | 1997-06-19 | 2000-04-12 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| AU2108099A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
| SE9901366D0 (sv) * | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Pharmacia & Upjohn Ab | Injector device and method for its operation |
| US20020121638A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-09-05 | Vladimir Grushin | Electroluminescent iridium compounds with fluorinated phenylpyridines, phenylpyrimidines, and phenylquinolines and devices made with such compounds |
| WO2009016812A1 (ja) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Kowa Company, Ltd. | ２－フェニルキノリン－４－カルボン酸誘導体を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤 |
| WO2015077535A2 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776290A (en) * | 1957-01-01 | Hydroxy cevchoninates and carboxylic | ||
| US2008923A (en) * | 1931-07-09 | 1935-07-23 | Graham Patmore L | Cinchoninic acid salts of piperazines |
| US2077903A (en) * | 1933-12-15 | 1937-04-20 | Gen Aniline Works Inc | Process of preparing 3-amino-quinolines |
| US2486440A (en) * | 1946-01-10 | 1949-11-01 | Gen Aniline & Film Corp | Production of phenazonium dyestuff images |
| BE502610A (cs) * | 1950-04-18 | |||
| US2888346A (en) * | 1955-08-22 | 1959-05-26 | Gen Aniline & Film Corp | Ultra-violet absorbing compounds |
| DE1049701B (cs) * | 1957-02-21 | |||
| FR6592M (cs) * | 1967-10-31 | 1968-12-30 | ||
| BE794945A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Sandoz Sa | Application de derives de la quinoleine pour stabiliser des matieres organiques contre les effets de la lumiere ultraviolette |
| US4009020A (en) * | 1975-05-06 | 1977-02-22 | Amchem Products, Inc. | Method of regulating plant growth |
| SU1109402A1 (ru) * | 1982-10-12 | 1984-08-23 | Предприятие П/Я Р-6496 | Способ получени производных 2-(хинолил-4)-5-арилоксазола |
| ZA845594B (en) * | 1983-07-22 | 1986-03-26 | Du Pont | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
-
1987
- 1987-08-31 US US07/090,996 patent/US4847381A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-15 IL IL8745788A patent/IL87457A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 NZ NZ225924A patent/NZ225924A/en unknown
- 1988-08-29 EP EP88114061A patent/EP0305952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 ES ES88114061T patent/ES2058191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 DE DE88114061T patent/DE3881456T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 CA CA000575951A patent/CA1333606C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 AT AT88114061T patent/ATE90079T1/de active
- 1988-08-29 PT PT88365A patent/PT88365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-29 PH PH37473A patent/PH26258A/en unknown
- 1988-08-30 DK DK482688A patent/DK169473B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 JP JP63213853A patent/JP2760379B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-30 KR KR1019880011111A patent/KR970005909B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-30 HU HU884489A patent/HU202498B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 AR AR88311798A patent/AR245698A1/es active
- 1988-08-30 FI FI883997A patent/FI92692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 AU AU21678/88A patent/AU613661B2/en not_active Ceased
- 1988-08-30 ZA ZA886443A patent/ZA886443B/xx unknown
- 1988-08-30 IE IE262888A patent/IE65148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 NO NO883865A patent/NO174961C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-31 CS CS587588A patent/CS274434B2/cs unknown
- 1988-08-31 PL PL1988274471A patent/PL156232B1/pl unknown
- 1988-08-31 DD DD88319347A patent/DD282225A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-03 GR GR930400370T patent/GR3008033T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS274434B2 (en) | Method of substituted 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids production | |
| SU1072803A3 (ru) | Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей | |
| JPH06506467A (ja) | 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター | |
| JPS6263549A (ja) | フエニルエタノ−ルアミノテトラリン類、その製造法及びそれを含有する薬理組成物 | |
| CA2056808A1 (en) | Hydroxyquinolone derivatives | |
| KR0140076B1 (ko) | 치환된 퀴놀린 카르복실산 및 그의 제조방법 | |
| US4028404A (en) | Acetic acid derivatives | |
| JPH03504010A (ja) | ジベンゾフランカルボキサミド | |
| KR20000021073A (ko) | 콜레스테롤 생합성 저해제 | |
| DE2418344A1 (de) | Derivate von 3-nitrocumarinen enthaltende arzneimittel, neue 3-nitrocumarine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3041097A1 (de) | Substituierte oxocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| SU1301314A3 (ru) | Способ получени производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей | |
| JPS6136281A (ja) | ベンゾチオフエン下痢止め薬 | |
| JP3158638B2 (ja) | 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途 | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| NO793578L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater | |
| DE69816456T2 (de) | Verwendung von 4-substituierten tetrahydropyridinen zur herstellung eines arzneimittels mit wirkung auf tgf-beta-1 | |
| EA014100B1 (ru) | Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения | |
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| JP2020522579A (ja) | インドール酢酸類誘導体、その製造方法及び医薬用途 | |
| US6346620B1 (en) | Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof | |
| JPS58146585A (ja) | 置換チエノベンゾジアゼピノン | |
| EP0548017A1 (de) | Neue Thiazole | |
| JPH0641102A (ja) | 新規チオセミカルバゾン酸エステル | |
| JPS58172390A (ja) | インドリジノ〔８，７−ｂ〕インド−ル誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬製剤 |