JPS6136281A - ベンゾチオフエン下痢止め薬 - Google Patents
ベンゾチオフエン下痢止め薬Info
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- JPS6136281A JPS6136281A JP15117785A JP15117785A JPS6136281A JP S6136281 A JPS6136281 A JP S6136281A JP 15117785 A JP15117785 A JP 15117785A JP 15117785 A JP15117785 A JP 15117785A JP S6136281 A JPS6136281 A JP S6136281A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は治療薬に関するものであり、さらに詳しくは止
痢薬として価値があるものと認められるー運の３−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体に関するものである
。
痢薬として価値があるものと認められるー運の３−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン誘導体に関するものである
。
下痢は世界中の病気および死亡の主な原因の１つであり
、発展途上国においてはこれが他の単独の原因より子供
の死亡斂が多い原因である。北米およびヨーロッパＯこ
おいてさえ下痢は若年および尚年層の両方において死亡
または衰弱の主要原因である。ひどい下痢は小腸の感染
で起きるのが最も一般的である；しかしながら微生物自
体は腸内粘膜に侵入せず、活性電解層の分泌を刺激して
体液損失を起こす原因と思われるエンテロトキシンを産
生する。
、発展途上国においてはこれが他の単独の原因より子供
の死亡斂が多い原因である。北米およびヨーロッパＯこ
おいてさえ下痢は若年および尚年層の両方において死亡
または衰弱の主要原因である。ひどい下痢は小腸の感染
で起きるのが最も一般的である；しかしながら微生物自
体は腸内粘膜に侵入せず、活性電解層の分泌を刺激して
体液損失を起こす原因と思われるエンテロトキシンを産
生する。
経口的水利治療全導入することが脱水性下痢の治療を非
常に簡単にすることであるが、体液損失の速度を減らす
薬剤もまたこの状態を処理するのに重要な役割を有する
。最近ζこなって脱水下痢の治療に使用される有望な抗
分泌薬として確認された薬の１つにクロルプロマジンが
ある。しかしながらクロルプロマジンもまた使用される
投薬量で中枢神紅系に著しい影響があり、とりわけ著し
い鎮静作用を示す。本発明は、下痢の治療に有効であり
しかも著しく低い鎮静作用を有する化合物を提供するも
のである。
常に簡単にすることであるが、体液損失の速度を減らす
薬剤もまたこの状態を処理するのに重要な役割を有する
。最近ζこなって脱水下痢の治療に使用される有望な抗
分泌薬として確認された薬の１つにクロルプロマジンが
ある。しかしながらクロルプロマジンもまた使用される
投薬量で中枢神紅系に著しい影響があり、とりわけ著し
い鎮静作用を示す。本発明は、下痢の治療に有効であり
しかも著しく低い鎮静作用を有する化合物を提供するも
のである。
本発明は、次式：
］
（式中、
Ｒ１は３位または４位にあり、フェニル基またはハロゲ
ン原子、炭素原子数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素
原子数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されたフ
ェニル基を表わし、Ｒ１は２位または７位にあり、次式
： で表わされる基を表わし、その際 Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨｚ ）ｔ−を表わし
、ｎは１．２．３捷たは４であり、 ＲｓおよびＲ４は各々独立してＨまたは炭素原子数１〜
４のアルキル基を表わすか、またはＲ３とＲ′はこれら
が結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリジニ
ル基またはピイリジノ基を表わし、 Ｙは、４．５．６または７位Ｊこおいて、Ｈ１炭素原子
数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ
基または炭素原子数２〜５のアルコキシカルボニル基を
表わし、そして Ｒ２が２位にある場合にはＲＩは３位または４位ｌこあ
り Ｂｌが７位にある場合にはＲ１は３位にある。） で表わされる止痢薬を提供するものである。
ン原子、炭素原子数１〜４のアルコキシ基もしくは炭素
原子数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されたフ
ェニル基を表わし、Ｒ１は２位または７位にあり、次式
： で表わされる基を表わし、その際 Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨｚ ）ｔ−を表わし
、ｎは１．２．３捷たは４であり、 ＲｓおよびＲ４は各々独立してＨまたは炭素原子数１〜
４のアルキル基を表わすか、またはＲ３とＲ′はこれら
が結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリジニ
ル基またはピイリジノ基を表わし、 Ｙは、４．５．６または７位Ｊこおいて、Ｈ１炭素原子
数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ
基または炭素原子数２〜５のアルコキシカルボニル基を
表わし、そして Ｒ２が２位にある場合にはＲＩは３位または４位ｌこあ
り Ｂｌが７位にある場合にはＲ１は３位にある。） で表わされる止痢薬を提供するものである。
本発明は、また、前記式■で表わされる化合物またはそ
の薬剤学的に許容される酸付加塩を、薬剤学的に許容さ
れる希釈剤またはキャリヤとともに含有することからな
る薬剤組成物を提供するものである。
の薬剤学的に許容される酸付加塩を、薬剤学的に許容さ
れる希釈剤またはキャリヤとともに含有することからな
る薬剤組成物を提供するものである。
さらに本発明は、医薬、特ｆこヒトおよび動物の下痢を
治療するのに使用する式Ｉで表わされる化合物またはそ
の薬剤学的ｌこ許容される酸付加塩を提供するものであ
る。
治療するのに使用する式Ｉで表わされる化合物またはそ
の薬剤学的ｌこ許容される酸付加塩を提供するものであ
る。
上記定義において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素原子を意味する。・炭素原子３個以上を肩
するアルキル基は直鎖または枝分れ鎖でよい。
またはヨウ素原子を意味する。・炭素原子３個以上を肩
するアルキル基は直鎖または枝分れ鎖でよい。
化合物のうち特定の好ましい１つのグループは、式■中
Ｒ１が３位ｌこありＲ２が２位ζこあるものである。ま
た、特にｎが２である場合ＸがＣＣＨ，）ｎを表わす化
合物である。Ｒ１およびＲ′についての好ましい意味の
ものはメチル基である。Ｒ１がフェニル基であるのが好
ましい。
Ｒ１が３位ｌこありＲ２が２位ζこあるものである。ま
た、特にｎが２である場合ＸがＣＣＨ，）ｎを表わす化
合物である。Ｒ１およびＲ′についての好ましい意味の
ものはメチル基である。Ｒ１がフェニル基であるのが好
ましい。
すなわち、本発明の特定の好ましい化合物は、２−（４
−ジメチルアミノブチル）−３−フェニルベンゾ〔ｂ〕
チオフェンである。
−ジメチルアミノブチル）−３−フェニルベンゾ〔ｂ〕
チオフェンである。
不発明の化合物は、適当なアリール置換−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−カルボキシアルデヒドから調製される。こ
の方法は次の反応式で示される。
チオフェン−カルボキシアルデヒドから調製される。こ
の方法は次の反応式で示される。
反応式はＲ′が３位の場合 Ｂ２が２位にある場合で例
示する： 第一段階において、式■中Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である化
合物は、適当な７？３、Ｒ’−置換アミノアルキルトリ
フェニルホスホニウムハライドをブチルリチウムと反応
させて生ずるイリド全相いるウイツチヒ反応によりアル
デヒドｔｔｎから調製される。
示する： 第一段階において、式■中Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である化
合物は、適当な７？３、Ｒ’−置換アミノアルキルトリ
フェニルホスホニウムハライドをブチルリチウムと反応
させて生ずるイリド全相いるウイツチヒ反応によりアル
デヒドｔｔｎから調製される。
反応は、一般に、ブチルリチウム溶液を、ハロゲン化ホ
スホニウム一般には塩化ホスホニウムが有機溶媒たとえ
ばテトラヒドロフランｌこ溶けた冷却溶液へ添加するこ
とにより行なわれる。数分後、カルボキシアルデヒド（
Ｉｔ）’に加える。室温で数時間あれば反応が完了する
のに十分であり、次いで常法ｌこより生成物を単離する
。
スホニウム一般には塩化ホスホニウムが有機溶媒たとえ
ばテトラヒドロフランｌこ溶けた冷却溶液へ添加するこ
とにより行なわれる。数分後、カルボキシアルデヒド（
Ｉｔ）’に加える。室温で数時間あれば反応が完了する
のに十分であり、次いで常法ｌこより生成物を単離する
。
式■中Ｘが−Ｃｃｇｔ＞２−である化合物は、式中Ｘが
−ＣＨ−ＣＨ−である相当する化合物を接触水素添加す
ることによりただちに調製される。反応は代表的（こは
６０ ｐ−ｓ、亡（４，２バール）の圧力下室温にて酸
化白金またはパラジウム担持活性炭触媒の存在下で行ｙ
、７われ、一般ｌこ数時間で完了する。
−ＣＨ−ＣＨ−である相当する化合物を接触水素添加す
ることによりただちに調製される。反応は代表的（こは
６０ ｐ−ｓ、亡（４，２バール）の圧力下室温にて酸
化白金またはパラジウム担持活性炭触媒の存在下で行ｙ
、７われ、一般ｌこ数時間で完了する。
式Ｉ中Ｂｌが４位にありＲ２が２位にある式■で表わさ
れる化合物と式■中Ｒ１が３位にありＲ２が７位にある
化合物は、それぞれ適当な４−アリール−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキシアルデヒド寸たは３−アリ
ール−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデ
ヒドを出発物質として全く同じような方法で調製される
。
れる化合物と式■中Ｒ１が３位にありＲ２が７位にある
化合物は、それぞれ適当な４−アリール−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキシアルデヒド寸たは３−アリ
ール−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシアルデ
ヒドを出発物質として全く同じような方法で調製される
。
この方法の変法、特に式■中Ｒ１およびＲ４が両方とも
水素原子を表わし、ルが３または４である化合物を調製
するのに有用な変法として、アルデヒド（ｎｌ ’！ｆ
シアノアルキルートリフェニルホスホニウムハライドか
ら生ずるイリドと反応させシアノアルキルオレフィンを
得、これを接触水素添加をこより還元し続いて水素化ア
ルミニウムリチウムで還元することにより相当するアミ
ノアルキル生成物を得る。
水素原子を表わし、ルが３または４である化合物を調製
するのに有用な変法として、アルデヒド（ｎｌ ’！ｆ
シアノアルキルートリフェニルホスホニウムハライドか
ら生ずるイリドと反応させシアノアルキルオレフィンを
得、これを接触水素添加をこより還元し続いて水素化ア
ルミニウムリチウムで還元することにより相当するアミ
ノアルキル生成物を得る。
式中Ｒ３およびＲ４が両方とも水素原子である遊離アミ
ンはまた常法によりアルキル化され、式中Ｒ３およびＲ
′が炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす相当する化
合物を得る。すなわち、例えばギ酸とホルマリンの混合
物を用いてメチル化すると式中Ｒ３およびＲ′がメチル
基を表わすジメチルアミノ誘導体が得られる。
ンはまた常法によりアルキル化され、式中Ｒ３およびＲ
′が炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす相当する化
合物を得る。すなわち、例えばギ酸とホルマリンの混合
物を用いてメチル化すると式中Ｒ３およびＲ′がメチル
基を表わすジメチルアミノ誘導体が得られる。
出発物質である式■で表わされる３−アリール−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシアルデヒドおよび４
−了り−ルーベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシ
アルデヒドは一般ζこ公知の化合物である。これらは、
相当する３−−または４−了り−ルーベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンをブチルリチウムと反応させ続いてジメチルホル
ムアミドを添加することにより都合良く調製される。３
−アリール−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルホキジ
アルデヒドは、相当する７−メチル化合物ｆＮ−ブロモ
スクシンイミドでブロモ化し続いてソムレー反応により
調製される。ハロゲン化アミノアルキルトリフェニルホ
スホニウムは、文献例（こしたがって、たとえばハロゲ
ン化ブロモアルキルトリフェニルホスホニウムを適当な
アミンＩＩＮＲＳＲ４と反応さ−ｂること（こより調製
される一般に公知の化合物である。
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシアルデヒドおよび４
−了り−ルーベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシ
アルデヒドは一般ζこ公知の化合物である。これらは、
相当する３−−または４−了り−ルーベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンをブチルリチウムと反応させ続いてジメチルホル
ムアミドを添加することにより都合良く調製される。３
−アリール−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルホキジ
アルデヒドは、相当する７−メチル化合物ｆＮ−ブロモ
スクシンイミドでブロモ化し続いてソムレー反応により
調製される。ハロゲン化アミノアルキルトリフェニルホ
スホニウムは、文献例（こしたがって、たとえばハロゲ
ン化ブロモアルキルトリフェニルホスホニウムを適当な
アミンＩＩＮＲＳＲ４と反応さ−ｂること（こより調製
される一般に公知の化合物である。
本発明化合物の薬剤学的Ｏこ許容される付加塩を調ツシ
する酸は、薬剤学的に許容されるアニオンを言む非毒性
付加塩ケ形成するもの、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩
もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
サッカラードまたはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
する酸は、薬剤学的に許容されるアニオンを言む非毒性
付加塩ケ形成するもの、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩
もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
サッカラードまたはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
不発明化合物は、ヒトおよび動物の両方における下痢の
治療に有効であり、特に細菌が原因で起きる重症の下痢
、たとえばヒトにおける大腸菌感染症および豚の腸炎に
伴なう下痢の治療に有効である。本発明化合物は捷だ、
たとえば旅行者の下痢のようなより軽度の下痢の治療に
も有効である。
治療に有効であり、特に細菌が原因で起きる重症の下痢
、たとえばヒトにおける大腸菌感染症および豚の腸炎に
伴なう下痢の治療に有効である。本発明化合物は捷だ、
たとえば旅行者の下痢のようなより軽度の下痢の治療に
も有効である。
化合物の活性は、ジャネーラ・イン・インフエクション
・アンド・イムニュテイ（Ｇｉａｎｎｅ ｌ １ａｉｎ
Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍ、ｕｎｉｔ”／
）１９７６ 、１４ 。
・アンド・イムニュテイ（Ｇｉａｎｎｅ ｌ １ａｉｎ
Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍ、ｕｎｉｔ”／
）１９７６ 、１４ 。
９５−９９の記載に基づいた試験方法により評価される
。ここでは化合物がエンテロトキシンの投与により起き
る腸の分泌を抑制する能力を乳児マウス（こおいて測定
する。実際には、ステーブルスら（５ｔａｐｌｅｓ ｅ
ｔ、ａｌ、） Ｉこよるジャーナル・オブ・バイオロジ
カル−ケミストリイ（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、１
９８０，２５５，４７１６！こ記載されているように、
大腸菌産生の熱に安定な毒素を、一群のマウスへ経口投
与する。これは腸液の分泌を促し、残りの体部の重（４
−に比較して腸管の重量が増える原因となる。マウスの
他の一群には毒素投与後続いて試験中の化合物を保々な
投与レベルで投与する。２３℃で２百時間後マウスを殺
し、腸管の重量全死体残部との割合として測定する。Ｅ
Ｄ、。値を、未処理動物でみられるエンテロトキシン誘
起分泌レベルの５０％まで減少しうる化合物の用量とし
て記録する。この試験はまた、たとえばクサマとフレー
ク（ＫｌＬｓａｍａ ａｎｄ Ｃｒａｉｇ）、インフエ
クション・アンド・イムニュテ（（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｉｍｒｒｎｂｎｉｔｙ）、１９７０，１，８０
ｆこ記載されているように、コレラ菌ＣＶｉｂｒｉｏ
ｃｈｏｌｔｒｒａｅ）が産生ずる熱に不安定なエンテロ
トキシンを用いて行なうこともできる。
。ここでは化合物がエンテロトキシンの投与により起き
る腸の分泌を抑制する能力を乳児マウス（こおいて測定
する。実際には、ステーブルスら（５ｔａｐｌｅｓ ｅ
ｔ、ａｌ、） Ｉこよるジャーナル・オブ・バイオロジ
カル−ケミストリイ（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、１
９８０，２５５，４７１６！こ記載されているように、
大腸菌産生の熱に安定な毒素を、一群のマウスへ経口投
与する。これは腸液の分泌を促し、残りの体部の重（４
−に比較して腸管の重量が増える原因となる。マウスの
他の一群には毒素投与後続いて試験中の化合物を保々な
投与レベルで投与する。２３℃で２百時間後マウスを殺
し、腸管の重量全死体残部との割合として測定する。Ｅ
Ｄ、。値を、未処理動物でみられるエンテロトキシン誘
起分泌レベルの５０％まで減少しうる化合物の用量とし
て記録する。この試験はまた、たとえばクサマとフレー
ク（ＫｌＬｓａｍａ ａｎｄ Ｃｒａｉｇ）、インフエ
クション・アンド・イムニュテ（（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｉｍｒｒｎｂｎｉｔｙ）、１９７０，１，８０
ｆこ記載されているように、コレラ菌ＣＶｉｂｒｉｏ
ｃｈｏｌｔｒｒａｅ）が産生ずる熱に不安定なエンテロ
トキシンを用いて行なうこともできる。
ヒトに用いる場曾には、式■で表わされる止痢性化合物
は単独で投与することもできるが、一般には意図する投
与経路および標準的製剤技術に関して選択される製剤キ
ャリヤーと混合して投与されろこと（こなるだろう。た
とえば、これらはでん粉または乳糖のような賦形剤を含
む錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤との組合わせ
でカプセル剤もしくは小郡状製剤（ＯυｔＬ１ｇ）の形
で、筐たは香料もしくは着色剤’４１むエリキシル剤も
しくは懸濁剤の形で経口投与される。これらは腸管外投
与、たとえば静脈内、筋肉内または皮下内注射もされる
。腸管外投与の場合には、他の物質たとえば溶液を血液
と等張ｆこするのに十分な塩類またはグルコースを含む
滅菌水溶液の形で用いるのが最も良い。
は単独で投与することもできるが、一般には意図する投
与経路および標準的製剤技術に関して選択される製剤キ
ャリヤーと混合して投与されろこと（こなるだろう。た
とえば、これらはでん粉または乳糖のような賦形剤を含
む錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤との組合わせ
でカプセル剤もしくは小郡状製剤（ＯυｔＬ１ｇ）の形
で、筐たは香料もしくは着色剤’４１むエリキシル剤も
しくは懸濁剤の形で経口投与される。これらは腸管外投
与、たとえば静脈内、筋肉内または皮下内注射もされる
。腸管外投与の場合には、他の物質たとえば溶液を血液
と等張ｆこするのに十分な塩類またはグルコースを含む
滅菌水溶液の形で用いるのが最も良い。
ヒト患者への経口投与の場合にけ、式■の止剤性化合物
の毎日の用量レベルは１〜４０ｍｑ／ｋｙ、好ましくは
２〜１０ｍ９７ＫＩＣ分割用量）である。
の毎日の用量レベルは１〜４０ｍｑ／ｋｙ、好ましくは
２〜１０ｍ９７ＫＩＣ分割用量）である。
すなわち、化合物の錠剤またはカプセル剤は、適当な時
期ｌこ１度ｆこ１回または２回以上の投与に対し活性化
合物５■〜２５ｍ９を含むことが期待される。実際１こ
は医師は個々の患者に最も適当であろう実際的用量を決
定することｆこなるだろう。そしてこの用量は特定の、
ω者の年齢、体重および反応により変化する。上記用量
は平均的場合の典型例であり、勿論これより高いまたは
これより低い用量範囲が好都合であるという個々の場合
もある。
期ｌこ１度ｆこ１回または２回以上の投与に対し活性化
合物５■〜２５ｍ９を含むことが期待される。実際１こ
は医師は個々の患者に最も適当であろう実際的用量を決
定することｆこなるだろう。そしてこの用量は特定の、
ω者の年齢、体重および反応により変化する。上記用量
は平均的場合の典型例であり、勿論これより高いまたは
これより低い用量範囲が好都合であるという個々の場合
もある。
これは本発明の範囲内である。
化合物は他の薬剤たとえば抗生物質と一緒に、適当であ
れば同時水和治療法とともに投与される。
れば同時水和治療法とともに投与される。
式！で表わされる化合物の調製を次の実施例により説明
する。
する。
実施例１゜
一ド
ブチルリチウム溶液（１，６Ｍヘキサン溶液７５ｍｊ；
０．１２モル）を、０℃ζこてテトラヒドロフラン（１
８０ｍｅ）中の３−ジメチルアミノプロビルトリフェニ
ルホスホニウムクロリ）’（５３，７ｇ：０．１４モル
）撹拌スラリー物へ加える。得られた混合物’ｔｏｃ＋
こで３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（２０
プ）中に３−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキシアルデヒド（１６，９ｇ； ０．０７１モル）
が溶解している液を流して添加する。混合物を室温まで
暖め、この温度で一晩撹拌する。反応物へ水を加えて冷
却し、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、得られた
油状物をジエチルエーテルへ入れて抽出する。エーテル
溶液を希塩酸（０，５Ａ／）で抽出し、この酸性抽出液
を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることにより塩基性
化し、得られた油状物をジエチルエーテルへ入れて抽出
する。エーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、ジエチ
ルエーテル中で過剰の７ユウ酸で処理する。得られた沈
でん物を集め乾燥すると所望の生成物がシュウ酸塩（２
６，１ｇ）として得られる。イソプロピルナルコールか
ら再結晶すると、純生成物がシスおよびトランス異性体
混合物として得られる；ｒＩＬ、ｐ、１５６−１６０℃
。実測値： Ｃ、６５，５６：Ｈ，５，８９：Ｎ。
０．１２モル）を、０℃ζこてテトラヒドロフラン（１
８０ｍｅ）中の３−ジメチルアミノプロビルトリフェニ
ルホスホニウムクロリ）’（５３，７ｇ：０．１４モル
）撹拌スラリー物へ加える。得られた混合物’ｔｏｃ＋
こで３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（２０
プ）中に３−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキシアルデヒド（１６，９ｇ； ０．０７１モル）
が溶解している液を流して添加する。混合物を室温まで
暖め、この温度で一晩撹拌する。反応物へ水を加えて冷
却し、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、得られた
油状物をジエチルエーテルへ入れて抽出する。エーテル
溶液を希塩酸（０，５Ａ／）で抽出し、この酸性抽出液
を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることにより塩基性
化し、得られた油状物をジエチルエーテルへ入れて抽出
する。エーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、ジエチ
ルエーテル中で過剰の７ユウ酸で処理する。得られた沈
でん物を集め乾燥すると所望の生成物がシュウ酸塩（２
６，１ｇ）として得られる。イソプロピルナルコールか
ら再結晶すると、純生成物がシスおよびトランス異性体
混合物として得られる；ｒＩＬ、ｐ、１５６−１６０℃
。実測値： Ｃ、６５，５６：Ｈ，５，８９：Ｎ。
３．６５ ： Ｓ 、 ７．７７゜Ｃ２６Ｈ２１Ａ’
！ｌ ： Ｃ１Ｈｚ’、’ ４ ＨｚＯ：Ｃ、６５，７
４： ＩＩ 、 ５．８９ ： Ｎ 、 ３．４９ ；
Ｓ 。
！ｌ ： Ｃ１Ｈｚ’、’ ４ ＨｚＯ：Ｃ、６５，７
４： ＩＩ 、 ５．８９ ： Ｎ 、 ３．４９ ；
Ｓ 。
７．９６％。
実施例２゜
一ト
メタノール（２５０ｍｌ）と水（１０ｗｔ１）Ｅこ２−
（４−ジメチルアミノブドー１−エニル）−３−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン オキザレート（２１，６ｇ
、０．０６５モル）が溶解した液を、室温にて４時間６
０ ｐ、ｓ、Ｌの圧力下、酸化白金（１ｇ）の存在下に
て水素添加する。時間終了後、触媒をＦ去し、溶媒を蒸
発する。得られた固形物を水に溶かし、２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ１０に調節し、得られた油状物をジエ
チルエーテルへ入れて抽出する。エーテル抽出液を炭酸
カリウムで乾燥し、脱色炭で処理し濾過する。過剰ｐ−
）ルエ／スルホン酸のジエチルエーテル溶液を加えると
生成物がｐ−トルエンスルホン酸塩として沈でんする。
（４−ジメチルアミノブドー１−エニル）−３−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン オキザレート（２１，６ｇ
、０．０６５モル）が溶解した液を、室温にて４時間６
０ ｐ、ｓ、Ｌの圧力下、酸化白金（１ｇ）の存在下に
て水素添加する。時間終了後、触媒をＦ去し、溶媒を蒸
発する。得られた固形物を水に溶かし、２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ１０に調節し、得られた油状物をジエ
チルエーテルへ入れて抽出する。エーテル抽出液を炭酸
カリウムで乾燥し、脱色炭で処理し濾過する。過剰ｐ−
）ルエ／スルホン酸のジエチルエーテル溶液を加えると
生成物がｐ−トルエンスルホン酸塩として沈でんする。
酢酸エチルから再結晶すると標記生成物（２１，４ｇ）
が得られる：ｍ、ｐ７５〜７７℃。
が得られる：ｍ、ｐ７５〜７７℃。
実測値：Ｃ，６７，１２：Ｈ，６，６２”、Ｎ、２．８
５゜Ｃ２゜Ｈ，、ＮＳ ： Ｃ，ＨｓＯ，Ｓ ： Ｃ、
６７，３４： Ｈ、６，４９；Ｎ 、 ２．９１％。
５゜Ｃ２゜Ｈ，、ＮＳ ： Ｃ，ＨｓＯ，Ｓ ： Ｃ、
６７，３４： Ｈ、６，４９；Ｎ 、 ２．９１％。
実施例３゜
チルアミノエチルトリフェニルホスホニウムクロリドを
用い実施例１と同様の方法により調製される。生成物は
ｍ、ｐ、１５４〜１５６℃を有する（インプロピルアル
コールから）。実測値：Ｃ１６５，４４：ｆｆ、５．５
１；Ｎ、３．８３゜Ｃ，、Ｈ，。ＮＳ：Ｃ，ｌＩ２０．
：Ｃ、６５，７８；Ｈ，５，５２：Ｎ、 ３．６５％。
用い実施例１と同様の方法により調製される。生成物は
ｍ、ｐ、１５４〜１５６℃を有する（インプロピルアル
コールから）。実測値：Ｃ１６５，４４：ｆｆ、５．５
１；Ｎ、３．８３゜Ｃ，、Ｈ，。ＮＳ：Ｃ，ｌＩ２０．
：Ｃ、６５，７８；Ｈ，５，５２：Ｎ、 ３．６５％。
実施例４゜
実施例２に記載の方法にしたがって実施例３の生成物全
水素添加することにより調製される。生成物はｍ、ｐ、
１（、牛〜１６８℃を有する（インプロピルアルコール
から）。実測１１：Ｃ，６５，Ｃ９；Ｈ、６，１３；
Ｎ 、 ３．７５゜Ｃ１，ＨむＮＳ ： Ｃ，Ｈ，０４
：Ｃ、６５，４４； Ｈ、６，０１： Ｎ 、 ３．６
３％。
水素添加することにより調製される。生成物はｍ、ｐ、
１（、牛〜１６８℃を有する（インプロピルアルコール
から）。実測１１：Ｃ，６５，Ｃ９；Ｈ、６，１３；
Ｎ 、 ３．７５゜Ｃ１，ＨむＮＳ ： Ｃ，Ｈ，０４
：Ｃ、６５，４４； Ｈ、６，０１： Ｎ 、 ３．６
３％。
実施例５〜１２゜
出発物質として適当な３−了り−ルーベンゾチオフエン
ー２−カルボキシアルデヒド（ｎ）を用いて実施例１〜
４の一般的方法により次の化合物が得られる。化合物は
これらのシュウ酸塩として単離される。
ー２−カルボキシアルデヒド（ｎ）を用いて実施例１〜
４の一般的方法により次の化合物が得られる。化合物は
これらのシュウ酸塩として単離される。
実施例１３゜
リチウムジイソプロピルアミド溶液（テトラヒドロフラ
ン１０Ｈｔ中に２７ミリモル）を、−１０℃にてテトラ
ヒドロフラン（６５＊Ｊ）中の３−シアノプロピルート
リフェニルホスホニウムブロミド（１２，３ｇ；３０ミ
リモル）撹拌スラリー物へ滴加する。混合物をこの温度
で３０分間保持し、テトラヒドロフラン（１０＊Ｊ）に
３−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシ
アルデヒド（４，８ｇ；２０ミリモル）が溶解している
液を加え、この混合物を室温で１．５時間撹拌する。反
応物を水（１００ｄ）へ注入することにより冷却し、ジ
エチルエーテル（３Ｘ７０ｉｊ）で抽出する。
ン１０Ｈｔ中に２７ミリモル）を、−１０℃にてテトラ
ヒドロフラン（６５＊Ｊ）中の３−シアノプロピルート
リフェニルホスホニウムブロミド（１２，３ｇ；３０ミ
リモル）撹拌スラリー物へ滴加する。混合物をこの温度
で３０分間保持し、テトラヒドロフラン（１０＊Ｊ）に
３−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシ
アルデヒド（４，８ｇ；２０ミリモル）が溶解している
液を加え、この混合物を室温で１．５時間撹拌する。反
応物を水（１００ｄ）へ注入することにより冷却し、ジ
エチルエーテル（３Ｘ７０ｉｊ）で抽出する。
集めたエーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。得られた生成物をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィにかけ塩化メチレンとへキサンの混液
で溶出すると所望のシアノ−オレフィン（４，１ｇ）が
得られる。
圧下に濃縮する。得られた生成物をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィにかけ塩化メチレンとへキサンの混液
で溶出すると所望のシアノ−オレフィン（４，１ｇ）が
得られる。
上記シアノ−オレフィン（４，０１１； １３．８ミリ
モル）ラインプロビルアルコール（１００ｄ）に溶かし
、６０ｐ、ｓ、ｉ、（４，２バール）で４０℃蚤こて１
２時間１０％パラジウム担持活性炭触媒上で水素添加す
る。濾過により触媒を除き、溶液を減圧下で濃縮すると
２−（４−シアノブチル）−３−フェニルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン（３，５ｇ）が得られる。
モル）ラインプロビルアルコール（１００ｄ）に溶かし
、６０ｐ、ｓ、ｉ、（４，２バール）で４０℃蚤こて１
２時間１０％パラジウム担持活性炭触媒上で水素添加す
る。濾過により触媒を除き、溶液を減圧下で濃縮すると
２−（４−シアノブチル）−３−フェニルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン（３，５ｇ）が得られる。
上記２の生成物（１，０ｇ；３．４３ミリモル）がジエ
チルエーテル（１０ｍＡりに溶解した溶液を、ジエチル
エーテル（２０ｍｇ）中に水素化アルミニウムリチウム
（０，５ｇ： １３．２ミリモル）が懸濁した撹拌液へ
滴加し、混合物を室温で一晩撹拌する。続いて混合物を
水（ｏ、ｓｄ）で注意深く処理し、さらに５０％水酸化
カリウム溶液（０，５ｉｖ／）で処理する。得られた固
形物を戸数し、ジエチルエーテルで洗う。集めた有機フ
ラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する
と所望のアミンが油状物（０，８９ｇ）として得られる
。サンプルをマレイン酸塩へ転化し、イソプロピルアル
コールとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶する
。ｒｎ、ｐ、１０２〜１０５℃。実測値：Ｃ１６６、９
３： Ｈ−６−０８； ７Ｖ −３，３２ｏ Ｃ５Ｊｔ
ｓＮＳ”Ｃ４ＨａＱ＋ ”、 Ｃ−６７，１４； Ｈ−
６，１３： Ｎ −３，４１％。
チルエーテル（１０ｍＡりに溶解した溶液を、ジエチル
エーテル（２０ｍｇ）中に水素化アルミニウムリチウム
（０，５ｇ： １３．２ミリモル）が懸濁した撹拌液へ
滴加し、混合物を室温で一晩撹拌する。続いて混合物を
水（ｏ、ｓｄ）で注意深く処理し、さらに５０％水酸化
カリウム溶液（０，５ｉｖ／）で処理する。得られた固
形物を戸数し、ジエチルエーテルで洗う。集めた有機フ
ラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する
と所望のアミンが油状物（０，８９ｇ）として得られる
。サンプルをマレイン酸塩へ転化し、イソプロピルアル
コールとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶する
。ｒｎ、ｐ、１０２〜１０５℃。実測値：Ｃ１６６、９
３： Ｈ−６−０８； ７Ｖ −３，３２ｏ Ｃ５Ｊｔ
ｓＮＳ”Ｃ４ＨａＱ＋ ”、 Ｃ−６７，１４； Ｈ−
６，１３： Ｎ −３，４１％。
実施例１４゜
２− （５−アミノ（ブチル）−３−フェニルベンゾ〔
ｂ〕チオフェン（０，３５ｆ／、１．１８ミリモル）、
ギ酸（５ゴ）およびホルマリン（５ｍｊ）の混合物を蒸
気浴にて４時間加熱する。反応混合物を冷却し、Ｘ（２
０＊Ｊ）へ注入する。水酸化ナトリウム溶液を加えてｐ
Ｈｉ １０に調節し、得られた油状物をジエチルエーテ
ル（２×３０１１Ｉりへ入れて抽出する。エーテル抽出
液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮する。生成物を少量のジエチルエーテルへ吸収すせ、
シュウ酸のエーテル溶液を加えることによりクユウ酸塩
として沈でんさせる。生成物を濾過により集め、イソプ
ロピルアルコールとジインプロピルエーテルの混合物か
ら再結晶させると標記生成物（０，１ｇ＞が得られる：
ｍ、ｐＪ ３８〜１４１℃。実測値：Ｃ、６７，１０
：Ｈ，６，５９：Ｎ、 ３．３４゜ＣガＨ，、Ｎ！ｌ：
Ｃ，Ｈ，Ｏ，： Ｃ、６６，８４；Ｈ，６，５９；Ｎ、
３．３９％。
ｂ〕チオフェン（０，３５ｆ／、１．１８ミリモル）、
ギ酸（５ゴ）およびホルマリン（５ｍｊ）の混合物を蒸
気浴にて４時間加熱する。反応混合物を冷却し、Ｘ（２
０＊Ｊ）へ注入する。水酸化ナトリウム溶液を加えてｐ
Ｈｉ １０に調節し、得られた油状物をジエチルエーテ
ル（２×３０１１Ｉりへ入れて抽出する。エーテル抽出
液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮する。生成物を少量のジエチルエーテルへ吸収すせ、
シュウ酸のエーテル溶液を加えることによりクユウ酸塩
として沈でんさせる。生成物を濾過により集め、イソプ
ロピルアルコールとジインプロピルエーテルの混合物か
ら再結晶させると標記生成物（０，１ｇ＞が得られる：
ｍ、ｐＪ ３８〜１４１℃。実測値：Ｃ、６７，１０
：Ｈ，６，５９：Ｎ、 ３．３４゜ＣガＨ，、Ｎ！ｌ：
Ｃ，Ｈ，Ｏ，： Ｃ、６６，８４；Ｈ，６，５９；Ｎ、
３．３９％。
実施例１５゜
３−フェニルベン／［３チオフェン−２−力ルボキシア
ルデヒド（２，４Ｌ１０ミリモル）全出発物質として用
い、ブチルリチウム（７，５ｄ。
ルデヒド（２，４Ｌ１０ミリモル）全出発物質として用
い、ブチルリチウム（７，５ｄ。
１．６モル濃度；１２ミリモル）と反応させることによ
り３−ピペリジノプロピルトリフェニルホスＣ２Ｆｌ） ホニウムプロミド（７，０２ｇ、１５ミリモル）から生
ずるイリドと反応させて、実施例１の方法を行なう。生
成物をシス−とトランス異性体の混合物としての塩酸塩
として単離する。実測値：Ｃ２７２，２９；Ｈ，６，９
９；Ｎ、３．７４゜ＣｔｓＨＢＮＳ 。
り３−ピペリジノプロピルトリフェニルホスＣ２Ｆｌ） ホニウムプロミド（７，０２ｇ、１５ミリモル）から生
ずるイリドと反応させて、実施例１の方法を行なう。生
成物をシス−とトランス異性体の混合物としての塩酸塩
として単離する。実測値：Ｃ２７２，２９；Ｈ，６，９
９；Ｎ、３．７４゜ＣｔｓＨＢＮＳ 。
１１ＣＩｌ：Ｃ、７１，９４：Ｈ，６，８２：Ｎ、 ３
．６５％。
．６５％。
実施例１６゜
実施例２の方法による２−（４−ビイリジンブト−１−
エニル）−３−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩酸塩
（２，０ｇ）の接触還元により標記化合物が得られ、こ
れをインプロピルアルコールとジインプロピルエーテル
から塩酸塩（１，９ｇ）として単離する； ｒｒＬ、ｐ
−１５６〜１５７℃、実測値： Ｃ、６９，８５；Ｈ，
７，２１；＃、 ３．３６゜Ｃ２，Ｈ，、ＮＳ、ＨＣｌ
、百ｇ、ｏ ； ｃ 、 ６９．９３ ： Ｈｔ７−
４０ ； Ｎ 、 ３．５５％。
エニル）−３−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩酸塩
（２，０ｇ）の接触還元により標記化合物が得られ、こ
れをインプロピルアルコールとジインプロピルエーテル
から塩酸塩（１，９ｇ）として単離する； ｒｒＬ、ｐ
−１５６〜１５７℃、実測値： Ｃ、６９，８５；Ｈ，
７，２１；＃、 ３．３６゜Ｃ２，Ｈ，、ＮＳ、ＨＣｌ
、百ｇ、ｏ ； ｃ 、 ６９．９３ ： Ｈｔ７−
４０ ； Ｎ 、 ３．５５％。
実施例１７〜２０゜
４−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシ
アルデヒドを適当なアミノアルキルトリフェニルホスホ
ニウムイリドと反応させ続いて実施例１および２の一般
的方法にしたがって還元することｌこより次の化合物が
調製される。
アルデヒドを適当なアミノアルキルトリフェニルホスホ
ニウムイリドと反応させ続いて実施例１および２の一般
的方法にしたがって還元することｌこより次の化合物が
調製される。
実施例２１゜
（α） ７−プロモメチルー３−フェニルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン（１３，５９； ４４．６ミリモル）を、酢
酸（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ＞との混液中にヘキサミ
ン（１４，０１１： ０゜１モル）が溶解した液へ加え
、混合物を３．５時間撹拌しながら還流する。濃塩酸（
２５＋１！／）を加え、混合物をさらに２０分間還流す
る。溶液を冷やし、水へ注入し、ジエチルエーテルで抽
出する。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発する。粗生成物をシリカを用いたカラムクロマトグラ
フィζこより精製し、塩化メチレンとへキサンの混液で
溶出する。目的とするフラクションを集め蒸発すると３
−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシア
ルデヒドが油状物（４，９ｇ）として得られる。
チオフェン（１３，５９； ４４．６ミリモル）を、酢
酸（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ＞との混液中にヘキサミ
ン（１４，０１１： ０゜１モル）が溶解した液へ加え
、混合物を３．５時間撹拌しながら還流する。濃塩酸（
２５＋１！／）を加え、混合物をさらに２０分間還流す
る。溶液を冷やし、水へ注入し、ジエチルエーテルで抽
出する。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発する。粗生成物をシリカを用いたカラムクロマトグラ
フィζこより精製し、塩化メチレンとへキサンの混液で
溶出する。目的とするフラクションを集め蒸発すると３
−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシア
ルデヒドが油状物（４，９ｇ）として得られる。
（ｂ）（α）からの生成物を２−ジメチルアミノ玉チル
トリフェニルホスホ功ムクロリドとブチルリチウムから
調製したイリドで処理し、続いて実施例１の方法を行な
うと標記化合物が得られ、これを塩酸塩として単離し、
インプロピルアルコールから再結晶する： ｍ−ｐ、１
９３〜１９６℃。実測値：Ｃ，６８，９８：Ｈ，５，９
２；＃、４．６３゜Ｃ５゜ｒｔ、、ｕｓ：ｇｃｚ： ｃ
、 ６９．１９ ； Ｈ，６，１ｔｏＮ。
トリフェニルホスホ功ムクロリドとブチルリチウムから
調製したイリドで処理し、続いて実施例１の方法を行な
うと標記化合物が得られ、これを塩酸塩として単離し、
インプロピルアルコールから再結晶する： ｍ−ｐ、１
９３〜１９６℃。実測値：Ｃ，６８，９８：Ｈ，５，９
２；＃、４．６３゜Ｃ５゜ｒｔ、、ｕｓ：ｇｃｚ： ｃ
、 ６９．１９ ； Ｈ，６，１ｔｏＮ。
４．２５％。
実施例２２〜２４゜
３−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボキシ
アルデヒドと適当寿アミノアルキルトリフェニルホスホ
ニウムイリドを用い、それぞれ実施例１〜４の一般的手
法を用いて接触還元することにより次の化合物が得られ
る。
アルデヒドと適当寿アミノアルキルトリフェニルホスホ
ニウムイリドを用い、それぞれ実施例１〜４の一般的手
法を用いて接触還元することにより次の化合物が得られ
る。
調製例１゜
ブチルリチウム（１，６＆ヘキサン溶液６２．５ｍ、０
．１モル）を、−７０℃ｌこてテトラヒドロフラン（１
５０ｍ／）中に３−７ ：Ｉニー ：＝ ／ｌ／ ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン（２１，Ｏｆｉ、０．１モル）が溶
解した撹拌液へニルする。溶液を一７０℃にて３０分間
撹拌し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＡ、０．１３モ
ル）ヲ加える。得られた混合物を一７０℃にて３０分間
撹拌し、次いで雰囲気温度まで温める。さらに時間経過
後、反応物を希塩酸（１ｏｏｗ、２．Ｍ）添加ζこより
冷やし、減圧下でテトラヒドロフランを除く。得られた
油状物をジエチルエーテルへ入れ？抽出し、エーテル抽
出液を水で洗い、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮する。
．１モル）を、−７０℃ｌこてテトラヒドロフラン（１
５０ｍ／）中に３−７ ：Ｉニー ：＝ ／ｌ／ ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン（２１，Ｏｆｉ、０．１モル）が溶
解した撹拌液へニルする。溶液を一７０℃にて３０分間
撹拌し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＡ、０．１３モ
ル）ヲ加える。得られた混合物を一７０℃にて３０分間
撹拌し、次いで雰囲気温度まで温める。さらに時間経過
後、反応物を希塩酸（１ｏｏｗ、２．Ｍ）添加ζこより
冷やし、減圧下でテトラヒドロフランを除く。得られた
油状物をジエチルエーテルへ入れ？抽出し、エーテル抽
出液を水で洗い、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮する。
粗生成物をジエチルエーテルとヘキサンの混液から再結
晶すると標記化合物（１５３，９ｇ）が得られる： ｒ
ＩＬ、１．８６〜８９℃。
晶すると標記化合物（１５３，９ｇ）が得られる： ｒ
ＩＬ、１．８６〜８９℃。
調製例２゜
３−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５ｄ、 １．６Ａ
／ ； ２．４ミリモル）を−７８℃Ｅこてジエチルエ
ーテル（７０ｍＪ）に３−ブロモベンゾチオフェン（５
ｇ；２３．５ミｌＪモル）が溶解している撹拌溶液へ加
える。混合物を一７５℃で３０分間撹拌し、次いでジエ
チルエーテル（７０ｍＡ’）に無水塩化亜鉛（３，２ｆ
ｉ、２３．５ミリモル）が溶解している溶液を加える。
ン ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５ｄ、 １．６Ａ
／ ； ２．４ミリモル）を−７８℃Ｅこてジエチルエ
ーテル（７０ｍＪ）に３−ブロモベンゾチオフェン（５
ｇ；２３．５ミｌＪモル）が溶解している撹拌溶液へ加
える。混合物を一７５℃で３０分間撹拌し、次いでジエ
チルエーテル（７０ｍＡ’）に無水塩化亜鉛（３，２ｆ
ｉ、２３．５ミリモル）が溶解している溶液を加える。
混合物を一７０℃にてさらに３０分間維持し、次いで４
−ヨードアニソール（５，２ｇ、２２．２ミリモル）と
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｑ）（
１，４ｇ、１．２ミリモル）を加える。反応混合物を室
温まで温め、１時間後２Ｎ塩酸（５０ｍ／）を加える。
−ヨードアニソール（５，２ｇ、２２．２ミリモル）と
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｑ）（
１，４ｇ、１．２ミリモル）を加える。反応混合物を室
温まで温め、１時間後２Ｎ塩酸（５０ｍ／）を加える。
有機層を分離し、水で洗い（２Ｘ ５ ｏｄ）、乾燥す
る。溶媒を蒸発し粗生成物をシリカクロマトグラフィＩ
こかけると、所望の生成物（２，７ｇ）が得られる。
る。溶媒を蒸発し粗生成物をシリカクロマトグラフィＩ
こかけると、所望の生成物（２，７ｇ）が得られる。
化合物を調製例１の方法をこしたがってその２−力ルボ
キヅアルデヒドへ転化する。
キヅアルデヒドへ転化する。
メトキシカルボニル−フェニル、フルオロフェニルおよ
びクロロフェニル誘導体の調製において、ブチルリチウ
ムの代わり曇こリチウムジエチルアミドを用いる以外は
同様の方法で他の３−アリール−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボキシアルデヒドが得られる。
びクロロフェニル誘導体の調製において、ブチルリチウ
ムの代わり曇こリチウムジエチルアミドを用いる以外は
同様の方法で他の３−アリール−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボキシアルデヒドが得られる。
調製例３゜
トルエン（１５０ｄ）に、５−ブロモ−３−フェニルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１
５，８９，５０ミリモル）、パラ−トルエンスルホン酸
（ｏ、ｘｓ、ｌおよびエチレングリコール（３０）が溶
解している溶液を、２時間還流し、ディーンースターク
装ｆｌ用いて水を連続的に除去し、続いて１６時間分子
篩別をしながらソックスレー抽出を行なう。得られた溶
液を冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し
、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮する。得られたゴム状物をジエチル
エーテルと石油の混液で磨砕するとアセタールが白色固
形物（ｘｓ、６Ｆ）として得られる： ｍ、ｐ、９９〜
１０２℃。
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１
５，８９，５０ミリモル）、パラ−トルエンスルホン酸
（ｏ、ｘｓ、ｌおよびエチレングリコール（３０）が溶
解している溶液を、２時間還流し、ディーンースターク
装ｆｌ用いて水を連続的に除去し、続いて１６時間分子
篩別をしながらソックスレー抽出を行なう。得られた溶
液を冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し
、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮する。得られたゴム状物をジエチル
エーテルと石油の混液で磨砕するとアセタールが白色固
形物（ｘｓ、６Ｆ）として得られる： ｍ、ｐ、９９〜
１０２℃。
テトラヒドロフラン（４Ｑｍ６りｆここの生成物（６，
３Ｎ、 １７．４ミリモル）が溶解した溶液を、ルー
ブチルリチウム溶液（１２，０ｔｔｔ１． １．６Ｍ
；１９．２ミリモル）で−４０℃にて処理する。−４０
℃にて１時間撹拌後、この混合物を一７５℃まで冷却し
、固形二酸化炭素（３０ｇ）へ注蜘する。二酸化炭素が
全て発泡すると、水を十分加えて全ての固形物（５０ｍ
６）を溶解し、この溶液のｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム
溶液添加により９に調整し、この混合物をジエチルエー
テル（２Ｘ５０ｍｊ）で洗う。ジメチルスルフェート（
１３，３ｐ、０．１０５モル）を得られた水溶液へ２．
５時間かけて加え、希水酸化ナトリウム溶液を加えてｐ
Ｈ８〜９に維持する。混合物を室温で一晩撹拌し、次い
でジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍ／）で抽出する。エー
テル抽出液を重炭酸ナトリウム溶液（３０ｄ）と水（ａ
ｏｍｌ）で洗い、乾燥し、蒸発乾固する。この固形物を
ジエチルエーテルとヘキサンの混合物とともζこ磨砕す
ると５−メトキシカルボニル−２−アセタール（１，８
６ｇ）が得られる： ｍ、ｐ、１１８〜１２２℃。母液
を蒸発乾固し、メタノール（５０ｉ／）と水（５広／）
ｆこ生成物を溶かす。濃塩酸（０，２ｍ／）を加え、溶
液を短時間還流し、室温で４時間放置する。メタノール
を減圧下に除去し、得られたゴム状物を塩化メチレンと
重炭酸ナトリウム水溶液間に分配する。有機層を分離し
、炭酸す） ＋Ｊウムで乾燥し、蒸発する。ジエチルエ
ーテルとヘキサンの混合物とともに磨砕すると所望の標
記アルデヒド（１，７ｇ’）が得られる： ｍ、ｐＡ
８５〜１８７℃。
３Ｎ、 １７．４ミリモル）が溶解した溶液を、ルー
ブチルリチウム溶液（１２，０ｔｔｔ１． １．６Ｍ
；１９．２ミリモル）で−４０℃にて処理する。−４０
℃にて１時間撹拌後、この混合物を一７５℃まで冷却し
、固形二酸化炭素（３０ｇ）へ注蜘する。二酸化炭素が
全て発泡すると、水を十分加えて全ての固形物（５０ｍ
６）を溶解し、この溶液のｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム
溶液添加により９に調整し、この混合物をジエチルエー
テル（２Ｘ５０ｍｊ）で洗う。ジメチルスルフェート（
１３，３ｐ、０．１０５モル）を得られた水溶液へ２．
５時間かけて加え、希水酸化ナトリウム溶液を加えてｐ
Ｈ８〜９に維持する。混合物を室温で一晩撹拌し、次い
でジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍ／）で抽出する。エー
テル抽出液を重炭酸ナトリウム溶液（３０ｄ）と水（ａ
ｏｍｌ）で洗い、乾燥し、蒸発乾固する。この固形物を
ジエチルエーテルとヘキサンの混合物とともζこ磨砕す
ると５−メトキシカルボニル−２−アセタール（１，８
６ｇ）が得られる： ｍ、ｐ、１１８〜１２２℃。母液
を蒸発乾固し、メタノール（５０ｉ／）と水（５広／）
ｆこ生成物を溶かす。濃塩酸（０，２ｍ／）を加え、溶
液を短時間還流し、室温で４時間放置する。メタノール
を減圧下に除去し、得られたゴム状物を塩化メチレンと
重炭酸ナトリウム水溶液間に分配する。有機層を分離し
、炭酸す） ＋Ｊウムで乾燥し、蒸発する。ジエチルエ
ーテルとヘキサンの混合物とともに磨砕すると所望の標
記アルデヒド（１，７ｇ’）が得られる： ｍ、ｐＡ
８５〜１８７℃。
％許出願人 ファイザー・コーポレーション（外５名
）
）
Claims (10)
- （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
） （式中、 Ｒ＾１は３位または４位にあり、フェニル基またはハロ
ゲン原子、炭素原子数１〜４のアルコキシ基もしくは炭
素原子数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換された
フェニル基を表わし、 Ｒ＾２は２位または７位にあり、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を表わし、その際 Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２−を表わ
し、ｎは１、２、３または４であり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は各々独立してＨまたは炭素原子数
１〜４のアルキル基を表わすか、またはＲ＾３とＲ＾４
はこれらが結合している窒素原子と一緒になつて１−ピ
ロリジニル基またはピペリジノ基を表わし、 Ｙは、４、５、６または７位において、Ｈ、炭素原子数
１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基
または炭素原子数２〜５のアルコキシカルボニル基を表
わし、そして Ｒ＾２が２位にある場合にはＲ＾１は３位または４位に
あり、Ｒ＾２が７位にある場合にはＲ＾１は３位にある
。） で表わされる化合物およびその薬剤学的に許容される酸
付加塩。 - （２）Ｒ＾１が３位にありＲ＾２が２位にある特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｘが−（ＣＨ＿２）＿２−である特許請求の範囲
第１項または第２項記載の化合物。 - （４）ｎが２である特許請求の範囲第１項〜第３項のい
ずれか１項に記載の化合物。 - （５）Ｒ＾３およびＲ＾４がメチル基である特許請求の
範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。 - （６）Ｒ＾１がフェニル基である特許請求の範囲第１項
〜第５項のいずれか１項に記載の化合物。 - （７）Ｒ＾１がフェニル基であり且つ３位にあり、Ｒ＾
２が２位にある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 - （８）２−（４−ジメチルアミノブチル）−３−フェニ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - （９）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） （式中、 Ｒ＾１は３位または４位にあり、フェニル基またはハロ
ゲン原子、炭素原子数１〜４のアルコキシ基もしくは炭
素原子数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換された
フェニル基を表わし、 Ｒ＾２は２位または７位にあり、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を表わし、その際 Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２−を表わ
し、ｎは１、２、３または４であり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は各々独立してＨまたは炭素原子数
１〜４のアルキル基を表わすか、またはＲ＾３とＲ＾４
はこれらが結合している窒素原子と一緒になつて１−ピ
ロリジニル基またはピペリジノ基を表わし、 Ｙは、４、５、６または７位において、Ｈ、炭素原子数
１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基
または炭素原子数２〜５のアルコキシカルボニル基を表
わし、そして Ｒ＾２が２位にある場合にはＲ＾１は３位または４にあ
り、Ｒ＾２が７位にある場合にはＲ＾１は３位にある。 ） で表わされる化合物およびその薬剤学的に許容される塩
を、薬剤学的に許容される希釈剤またはキャリヤーとと
もに含有する薬剤組成物。 - （１０）下痢の予防または治療に用いることを含む医薬
用途に使用される特許請求の範囲第９項記載の組成物。
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|---|---|---|---|
| GB848417559A GB8417559D0 (en) | 1984-07-10 | 1984-07-10 | Anti-diarrhoeal agents |
| GB8417559 | 1984-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6136281A true JPS6136281A (ja) | 1986-02-20 |
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ID=10563672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15117785A Pending JPS6136281A (ja) | 1984-07-10 | 1985-07-09 | ベンゾチオフエン下痢止め薬 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0169012A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6136281A (ja) |
| KR (1) | KR860001094A (ja) |
| CN (1) | CN85105193A (ja) |
| AU (1) | AU556058B2 (ja) |
| CS (1) | CS249545B2 (ja) |
| DD (1) | DD238792A5 (ja) |
| DK (1) | DK312485A (ja) |
| ES (1) | ES8604557A1 (ja) |
| FI (1) | FI852691L (ja) |
| GB (1) | GB8417559D0 (ja) |
| GR (1) | GR851688B (ja) |
| HU (1) | HUT38330A (ja) |
| IL (1) | IL75740A0 (ja) |
| NO (1) | NO852760L (ja) |
| PL (1) | PL254445A1 (ja) |
| PT (1) | PT80786B (ja) |
| YU (1) | YU113985A (ja) |
| ZA (1) | ZA855153B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ATE214059T1 (de) * | 1994-04-11 | 2002-03-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 4,6-di-t-butyl-2,3-dihydrobenzothiophene, die ldl oxidation hemmen |
| CA2207141A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-15 | David Thompson Berg | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof |
| CA2207083A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-15 | Brian William Grinnell | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof |
| US5792798A (en) * | 1996-07-29 | 1998-08-11 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 |
| WO1998037070A1 (fr) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation |
| WO1999061435A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-12-02 | American Home Products Corporation | Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6251936B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-06-26 | American Home Products Corporation | Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| DE60108164T2 (de) * | 2000-11-02 | 2006-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cholesterin senkende Benzo[b]thiophene und Benzo[d]isothiazole |
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| WO2006019497A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-02-23 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Sleep-inducing compounds and methods related thereto |
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| US3598839A (en) * | 1969-06-30 | 1971-08-10 | Parke Davis & Co | Phenylbenzothiophene compounds |
| US3944672A (en) * | 1972-12-13 | 1976-03-16 | Schering Corporation | Method for treating microbial infections |
| DE2522669A1 (de) * | 1974-05-28 | 1975-12-11 | Scherico Ltd | Antimikrobielle verbindungen und sie enthaltende zusammensetzungen |
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| US4137414A (en) * | 1977-09-26 | 1979-01-30 | G. D. Searle & Co. | 5-Substituted-2-phenylbenzo[b]thiophene-3-alkylamines and related compounds |
-
1984
- 1984-07-10 GB GB848417559A patent/GB8417559D0/en active Pending
-
1985
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- 1985-07-09 DD DD85278412A patent/DD238792A5/de unknown
- 1985-07-09 DK DK312485A patent/DK312485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-09 JP JP15117785A patent/JPS6136281A/ja active Pending
- 1985-07-09 KR KR1019850004875A patent/KR860001094A/ko not_active Application Discontinuation
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