CS249545B2 - Method of phenylbenzo(b)thiophenic derivatives production - Google Patents

Method of phenylbenzo(b)thiophenic derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS249545B2
CS249545B2 CS855105A CS510585A CS249545B2 CS 249545 B2 CS249545 B2 CS 249545B2 CS 855105 A CS855105 A CS 855105A CS 510585 A CS510585 A CS 510585A CS 249545 B2 CS249545 B2 CS 249545B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
phenylbenzo
thiophene
Prior art date
Application number
CS855105A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen-James Ray
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS249545B2 publication Critical patent/CS249545B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

Vynález popisuje terapeutická činidla, zejména pak skupinu fenylbenzo[b]thiofenových derivátů, o nichž bylo zjištěno, že jsou cennými antidiarrhoeálními činidly.
Diarrhoea je jednou z hlavních příčin nemocnosti a úmrtnosti na světě a v rozvojových zemích působí více úmrtí dětí, než jakákoli jiná příčina. Dokonce i v Severní Americe a v Evropě je jednou z vedoucích příčin úmrtnosti z fyzického zeslábnutí jak mladé, tak starší populace. Těžká diarrhoea je nejobvykleji způsobována infekcí tenkého střeva. Mikroorganismus však sám nenapadá střevní sliznici, ale produkuje enterotoxin, o němž se má za to, že je odpovědný za stimulaci aktivní sekrece elektrolytu a s tím související ztráty tekutiny.
I když zavedení orální hydratační terapie značně zjednodušilo léčbu dehydratační diarrhosy, hrají při zvládání těchto stavů důležitou roli rovněž léčiva snižující ztráty tekutiny. Jedním z těchto léčiv, které bylo v poslední době identifikováno jako slibné antisekretorické činidlo pro použití k léčbě dehydratační diarrhosy, je chlorpromazin. Chlorpromazin však má v aplikovaných dávkách výrazný účinek na centrální nervový systém, zejména působí sedaci. Vynález popisuje ' sloučeniny, které jsou užitečné při léčbě diarrhoey, mají vsak výrazně nižší sedativní účinky.
Vynález popisuje antidiarrhoeální činidla obecného vzorce
Λ ve kterém
R1 * je navázán v poloze 3 nebo 4 a představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku,
R2 je navázán v poloze 2 nebo 7 a znamená zbytek vzorce
R3 /
—X— (CH2)n—N
249543 kde
X znamená skupinu — CH = CH— nebo — (CH2)2—, n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3 a
R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R3 a R4 společně s dusíkovým atomem; na který jsou navázány, tvoří 1-pyrrolidinylovou nebo piperidinovou skupinu a
Y představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, navázanou v poloze 4, 5, 6 nebo 7, a kde v případě, že R2 se nachází v poloze 2, zaujímá R1 polohu 3 nebo 4, nebo alternativně nachází-li se R2 v poloze 7, zaujímá R1 polohu 3, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Dále vynález popisuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami v medicíně, zejména к léčbě diarrhoey u lidí a zvířat.
Ve shora uvedených definicích významů obecných symbolů se halogenem míní fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové skupiny obsahující tři nebo více atomů uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Konkrétní výhodnou skupinu látek podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 zaujímá polohu 3 a R2 polohu 2. Výhodné jsou rovněž ty sloučeniny, v nichž X představuje skupinu (СНг)2. Výhodným zbytkem ve významu symbolů R3 a R4 je methylová skupina. Symbol R1 představuje s výhodou fenylovou skupinu.
Konkrétní výhodnou sloučeninou podle vynálezu je tedy 2-(4-dimethylaminobutylj-3-fenylbenzo[ b ] thiof en.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat z příslušného arylsubstituovaného benzo[b] thiof enkarboxaldehydu. Tento postup ilustruje následující reakční schéma, v němž je zbytek R1 lokalizován do polohy 3 a zbytek R2 do polohy 2.
V prvním reakčním stupni se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená seskupení —CH = CH—, připravují z aldehydu obecného vzorce II Wittigovou reakcí za použití ylidu připraveného z příslušného R3,R4-substituovaného aminoalkyltrifenylfosfoniumhalogenidu reakcí s butyllithiem.
Tato reakce se obecně provádí tak, že se roztok butyllithia přidá к ochlazenému roztoku fosfoniumhalogenidu, obvykle chloridu, v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Po několika minutách se přidá karboxaldehyd obecného vzorce II. К úplnému proběhnutí reakce obecně postačí při teplotě místnosti několik hodin, načež se pak produkt izoluje běžným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená seskupení — (СНг)2-, se snadno připraví z odpovídajících sloučenin, v. .nichž X představuje skupinu —CH —CH—, katalytickou hydrogenací. Tato reakce se typicky uskutečňuje za tlaku 420 kPa při teplotě místnosti v přítomnosti oxidu platičitého. nebo paládia na uhlí jako katalyzátoru a je obecně ukončena po několika hodinách.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 zaujímá polohu 4 a R2 se nachází v poloze 2, a sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 zaujímá polohu 3 a R2 se nachází v poloze 7, se připravují přesně stejným způsobem za použití příslušného 4-arylbenzo[b]thiofen-2-karboxaldehydu, resp. 3-arylbenzo[b]thioefn-7-karboxaldehydu jako výchozího materiálu.
Výchozí 3-arylbenzo[b]thiofen-2-karboxaldehydy obecného vzorce II a 4-arylbenzo[bJthiofen-2-karboxaldehydy jsou obecně známými látkami. Tyto sloučeniny se účelně připravují z odpovídajícího 3- nebo 4-arylbenzofbjthíofenu reakcí s butyllithiem a následujícím přidáním dimethylformamidu.
3-arylbenzo [ b ] thiofen-7-karboxaldehydy se připravují z odpovídajícího 7-methylderivátu, a to například bromací N-bromsukcinidem a následující Sommeletovou reakcí. Aininoalkyltrifenylfosfoniumhalogenidy jsou obecně známými látkami, které se připravují podle postupů popsaných v literatuře, například reakcí bromalkyltrifenylfosfoniumhalogenidu s příslušným aminem obecného vzorce
HNR3R4
Kyselinami, z nichž je možno vyrábět farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami, jsou kyseliny tvořící netoxické adiční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako:
hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sacharáty a p-toluensulfonáty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cenné pro léčbu diarrhoey jak v humánní, tak veterinární medicíně, zejména pak pro léčbu těžkých forem diarrhoey bakteriálního původu, například v souvislosti s infekcemi Escherichia coli v humánní medicíně a'enteritidou u prasat. Popisované sloučeniny jsou rovněž cenné při léčbě mírnějších forem diarrhoey, jako je cestovní diarrhoea.
Účinnost sloučenin podle vynálezu se zjišťuje za pomoci testu založeného na postupu, který popsal Gianella v Intection and Immunity 1976, 14, 95 až 99, při němž se měří schopnost testovaných sloučenin inhibovat intestinální sekreci vyvolanou u sajících myších mláďat aplikací enterotoxinu. Postupuje se tak, že se skupině myší orálně podá tepelně stabilní toxin produkovaný E. coli, jak popsali Staples a spol. v J. Biol. Chem. 1980, 255, 4 716. Toto podání způsobí sekreci intestinální tekutiny a vede ke zvýšení hmotnosti střeva v porovnání se stavem u kontrolních zvířat.
Další skupině myší se podá nejprve toxin a pak testovaná sloučenina v různých dávkách. Po 2,5 hodiny, kdy se myši udržují při teplotě 23 °C, se pokusná zvířata usmrtí a zjistí se hmotnost jejich střeva v poměru k hmotnosti střeva těch zvířat, jimž testovaná látka nebyla podána. Zjišťuje se hodnota EDso, což je dávka testované sloučeniny schopná redukovat sekreci vyvolanou enterotoxinem na 50 % stavu pozorovaného u neošetřených zvířat. Test lze rovněž provádět za použití tepelně labilního enterotoxinu produkovaného například Vibrio cholerae, jak popsali Kusama a Craig, Infection and Immunity, 1970, 1, 80.
V následujícím přehledu jsou uvedeny výsledky dosažené při shora popsaném testu, při němž se jako toxin používá tepelně stabilní toxin produkovaný E. coli a jako ' pokusná zvířata sající myší mláďata. Dasažené výsledky jsou uváděny v procentických hodnotách inhibice sekrece intestinální tekutiny po jednorázovém podání testované látky v dávce 100 mg/kg.
sloučenina z příkladu č. inhibice sekrece (%)
1 62
2 58
4 34
5 66
7 40
10 43
12 57
13 23
16 67
22 39
Při použití v humánní medicíně je možno antidiarrhoeálně účinné sloučeniny obecného vzorce l aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících takové pomocné látky, jako škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou obsaženy buď samotné, nebo ve směsi s pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících aromatické přísady nebo barviva.
Tyto sloučeniny lze rovněž podávat parenterálními injekcemi, například injekcemi intravenosními, intramuskulárními nebo subkutánními. K parenterální aplikaci se zmíněné látky nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, jako například příslušné množství solí nebo glukosy k isotonické úpravě roztoku.
Při orální aplikaci v humánní medicíně se denní dávky entidiarrhoeálně účinných sloučenin obecného vzorce I pohybují od 1 do 40 mg/kg, s výhodou od 2 do 10 mg/kg, přičemž tato celková dávka se podává v několika dávkách dílčích. Tablety nebo kapsle určené k aplikaci jednou, dvakrát nebo několikrát denně tedy budou obsahovat od 5 do 25 mg účinné látky. Konkrétní dávku, která bude nejvhodněj‘ší pro daného pacienta a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě pacienta na preparát, stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Shora, uvedené dávkování představuje příklad průměrného ' případu, přičemž se pochopitelně mohou vyskytnout individuální případy, kdy je třeba aplikovat dávky vyšší nebo nižší. I tyto případy ovšem spadají do rozsahu vynálezu.
Vynález ilustrují následující , příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2- (4-dimethylaminoobt-llenyll - 3-f enylbenzo [ b - thioennloxalát
K suspenzi 53,7 g (0,14 molu) 3-dimethylamiyopropyltrieeyyleoseoniumchloridu ve 180 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 75 ml 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu (0,12 molu). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní proudem přilije roztok 16,9 g (0,071 molu j 3-eenyleenzo [ b ] thioeen-2-karboxaldehydu ve 20 ml tntrahydroeuraou. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, při této teplotě se přes noc míchá, pak se k ní. přidá voda, tetrahydrofurao se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se extrahuje diethylethnrem.
Etherický roztok se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 M), kyselý extrakt se zalkalizuje přidáním 2 M roztoku hydroxidu sodného a výsledný olej se- extrahuje , diethyletУerem. Etherický extrakt se vysuší uhličitanem draselným a přidá se k němu nadbytek kyseliny - šťavelové v dtethyletheru. Vyloučená sraženina se shromáždí a vysuší se, čímž se získá 26,1 g žádaného produktu ve formě oxalátu. Po překrystalování z isopropylalkoholu se získá čistý produkt ve formě směsi cis- a trans-isomerů, o teplotě tání 156 až 160 -°C.
Analýza: pro C20H21NS . C2H2O4.1/4 H2O vypočteno:
65,74 % C, 5,89 % H, 3,49 % N, 7,96 % S; nalezeno:
65,56 % C, 5,89 % H, 3,65 % N, 7,77 % S.
Příklad 2
2- (4-eimet]tly lbamno0uty i) - l-fenolbenoo [ b j thiof en-p-toluensuleooát
Roztok 21,6 g (0,065 molu] 2-(4-dimethylaminobut-l-enyl ) - -3-eenylennzo [ b ] thiof eo-oxalátu ve 250 ml methanolu a 10 ml vody se za tlaku 420 kPa 4 hodiny hydrogeouje při teplotě místnosti v přítomnosti 1 g oxidu platičitého. Po ukončení reakce se katalyzá tor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se rozpustí ve vodě, hodno-ta pH se 2 -M roztokem hydroxidu sodného uprav na 10 a vyloučený olej se extrahuje diethyletherem. Etherický extrakt se vysuší uhliči taném draselným, odbarví se aktivním uhlím a zfiltruje se. Z filtrátu se přidáním nadbytku p-tolueosulfooové kyseliny v diethylethe ru vysráží p-toluensulfonát žádaného produktu. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 21,4 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 75 až 77 °C.
Analýza: pro C20H23NS . C7H8O3S vypočteno:
67,34 % C, 6,49 % H, 2,91 % N; nalezeno:
67,12 % C, 6,62 % H, 2,85 % N.
Příklad 3 cis/trans-2-(3-dimnthylammoprop-l-enyl)-3-feyyleeyzo [ b ] thiof eo-oxalát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 1, za použití 2-eimythymminoythylert0eny[f(:o0oniшnc0loridu jako výchozího materiálu. Po překrystalování z isopropylalkoholu taje produkt při 154 až 156 °C.
Analýza: pro C19H19NS . C2H2O4 vypočteno:
65,78% C, 5,52 % H, 3,65 % N;
nalezeno:
65,44 % C, 5,51 % H, 3,83 % N.
Příklad 4
2- (4-eimethylbminooropyll ---^ηγ^ enz-o [ bj thiofen-oxalát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrogenaci produktu z příkladu- 3, za použití postupu podle příkladu 2. Výsledný produkt taje po krystalizací z isopropylalkoholu při 164 až 168 °C.
Analýza: pro C19H21NS . C2H2O4
9 10
vypočteno: 65,44 % C, 6,01 % H, 3,63 % N; Produkty odpovídají obecnému vzorci
nalezeno* 65,09 % C, 6,13 % H, 3,75 % N.
Příklady 5až 12
Obecnými postupy popsanými v příkladech 1 až 4 se z příslušných 3-arylbenzothiofen-2-karboxaldehydů odpovídajících obecnému vzorci II připraví následující sloučeniny,
které se izolují jako oxaláty.
Υ Υ
СЧ οο~ со со
Гч ιη CD CD ΙΌ ΙΓ)
Гч O
CO 00 in IO
CD CO LO 1П ю in ю co LO 1П co co
Y гЧ 00 co co co
Ьч oo co in co co in oo CO O co co
00 Гч CD rH Гч O o o 00 O co Ю Гч о со (D
00 00 o °- co CO rH CD~ Y 00^ rH гЧ^ γ^οο^ CD Гч
y y oo oo oo oo гЧ O co co со со со со см т-Г
co co CO CO CO CD CO CD CO CD со со со со со СО
со 00 см 00 CM со CO
00 Υ со со Υ CD Ю
гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ i-Ч
>Ν >М >Ν >N >N >N
cd cd с« cd cd Ctí Ctí
Y см гЧ CM о см 00
со Υ со CD Υ co to
τ—1 т-Ч гЧ τ—1 rH W r4
ti
ем см сч сч сч гЧ сч сч
to
tO to to X
X X X о
X X X X О О о о
ю Гч Гч о
ю
04 04 04 С4 04 04
04 04 04 04 04 04
X X X X X X
о о о о о
о to X
to X ω 04 О
φ Ý О ω 1 Ý сч
Υ
Ю СО Гч
CO CD
CM
Příklad 13
2- (4-piperidinobut-l-enyl) -3-fenylbenzo [ b ] thiofen
Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím, že se vychází z 2,4 g (10 mmolů) 3-fenylbenzo [ b] thiofen-2-karboxaldehydu, který se nechá reagovat s ylidem získaným reakcí 7,02 g (15 mmolů) 3-plperidinopropyltrifenylfosfoniumbromidu se 7,5 ml 1,6 M roztoku butyllithia (12 mmolů). Produkt se izoluje jako hydrochlorid směsi cis- a trans-isomerů. Výtěžek produktu tajícího při 200 až 202 °C činí 2,1 g.
Analýza: pro C23H25NS . HCl vypočteno:
71,94 % C, 6,82 % H, 3,65 % H;
nalezeno:
72,29 % C, 6,99 % H, 3,74 % N.
Příklad 14
2- (4-piperidinobutyl) -3-fenylbenzo (b ] thiofen-hydrochlorid
Za použití postupu popsaného v příkladu 2 se katalytickou hydrogenací 2,0 g 2-(4-piperidinobut-l-enyl) -3-fenylbenzo [ b ] thiofen-hydrochloridu získá sloučenina uvedená v názvu, která se po krystalizací z isopropylalkoholu a diisopropyletheru izoluje ve výtěžku 1,9 g jako hydrochlorid o teplotě tání 156 až 157 °C.
Analýza: pro C23H27NS . HCl. V2 H2O vypočteno:
69,93 % C,. 7,40 % H, 3,55 % N; пя1р7Рпп*
69,85 % C, 7,21 % H, 3,36 % N.
Příklady 15 až 18
Za použití obecných postupů popsaných v příkladech 1 a 2 se z 4-fenylbenzo[b]thiofen-2-karboxaldehydu reakcí s příslušným aminoalkyltrifenylfosfonium-ylidem a následující redukcí připraví níže uvedené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci
Н МП L· со см
Т см 00 см^ см
СП* СП СП* СО СП СП
Т1 ^Ф (О см
СП 00* хл о см со сп сл -фо
CD СЭ ^Л СП. |Х^ tx CD 00 ιη со* со* со* ιη ш* со* со
Т< Т* гН СМ тф ТЧ
СП 00 in OD 00 Ьч* Оч* ιη* Ш* 00* 00* со со со со со со со со оо со СО* 00* со со •ф <л Οί 2:
’х:
о
rH 0 co »rt
rH in rH § Д
rH rH rH
>N cd Ж cd >N cd rH 00 tS rH O
00 00 Ttl
Д см см
к ω II
о
Ό
ιη
со гН
Legenda:
(а) maleát. 1/4 Н2О po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru; <b) oxalát. 1/4 H2O po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru; ,c) maleát po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru;
<d) oxalát. 1/4 H2O po krystalizaci z methanolu.
Příklad 19
7-(-4-dimethylaminoprop-l-enyl)-3-fenylbenzo [ b ] thiof en-hydrochlorid
a) K roztoku 14,0 g (0,1 molu) hexaminu ve směsi 50 ml kyseliny octové a 25 ml vody se přidá 13,5 g (44,6 mmolu) 7-brommethyl-3-fenylbenzo[b] thiof enu a výsledná směs se za míchání 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání 25 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové se reakční směs ještě 20 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, vylije se do vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a hexanu jako elučního činidla. Spojením a odpařením příslušných frakcí se získá 4,9 g olejovitého 3-fenylbenzo[bjthiofen-7-karboxaldehydu.
b) Na produkt z odstavce a) se postupem podle příkladu 1 působí ylidem připraveným z . 2-dimethylaminoethyltrifenylfosfoniumchloridu a butyllithia za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, která se izoluje ve ' formě hydrochloridu, který po překrystalování z isopropylalkoholu taje při ' 193 až 196 °C.
Analýza: pro C19H19NS . HCI vypočteno:
69,19 % C, 6,11 % H, 4,25 % N;
nalezeno:
68,98 % C, 5,92 % H, 4,63 % N.
Příklady 2 0 až 2 2
Za použití obecných postupů popsaných v příkladech 1 . až . 4 se z 3-.fenylbenzo[blthiofen-7-karboxaldehydu a vždy příslušného aminoalkyltrifenylfosfonium-ylidu, s následující katalytickou redukcí připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce
příklad číslo X у teplota tání (°C) analýza (%) nalezeno
C (vypočteno) H N
20 CH = CH 2 146 až 150(a) 68,64 6,41 4,29
(68,94 6,51 4,02)
21 (CH2)2 1 133 až 137(b) 67,14 6,13 3,31
(67,13 6,12 3,40)
22 . . (CH2)2 2 99 až 101'b' 67,71 6.48 3,57
(67,74 6,40 3,29)
Legenda:
(a) hydrochlorid . 1/4 H2O po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a acetonu íh) maleát po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru
Příprava 1
Příprava 3-fenylbenzo [ b ] thiofen-2-karboxaldehydu K roztoku 21,0 g (0,1 molu) 3-fenylbenzo[bjthiofenu ve 150 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —70 '°C přikape 62,5 mililitru 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu (0,1 molu). Výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě —70 °C a pak se k němu přidá 10 ml (0,13 molu) dimethylformamidu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě —70 '°C, pak se nechá ohřát na teplotu- místnosti, po další hodině se k ní přidá 100 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (2M) a tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tla ku. Olejovitý zbytek se extrahuje diethyletherem, etherický extrakt se promyje vodou a po vysušení uhličitanem draselným se zahustí.
Surový produkt poskytne po krystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu 16,9 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 86 až 89 °C.
Příprava 2
3- (4-methoxyyenyyl be nzo [ b j thiofen
K roztoku 5 g (23,5 mmolu) 3-bromeenzothiofenu v 70 ml diethylnthnru se za míchání při teplotě —78 °C přidá roztok butyl-
1δ lithia v hexanu (15 ml 1,6 M roztoku; 24 molů). Směs se 30 minut míchá při teplotě —78 °C, načež se k ní přidá roztok 3,2 g [23,5 mmolů) bezvodého chloridu zinečnatého v 70 ml diethyletheru. Směs se dalších 30 minut ochladí na —70 °C a pak se k ní přidá 5,2 g (22,2 mmolů) 4-jodanisolu a 1,4 gramu (1,2 mmolů) tetrakís-trifenylfosfinpaládia(O).
Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 1 hodině se k ní přidá 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a po promytí dvakrát vždy 50 mililitry vody se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se podrobí chromatograiii na silikagelu. Získá se 2,7 g žádaného produktu.
Tato sloučenina se postupem podle přípravy 1 převede na odpovídající 2-karboxaldehyd.
Obdobným způsobem se získají i další 3-arylbenzo[b]tliiofen-2-karboxaldehydy, při výrobě methoxykarbonylfenyl-, fluorfenyl- a chlorfenylderivátů se však namísto butyllithia použije lithiumdlethylamid.
Příprava 3
5-me tlhoxyk arbonyll3--enylb enz ooblthiofen-2-karboxaldehyd
Roztok 15,8 g (50 mmolů) 5-brom-3-fenylbenzo[b]thiofen-2-karboxaldehydu, 0,15 g p-toluensulfonové kyseliny a 30 ml ethylenglykolu ve 150 ml toluenu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem . za kontinuálního odebírání vody pomocí Dean-Starkovy jímky, načež se 16 hodin extrahuje v Soxhletově přístroji s molekulárními síty. Výsledný roztok se ochladí, zředí se 150 ml diethyletheru, promyje se roztokem hydrogezuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Pryskyřičnatý zbytek se trituruje se směsí diethyletheru a petroletheru, čímž se získá žádaný acetal ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 99 až 102 °C. Výtěžek činí
15,6 g.
K roztoku 6,3 g (17,4 mmolů) tohoto produktu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —40 cc přidá 12,0 ml 1,6 M roztoku. n-butyllithia (19,2 mmolů). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě —40 ?C, pak se ochladí na —75 °C a pak se vylije na 30 g pevného oxidu uhličitého. Jakmile se odpaří všechen oxid uhličitý přidá se -dostatečné množství vody k rozuštění všech pevných podílů (50 mililitrů), hodnota pH roztoku se přidáním IN roztoku hydroxidu sodného upraví na 9 a směs se promyje dvakrát vždy 50 ml diethyletheru.
K tomuto vodnému roztoku se během 2,5 hodiny přidá 13,3 g (0,105 molu) dimethylsulfátu, přičemž hodnota pH se přidáváním zředěného roztoku hydroxidu sodného udržuje mezi 8 a 9. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje dvakrát vždy 50 ml diethyletheru. Etherické extrakty se promyjí 30 ml roztoku hydrog^^^ič^anu sodného a 30 ml vody, vysuší se a odpaří se k suchu. Triturací pevného odparku se směsí diethyletheru a hexanu se získá 1,86 g 5-methoxykarbonyl-2-acetalu o teplotě tání 118 až 122 °C. Matečné louhy se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu a 5 ml vody.
Po přidání 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se roztok krátce povaří pod zpětným chladičem a pak se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnosti. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a pryskyřičnatý zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodný roztok hydrogezuhličitanu sodného. Organická . fáze se oddělí a po vysušení uhličitanem sodným se odpaří. Odparek poskytne triturací se směsí diethyletheru a hexanu 1,7 g žádaného aldehydu uvedeného v názvu, o teplotě tání 185 až 187 °C.

Claims (10)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby fenylbenzo[b]thíofenových derivátů obecného vzorce I skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku,
    R2 je navázán v poloze 2 nebo 7 a znamená zbytek vzorce
    R3 /
    —X— (CH2)n—N ve kterém
    R1 je navázán v poloze 3 nebo 4 a představuje fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou halogenem, alkoxy kde
    X ' znamená skupinu —CH = CH— nebo — (CH2)2—,
    249345 n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3 a
    R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří 1-pyrrolidinylovou nebo piperidinovou skupinu a
    Y představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, navázanou v poloze 4, 5, 6 nebo 7, a kde v případě, že R2 se nachází v poloze 2, zaujímá R1 polohu 3 nebo 4, nebo alternativně nachází-li se R2 v poloze 7, zaujímá R1 polohu 3, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (II/) ve kterém
    R1 a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s ylidem připraveným ze sloučeniny obecného vzorce IV (СьН5) 3P + (C№) „CH2NR3R4hal ’ (1V) kde hal představuje iont halogenu a n, R3 a R4 mají shora uvedený význam, působením silné báze, a výsledná sloučenina, v níž X představuje skupinu —CH = CH—, se popřípadě redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu (CH2)2 a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 zaujímá polohu 3 a R2 polohu
    2, a R1, R2 a Y mají význam jako v bodu 1.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají význam jako v bodu 1 s tím, že n ve shora uvedeném zbytku ve významu symbolu R2 má hodnotu 2.
  4. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až
    3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce IV, ve kterém hal a n mají význam jako v bodech 1 až 3 a R3 a R4 představují methylové skupiny.
  5. 5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až
    4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená fenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam .jako v bodech 1 až 4.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená fenylovou skupinu navázanou v poloze 3 a R2 je navázán v poloze 2, přičemž R2 a Y mají význam jako v bodu 5.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ia ve kterém
    X znamená skupinu —CH —CH— nebo — (CH2)2—, n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3 a
    R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R3 a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří l-pyrrolidinylovou nebo piperidinovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce lila nechá reagovat s ylidem připraveným ze sloučeniny obecného vzorce IV (CeH5) зР + (CH2) nCH2NR3R4hal (IV ] kde hal představuje iont halogenu a n, R3 a R4 mají shora uvedený význam působením butyllithia a výsledná sloučenina, v níž X představuje skupinu —CH = CH— se popřípadě katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém X znamená skupinu — (CH2)2— a zbývající obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka obecného vzorce IV použije 3-dimethylaminopropyltrifenylfosfoniumchlorid, který se к přípravě ylidu podrobí reakci s butyllithiem v organickém rozpouštědle, při teplotě 0 °C.
  9. 9. Způsob podle bodu vyznačující se tím, že se jako výchozí látka obecného vzorce
    III použije 3-fenylbenzo [ b ]thiof en-2-karboxaldehyd.
  10. 10. Způsob podle bodů 8 a 9, vyznačující se tím, že se produkt obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu CH = CH a n, R3 a R4 mají význam jako v bodech 8 a 9, redukuje za vzniku 2-(4-dimethylaminobutyl) -3-f enylbenzo [ b ] thiof enu.
CS855105A 1984-07-10 1985-07-08 Method of phenylbenzo(b)thiophenic derivatives production CS249545B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848417559A GB8417559D0 (en) 1984-07-10 1984-07-10 Anti-diarrhoeal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS249545B2 true CS249545B2 (en) 1987-03-12

Family

ID=10563672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855105A CS249545B2 (en) 1984-07-10 1985-07-08 Method of phenylbenzo(b)thiophenic derivatives production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4654352A (cs)
EP (1) EP0169012A1 (cs)
JP (1) JPS6136281A (cs)
KR (1) KR860001094A (cs)
CN (1) CN85105193A (cs)
AU (1) AU556058B2 (cs)
CS (1) CS249545B2 (cs)
DD (1) DD238792A5 (cs)
DK (1) DK312485A (cs)
ES (1) ES8604557A1 (cs)
FI (1) FI852691L (cs)
GB (1) GB8417559D0 (cs)
GR (1) GR851688B (cs)
HU (1) HUT38330A (cs)
IL (1) IL75740A0 (cs)
NO (1) NO852760L (cs)
PL (1) PL254445A1 (cs)
PT (1) PT80786B (cs)
YU (1) YU113985A (cs)
ZA (1) ZA855153B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4128690A1 (de) * 1991-08-29 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische sulfone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
WO1995027710A1 (fr) * 1994-04-11 1995-10-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DERIVE DE 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHIDROBENZOTHIOPHENE
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
ATE231128T1 (de) * 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US6251936B1 (en) 1998-05-12 2001-06-26 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CN1308626A (zh) * 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物
EP1334094B1 (en) * 2000-11-02 2004-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Cholesterol lowering benzo[b]thiophenes and benzo[d]isothiazoles
US6969730B2 (en) 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US7393865B2 (en) * 2004-06-17 2008-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
JP5180807B2 (ja) 2008-12-24 2013-04-10 三菱重工業株式会社 １段静翼の冷却構造、及びガスタービン

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1174411A (en) * 1966-03-02 1969-12-17 Aspro Nicholas Ltd Novel Benzothiophen Compounds, Compositions containing them and processes for their manufacture
US3598839A (en) * 1969-06-30 1971-08-10 Parke Davis & Co Phenylbenzothiophene compounds
US3944672A (en) * 1972-12-13 1976-03-16 Schering Corporation Method for treating microbial infections
US4018893A (en) * 1974-05-28 1977-04-19 Schering Corporation Methods for treating microbial infections
GB1499425A (en) * 1974-05-28 1978-02-01 Scherico Ltd Antimicrobial 2-aminoalkyl-benzo(b)furans and-benzo(b)thiophenes
US4137414A (en) * 1977-09-26 1979-01-30 G. D. Searle & Co. 5-Substituted-2-phenylbenzo[b]thiophene-3-alkylamines and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN85105193A (zh) 1987-01-28
HUT38330A (en) 1986-05-28
AU556058B2 (en) 1986-10-23
AU4471385A (en) 1986-01-16
KR860001094A (ko) 1986-02-22
JPS6136281A (ja) 1986-02-20
PT80786B (en) 1987-03-26
ZA855153B (en) 1987-02-25
GB8417559D0 (en) 1984-08-15
IL75740A0 (en) 1985-11-29
DK312485D0 (da) 1985-07-09
ES8604557A1 (es) 1986-02-01
EP0169012A1 (en) 1986-01-22
PL254445A1 (en) 1986-07-15
US4654352A (en) 1987-03-31
DD238792A5 (de) 1986-09-03
FI852691A0 (fi) 1985-07-08
NO852760L (no) 1986-01-13
PT80786A (en) 1985-08-01
ES544970A0 (es) 1986-02-01
GR851688B (cs) 1985-11-26
DK312485A (da) 1986-01-11
FI852691L (fi) 1986-01-11
YU113985A (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69221059T2 (de) Indolderivate und antiulcerose Zubereitungen
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
KR100437751B1 (ko) 벤조니트릴및벤조플루오라이드
WO1996002537A1 (en) Benzocondensed five membered heterocycle carboxamides as 5ht2b/2c receptor antagonists
JP2001501629A (ja) Ｎ―置換アザ複素環式化合物
CS249545B2 (en) Method of phenylbenzo(b)thiophenic derivatives production
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
JPS639515B2 (cs)
JPH0692404B2 (ja) ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類
JP2001502307A (ja) １，４―ジ置換ピペラジン
US20020035134A1 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
US4144337A (en) 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
AU598510B2 (en) Pyrrolo (1,2-a)(4,1) benzoxazepine derivatives
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
SU895291A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами
JPS6360750B2 (cs)
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
JP2001501628A (ja) Ｎ―置換化アザ複素環式化合物
US4564685A (en) Diphenylmethane compounds
US5011838A (en) Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them
US4006145A (en) 10,11-Dihydro dibenzo(b,f)thiepin derivatives
US4006144A (en) 10,11-Dihydro-dibenzo(b,f)thiepin derivatives