KR100437751B1 - 벤조니트릴및벤조플루오라이드 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염들은 중추 신경계에 대해 작용을 나타낸다:
상기식에서,
Q 및 Ar은 특허 청구 범위 제 1 항에서 언급한 의미를 갖는다.

Description

벤조니트릴 및 벤조플루오라이드{BENZONITRILES AND BENZOFLUORIDES}
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염(3-[4-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-부틸]-5-시아노인돌 및 3-[4-(4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-부틸]-5-시아노인돌은 제외하나, 이들의 염은 제외하지 않는다)에 관한 것이다:
상기식에서,
Ar은 CN 및/또는 F로 일치환 또는 이치환된 페닐 라디칼이고,
Q는 CnH2n이고,
n은 3 또는 4이다.
이와 유사한 화합물이 유럽 특허 제 0 376 607 호, 벨기에 왕국 특허 제 771285 호, 영국 특허 제 1 075 156 호, 프랑스 공화국 특허 제 1,551,082 호 및그중에서도 특히 독일 연방 공화국 특허 제 41 01 686 A1 호(유럽 특허원 제 0496 222 A1 호에 상응함)에 개시되었다.
마지막에 언급한 특허 출원과 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 메톡시 기로 치환된 공지된 화합물에 비해 개선된 경구 생체이용률 면에서 탁월하다. 이들은 특히 독일 연방 공화국 특허 제 41 01 686 호에 대한 선택 발명으로 간주된다.
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 그중에서도 특히 약제를 제조하는데 사용할 수 있는 신규한 화합물을 밝히는 것이다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 우수한 내성 및 매우 유용한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 이들은 그중에서도 특히 중추 신경계에 대한 작용, 특히 5-HT1A-작동작용 및 5-HT-재흡수 억제 작용을 나타낸다. 이들은 삼중수소 세로토닌 리간드가 해마 수용체에 결합하는 것을 억제한다(코서리(Cossery)등의 문헌[European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155] 참조). 또한, 선조체에서 DOPA 축적 및 봉선핵(nucleus raphe)에서 5-HTP 축적의 변화가 일어난다(세이프리드(Seyfried)등의 문헌[European J. Pharmacol. 160(1989), 31-41] 참조). 더욱이, 진통 및 저혈압 작용이 일어난다; 따라서 카테터가 삽입되어 있고, 의식이 있는, 특발성 고혈압 래트(SHR strain/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; method cf. Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104(1960), 646-648)에서 본 발명의 화합물을 경구투여한 직후에 측정된 혈압이 강하되었다. 이들은 또한 발작 및 대뇌 국소빈혈과 같은 뇌경색(뇌졸증)의 후유증을 예방 및 억제하는데 적합하고, 또한 신경이완제의 추체외로 운동 부작용 및 파킨슨씨 병의 치료에 적합하다.
그러므로, 일반식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 약학적 활성 물질로서 사용할 수 있으며, 그중에서도 특히 불안제거제, 항우울증제, 항정신병제, 신경이완제 및/또는 고혈압치료제로 사용할 수 있고, 또한, 기타 약학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용할 수 있다.
본 발명은 따라서 일반식(I)의 약제 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 하나 이상 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 하나를 함유함을 특징으로 하는 약학제제에 관한 것이다.
본 발명은 그중에서도 특히 하기 a) 내지 f) 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다:
a) 3-[4-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌;
b) 3-[3-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)프로필]-5-시아노인돌;
c) 3-[4-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌, 메탄설포네이트;
d) 3-[4-(4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌;
e) 3-[4-(4-(3-플루오로-4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌;
f) 3-[4-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌-하이드로클로라이드.
본 발명은 또한 5-하이드록시트립타민 작동제 및 길항제로 일반식(I)의 약제 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
라디칼 Ar은 CN 및/또는 F로 일치환 또는 이치환된 페닐 라디칼이다.
라디칼 Q는 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이다.
본 발명은 그중에서 특히 하기 a) 내지 d) 화합물 및 그의 산부가염에 관한 것이다:
a) 3-[4-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌;
b) 3-[3-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)프로필]-5-시아노인돌;
c) 3-[4-(4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌;
d) 3-[4-(4-(3-플루오로-4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌.
본 발명의 바람직한 물질은 3-[4-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌-하이드로클로라이드이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키거나, 또는 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, 또는 수득된 일반식(I)의 화합물의 염기를 산 처리에 의해 일반식(I)의 화합물의 산 부가염중 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 특허 청구 범위 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
X1은 X 또는 NH2이고,
X는 Cl, Br, I, OH 또는 반응성 작용기로 변형된 OH기이고,
Q는 CnH2n이고,
X2및 X3은 동일하거나 상이하며, X1이 NH2인 경우에는 각각 X이며,
X1이 NH2가 아닌 경우에는 함께 NH이고,
Ar은 CN 및/또는 F로 일치환 또는 이치환된 페닐 라디칼이다.
일반식(I)의 화합물, 및 또한 이들을 제조하기 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of OrganicChemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]; 그중에서도 특히 독일 연방 공화국 특허 제 4101686 호)에 개시된 바와 같은 그자체로 공지된 방법, 즉 전술한 반응에 적합한 공지 반응 조건하에서 제조된다. 이러한 경우, 그자체가 공지되어 있는 변형 방법을 또한 사용할 수 있으나, 이에 대해서는 본원에서 보다 상세히 언급하지 않는다.
원하는 경우, 출발 물질은 반응 혼합물로부터 단리되지 않고, 즉시 더욱 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방식으로 동일 반응계에서 제조할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 수득하는 것이 바람직할 수 있다.
일반식(II)의 화합물에서, X1은 X인 것이 바람직하며, 따라서, 일반식(III)의 화합물에서 X2및 X3은 함께 NH인 것이 바람직하다. 라디칼 X는 Cl 또는 Br인 것이 바람직하다; 그러나, 또한 I, OH 또는 변형된 반응성 OH기(예를 들면, Cl-C6알킬설포닐옥시(바람직하게는 메틸설포닐옥시) 또는 C6-Cl0아릴설포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴설포닐옥시)이다)일 수 있다.
따라서, 일반식(I)의 화합물은 그중에서도 특히 X1이 Cl 또는 Br인 일반식(II)의 화합물을 X2및 X3가 함께 NH기인 일반식(III)의 피페라진 유도체(일반식(IIIa)으로 하기에서 명명함)와 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(II)의 화합물 및 그중에서도 특히 일반식(III)의 화합물은 몇가지 경우에 공지되어 있으며; 일반식(II) 및 (III)의 공지되지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
X1이 OH인 일반식(II)의 화합물은 예를 들면 상응하는 카복실산 또는 이들의 에스테르를 환원시켜 수득할 수 있다. 염화 티오닐, 브롬화 수소, 삼염화 인 또는 유사한 할로겐 화합물로 처리하여 X1이 Cl 또는 Br인 일반식(II)의 상응하는 화합물을 수득한다. 상응하는 설포닐옥시 화합물은 상응하는 염화 설포닐과의 반응에 의해 X1이 OH인 일반식(II)의 화합물로부터 수득할 수 있다.
예를 들면, 결합된 p-톨루엔설폰산 에스테르상의 요오드화 칼륨의 작용에 의해 일반식(II)의 요오드 화합물을 수득할 수 있다. X1이 NH2인 일반식(II)의 화합물은 예를 들면 프탈이미드 칼륨을 사용하여 할로겐화물로부터 제조할 수 있다.
피페라진 유도체(IIIa)는 대부분 공지되어 있으며, 예를 들면 디(2-클로로에틸)아민과, 페닐 고리상에서 치환된 아닐린의 상응하는 유도체의 반응에 의해 수득할 수 있다. 일반식(III)의 화합물(X2및 X3은 각각 X이다)은 예를 들면 일반식 알킬OOC-CH2-NAr-CH2-COO알킬의 디에스테르를 일반식 HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH의 화합물(III, X2및 X3은 각각 OH이다)로 환원시키고, 적절한 경우, 이어서 SOCl2또는 PBr3와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(II) 와 (III)의 반응은 아민의 알킬화에 대해 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 실시된다. 선택적으로 밀폐된 관 또는 오토클레이브에서, 용매없이 성분들이 서로 융합될 수 있다. 그러나, 보통의 용매(indifferent solvent) 존재하에서 화합물들을 반응시킬 수 있다. 적합한 용매는 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소; 아세톤, 부타논과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 알콜; 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 갈은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴 및 선택적으로 상기 용매간의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다. 산 결합제, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염; 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘)의 약산의 또다른 염, 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린; 또는 과량의 일반식(II)의 아민 성분 또는 일반식(IIIa)의 피페라진 유도체를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14일이며, 또한 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 통상적으로는 20° 내지 130° 의 범위이다.
일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물을 반응시키므로써 일반식(I)의 화합물을 얻는 것도 가능하다. 일반식(IV)의 화합물 및 특히 일반식(V)의 화합물은 일부의 경우에 공지되어 있으며, 공지되어 있지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다. 따라서, 일반식(IV)의 화합물은 X1이 NH2인 일반식(II)의화합물을 1,2-디할로에탄, 할로겐(염소 또는 브롬이 바람직하다)과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 또한, X1이 Cl, Br 또는 I인 일반식(II)의 화합물을 일반식 HN(CH2-CH2-X)2인 2차 아민과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득할 수도 있다.
일반식(V)의 일차 아민은 그자체가 공지되어 있는 방향족상에서의 여러가지 친핵성 치환 가능성에 의해 아닐린으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 또한 적절히 치환된 니트로 화합물을 환원에 의해 일반식(V)의 아민으로 전환시키는 것도 가능하다.
일반식(IV)의 화합물과 일반식(V)의 화합물간의 반응은 아민의 알킬화에 대해 문헌에 공지되어 있는 바와 같은 방법에 따라 실시된다. 성분들은 선택적으로 밀폐된 관 또는 오토클레이브내에서 용매 없이 정상압 또는 승압에서, 압력을 증가시키기 위해 첨가된 불활성 가스(예: N2)의 존재하에 서로 융합될 수 있다. 그러나, 보통의 용매 존재하에서 상기 화합물들을 반응시킬 수 있다. 적합한 용매들은 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물간의 반응 설명시에 이미 언급된 용매이다. 또한 반응 혼합물에 산 결합제를 첨가하는 것도 유리할 수 있다. 화합물 (II)와 (III)의 반응에 대해 이미 기술한 바와 동일한 염기가 적합하다.
최적 반응 시간은 선택된 반응 조건에 따라 수 분 내지 14 일이며, 또한 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 통상적으로는 20° 내지 130° 의 범위이다.
일반식(I)의 염기를 산을 사용하여 상응하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 동량의 염기와 산을 반응시킨후증발시키므로써 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응에 있어서, 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용되는 염을 제공하는 산이다. 따라서 무기산, 예를 들면 황산; 질산; 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산; 오르토인산과 같은 인산; 설팜산; 및 그밖의 유기산, 그중에서도 특히 지방족산, 지환족산, 아르지방족산, 방향족산 또는 헤테로사이클릭 일가 또는 다가 카복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 라우릴황산이 있다. 생리학적으로 허용되지 않는 산과의 염, 예를 들면 피크레이트를 일반식(I)의 화합물을 단리 및/또는 정제하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 비화학적인 경로에 의해 약학 제제를 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반고체 부형제 또는 보조제와 함께 및 경우에 따라 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 적합한 투여형태로 제공할 수 있다.
상기 제제는 의학 또는 수의학에서 약제로 사용할 수 있다. 적합한 부형제는, 장내 투여(예를 들면 경구 투여) 또는 비경구 투여 또는 국부 투여에 적합하며, 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들면 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토즈 또는 전분), 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 바셀린이다. 그중에서도 특히, 경구 투여에는 정제, 환제, 코팅정, 캅셀, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 또는 드롭프스가 사용되며, 직장 투여용으로는 좌제가 사용되며 비경구 투여를 위해서는 용액, 바람직하게는 유성 또는 수용액, 그 밖의 현탁액, 유화액 또는 임플란트(implant)가 사용되며 국부 투여를 위해서는 연고, 크림 또는 분말이 사용된다. 또한 신규한 화합물을 동결건조시킬 수 있으며 수득한 동결건조물을 예를 들면 주사 제제를 제조하기 위해 사용한다. 언급한 제제는 멸균될 수 있고/있거나 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충 물질, 착색제, 향료 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들면 하나 이상의 비타민과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염들을 인체 또는 동물의 치료학적 처치, 및 병의 억제를 위해서 사용할 수 있다. 이들은 긴장 상태, 우울증 및/또는 정신병과 같은 중추 신경계 이상의 치료 및 고혈압 치료의 부작용(예를 들면 α-메틸도파를 사용할때의 부작용)을 치료하는데 적합하다. 또한 상기 화합물은 내분비학 및 부인과학에서 사용될 수 있는데, 예를 들면 말단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군, 원치않는 산욕 유즙 분비의 치료에 사용될 수 있고, 또한 대뇌 질환(예를 들면, 편두통), 특히 특정 맥각 알칼로이드와 유사하게 노인과학의 예방 및 치료에 사용될 수 있으며, 발작 및 대뇌 국소빈혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 후유증을 억제하는데 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 물질을 공지되어 있는 시판중인 제제(예를 들면, 브로모크립틴, 디하이드로에르고코르닌)와 유사하게, 바람직하게는 약 0.2 내지 500 mg, 특히 0.2 내지 50 mg의 단위 투여량으로 투여하는 것이 일반적이다. 일일 투여량은 약 0.001 내지 10 mg/체중 kg이 바람직하다. 이와 관련하여 편두통 치료제로 소량(단위 투여량당 약 0.2 내지 1 mg/체중 kg; 약 0.001 내지 0.005 mg/체중 kg)이 특히 적합하며, 기타의 증후에 대해서는 단위 투여량당 10 내지 50 mg의 투여량이 바람직하다. 모든 종류의 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 대체적인 건강 상태 및 성별, 식사, 투여 시간 및 투여 경로, 및 배출 속도, 약학 물질 조합 및 치료를 하는 특정 질환의 중증도에 따라 개별 환자에 대한 구체적인 용량이 결정된다. 경구투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 언급된 모든 온도는 ℃를 의미한다. 하기 실시예에서, "통상적인 후처리"란 용어는 물을 가하고, 필요한 경우, 혼합물을 경우에 따라 최종 생성물의 조성에 따라 pH 2 내지 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 분리시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제하고/하거나 결정화하는 것과 같은 처리를 의미한다.
실 시 예 1
아세토니트릴 200 ml중의 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌("A") 2.6 g 및 1-(4-시아노페닐)피페라진("B") 1.7 g의 용액을 20° 에서 12 시간동안 교반하고 통상적인 방식으로 후처리하여3-[4-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노-인돌, 하이드로클로라이드(융점: 262.5-263.5°)를 수득한다.
"A"와 1-(4-플루오로페닐)피페라진의 반응에 의해 상기와 유사하게 3-[4-(4-(4-플루오로페닐)피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌, 하이드로클로라이드(융점: 248-249°)를 수득하고;
"B"와 3-(3-클로로프로필)-5-시아노인돌의 반응에 의해 상기와 유사하게 3-[3-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)프로필]-5-시아노인돌(융점: 219-220°)을 수득하고;
"A"와 1-(2-시아노페닐)피페라진의 반응에 의해 상기와 유사하게 3-[4-(4-(2-시아노페닐)-1-피페라지닐)부닐]-5-시아노인돌, 하이드로클로라이드(융점: 232°)를 수득한다.
실 시 예 2
아세토니트릴 200 ml중의 3-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노부틸)-5-시아노인돌 10.8 g 및 1 당량의 3-플루오로-4-시아노아닐린의 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하고 통상적인 방식으로 후처리하여 3-[4-(4-(3-플루오로-4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌(융점: 117.5-118.5°)을 수득한다.
하기 실시예는 약학 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
일반식(I)의 활성 화합물 100 g 및 인산 수소 이나트륨 5 g의 용액을 2 N 염산을 사용하여 두번 증류한 물 3 ℓ중에서 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결건조시키고, 바이알을 무균 밀봉한다. 각각의 주사용 바이알은 활성 화합물을 5 mg 함유한다.
실시예 B: 좌제
일반식(I)의 활성 화합물 20 g의 혼합물을 대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 융합하고, 금형에 붓고 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 화합물 20 mg을 함유한다.
실시예 C: 용액
두번 증류한 물 940 ml중의 일반식(I)의 활성 화합물 1 g, NaH2PO4· 2H2O 9.38 g, Na2HPO4· 12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g으로부터 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조정하고, 용액을 1ℓ로 만들고 조사(irradiation)에 의해 멸균한다. 상기 용액을 점안액 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
일반식(I)의 활성 화합물 500 mg을 무균 상태하에서 바셀린 99.5 g과 함께 혼합한다.
실시예 E: 정제
일반식(I)의 활성 화합물 1 kg, 락토즈 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 활석 0.2 kg 및 스테아르산 마그네슘 0.1 kg의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축하여 각각의 정제가 활성 화합물 10 mg을 함유하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 코팅정
실시예 E와 유사한 방식으로 정제를 압착한 후 슈크로즈, 감자 전분, 활석, 트라가간트 및 착색제 코팅물을 사용하여 통상적인 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캅셀
각각의 캅셀이 활성 화합물 20 mg을 함유하도록 일반식(I)의 활성 화합물 2 kg을 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
실시예 H: 앰플
두번 증류한 물 60 ℓ중의 일반식(I)의 활성 화합물 1 kg의 용액을 멸균 여과시키고, 앰플에 충전하고 멸균 상태하에서 동결건조시키고, 앰플을 무균 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 화합물 10 mg을 함유한다.

Claims (4)

  1. 3-[4-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌 또는 이의 산 부가염.
  2. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키거나, 또는 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, 또는 수득된 3-[4-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌을 산으로 처리하여 이의 산 부가염중 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항의 화합물 및 그의 산 부가염의 제조 방법:
    상기식에서,
    X1은 X 또는 NH2이고,
    X는 Cl, Br, I, OH 또는 반응성 작용기로 변형된 OH기이고,
    Q는 -(CH2)4-이고,
    X2및 X3은 동일하거나 상이하며, X1이 NH2인 경우에는 각각 X이고 X1이 NH2가 아닌 경우에는 함께 NH이고,
    Ar은 4-시아노페닐이다.
  3. 3-[4-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 포함함을 특징으로 하는, 중추신경계 질환, 고혈압 치료의 부작용, 내분비계 질환 및 부인과 질환의 치료 또는 뇌질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.
  4. 3-[4-(4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노인돌 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 함유함을 특징으로 하는, 우울증, 정신병, 고혈압, 불안관련 질환 및 신경이완제의 추체외로 운동 부작용을 치료하기 위한 약학 조성물.
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