CN1072209C - 苄腈和苯并氟化物 - Google Patents
苄腈和苯并氟化物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1072209C CN1072209C CN96100544A CN96100544A CN1072209C CN 1072209 C CN1072209 C CN 1072209C CN 96100544 A CN96100544 A CN 96100544A CN 96100544 A CN96100544 A CN 96100544A CN 1072209 C CN1072209 C CN 1072209C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cyanoindole
- piperazinyl
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
式Ⅰ化合物及其盐显示出对中枢神经系统具有作用:
其中
Q和Ar具有专利权利要求1中所述的含义。
Description
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐:
其中Ar是被CN和/或F一或二取代的苯基,Q是CnH2n,并且n是3或4,
本发明所述式Ⅰ化合物中不包括3-[4-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚、3-[4-(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚、3-[4-(4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚和3-[4-(4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚,但包括这四种化合物的盐。
在EP 0376607、BE 771285、GB 1075156、FR 1,551,082和尤其是DE 4101686A1(相应于EP 0496222 A1)中公开了类似的化合物。
对于最后提及的专利申请,与已知的被甲氧基取代的化合物相比,本发明化合物的区别在于改善了口服生物利用度。特别是相对于DE 4101686来说,本发明是选择发明。
本发明是基于发现了具有有用性质的新化合物,特别是那些可用于生产药物的化合物。已发现式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成盐具有非常有用的药学性质及良好的耐受性。特别是,它们显示出对中枢神经系统的作用,特别是对5-HT1A-兴奋和5-HT-再摄取的抑制作用。它们抑制氚化5-羟色胺配体与海马受体的结合(Cossery等,European J.Pharmacol.140(1987),143-155)。此外,DOPA在纹状体中的聚积和5-HTP在N.raphe中的聚积发生变化(Seyfried等,European J.Pharmacol.160(1989),31-41)。再者,发生止痛和降低血压作用;因此,在带有导管的、清醒的自发性高血压大鼠(SHR strain/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg;method cf.Weeks and Jones,Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960),646-648)中,在口服该化合物后直接测量的血压降低。本发明化合物还适用于预防和控制大脑梗塞(大脑卒中)后遗症例如中风和脑局部缺血,以及用于治疗神经松弛剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病。
因此式Ⅰ化合物及其生理学可接受的酸加成盐可以用作药物活性物质,特别是用于抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、神经松弛剂和/或抗高血压药,并且还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。
因此,本发明涉及式Ⅰ的药物及其生理学可接受的酸加成盐。
本发明还涉及药物制剂,其特征在于该制剂含有至少一种式Ⅰ化合物和/或一种其生理学可接受的酸加成盐。
本发明尤其涉及如下的药物制剂,该制剂含有至少一种选自下列的化合物a)3-[4-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;b)3-[3-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丙基]-5-氰基吲哚;c)3-[4-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚甲磺酸盐;d)3-[4-(4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;e)3-[4-(4-(3-氟-4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;f)3-[4-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚盐酸盐;
本发明还涉及式Ⅰ的药物及其生理学可接受的酸加成盐用作5-羟色胺兴奋药和拮抗剂。
基团Ar是被CN和/或F一-或二取代的苯基。
基团Q是-(CH2)3-或-(CH2)4-。
本发明尤其涉及下列化合物:a)3-[4-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;b)3-[3-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丙基]-5-氰基吲哚;c)3-[4-(4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;d)3-[4-(4-(3-氟-4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚及所述化合物的酸加成盐。
本发明优选的化合物是3-[4-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚盐酸盐。
本发明还涉及权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的制备方法,其特征在于:将式Ⅱ化合物其中X1是X或NH2和X是Cl、Br、I、OH或活性官能改性的OH基团,并且Q具有上述含义,与式Ⅲ化合物反应
X2-CH2-CH2NAr-CH2-CH2X3 Ⅲ其中X2和X3可以相同或不同,并且如果X1=NH2,则X2和X3均为X,或者它们一起为NH,并且Ar具有上述含义,或者该方法的特征在于:将式Ⅳ化合物其中X和Q具有上述含义,与式V化合物反应
Ar-NH2 Ⅴ其中Ar具有上述含义,或者该方法的特征在于:通过用酸处理,将所得式Ⅰ化合物的碱转化为其一种酸加成盐。
式Ⅰ化合物及用于制备式Ⅰ化合物的起始物质可以如文献所述、按照本身已知的方法制备(例如采用标准方法,例如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Medhods of OrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;尤其是DE4101686),即在已知的、适用于上述反应的反应条件下进行制备。在这种情况下,也可以采用本身已知的、而在此未详细述及的变化的方法。
如果需要,也可以就地制备起始物质,即不将其从反应混合物中分离,而立即进行下一步反应,得到式Ⅰ化合物。优选通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应获得式Ⅰ化合物。
在式Ⅱ化合物中,X1优选为X;在式Ⅲ化合物中,X2和X3优选一起为NH。基团X优选为Cl或Br;但是也可以是I、OH或活性改性的OH基团,例如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
因此,式Ⅰ化合物尤其可以通过其中X1为Cl或Br的式Ⅱ化合物与其中X2和X3一起为NH基团的式Ⅲ的哌嗪衍生物(下面定义为Ⅲa)反应制得。
某些式Ⅱ化合物、尤其是式Ⅲ化合物是已知的;那些未知的式Ⅱ和式Ⅲ化合物可以容易地按照与已知化合物类似的方法制备。
例如通过使相应的羧酸或其酯还原,可以制备其中X1是OH的式Ⅱ化合物。用亚硫酰氯、溴化氢、三氯化磷或类似的卤化合物进行处理得到其中X1是Cl或Br的相应的式Ⅱ化合物。通过与相应的磺酰氯反应,可以由其中X1是OH的式Ⅱ化合物得到相应的磺酰氧基化合物。
例如通过碘化钾作用于有关的对甲苯磺酸酯,可以得到式Ⅱ的碘化合物。其中X1是NH2的式Ⅱ化合物可以例如采用邻苯二甲酰胺钾由卤化物制备。
式Ⅲa的哌嗪衍生物大多数是已知的,并且可以例如通过二(2-氯乙基)胺与相应的在苯环上取代的苯胺衍生物反应制得。通过例如将式烷基OOC-CH2-NAr-CH2-COO烷基的二酯还原成式HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH(Ⅲ,X2=X3=OH)化合物,并且如果需要,随后与SOCl2或PBr3反应,可以制备式Ⅲ(X2和X3均为X)化合物。
化合物Ⅱ与Ⅲ的反应按照例如文献中已知的胺烷基化方法进行。这些成分可以在无溶剂存在下、任选地在封闭的管或高压釜中彼此稠合。但是这些化合物也可以在中性溶剂存在下进行反应。合适的溶剂是,例如烃如苯、甲苯、二甲苯;酮例如丙酮、丁酮;醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇;醚如四氢呋喃(THF)或二恶烷;酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;腈例如乙腈,以及任选的上述溶剂的彼此混合物或与水的混合物。添加酸结合剂或者有机碱或者过量的式Ⅱ的胺成分或式Ⅲa的哌嗪衍生物可能是有利的,所述酸结合剂是例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属(优选钾、钠或钙)的碳酸盐或碳酸氢盐或其它弱酸盐,所述有机碱是例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。根据所用的条件,反应时间为几分钟至14天,反应温度为约0℃至150℃,通常为20℃至130℃。
通过式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应也可以得到式Ⅰ化合物。某些式Ⅳ化合物、特别是式Ⅴ化合物是已知的,并且未知的化合物可以按照与已知化合物类似的方法容易地制备,因此,通过其中X1是NH2的式化合物与1,2-二卤代乙烷(优选的卤素为氯或溴)反应,可以容易地制备式Ⅳ化合物。通过其中X1是Cl、Br或Ⅰ的式Ⅱ化合物与式HN(CH2-CH2-X)2的仲胺反应,也可以得到式Ⅳ化合物。
采用各种可能的、本身已知的芳族亲电子取代方法,由苯胺开始可以制备式Ⅴ的伯胺。还可以通过还原将适当取代的硝基化合物转化为式Ⅴ的胺。
化合物Ⅳ与Ⅴ的反应按照例如文献中已知的胺烷基化方法进行。这些成分可以在无溶剂存在下、任选地在封闭的管或高压釜中,在常压或升高的压力下,加入惰性气体例如氮气以增加压力下彼此稠合。但是这些化合物也可以在中性溶剂存在下进行反应。合适的溶剂是前面对式Ⅱ与Ⅲ反应所提及的那些。向反应混合物中添加酸结合剂可能也是有利的。在前面对化合物Ⅱ与Ⅲ反应所述的同样的碱是适合的。
根据所选择的反应条件,最佳反应时间为几分钟至14天,反应温度为约0℃至150℃,通常为20℃至130℃。
式Ⅰ的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐,例如通过将等量的碱与酸在惰性溶剂例如乙醇中反应,然后蒸发。适用于该反应的酸尤其是产生生理学可接受的盐的酸。因此可以使用无机酸,例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸,以及有机酸,特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。与生理学不可接受的酸的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物制剂的用途,特别是通过非化学途径。在本文中,可将其与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂以及如果需要与一种或多种其它活性化合物结合配制成适合的剂型。
这些制剂可以用作人用药或兽药。合适的赋形剂是是适合于肠道(例如口服)或非肠道或局部施用、并且不与该新化合物反应的有机物质或无机物质,例如水、植物油、苄醇、二元醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、汁液或滴剂特别适用于口服,栓剂适于直肠施用,溶液、优选油溶液或水溶液以及混悬液、乳液或植入物适用于非肠道施用,油膏、乳膏或粉末适用于局部施用。还可以将该新化合物冻干,所得冻干物用于例如制备注射用制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它的活性化合物,例如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物及其生理学可接受的盐可用于治疗人或动物体疾病以及用于控制疾病。它们适用于治疗中枢神经系统疾病例如紧张、抑郁和/或精神病以及高血压治疗(例如用α-甲基多巴治疗)中的副作用。该化合物还可以用于内分泌学和妇科学,例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经前期综合征、不希望的产后泌乳,以及与麦角生物碱类似,用于预防和治疗脑疾病(例如偏头痛),特别是老年性的,并且用于控制大脑梗塞(大脑卒中)后遗症,例如中风和脑局部缺血。
在本文中,本发明物质通常按照与一种的市售制剂(例如溴麦角环肽、二氢麦角柯宁碱)类似的剂量施用,优选施用的剂量为每剂量单位约0.2-500mg,特别是0.2-50mg。每公斤体重的日剂量优选为约0.001-10mg。在本文中,较低的剂量(每剂量单位约0.2-1mgh;每公斤体重约0.001-0.005mg)特别适于用作抗偏头痛药;而对于其它适应症则优选的剂量的为每剂量单位10-50mg。当然,对于每位患者的具体剂量由很多因素决定,例如所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、用药时间和给药途径、排泄速度、联合用药以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服施用。
在上下文中,所有温度均以℃表示。在下列实施例中,“常规操作”是指:如果需要加入水,如果需要根据最终产物的组成将混合物的pH调节至2-10,并且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物,分离有机相,用硫酸钠干燥,蒸发并在硅胶上经色谱和/或结晶纯化。
实施例1
在20℃将2.6g 3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(“A”)和1.7g 1-(4-氰基苯基)哌嗪(“B”)在200ml乙腈中的溶液搅拌12小时,并进行常规操作,得到3-[4-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚盐酸盐,熔点262.5-263.5℃。
类似地,通过下列反应,得到下列物质:“A”与1-(4-氟苯基)哌嗪反应,得到3-[4-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚盐酸盐,熔点248-249℃;3-(3-氯丙基)-5-氰基吲哚与“B”反应,得到3-[3-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丙基]-5-氰基吲哚,熔点219-220℃;“A”与1-(2-氰基苯基)哌嗪反应,得到3-[4-(4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚盐酸盐,熔点232℃。
实施例2
在室温将10.8g 3-[4-N,N-二(2-氯乙基)氨基丁基]-5-氰基吲哚和1当量的3-氟-4-氰基苯胺在200ml乙腈中的溶液搅拌12小时,并进行常规操作,得到3-[4-(4-(3-氟-4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚,熔点117.5-118.5℃。
下列实施例涉及药物制剂:
实施例A:注射小瓶
将100g式Ⅰ的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液,用2N盐酸调节至pH6.5,无菌过滤,分装到注射小瓶中并在无菌条件下冻干,将小瓶无菌密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B:栓剂
将20g式Ⅰ的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融,并将该混合物倒入模子中,使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C:溶液
用在940ml双蒸水中的1g式Ⅰ活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷胺制备溶液。调节该溶液的pH至6.8,配制为1升,并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。实施例D:油膏
将500mg式Ⅰ的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E:片剂
采用常规方法,将1kg式Ⅰ的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片,如此得到的片剂每片含有10mg活性化合物。
实施例F:包衣片剂
按照与实施例E类似的方法压片,然后采用常规方法,用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣层进行包衣。
实施例G:胶囊
采用常规方法,将2kg式Ⅰ的活性化合物装入硬明胶胶囊中,如此得到的胶囊每粒含有20mg活性化合物。
实施例H:安瓿
将1kg式Ⅰ的活性化合物在60升双蒸水中的溶液无菌过滤,分装到安瓿中,并在无菌条件下冻干,将安瓿无菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
Claims (7)
1.式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成盐:
其中Ar是被CN和/或F一或二取代的苯基,Q是CnH2n,并且n是3或4,
式Ⅰ化合物不包括3-[4-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚、3-[4-(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚、3-[4-(4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚和3-[4-(4-(2,4-二氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚,但包括后四种化合物的盐。
2.按照权利要求1的化合物,是
a)3-[4-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;
b)3-[3-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丙基]-5-氰基吲哚;
c)3-[4-(4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;
d)3-[4-(4-(3-氟-4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚
及所述化合物的生理上可接受的酸加成盐。
3.权利要求1的化合物,是3-[4-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚盐酸盐。
5.药物制剂,其特征在于它含有至少一种权利要求1的式Ⅰ的化合物和/或一种其生理学可接受的酸加成盐。
6.按照权利要求5的药物制剂,该制剂含有至少一种选自下列的化合物:
a)3-[4-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;
b)3-[3-(4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丙基]-5-氰基吲哚;
c)3-[4-(4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚;
d)3-[4-(4-(3-氟-4-氰基苯基)-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚
e)3-[4-(4-(4-氟苯基-1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚盐酸盐。
7.权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理学可接受的酸加成盐用于制备药物的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19512639A DE19512639A1 (de) | 1995-04-05 | 1995-04-05 | Benzonitrile und -fluoride |
DE19512639.4 | 1995-04-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1137036A CN1137036A (zh) | 1996-12-04 |
CN1072209C true CN1072209C (zh) | 2001-10-03 |
Family
ID=7758788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN96100544A Expired - Fee Related CN1072209C (zh) | 1995-04-05 | 1996-04-04 | 苄腈和苯并氟化物 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6310068B1 (zh) |
EP (1) | EP0736525B1 (zh) |
JP (1) | JP3834098B2 (zh) |
KR (1) | KR100437751B1 (zh) |
CN (1) | CN1072209C (zh) |
AR (1) | AR002982A1 (zh) |
AT (1) | ATE194595T1 (zh) |
AU (1) | AU709708B2 (zh) |
BR (1) | BR9601275A (zh) |
CA (1) | CA2173418C (zh) |
CO (1) | CO4700469A1 (zh) |
CY (1) | CY2242B1 (zh) |
CZ (1) | CZ289449B6 (zh) |
DE (2) | DE19512639A1 (zh) |
DK (1) | DK0736525T3 (zh) |
ES (1) | ES2150039T3 (zh) |
GR (1) | GR3034514T3 (zh) |
HU (1) | HUP9600876A3 (zh) |
NO (1) | NO305903B1 (zh) |
PL (1) | PL183147B1 (zh) |
PT (1) | PT736525E (zh) |
RU (1) | RU2168508C2 (zh) |
SI (1) | SI0736525T1 (zh) |
SK (1) | SK281457B6 (zh) |
TR (1) | TR199600286A2 (zh) |
TW (1) | TW323279B (zh) |
UA (1) | UA45325C2 (zh) |
ZA (1) | ZA962768B (zh) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR004229A1 (es) * | 1995-11-06 | 1998-11-04 | Wyeth Corp | Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
DE60011570T2 (de) * | 1999-01-07 | 2004-11-25 | Wyeth | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indolderivate zur behandlung von depressionen |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
DE60131675T2 (de) * | 2000-11-14 | 2008-11-20 | Merck Patent Gmbh | Neue verwendung von substanzen mit kombinierten 5-ht1a agonistischen und serotonin reuptake inhibitor-aktivitäten |
UA76130C2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
AR035521A1 (es) * | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
US7371763B2 (en) * | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
WO2003047579A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers |
US20030207872A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-11-06 | Bayer Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
AU2003209116A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
PT1636585E (pt) | 2003-05-20 | 2008-03-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias com actividade inibidora de cinase |
JP4777887B2 (ja) | 2003-07-23 | 2011-09-21 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素 |
TWI367098B (en) * | 2004-12-23 | 2012-07-01 | Kowa Co | Treating agent for glaucoma |
CN102875538A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 北京诚创思达医药科技有限公司 | 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法 |
CN104337812B (zh) | 2013-07-29 | 2018-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途 |
US9714232B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
JP7282082B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-05-26 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0496222A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-29 | MERCK PATENT GmbH | Indolderivate |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1075156A (en) | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
US3468882A (en) | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
DE2138865A1 (de) | 1970-08-15 | 1973-02-22 | Sumitomo Chemical Co | 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
GB8830312D0 (en) | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
-
1995
- 1995-04-05 DE DE19512639A patent/DE19512639A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-13 TW TW085103014A patent/TW323279B/zh active
- 1996-03-27 SK SK403-96A patent/SK281457B6/sk unknown
- 1996-03-28 EP EP96104955A patent/EP0736525B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 ES ES96104955T patent/ES2150039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 DK DK96104955T patent/DK0736525T3/da active
- 1996-03-28 PT PT96104955T patent/PT736525E/pt unknown
- 1996-03-28 DE DE59605568T patent/DE59605568D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-28 SI SI9630240T patent/SI0736525T1/xx unknown
- 1996-03-28 AT AT96104955T patent/ATE194595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AU AU50408/96A patent/AU709708B2/en not_active Ceased
- 1996-04-02 CZ CZ1996964A patent/CZ289449B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 NO NO961346A patent/NO305903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CO CO96016455A patent/CO4700469A1/es unknown
- 1996-04-03 UA UA96041301A patent/UA45325C2/uk unknown
- 1996-04-03 CA CA002173418A patent/CA2173418C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 AR AR10204696A patent/AR002982A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-03 RU RU96106426/04A patent/RU2168508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 HU HU9600876A patent/HUP9600876A3/hu unknown
- 1996-04-04 BR BR9601275A patent/BR9601275A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-04 KR KR1019960010119A patent/KR100437751B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 ZA ZA962768A patent/ZA962768B/xx unknown
- 1996-04-04 CN CN96100544A patent/CN1072209C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-04 PL PL96313632A patent/PL183147B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 TR TR96/00286A patent/TR199600286A2/xx unknown
- 1996-04-05 JP JP10871996A patent/JP3834098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-05 US US08/628,250 patent/US6310068B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402204T patent/GR3034514T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 CY CY0100031A patent/CY2242B1/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0496222A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-29 | MERCK PATENT GmbH | Indolderivate |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1072209C (zh) | 苄腈和苯并氟化物 | |
EP0707007B1 (en) | (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent | |
CA2782519A1 (en) | Polymorphic forms of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride | |
US5859045A (en) | Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate | |
CN1336924A (zh) | 作为5-ht重吸收抑制剂和5-ht1b/1d配体的酰胺和脲衍生物 | |
US6028080A (en) | Quinolin-2-(1H)-ones | |
HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
WO2005077886A1 (en) | Calcilytic compounds | |
HUT72740A (en) | Dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans and they use for preparing pharmaceutical compositions having 5-ht3 antagonistic activity | |
JP2002533332A (ja) | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 | |
WO2003093219A1 (fr) | Nouveaux composes de phenylethanolamine ayant une fonction d'excitation d'un $g(b)2-accepteur et leur procede de preparation | |
JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
WO2007144900A2 (en) | Carvedilol phosphate sesquihydrate | |
JPH08283219A (ja) | アラルキルアミノアルキルアミド誘導体 | |
HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JP2003519688A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
JPH0386865A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
JP3253096B2 (ja) | インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 | |
EP0912543B1 (en) | Crystalline (-)-3r,4r-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-[4- 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl chromane, hydrogen fumarate | |
EP0706796B1 (en) | Dopamine re-uptake inhibitors for the treatment of parkinson's syndrome | |
IE902871A1 (en) | Novel compound | |
CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
MXPA98009293A (en) | Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal | |
JPH11349481A (ja) | シグマ受容体結合剤 | |
US20020004520A1 (en) | Crystalline(-)-3r,4r-trans-7methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-{4-[2- (pyrrolidin-1-yl)ethoxy]pheny 1}chromane, hydrogen malete |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |