PT736525E - Benzonitrilos e fluoretos como agonistas e antagonistas de 5-ht - Google Patents
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Description
1 Λ .δ
DESCRIÇÃO “BENZONITRILOS E FL UORETOS COMO A GONISTAS E ANTA GONISTAS DE 5-HT” A invenção diz respeito ao 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indoI. bem como aos seus sais de adição de ácido.
Compostos semelhantes são conhecidos da EP 0 376 607, BE 771285, GB 1075 156, FR 1 551 082 e, em especial, da DE 41 01 686 AI (correspondente à EP 0496 222 Al). Relativamente ao último registo de patente mencionado, o composto de acordo com a invenção caxacteriza-se, em comparação com os compostos conhecidos substituídos com grupos metoxi, por uma biodisponibilidade oral melhorada e representa uma invenção alternativa, em especial, relativamente à DE 41 01 686. A invenção teve como objectivo principal, encontrar novos compostos com propriedades valiosas, principalmente aquelas que podem ser utilizadas para a preparação de produtos farmacêuticos. Foi verificado que o composto de acordo com a invenção e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos, possuem propriedades farmacológicas valiosas quando existe uma boa compatibilidade. Deste modo, o compostos demonstra, em especial, um efeito sobre o sistema nervoso central, sobretudo efeitos agonistas de 5-HTia e inibitórios da reabsorção de 5-HT. Este composto inibe a ligação de ligandos de serotonina tritiados a receptores hipocampais (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155). Além disso, surgem alterações da acumulação de DOPA no estriato e da acumulação de 5-HTP em cicatrizes de linhas de costura (Seyfried et al, European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Para além disto, surgem efeitos analgésicos ou de decréscimo de pressão arterial; assim, é baixada a pressão arterial directamente medida após administração oral do composto, em ratazanas espontaneamente hipertónicas portadoras de catéter sob controlo (estirpe SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; para método vide Weeks e Jones, Proc. Soc. 2
Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648). Do mesmo modo, o composto apropria-se para profilaxia e combate dos seguintes casos de infarte cerebral (apoplexia cerebri). tais como ataque de apoplexia e isquémia cerebral, bem como para o tratamento de efeitos secundários extrapiramidais motores provocados por neurolépticos, bem como de
Morbus Parkinson. O composto de acordo com a invenção e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos podem, por isso, ser utilizados como substâncias activas de produtos farmacêuticos, em especial, ansiolíticos, anti-depressivos, anti-psicóticos, neurolépticos e/ou anti-hipertónicos e também como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas de produtos farmacêuticos.
Objecto desta invenção é, então, o produto farmacêutico 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, bem como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos.
Objecto desta invenção são, igualmente, preparados farmacêuticos, caracterizados por um conteúdo em 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol e/ou em um dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos.
Objecto desta invenção é, também, o produto farmacêutico 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol e seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos como sendo agonistas e antagonistas de 5-hidroxitriptamina.
Objecto desta invenção é, além disto, um procedimento para a preparação de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol de acordo com a reivindicação 1, bem como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir
um composto de fórmula II
N
III 3 i ϊ ί^'ν' em que X1 representa X ou NH2, X Cl, Br, I, OH ou um grupo OH reactivo funcionalmente modificado e Q -(CH2)4,
com um composto de fórmula III
III X2-CH2-CH2NAr-CH2-CH2X3 em que X2 e XJ podem ser iguais ou diferentes e, caso seja XI=NH2. é cada um X, caso contrário representam em conjunto NH e Ar representa 4-cianofenilo,
ou pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula IV
em que
X e Q possuem o significado acima mencionado, com um composto de fórmula V
Ar-NH2 em que
Ar possui o significado acima indicado, 4 ' I ,·· ,'1 ν' ·°' ou pelo facto de se transformar o 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol num seu sal de adição de ácido, por tratamento com um ácido. O 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol e também as substâncias de partida para a sua preparação são, geralmente, obtidas segundo métodos em si conhecidos, como os descritos na literatura (por exemplo, nas obras modelo como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda; mas, em especial, na DE 4101686) e sob condições reaccionais, que são conhecidas e adequadas para as reacções mencionadas. Assim, não se pode neste caso fazer uso de variantes em si conhecidas, que não são mencionadas na presente.
As substâncias de partida podem também, caso se deseje, ser formadas in situ, de modo a não serem isoladas da mistura de reacção, mas imediatamente transformadas em 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-1 -piperazinil)-butil]-5-ciano-indol. O 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-1 - piperazinil)-butil]-5-ciano-indol pode, preferencialmente, ser obtido por reacção de compostos de fórmula II com compostos de fórmula III.
Nos compostos de fórmula II X1 é, preferencialmente, X; por conseguinte, nos compostos de fórmula III, X e X são, preferencialmente, em conjunto NH. O radical X é, preferencialmente, Cl ou Br; pode, no entanto, também ser I, OH ou um grupo OH reaccional modificado, como alquilsulfoniloxi com 1-6 átomos de C (de preferência, metilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi com 6-10 átomos de C (de preferência, fenil ou p-tolilsulfoniloxi).
Assim, o 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol é especialmente obtido através da reacção de compostos de fórmula II, em que X1 representa Cl ou Br, com derivados da piperazina de fórmula III, em que X2 e X3 representam em conjunto um grupo NH (a seguir designados por Illa).
Os compostos de fórmula II e, em particular, III são parcialmente conhecidos; os compostos de fórmula II e III não conheciclos, podem ser facilmente preparados por analogia com os compostos conhecidos. 5
Compostos de fórmula II, em que X1 representa OH são, por exemplo, obtidos por redução dos ácidos carboxílicos correspondentes ou seus ésteres. Tratamento com cloreto de tionilo, brometo de hidrogénio, tricloreto de fósforo ou outros compostos halogenados semelhantes, origina compostos de fórmula II correspondentes, em que X1 representa Cl ou Br. Os compostos sulfoniloxi correspondentes são obteníveis a partir dos compostos de fórmula II, em que X1 representa OH, por reacção com os cloretos do ácido sulfónico correspondentes.
Os compostos de iodo de fórmula II são, por exemplo, obteníveis por acção de iodeto de potássio sobre o éster do ácido p-toluenossulfónico correspondente. Os compostos de fórmula II, em que X1 representa NH2 são, por exemplo, obtidos a partir de halogenetos com ftalimida de potássio.
Os derivados de piperazina Illa são na sua maioria conhecidos e são, por exemplo, obteníveis por reacção da di-(2-cloroetil)-amina com o correspondente derivado de anilina substituído no anel fenílico. Compostos de fórmula III (X2 e XJ = em cada caso X) são obtidos, por exemplo, através da redução de di-ésteres de fórmula alquiloOOC-CH2-NAr-CH2-COOalquilo para compostos de fórmula HO-CH2-CH2-NAr-CH2-CH2-OH (III, X2 = X3 = OH) e, dado o caso, subsequente reacção com SOCH, em especial, PBr3. A reacção de compostos de fórmula II e III decorre segundo métodos semelhantes aos conhecidos na literatura para a alquilação de aminas. Podem fundir-se os componentes, sem a presença de um solvente, eventualmente num tubo fechado ou no autoclave. Mas. é também possível, transformar os compostos na presença de um solvente não definido. Como solventes apropriam-se, por exemplo, hidrocarbonetos, como o benzeno, tolueno, xilol; cetonas, como a acetona, butanona; álcoois, como 0 metanol, etanol. isopropanol. n-butanol; éteres, como o tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; amidas, como a dimetilformamida (DMF) ou N-metil-pirrolidona; nitrilos, como o acetonitrilo, eventual mente, também misturas destes solventes ou misturas com água. A adição de um agente de ligação de ácido, como por exemplo um hidróxido, carbonato ou bicarbonato alcalino ou de metal alcalinoterroso ou outro sal de um ácido fraco do metal 6
alcalino ou alcalinoterroso, preferencialmente, de potássio, sódio ou cálcio, ou a adição de uma base orgânica, como trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina ou de um excesso de componentes amino de fórmula II, em especial, de derivados de piperazina de fórmula Illa, pode ser vantajosa. O tempo de reacção situa-se, de acordo com as condições utilizadas, entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reacção entre cerca de 0o e 150°, normalmente entre 20° e 130°.
Além disso, é possível obter o 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, através da reacção de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V.
Os compostos de fórmula IV e, em particular V, são parcialmente conhecidos; os compostos não conhecidos podem ser facilmente preparados por analogia com os já conhecidos. Assim é possível preparar facilmente compostos de fórmula IV, por reacção de compostos de fórmula II, em que X1 representa NH2, com 1,2-di-halogenoetano, em que 0 halogéneo é preferencialmente cloro ou bromo. Do mesmo modo, é possível obter compostos do tipo IV, por reacção de compostos de fórmula II. em que X1 representa Cl, Br ou I, com aminas secundárias de fórmula HN(CH2-CH2-X)2-
As aminas primárias de fórmula V podem preparar-se a partir da anilina por meio das diversas possibilidades de substituição electrófila em aromatos. Além disso, é possível transformar os correspondentes compostos nitrados na amina de fórmula V por redução. A reacção dos compostos IV e V decorre segundo métodos semelhantes aos conhecidos na literatura para a alquilação de aminas. Podem fundir-se os componentes uns com os outros, sem a presença de um solvente, eventualmente num tubo fechado ou no autoclave, sob pressão normal ou sob pressão elevada, em que um gás inerte, como por exemplo N2, é conduzido a um aumento de pressão. Mas, é também possível transformar os compostos na presença de solventes não definidos. Como solventes apropriam-se aqueles que foram anteriormente mencionados para a reacção de II com III. Do mesmo modo, a adição de um agente de ligação de ácido à mistura de reacção. pode mostrar-se vantajosa. São postas em questão as mesmas bases que as anteriormente mencionadas para a reacção dos compostos II e III. 7 j y O tempo de reacção óptimo situa-se, de acordo com as condições de reacção escolhidas, entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reacção entre cerca de 0o e 150°. geralmente entre 20° e 130°. O 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol pode ser transformado com um ácido, no seu sal de adição de ácido, por exemplo, por reacção de quantidades equivalentes de base e de ácido num solvente inerte, como etanol. e subsequente concentração por evaporação. Para esta reacção são especialmente relevantes ácidos que originam sais fisiologicamente inofensivos. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, halogenetos de hidrogénio, como cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfaminíco, além de ácidos orgânicos, especialmente alifáticos, acíclicos, aralifáticos, aromáticos ou ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos heterocíclicos momo ou poli-básicos, como por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalino, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico. ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido benzolssulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftalenomono ou dissulfónico, ácido laurilossulfúrico. Sais de ácidos fisiologicamente ofensivos, como picrato, podem ser utilizados para isolar e/ou purificar o 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-c.iano-indol.
Objecto desta invenção é ainda, a utilização de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol e/ou dos seus sais fisiologicamente inofensivos para a preparação de preparados farmacêuticos, de preferência, por meios não químicos. Com isto, pode ser transformado, em conjunto com pelo menos um material de suporte ou auxílio sólido, líquido e/ou semi-líquido e eventualmente em combinação com outra ou outras substâncias activas, numa forma de dosagem apropriada.
Estes preparados podem ser utilizados como produtos farmacêuticos na medicina humana ou veterinária. Como meios de suporte são relevantes substâncias orgânicas ou 8 ϋ inorgânicas, que se apropriem para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e que não reajam com os novos compostos, por exemplo água. óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquilenoglicóis, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, vaselina. Para a aplicação oral servem, especialmente comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, pós, granulados, xaropes, sumos ou gotas, para aplicação rectal supositórios, para aplicação parentérica soluções, preferencialmente, soluções oleosas ou aquosas, além de suspensões, emulsões ou implantatos, para aplicação tópica pomadas, cremes ou pó. Os novos compostos podem igualmente ser liofílizados e os liofilizatos obtidos serem, por exemplo, utilizados para a preparação de preparados injectáveis. Os preparados mencionados podem ser esterilizados e/ou conter meios auxiliares, como agentes deslizantes, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, aromatizantes e/ou muitas outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas. O 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol e os seus sais fisiologicamente inofensivos podem ser utilizados no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal e no combate de doenças. Apropriam-se para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, como estados de tensão, depressões e/ou psicoses e de efeitos secundários emergentes do tratamento de hipertonia (por exemplo, com ot-metildopa). Além disto, o 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol pode ter utilidade em endocrinologia e ginecologia, por exemplo para a terapia de acromegalia, hipogonadismo, amenorreia secundária, síndroma pré-menstrual, lactação puerperal indesejada, na profilaxia e terapia de distúrbios cerebrais (por exemplo, enxaqueca), em especial na geriatria semelhante a certos alcaloides ergóticos e para o combate dos seguintes casos de infarte cerebral (apoplexia cerebri), tais como ataque de apoplexia e isquémia cerebral.
Assim, a substância de acordo com a invenção é, em regra, aplicada de modo análogo aos preparados conhecidos disponíveis no mercado (por exemplo, bromocriptina, di-hidro-ergocornina), preferencialmente em dosagens entre cerca de 0,2 e 500 mg, em especial entre 0,2 e 50 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária situa-se, 9 preferencialmente, entre cerca de 0,001 e 10 mg/kg de peso corporal. As dosagens reduzidas (cerca de 0,2 a 1 mg por unidade de dosagem; cerca de 0,001 a 0,005 mg/kg de peso corporal) são especialmente relevantes para a utilização como substância para o tratamento de enxaqueca; para as outras indicações são preferidas dosagens entre 10 e 50 mg por unidade de dosagem, A dose específica para cada paciente depende de diversos factores, tal como da eficácia do composto especial introduzido, da idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, alimentação, momento e modo de aplicação, da rapidez de segregação, combinação de substâncias farmacêuticas e gravidade da respectiva doença, para a qual a terapia é válida. A aplicação oral é preferida.
Acima e a seguir no texto, todas as temperaturas são dadas em °C. No exemplo que se segue, “processamento usual” significa: adicionar água, caso necessário, ajustar, caso necessário e consoante a constituição do produto final, o valor de pH entre 2-10, extrair com acetato de etilo ou diclorometano, separar, secar a fase orgânica em sulfato de sódio, concentrar por evaporação e purificar por cromatografia em gel de sílica e/ou por cristalização.
Exemplo 1
Mexe-se uma solução de 2,6 g de 3-(4-clorobutil)-5-ciano-indol ("A") e 1,7 g de l-(4-ciano-fenil)-piperazina ("B") em 200 ml de acetonitrilo, durante 12 horas a 20°, processa-se de forma usual e obtém-se 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, hidrocloreto, F. 262,5-263,5°.
Os exemplos seguintes dizem respeito à preparação farmacêutica:
Exemplo A: Ampolas de injecção
Uma solução de 100 g de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 1 de água bidestilada ajustada para pH 6,5 com ácido clorídrico 2 n, é filtrada em condições de esterilidade, vertida para ampolas de injecção, liofilizada sob condições estéreis e fechada com esterilidade. Cada ampola de injecção contém 5 mg de substância activa. 10
Exemplo B: Supositórios
Funde-se uma mistura de 20 g de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se para formas e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de substância activa.
Exemplo C: Solução
Prepara-se uma solução de 1 g de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, 9,38 g de NaHfePC^ ' 2H2O, 28,48 g Na2HPC>4 12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se para pH 6,8, perfaz-se para 1 1 e esteriliza-se por irradiação. A solução pode ser utilizada na forma de gotas para os olhos.
Exemplo D: Pomada
Misturam-se 500 mg de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol com 99,5 g de vaselina sob condições de assepsia.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperaziniI)-butil]-5-ciano-indol. 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para comprimidos de forma usual, de modo a cada comprimido conter 10 mg de substância activa.
Exemplo F: Drageias
Analogamente ao exemplo E, são prensados comprimidos que são subsequentemente revestidos, de forma usual, com uma cobertura de sacarose, fécula de batata, talco, adraganta e corante.
Exemplo G: Cápsulas 2 kg de substância activa 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol são vertidos, de forma usual, para cápsulas de gelatina dura, de modo a cada cápsula conter 20 mg de substância activa. 11
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol em 60 1 de água bidestilada é filtrada em condições estéreis, vertida para ampolas, liofilizada sob condições de esterilidade e fechada de forma estéril. Cada ampola contém 10 mg de substância activa.
Lisboa 9 n mi? innn
R. C: m
Claims (6)
1
REIVINDICA ÇÕES 1. 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butiI]-5-ciano-indol, bem como os seus sais de adição de ácido.
2. Procedimentos para a preparação de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, de acordo com a reivindicação 1, bem como dos seus sais de adição de ácido, caracterizados pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (II)
HN (II) em que X1 representa X ou NH2, X Cl, Br, I, OH ou um grupo OH reactivo funcionalmente modificado e Q -(CH2)4-, com um composto de fórmula (III) (III) X2-CH2-CH2NAr-CH2-CH2X3 em que 2 3 l X e X podem ser iguais ou diferentes e, caso X = NH2, é cada um X, caso contrário representam em conjunto NH e Ar representa 4-cianofenilo, ou pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (IV)
q-n(CH2-ch2-X)2 HN N (IV) 2 L
em que X e Q possuem o significado referido anteriormente, com um composto de fórmula (V) (V) Ar-NH2 em que Ar possui o significado mencionado anteriormente. ou, pelo facto de se transformar o 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol num dos seus sais de adição de ácido, por tratamento com um ácido.
3. O produto farmacêutico 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, de acordo com a reivindicação 1, e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos como agonistas e antagonistas de 5-hidroxitriptamina.
4. Preparados farmacêuticos, caracterizados pelo facto conterem 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, de acordo com a reivindicação 1, e/ou um dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos.
5. Procedimentos para a preparação de preparados farmacêuticos, caracterizados pelo facto de se transformar o 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, de acordo com a reivindicação 1, e/ou um dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos, em conjunto com pelo menos um material de suporte ou auxílio sólido, líquido ou semi-líquido, numa forma de dosagem apropriada.
6. Utilização de 3-[4-(4-(4-ciano-fenil)-l-piperazinil)-butil]-5-ciano-indol, de acordo com a reivindicação 1, e/ou dos seus sais de adição de ácido fisio logicamente inofensivos, para a preparação de um produto farmacêutico. Lisboa, 1 i OUT. 2000
R. C: ΌΑ
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