PT89805B

PT89805B - Processo para a preparacao de di-hidropiridinas

Info

Publication number: PT89805B
Application number: PT89805A
Authority: PT
Inventors: Kelvin Cooper
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-23
Publication date: 1994-04-29
Also published as: US4904671A; PT89805A; JPH01254678A; FI890887A0; DK86789A; EP0330327A3; FI890887A; EP0330327A2; GB8804439D0; DK86789D0

Description

Este invento refere-se a certas di-hidropiridinas que são úteis no tratamento de condições inflamatórias e alérgicas em humanos e animais.

Foram anteriormente descritas uma quantidade de 1,4-di-hidropiridinas como agentes anti-hipertensivos e anti-isquémicos. Estes compostos são capazes de inibir· o movimento de cálcio para o interior das células e são por conseguinte activos no tratamento ou prevenção do uma variedade de condições cardiacas ou como agen tos anti-hipertensivos (Ver por exemplo EP-A-100 1S9). Contudo, os compostos do presente invento são antagonistas solectivos e potentes do factor da activação de plaquetas e como tal eles têm utilida.de clinica, numa área bastante di fcrente, nomeadamente no tratamento de condições inflamatórias e alérgicas tais como, respectivamente, artrite e asma.

factor de activação de plaquetas (PAF) (l-0-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina é um éter fosfolipido cuja estrutura foi pela primeira ves esclarecida em 1979· Ele é produzido, por libertado por e interage com muitas células pró-inflamatórias, plaquetas e rim. Para além de potente actividade de agregação de plaquetas, o PAF oxibe um largo espectro de actividades biológicas obtidas quer directamente quer por via da libertação de outros mediadores poderosos tais como tromboxane .% ou leucotrienos. In vitimo, o PAF estimula o movimento e a agregação de neutrófilos e a libertação de enzimas prejudiciais a tecidos e radicais oxigénio. Estas actividades contribuem para acções do PAF in vivo, consistentes com elo, desempenhando um papel significativo em respostas inflamatórias e alérgicas. Assim, tem sido demonstrado que o PA? intradérmico induz tuna resposta inflamatória, com dor associada, a acumulação de células inflamatórias e aumenta a permeabilidade vascular, comparável com a reacção da pele alérgica que se segue à exposição ao alergénio.

De modo semelhante_t não só a broncoconstricção aguda mas também as reacções inflamatórias crónicas obtidas por alergénio s na asma podem ser imitadas por administração intratraqueal de PAP. De acordo com isto, os agentes que antagonizam as acções do PAP e, consequentemente também previnem a libertação de mediadores pelo PAF, terão utilidade clinica no tratamento de uma variedade de condições hxpersecretórias e inflamatórias alérgicas tais como asma, artrite, rinite, bronquite e urticária.

Em aditamento ao acima descrito, o PAP tem sido implicado como estando envolvido em outras numerosas condições n&édxcas. Assim, no choque circulatório que é caracterizado por hipotensão sistémica, na hipertensão pulmonar e no aumento da permabxlidade vascular do pulmão, os sintomas podem ser imitados por infusão do PAP.

Isto conjugado com provas que mostram que os niveis de PAP em circulação são aumentados pela infusãô de endotoxina indica que o PAP é um mediador de primeira ordem em certas formas de choque. A infusão intravenosa do PAP em doses de 20-200 pmol lcg^-1 min³' em ratos resulta na formação de erosões hemorrágicas extensivas na mucosa gástrica e por conseguinte o PAP é o mais poderoso ulcerogénio até agora descrito cuja libertação endogénica pode ser a razão fundamental ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica. A psorxase é uma doença inflamatória e prolifera caracterizado por lesões da pele. 0 PAP é pró-inflamatório e tem sido isolado a partir de escamas lesionadas de pacien tes psoriaticos indicando que o PAP desempenha nm papel na doença de psoriase. Do mesmo modo, provas em numero crescente sustentam um papel patofxsiológxco potencial para o PAP na doença cardiovascular. Assim, estudos recentes em pacientes de angina mostram que o PAF e libertado durante o passo atrial (atrial pacing”). A injecção intracoronária do PAF em porcos induz um decrescimento prolongado no

-6fluxo coronário e em corações de cobaias induz derivação e isquemia regional. Alem disso, tem sido mostrado que o PAF inicia a formação de trorabos numa preparação na artéria mesentárica, não só quando administrado exogeneamente mas também quando libertado endogeneamente. Mais recentemente mostrou-se que o PAF desempenha um papel na isquemia do cérebro induzida em animais por pancadas.

Assim os compostos do invento, em virtude da sua capacidade em antagonizar as acções do PAF, terão valor no tratamento das condiçoes atrás referidas.

De acordo com o presente invento são preparados compostos da fórmula (i):

e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis ; em que Ar e fenilo facultativamente substituido por até tres substituiu tes cada um deles independentemente escolhido de entre nitro, halo, alquilo alcoxilo C^-C^, f luoroalcoxilo

Cj-Cjp aril alcoxilo alquiltio Cj-Cjp alquilsulfonilo hidroxilo, trifluorometilo e ciano;

R e R^“ são cada um independentemente alquilo C^-Cj^ ou arilo;

3

R e R são cada um independentemente H ou alquilo C ou os dois grupos podem ser unidos um ao outro para formar com o átomo de azoto ao^qual estão ligados um grupo pirro-7-

lidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-(substituido)-piperazinilo, sendo o referido substituinte alquilo C^-Cr, alcanoilo C^-Cj^ ou piridilo;

ou K é H ou alquilo Cj-C^ e R³ é um grupo quer (a) cicloalquilo C^-Cy, arilo, indanilo ou heteroarilo, quer (b) alquilo C-^-C^ substituido por um ou dois substituintes cada um deles escolhido de entre cicloalquilo G^-Cj, alcoxicarbonilo Cj-Cjp arilo e heteroarilo;

X é 0 ou NH;

y β -(CH_O) - onde m e 4 ou 5 ou *£ m

-(CH onde ne Iou2epe0oul;

e Z é um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo pelo menos úm átomo de azoto e, facultativamente um átomo de oxigénio ou de enxofre, e que é facultativamente condensado para um anel benzeno ou para um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros adicional contendo um ou mais átomos de azoto ou um átomo de oxigénio ou de enxofre, sendo Z facultativamente substituido com até três substituintes cada um deles independentemente escolhidos de entre alquilo C^-Cjp alcoxilo C^-C^, halo, trifluorometilo e ciano.

Halo significa fluoro, cloro, bro mo ou iodo. Os grupos alquilo β alcoxilo de três ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada.

-8«ESBS·Arilo como usado em Ar, R_t R e R^ significa fenilo facultativamente substituido por ate três substituintes cada um deles independentemente escolhido de entre halo, trifluorometilo, alquilo Cj-C^, alcoxilo C^-Cjp hidroxilo, alcoxicarbonilo C^-C^, alquilsulfonilo Cj-C^ e ciano.

Heteroarilo usado em conjugação

O com R^J significa um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros que pode conter um ou mais átomos de 0, S ou N co mo heteroátomos e que pode ser facultativamente condensado para um anel benzeno e facultativamente substituido no anel de benzeno condensado ou heterocíclico por um ou dois substituintes cada um deles escolhido de entre alquilo C^-C^, alcoxilo Cj-Cfy e halo. Exemplos de grupos heteroarilo adequados incluem piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo e oxazolilo, podendo todos eles ser facultativamente benzocondensados ou substituídos por um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo C^-Cjp alcoxilo Cj-C^ e halo. Assim, exemplos particulares de R^ como heteroarilo incluem pirid-2-ilo, b- e 6-metilpirid-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4- e 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiadiazol-2-ilo, 5-metiloxadiazol-2-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, benzotiazol-2-ilo e 5-®toxibenzotiazol-2-ilo.

Z é de preferência um grupo imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, piridilo, benzimidazolilo, imidazopiridilo ou imidazotiazolxlo, sendo todos estes grupos facultativamente substituídos como definido para a fórmula (i).

Os exemplos tipicos de Z são 2-metilimidazo^5,5-ç7pirid-l-ilo, l-metilimidazo^5,5-c7pirid -2-ilo, 2-trifluorometilimidazo-/5,5-c7pirid-l-ilo, 2-n-butilimidazo-/4,5-çTpirid-1-ilo, 3 _r5-dimeti1-1,2,4-1riazol-4-ilo, 2-metilimidazo-_</4,5-b7pirid-l-ilo, 2-metilimidazo^l,2-a7pirid-3-ilo, 2-metilbenzimxdazol-l-ilo, 1-metil benzimidazol-2-ilo, 2,4,5-trimetilimidazol-l-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2,4-dimetiloxazol-5-ilo, 2,6-dimetil pirid-3-xlo e 2-metilimidazo^X,2-b7tiazol-3-ilo.

O grupo imidazopiridilo Z referi do acima é um grupo particularmente preferido e pode ser unido a Y na posição 1-, 2- ou 3-, A posição de condensação do anel pode também variar para incluir imidazo^5,5-b7 piridilo, imidazo^4,5-ç7piridilo e imidazo^I,2-a7piridilo, 0 grupo pode ser substituido em qualquer um ou ambos os aneis condensados como definido acima.

Se um de entre R e R e arilo, então o outro é de preferencia alquilo Cj-C^·

Ar é de preferencia um grupo fenilo substituido por um ou dois substituintes como previamente foi definido. Ar é com mais preferência fenilo substiutiod por um ou dois halo substituintes (de preferencia cloro ou fluoro), ou por um substituinte benziloxilo ou hidroxilo isolado· A maior preferência é Ar ser 2-clorofenilo.

K e r\ cada um deles, são de preferencia metilo, fenilo óu halofenilo (a maior preferên cia para 4-fluorofenilo), com a condição de que so um de entre R e R^ seja fenilo ou halofenilo.

R e de preferência H o

R e de preferência 2-piridilo ou tybutilo X é de preferência 0 Y e de preferência -(CHg)^-, -(CHg)^-,

Ζ e mais preferivelmente 2-metil imidazo/5,5-ç7pirid-1-ilo, l-metiliraidazo/5,5-ç7pirid-2-ilo, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-ilo ou 2-metilbenzimidazol- 1-ilo.

O composto mais preferido e como se segue:

Os compostos de fórmula (i) que contem pelo menos um centro assimétrico existirão como um ou mais pares de enantiómeros_t & tais pares de isómeros individuais podem ser separáveis por métodos fisicos, por exemplo por cristalização farccionada ou cromatografia dos compostos pais ou de um sal adequado ou seus derivados. O

invento inclui todos os ehantiómeros quer separados ou não.

θβ sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (i) são os formados a partir de ácidos que formam sais por adição de ácido não tóxicos, por exemplo os sais hidrocioreto, hidrobrometo, sulfato ou bossulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato , lac tato, maleato, succinato, tartarato, metano-sulfonato, ben zano-sulfonato e p-tolueno-sulfonato.

Os compostos de fórmula (i) podem ser obtidos pelos seguintes processos em conformidade com o invento.

Num processo particular os compostos do presente invento são preparados via síntese de Hanstzsch, de acordo com os seguintes esquemas de reacção:

(a)

.CO-X-y__z

P (III) (I) ou (b)

V (I)

3

Em cima, Ar, R, R , R , R , X,

Y e Z são como foram definidos para a fórmula (z).

Num procedimento tipico, o ceto-composto (ZIZ) ou (zv) e o aldeido são aquecidos sob refluxo num solvente orgânico adequado, por exemplo um alcanol Cj-C^ tal como etanol, durante cerca de 15 minutos, e é em seguida adicionado o amino-composto (ZZ) ou (v). Alternativamente o amino-composto (ZZ) ou (ν), o ceto-composto (ZZZ) ou (ZV) e o aldeido podem ser conjuntamente aquecidos no solvente. Facultai ivamente uma pequena quantidade de um ácido alcanóico inferior tal como ácido acético é adicionado para neutralizar a solução. A solução resultante pode em seguida ser aquecida a ÓO°-13O°C, de preferencia sob refluxo ate a reacção estar substancialmente completa, tipicamente era 2b horas ou menos. 0 produto da fórmula (l) pode ser em seguida isolado e purificado por procedimentos convencionais, por exemplo por partição, recristalização ou por cromatografia.

Os materiais de partida usados no processo acima descrito são compostos conhecidos ou podem ser preparados de modo convencional, por exemplo pelos métodos descritos nas Preparações que se seguem.

Certos compostos da fórmula (i) são obteniveis de modo conveniente por simples reacções de transformação quimica. Por exemplo, os compostos de fórmula (l) nos quais Ar ó hidroxifenilo são obteniveis pela hidrogenação catalítica dos correspondentes compostos de benziloxilo, por exemplo usado hidrogénio sobre paládio sobre carvão vegetal em etanol.

A actividade dos compostos de fór mula (l) e seus sais ó mostrado pela sua capacidade em inibir a actividade de agregação de plaquetas do PAP in vitro. A testagem é realizada como se segue:

São recebidas amostras de sangue quer de coelho quer humano em tampão de ácido tetra-acético etilenodiamina de dissédio 0,1 mol e as amostras são centrifugadas durante 15 minutos para se obter plasma rico em plaquetas. O plasma é de novo oentrifugado para dar um pelete de plaquetas que é lavado com uma solução tampão (KH₂PO₄ 4 mM, NagHPO^ 6 mM, NaOl 100 iriM, glicose 0,1# e albumina de soro bovino a 0,1#, pH 7,25) e finalmente resp suspenso em solução tampão para uma concentração de 2x10 pIaquetas/ml. Uma amostra (0,5 ml) é pré-incubada durante dois minutos a 37°C num agregémetro Paton com agitação, quer somente com o veiculo, quer com o veiculo contendo o composto particular sob teste. 3$ adicionado PAP mima concentração suficiente para dar uma resposta de agregação máxima na ausência do composto do teste (ΐθ~θ a 10~^ molar) '/.

-l4-

β a agregação de plaquetas é medida seguindo-se o aumento da transmissão da luz da solução. A experiência e repetida na presença do composto do teste numa gama de concentrações e a concentração do composto requerida para reduzir a resposta a 50$ do seu valor máximo é registada como o valor ^IC50·

A actividade dos compostos de férmula (i) é também demonstrada in vivo pela sua capacidade em proteger ratos do efeito letal de uma injecção de PAF. Uma mistura de PAF (50 pg/kg) e DL-propanolol (5 mg) kg) em cloreto de sódio 0,9$ p/v é injectada (0,2 ml) nos ratos via uma veia da cauda. Os compostos sob teste são quer injectados na veia da cauda imediatamente antes da injecção de PAF/propanolol quer administrados oralmente por uma toma duas horas mais cedo. Os compostos são testados em várias doses em grupos de 5 ratos e a dose que reduz a mortalidade para 50$ registada como o valor Ρϋ^θ.

Os compostos são também testados na sua capacidade para reduzir a broncoconstricção induzida por PAF em cobaias anestesiadas. Neste teste a resistência das vias aéreas e a concordância pulmonar dinâmica são calculadas a partir dos registos do fluxo de ar e da pressão transpleural e do cálculo do volume de enchimento. É determinado a broncoconstricção induzida por PAF (100 ng/kg).

Uma hora depois da dose inicial de PAF e administrada o composto sob teste β o teste e repetido. A capacidade do composto para reduzir o efeito broncoconstritor do pap é registado como uma proporção.

Para uso terapêutico os compostos da formula (i) serão geralmente administrados em mistura com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em conta a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes como o amido ou a lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer sós quer em misturas com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões que contêm agentes aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injeotados por via parentérica, intravenosq intramuscular ou subcutânea. Para administração parentérica, eles sao usados melhor na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue. Para administração no homem no tratamento curativo ou profiláctico de condições brânquicas alérgicas e de artrite, as dosagens orais dos compostos estarão geralment© numa gama de 2 a 1000 mg diários para um paciente adulto médio (70 kg). Por conseguinte para um paciente adulto tipico, os comprimidos ou cápsulas individuais contêm de 1 a 500 mg de composto activo, num veiculo ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável e adequado. As dosagens para administração intravenosa situar-se-ão tipicamente numa gama de 1 a 10 mg por dose única como requerido. Para o tratamento de condições hiper-recativas bronqueais e alérgicas, a inalação via um nebulizador ou aerosol pode ser a via preferida para a administração da droga. Os niveis da dose para esta via estarão na gama 0,1 a 50 mg por dose única como requerido. Na prática o médico determinará a dose actual que for mais adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta de cada paciente em particular.

As doses acima são exemplares do caso médio mas pode, com certeza, haver casos individuais onde tem merecimento gamas de dosagem mais altas ou mais baixas, θ tais dosagens estão no âmbito deste invento.

Por conseguinte, num aspecto adicional o invento providencia uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (i), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitáveis.

invento também inclui um composto da fórmula (l), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento, em particular para uso no tratamento de condições alérgicas e inflamatórias num ser humano.

invento inclui além disso o uso de um composto da fórmula (l), ou um seu sal farmaceuti camente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de condições alérgicas e inflamatórias.

Os seguintes Exemplos, em que todas as temperaturas estão em °C, ilustram o invento.

Todos os resultados de r.m.n. são obtidos em CDCl^ a 300 MHz. Os valores de J estão em H_. mM ó uma abreviatura para milimoles.

EXEMPLO 1

4-(2-Clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-/5-(2-metilimidazo/5,5-ç7pirid-1-ilo)butoxicarbonil7-6-meti1-5-(N-pirxd-2-ilc arbamoí1)-1,4-di-hidropiridina

Uma solução de N-(pirid-2-il)-3-aminocrotanamida (0,50 gj 2,8 mM), 2-clorobenzaldeido (0,39 g; 2,8 mM) β 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropionato de

4-(2-metilimidazo /5,5-ç7pirid-l-il)butilo (l,04 gj 2,8 mM - ver Preparação l) em etanol absoluto (15 cn?) foi aquecido em refluxo, sob azoto, durante 5 horas. A solução arrefecida foi evaporada até à secura e o residuo foi purificado por cromatografia da coluna sobre silica (Merck ”Kieselgel 6oⁿ~ Marca Registada) eluindo com diclorometano: metanol 97í3* As fracções que contêm o produto puro foram evaporadas até à secura' e a espuma residual foi redissolvida em diclorometano ( 2 cm*⁵). A adição de éter (25 cn?) obrigou o produto a cristalizar completamente; rendimento 0,21 g, (12$), p.f. 129-132°.

Análise

Encontrado: 0-66,37; H-5,03; N-12,75;

C^^H^₂C1FN^O^ requer: C-66,^1; H-^,92; N-12,91.

A N-(Pirid-2-il)-3-aminocrotonamida foi obtida de modo convencional pela reacção da amónia com a N-(acetoacetil)-2-aminopiridina comercialmente disponível.

EXEMPLOS 2-15

Os seguintes compostos foram preparados pelo método do Exemplo 1 iniciando-se com o beta-cetoéster apropriado (ver Preparações 1-12) a N-(pirid-2-il)-3-aminocrotonamida e o benzaldeido apropria daraente substituído.

O composto foi isolado como um hemi-hidrato

χ

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Cb x E « o c to 3 ’<~4 rH flJ 'flj U cc

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sO composto foi isolado como um V4 hidrato cn <r rH (

O *σ cn rn

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í β

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Λ

-zh χ

255-(N-t-Butilcarbamoil)-4-(2-clorofenil)-2,6-dimetil-3-^4-(2-metilbenzimidazol-l-il)butoxicarboni1/-1,4-di-hidropiridina

composto mencionado em titulo, p.f. 100-106°, foi preparado pelo método do Exemplo 1 usando N-(i-butil)-3-aminocrotonamida, 2-clorobenzàldeido β o acima mencionado beta-cetoéster (ver Preparação 7).

Análise

Encontrado: ^C3O^H37^C1N4^O3 ^re<l^uerí

C-67,44; h-6,99; n-9,9; C-67,81; H-6,79; N-10,2

Α Ν-(t_-butil)'-3-aminocrotonamida foi obtida de modo convencional por reacção de amónia com N-( acet oacetil)-t^-b uti lamina comercialmente disponível.

EXEMPLO 17

Hidrato de 2,6-Dimetil-3-/5-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il)butoxicarbonil7-^-(2-hidroxifenil)-5-(N-pirid-2-ilc arb amoi1)-1,-di-hidropiridina

4-(2-Benziloxifehil)-2,6-dimetil-3-/5-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il)butoxicarbonil7-5-(N-pirid-2-ilcarbamo:íl)-l,4-di-hidropiridina (0,3 S - ver Exemplo ll) foi dissolvida em etanol (10 ml) contendo paládio sobre carvão vegetal a 10$ e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente sob pressão (30 psi = 206,8 kPa) durante 4 horas. 0 catalizador foi filtrado para fora e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi então croma tografado sobre geleia de silica eluindo com EtOAc contendo EtgNH a 15$ e as fraeções que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em titulo (0,12 g; 47%), p.f. 125-135°.

Análise <&s

Encontrado: C-63,26· H-6,59· N-15,4²»;

^C28^H32^N6°4*^H2° ^ΓΘ<1^αβΓϊ 0-62,91; H-6,4l; N-15,72

EXEMPLO 18

Hemi-hidrato do 4-(2-clorofenil)-3-^5-(2-m©tilimidazO|/5, ,5-c7pirid-l-il)-Lutoxicarbonil7-2-metil-6-fenil-5-(N-pirid-2-ilcarb amoχ1)-1,4-di-hidropiridina

Uma solução do N-(pirid-2-il)-3-f®nil-3-oxopropionamida (0,84 g· 3,5 mM - ver Preparação 15), 2-clorobenzaldeido (0,49 g; 3,5 mM) o 4-(2-metilimidazo /5,5-ç7 pirid-l-il)butil-3-aminobut-2-enoato (l,01 g;

3,5 mM - ver Preparação 13) om etanol absoluto (20 cm^) foi aquecida em refluxo, sob azoto, durante l6 horas. A solução arrefecida foi evaporada ate à secura e o residuo foi purificado por cromatografia om coluna sobre siiica (Merck kieselgel Ó0^M - Marca Registada) ( 2 passagens) eluindo primeiramente com acetato de etilo:dietilamina 97:3 o em segundo lugar, diclorometano:metano1 97:3. As fracçoes que contêm o produto foram evaporadas ate à se-

cura, o residuo foi redissolvido em 2 cm de diclorometano e o sólido pretendido foi precipitado pela adição de 25 cn? de éter; rendimento 0,35 g (16$), p.f· 124-127°.

Análise

Encontrada: C-Ó7,19; H-5,29; N-13,09 ^C36^H33^C1n6^O3·¹^^{2 H}2° ^r®9^uer: 0-67,34; H-5,3; N-13,09

EXEMPLO 19 *

Hidrato de 4-(2-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-/N-^4-(2-metilimidazo-/4,5-c7pi^I>id-l-il)butil Jjcarbamoil7“6-metil-5-(N-pirid-2-ilc arbamoi1)-1,4-di-hidropiridina

F ^30-

composto mencionado em titulo_tp.f. 130-133°t foi preparado pelo método do Exemplo 1 usan do N-(pirid-2-il)-3-aminocrotonamida, 2-clorobenzaldeído e a acima mencionada beta-cetoamida (ver Preparação 1¾).

Análise $:

Encontrada: C-64,65; H-5,27; N-l4,69;

C₃₆H₃₃C1FN₇O₂.H₂O requer: C-64,72; H-5,24; N-14,68

As Preparações seguintes, nas quais todas as temperaturas estão em °C, ilustram a preparação dos novos materiais de partida usandos nos Exemplos anteriores.

Preparação 1

3-(4-Fluorofenil)-3-oxopropionato de 4-(2-metilimidazo /4,5-ç7pirid-l-±l)butilo

F

V~ ~ r

-· ----4-Fluorobenzoilacetato de metilo (0,78 g; 4 mM) e 4-(2-metilimidazo/5,5-ç7pii‘id-l-il)butanol (O,82 gj h mM- ver Preparação 16) em tolueno (100 cm^) foram aquecidos em refluxo deixando reduzir-se o tolue ”

no para cerca de 20 cm durante um período de 2 horas. 0 tolueno remanescente foi removido in vacuo e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica (Merck Kieselgel 60” - Marca Registada) eluindo com diclorometano : metanol 19jl» A evaporação das fracções apropri das deu o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (l,05 Si 71$).

R.m.n. = 1,75 (2H, m); 1,9 (2H, m); 2,65 (3H, s); 4 (2H, s); 4,15 (2H, t J = 8); 4,25 (2H, t, J = 6); 7,15 (2H, m)j

7,25 (1H, d J = 6). 7,95 (2H, m); 8,4 (lH, d J = 6); 9 (1H, s). M⁺ - 369.

Preparações 2-5

Os seguintes compostos foram preparados pelo método da Preparação 1 tendo à partida o álcool e o benzoilacetato apropriados.

*

	* «et 33 z—x ·α	4-1	A X	»->	- H ·« X ·-
	m eo 11 z-s	- « ·	CM	4->	CS *-) SO
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Preparagão 6

3-Oxobutanoato de 4-(2-metilimidazo_</4,5-c7pirid-l-il)butilo

A uma solução agitada de 4-(2-metilimidazo/4,5-c7pirid-l-il)butanol (0,5 g) em acetona (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado, gota a gota, diceteno (0,2 g) destilado recentemente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e em seguida foi evaporada até à secura. 0 residuo foi cromatografado sobre gel de silica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno - acetato de etilo e as fracções que contem o produto foram evaporadas sob vácuo para se obter o composto mencionado no titulo; (0,51 g).

R.m.n. 1,76 (2H, ra); 1,95 (2H,m); 2,27 (3H,s); 2,67 (3H, s); 3,48 (2H, s); 4,2 (4h, m); 7,27 (lH, d, J = 9Hz); 8,41 (ÍU, d, J = 9Hz); 9 (1H, s).

Preparações 7-12

Os seguintes compostos foram pre parados pelo método da Preparação 6 usando o álcool apropriado e o diceteno:

Preparação 13

3-Aminobut-2-enoato de *4-(2-met±limidazo/5,5-c7pi^rid-l-il) butilo

3-oxobutanoato de 4-(2-metilimidazo^5,5-ç7pirid-l-±l)but±lo (1,52 g) (ver Preparação

6) foi dissolvido em etanol (50 ml) contendo geleia de silica seca (2,3 g) e fez-se borbulhar em seguida amónia gasosa através da mistura durante 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 1 ¹/2 hora e em seguida foi filtrada e evaporada até à secura deixando o composto mencionado em titulo com (1,5*1 g) que foi direc tamente usado.

Preparação 1¾

N-^5-(2-Metilimidazo^í,5-c7pirid-1-il)buti1/-3-(4-fluorofenil )-3-oxopropionamida

A uma mistura arrefecida em gelo de ácido 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropiónico (preparado pela saponificação padronizada do éster comercialmente disponivel) (0,69 g), 1-hidroxibenzotriazole (0,56 g) e 4-(2-metilimidazo^5,5-ç7pirid-l-il)butilamina (ver Preparação 24) (0,71 g) em cloreto de metileno (20 cm^ ) foi adicionado hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-otilcarbodiimida (0,8 g) durante 5 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida á temperatura ambiente durante 30 minutos, vertida para uma solução de bicarbonato de sodio a 5% (50 ml) e extractada com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos sobre

NaSOjp filtrados β evaporados sob vácuo. 0 residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol e as fracçoes que contêm o produto foram evaporadas para dar o composto mencionado em titulo (θ,82 gj 64$) que foi usado directamente.

Preparação 15

N-(Pirid-2-i1)-3-fenil-3-oxopropionamida composto mencionado em titulo foi preparado como foi descrito por Barnish et al. em J. Org. Chem.. 19^8, 33» 2116.

Preparação l6

4-(2-MetiHmidazo/5,5-c7pirid-1-i1)but ano1 (a) 4-(4-Hidroxxbutilamino)-3-nitropiridina

4ο-

Α uma mistura de 4-cloro-3-nitropiridina (8 g) e NaHCO^ (4,2 g) em etanol (200 cm^) à temperatura ambiente foi adicionado durante 3 minutos 4-aminohutano1 (4,5 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 ¹/^ hora e o solvente foi em seguida remoVido sob vácuo. 0 residuo foi suspenso numa solução aquos saturada de NaHCO^ (50 ml) e extractado com acetato de etilo (3 x 250 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre NagSOjp filtrados e evaporados, 0 residuo foi em seguida recristalizado a partir de acetato de etilo para produzir o composto mencionado em titulo, (6,5 g, 62$), como cristais amarelos, p.f. 80-82°.

-4ΐ«Λ (b) 3-Amino-4-(4-hidroxibutilamino)piridina

A 4-(4-hidroxibutilamino)-3-nitropiridina (6 g) foi dissolvida em etanol (6o cn?) que continha NI Raney como catalizador (0,5 g) e em segui da hidrogenada à temperatura ambiente durante 3 horas sob pressão (30 psi = 206,8 kPa), A mistura foi filtrada sob azoto e o filtrado foi evaporado sob vácuo para se obter o produto em (5,5 g) que foi usado directamente na etapa seguinte.

( c ) 1— ( 4-Ac et oxibut i 1) -2-me tilimidazo^/5,5-c7piridxna

(CH^CO)₂0

A amina crua da etapa (b) (13 g’ foi suspensa em anidrido acético (130 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 14 horas. A solução resultante foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico 1 M e lavado com cloreto do metileno (3 X 100 ml). A fase aquosa foi em seguida basificada até pH 7,5 por adição cuidadosa de NaHCO^ sólido e em seguida extractada com cloreto de metileno ( 3 x 150 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂S0jp filtrados e evaporados sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno e metanol. As fracções que contém o produto foram evaporadas para se profuzir o composto mencionado em titulo (11,9 g), usado directamente.

(d) 4-(2-Metilimidazo^/Ç,5-c7pirid-l-±l)butanol

Foi dissolvida 1-(4-acetoxibutil -2-metilimidazo^5,5-ç7piridina (0,55 g) era etanol (lO ml) e foi adicionado gota a gota hidróxido de potássio 2M (2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida evaporada sob vácuo. 0 residuo foi dissolvido em ácido cloridrico 2M, lavado com cloreto de metileno (2 x 20 ml), basificado com NaHCO^ sólido para pH 7,5 © ©m seguida extractado com cloreto de metileno (10 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram evaporados sob vácuo para se obter o produto desejado como ura óleo castanho (0,5 g).

R.m.n. 1,58 (2H,m); 1,89 (2H, m); 2,57 (3H,s); 3,68 (2H, t, J = 12); 4,37 (IH, brs); 7,2 (lH, d, J = 9)j 8,23 (IH, d, J = 9); 8,87 (lH, s).

Preparação 17

4-(3,5-Dimetil-l,2,4-triazol-4-il)butanol

Me

HO

Me

-44Foram aquecidos a 150° durante 18 horas 2,5-dimetil-l,3,4-oxadiazole (3,8 g), 4-aminobutanol (3»5 g) © N-metilpirrolidona (10 ml). A mistura foi evaporada sob ura alto vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e metanol. As fracções que contêm o produto foram evaporadas sob vácuo para se obter o composto mencionado em titulo, (5,1 g), que foi usado directamente.

Preparação 18

5-· (1-Me t i lxmid az o/4,5 - c 7p irid - 2 - i 1) p e nhno 1

ro ,

3-Amino-4-(me tilamino)piridina (l,23 g), 6,6-dimetoxi-hexano1 (1,62 g), mono-hidrato de acetato de cobre (ll) (4 g), etanol (30 ml) e água (30 ml) foram misturados e em seguida aquecidos a 150° num tubo selado durante 3 horas. À mistura reaccional fria foi adicionada solução aquosa concentrada de amónia (5 cm; e a mistura foi em seguida filtrada através de ••Hyflo” (Marca Registada), diluída cora água (50 ml) e extractada com cloreto de metileno (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre NagSO^, filtrados e evaporados sob vácuo. 0 residuo foi cromatografado sobre silica eluin do com uma mistura de cloreto de metileno e metanol. As fracções que contêm o produto foram evaporadas para se obter o composto mencionado em titulo (0,66 g) a

R.m.n.= 1,65 (4h, m)j 2,00 (2H,m); 2,95 (2H, t, J = 10),

3,75 (2H, t, J = 10)j 3,80 (3H,s); 7,25 (1H, m); 8,4θ (1H, d, J = 5); 9,05 (lH, s).

Preparação 19

1-/4- (2-Hidroxi-etil)f enil7-2-metilimidazo/4,5-ç7piridina (a) 4-^4-(2-Hidroxi-eti1)fenilamino7-3-nitropiridina

HO.

composto mencionado em titulo foi preparado pelo método de Preparação l6(a) usando 4-(2-hidroxi-etil)fenilamina (5,5 g), dando o produto como cristais amarelos (6,5 g), p.f. 123-125°.

Análise $:

Encontradoi C-6o,5^J H-5,2; N-l5,9;

^C13^H13^N3°3 ^r®9uer: C-6o,23j H-5,02;N-ló,22 (b) 3-Aniino-4-75-(2-iiidroxi-etil)fenilamino7piridIna

4-75-(2-Hidroxi-eti1)fenilamino7 -3-nitropiridina (5,18 g) e di-hidrato de cloreto estanoso (22,56 g) foram suspensos em etanol (100 ml) e aquecidos sob refluxo durante 45 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo, basifiçada para pH 8 com solução de hidróxido de sódio 2M e em seguida extractada com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre líagSO^, filtrados e evaporados sob vácuo para dar o produto cru, (4,5 g) que foi usado directamente na etapa seguinte. >

-ί

(c) 1-^4-(2-Hidroxi-etil)fenil7-2-môtiÍimid_azo^5,5-θ7 piridina

composto mencionado em titulo, p.f. 196-8°, foi preparado pelo método de preparação l6(c) e (l6d) usando 3-amino-4-^4-(2-hidroxi-etil)fenilamino7piridina como material de partida.

Análise $:

Encontrada: C-71,99j H-6,16; N-l6,5

C^H^N^O requer: C-71,15; H-5,93ϊ N-l6,6

Preparação 20

1-/5-(Hidroximeti1)benzil7-2-metilimidazo^5,5-ç7piridina (a) 4 - (4-Etoxicarboni1-benzilamino)-3-nitropiridina

composto mencionado em titulo p.f. 166-8°, foi preparado pelo método da Preparação l6(a) usando 4-aminometilbenzoato de etilo e 4-cloro-3-nitropiridina como materiais de partida.

Análise $>:

Encontrada: ^C15^H15^N3°4 requer:

C-59,45; H-4,97; N-13,54; C-59,8; H-4,98; N-13,95.

(b) 3-Amino-4-(4-et oxicarboni1-benzilamino)piridina

composto mencionado em titulo foi preparado pelo método da Preparação 19(b) usando 4-(4-etoxicarbonil-benzilamino)-3-nitropiridina e di-hidrato de cloreto estanoso como materiais de partida © foi usado directamente na etapa seguinte.

(c) 1—(4—Etoxicarbonilbenzil)—2—metilimidazo/5,5—c/piridina

-500 composto mencionado em titulo, p.f. 16*4-6°, foi preparado pelo método da Preparação lé(c) usando 3-amino-4-(4-etoxicarbonil-benzilamino)piridina e anidrido acético como materiais de partida.

Encontrada: C-69, *4; H-5,85; N-1*4,25;

C^H^N^Og requer: C-69,15;H-5,7^; N-l*4,2*4.

1- (*4-Etoxicarbonilbenzil)-2-metilimidazo^*4,5-ç7piridina (2,0 g) foi suspensa em tetra-hidrof urano (50 ml) sob Ng e foi adicionado a pouco e pouco hidreto de aluminio e lítio (0,l6 g) durante 5 minutos. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida foi cuidadosamente adicionada água, seguida por solução saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extractada com acetato de etilo (3 x 50 ml) e os extractos combinados foram secos sobre Na₂S0^, filtrados e evaporados sob vácuo. 0 residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com uma'mistura de cloreto de metileno e nnonro .

metanol e as fracções que contêm o produto foram evaporadas para se obter o composto mencionado em titulo (o,64 g).

R.m.n.= 2,6 (3H, s); 3,15 (lH, OH amplo); 4,75 (2H, s); 5,35 (2H, s)í 7,0 5 (2H, d J =9); 7,2 (lH, d J = 5);

7,4 (2H, d j = 9); 8,35 (lH, d J = 5); 9,0 (lH, s).

Preparação 21

1-(4-Hidroximet ilfenil)-2-metilimidazo /4,5 - c7piri d ina

iii) Ac₂o

iv) OH®

composto mencionado em titulo p.f. 154-6°, foi preparado pelo método descrito na Preparaçao 16 partes (a)-(d) usando álcool 4-aminobenzilico e 4-cloro-3-nitropiridina como materiais de partida.

-52'·*. 'ΐ, -τ-.'·

Análise $

Encontrada: C-70,1; H-5,22; N-17,39·

C^Hjy^O requer; C-70,29; H-5,44; N-17,57·

Preparação 22

4-(1-Metilimidazo/4,5-c7pirid-2-i1)but ano 1

MeNH

composto mencionado em titulo foi preparado pelo método da Preparação 18 usando 2-hidroxi tetra-hidropirano e 3-amino-4-(metilamino)-piridina como materiais de partida.

R.m.n. = 1,8 ((2H,m); 2,1 (2H, m); 3,0 (2H, t J = 9);

3,75 (2H, t J = 9); 3,80 (3H, s); 7,25 (lH, d j = 5); 8,45 (1H, d J = 5); 9,05 (1H, s).

'· / ^-53reparação 23 b-(2-Me t iIbenzimidazo1-1- il )but ano1 (a) 2-(4-Hidroxibutilamino)nitrobenzeno

2-Fluoronitrobenzeno (28 g),

4-aminobutanol (18 g) β trietilamina (29 ml) foram dissolvidos em tolueno (100 ml) e aquecidos a 1OO° durante 6 horas. A fase orgânica foi lavada com água (50 ml) e em seguida extractada com ácido clorídrico concentrado (g x 50 ml). Os extractos ácidos combinados foram diluídos com água (100 ml), neutralizados com amónia aquosa concentrada e extractada com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2S0^, filtrados e evaporados para se obter o composto mencionado em titulo com um óleo vermelho escuro (4l g) que foi usado directamente na etapa seguinte.

A ' -54(b) 2-(4-Hidroxibut ilamino)fenilamina

2-(4-Hidroxibutilamino)nitrobenzeno (30 g) foi dissolvido em etanol (200 ml) contendo paládio a 10% sobre carbono (l g) e hidrogenado à tempera tura ambiente durante 3 horas sob pressão (50 psi - 344,7 kPa). A solução foi filtrada e evaporada sob vácuo e o residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com aceta to de etilo. As fracções que contêm o produto foram evapo radas sob vácuo para dar o composto mencionado em titulo, (23,2 g), que foi usado directamente na etapa seguinte.

(c) 4-(2-Metilbenzimidazol-l-il)butanol

IH

-55•λ

2-(4-Hxdroxibutilamino)fenilamina (3,6 g) β hidrocloreto de acetiraidato de etilo (3,7g) foram dissolvidos em etanol (20 ml) e agitados à temperatura ambiente durante 1 /’2 hora. A mistura foi evaporada sob vácuo e o residuo repartido entre acetato de etilo (30 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi separada, seca sobre Na^O^, filtrada e evaporada para dar o composto mencionado em titulo como um óleo castanho (2,8 g).

R.m.n. 1,66 (2H, m); 1,92 (2H,m); 2,6 (3H,s); 3,7 (2H, t j = 9Hz)_; 4,15 (2H, t J = 9Hz)· 7,2-7,7 (4h, m).

Preparação 24

4-(2-Metilimidazo/4,5-ç 7pirid-1-i1)butilamina (a) 4-(4-Aminobutilamino)-3-nitropir±dina

NH,

A uma solução de 1,4-diaminobutano (8,8 g) em etanol (100 ml) â temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 4-cloro-3-nisropiridina em etanol (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, vertida em acetato de etilo (400 ml) e em seguida lavada com água (3 x 150 ml). As fases aquosas foram contra-extractadqs com cloreto de metileno (3 x 120 ml) e todas as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre

Na^SOjp filtradas e evaporadas sob vácuo. O residuo foi cromatografado sobre sílica eiuindo com uma mistura de cloreto de metileno e metanol contendo hidróxido de amónio a 1#. As fracções que contêm o produto foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o composto mencionado em titr lo, (4,2 g), que foi usado directamente na etapa seguinte.

(b) 3-Amino-4-(4-aminobutilamino )piridina

O composto mencionado em titulo foi preparado pelo método da Preparação 19(b) usando 4-(4-aminobutilamino)-3-nitropiridina e di-hidrato de cloreto estanoso como materiais de partida.

(c ) N-Aceti1-4-(2-metilimidazo/4,5-c/pirid-1-il)butilamina

composto mencionado em titulo foi preparado pelo método da Preparação ló(c) usando 3-ami no-4-(4-aminobutilamino)piridina e anidrido acético como materiais de partida.

(d) 4-(2-MetilimidaZo/4,5-ç7pirid-1-il)butilamina

Foi dissolvida N-acetil-4-(2-metilimidazo^Ç,5-c7pirid-l-il)butilamina (l g) em acido clorídrico 2M (100 ml) e aquecida sob refluxo durante 8 horas. A solução foi basifiçada para pH 8 com solução de hidróxido de sódio 2M e em seguida extractada com cloreto de metileno usando um extractor contínuo. 0 extracto orgânico foi evaporado sob vócçio para dar o produto mencionado em titulo (θ,71 g).

R.m.n, = 1,2 (2H, amplo NH₂); 1,55 (2H, m)· 1,90 (2H,m) 2,70 (3H, s); 2,80 (2H, t J = lo); 4,15 (2H, t J = lo);

7,25 (IH, d, J = 5); 8,4o (lH, d J =. 5); 9,00 (lH, s).

Claims

15. - Processo para a preparação do composto (i)

CO-X-Y-Z

---(I) ou un seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ar á um grupo fenilo facultativamente substituido por ate três substituintes cada um deles escolhido independentemente de entre nitro, halo, alquilo C^-C^, alcoxilo C^-C^, fluoro-(alcoxilo C^-C^), aril-alcoxilo C^-C^, alquiltio C^-C^, alquilsulfonilo C.-Cj., hidroxilo, trifluorometilo e ciano;

1 ~ '

R e R , são cada um independentemente alquilo C_-Cr ou 2 3 ~ X arilo; R e R sao, cada um independentemente, H ou alquilo C^-C^, ou os dois grupos podem ser conjuntamente ligados para formar com o átomo de azoto a que estão ligados um gru])>o pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou piperazinilo N-(substituido), sendo os substituintes alquilo C^-Cjp alcanoilo ou piridilo; ou R á H ou alquilo ^Cl”^C4 ^e © quer (a) cicloalquilo C^-C?, arilo, indanilo ou heteroarilo, quer (b) um grupo alquilo C^-C^ substituido por um ou dois substituintes cada um escolhido de entre cicloalquilo C^-C?, alcoxicarbonilo C^-C^, arilo e heteroarilo; X é 0 ou KH; Y e -(CHg) - onde m á 4 ou 5 ou <CH₂)_n //Ά (ch₂)ponde η ό 1 ou 2 é ρ ó 0 ou 1; e Z é um grupo heterocíclico aromático do 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo do azoto e facultativamente um átomo de oxigánio ou enxofre e que ó facultativamente condensado com um anel de benzeno ou com um grupo heterocíclico aromático dg 5 ou 6 membros adicional contendo um ou mais átomos de azoto ou um átomo de oxigénio ou enxofre, sendo Z facultativamente substituidc por até três substituintes cada um escolhido independentemente de entre alquilo C^-Cjp alcoxilo C^-C^, halo, trifluorometilo e ciano; arilo” como ó usado nas defini'ções de 1 3

Ar, R, R e R significa fenilo facultativamente substituido por até três substituintes cada um escolhido independentemenfce de entre halo, trifIuorometilo, alquilo C^-C^, alcoxilo C^-C»p hidroxilo, alcoxi (C^-C^)carbonilo, alquil (Cj-Cjp sulfonilo e ciano; e heteroarilo usado na definição do R^ significa um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 meáibros que pode conter um ou mais átomos de N, S ou O como hetero-átomos e que pode ser facultativamente condensado com um anel de benzeno e facultativamente substituido no anel heterocíclico ou no de benzeno condensado por um ou dois substituintes cada um escolhido de entre alquilo Cj-Cjp alcoxilo © halo, caractei-izado pela:

(a) reacção conjunta de um composto de fórmula:

de um composto da fórmula ^co-χ-γ-ζ

P rf^R (III) * 12 3 c de um aldeído de fórmula ArCHO, sendo Ar, R, R , R , R , X, Y, e Z definidos como para a fórmula (i), ou alternativa mento, pela reacção do composto (lll), com o aldeído ArCHO seguido pela reacção do produto assim produzido com o composto (ll), ou (b) pela reacção conjunta de um composto de fórmula:

-6lR² ° \ ιι

Ν—c 3/ \

CH^ .Λ (IV) do um composto do fórmula (V) o de um aldeido de fórmula ArCHO ou, alternativamente, pela reacção do composto (iv) com o aldeido ArCIIO seguido pela reacção do produto assim produzido com o composto (V) sendo os referidos processos (a) e (b) seguidos, por facult at ivamente, (i) conversão de um substituinte bensiloxilo ou Ar para liidro?:ilo por 'íidrogenação catalitica, e/ou (ii) conversão de um composto de fórmula (i) para um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por betero arilo, como usa« 3 do na definição do Ii. rfepresentar piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiasolilo, ou oxazolilo, cada um dos quais podendo ser facultativamente benzo condensado ou substituído por um ou dois substituintes cada um deles escolhido dc enti-e alcoxilo C^-C^ e halo.

3-. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Z representar um grupo inidazol, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, piridilo bcnzimxdacolxlo, imidazopiridilo ou imidazotiazolilo, sendo todos estes grupos facultativamente substituídos como foi definido na reivindicação 1.

4a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Z representar 2-metilimidazo^4,5-ç7pirid-1-ilo, l-metilimidazo-^,5-c7-pirxd-2-xlo, 2-trifluorometilimidaso-74,5-c7-pirid-l-il, 2-n-butxliinidazo/4,5-c7-pirid- 1-xlo, 3,5-dimetil-1,2,4-triasol-4-ilo, 2-metilimidaSO-/4,5-b7-pirid-1-xlo, 2-metilimidazo/ΐ,2-a7pí^rfd-3-ilo, 2-metilbenzimidazol-1-ilo, 1-metxlbenziinxdasol-2-iIo, 2,4,5-trxmetxlxmidazol-l-xlo, 2,4-dimetiltiasol-5-ilo, 2,4-dimetiloxasol-5-ilo, 2,6-dimetilpxrid-3-xlo, ou 2-metilimxdazo/I,2-b7txazol-3-ilo.

5⁵. - Processo de acordo com reivindicação 4, caracterizado por Z representar 2-metxlimi dazo/4,5-ç7pirid-1-ilo, l-metilimidaso^4,5-c7-pirxd-2-i!o,

3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-ilo, ou 2-metilbenzimidazol-l-ilo.

6a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Ar ser um grupo fenilo substituído por um ou dois halo-substituintes, ou por um substituinte hidroxilo ou bensiloxilo isolado.

oronco

7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Ar ser 2-clorofenilo.

8 2. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por R e R^3- representarem, cada um deles, metilo, fenilo ou halo-fenilo, com a condição de só uni dos R e R³ representar fenilo ou halo-fenilo.

9-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado o por R” representar II.

10S, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado 3 por R representar 2-piridilo ou t-butilo.

11&. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por X representar 0.

122. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por Y i-epresentar

6413-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 (a) para a preparação de 4-(2-clorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-/^-(2-metilimidaso/4,5-ç7pirid-l-il) butoxicarbonil7-6-metil-5-(N'-pirid-2-ilcarbamoil)-l,4-di-Iiidropiridina, caracterizado pelo aquecimento conjunto de IT- ( pirid - 2-il)-3 - aminocro t onamida, 3 - ( 4 - f luor of eni l)-3-oxopropionato de 4-(2-metilimidaso/4,5-7pi^I*id-l-il)buti lo e 2-clorobensaldeido num solvente orgânico.