UA34449C2 - Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання - Google Patents
Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA34449C2 UA34449C2 UA94085681A UA94085681A UA34449C2 UA 34449 C2 UA34449 C2 UA 34449C2 UA 94085681 A UA94085681 A UA 94085681A UA 94085681 A UA94085681 A UA 94085681A UA 34449 C2 UA34449 C2 UA 34449C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- piperazine
- indol
- butyl
- indole
- benzofuran
- Prior art date
Links
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- -1 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl Chemical group 0.000 abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 abstract 2
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- FEZCEOAYHYBMFP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCCCCl)C2=C1 FEZCEOAYHYBMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- DWCOQZFEBZCIDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(CCCCCl)C2=C1 DWCOQZFEBZCIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVVCESKEEKGQDK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)piperazine Chemical compound C=1C=C2OCCC2=CC=1N1CCNCC1 DVVCESKEEKGQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC=C1Cl MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZHGWCRLFEMSSCW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-5,6-dimethoxy-1h-indole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(CCCCCl)=CN2 ZHGWCRLFEMSSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDYUFFJOJVGMF-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)O)=CC2=CC=1N1CCNCC1 XSDYUFFJOJVGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000089742 Citrus aurantifolia Species 0.000 description 3
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OC=CC2=C1 GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBXWGWGUXIQLSG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropyl)-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCCN)=CNC2=C1 OBXWGWGUXIQLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMRAIFHQGIJTTP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCN)=CNC2=C1 PMRAIFHQGIJTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIPSFKGKOMDMFB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(methoxymethyl)-1h-indol-3-yl]butan-1-amine Chemical compound COCC1=CC=C2NC=C(CCCCN)C2=C1 BIPSFKGKOMDMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OFBBHAJLVVKTDS-UHFFFAOYSA-N (5-amino-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C2OC(CO)=CC2=C1 OFBBHAJLVVKTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVNLCGWZRUFOH-UHFFFAOYSA-N (5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2OC(CO)=CC2=CC=1N1CCNCC1 HQVNLCGWZRUFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDDMNUZXAXTRR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(Cl)CCl AFDDMNUZXAXTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUFUUDEYQJLPV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-5-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(OC=C2)C2=C1 PYUFUUDEYQJLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCCVWDHCWPTH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCN)=CNC2=C1 GRGCCVWDHCWPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQBYLQVQLOHKH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropyl)-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(CCCN)=CNC2=C1 XMQBYLQVQLOHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIOXCPTYEYEJHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-5,6-difluoro-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(CCCCCl)=CN2 OIOXCPTYEYEJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHKSIRVANHJQO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 CCHKSIRVANHJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYCLYGPFQYBFSX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C2OCCC2=CC=1C1(O)CCNCC1 IYCLYGPFQYBFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLWTTVWXMJMGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)piperidine Chemical compound C=1C=C2OCCC2=CC=1C1CCNCC1 AZLWTTVWXMJMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVHKCIOSOVGLI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(=O)CCCCl)C2=C1 BZVHKCIOSOVGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYPZSCNPVLPUSF-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-(2-chloroethyl)-1h-indole Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(CCCl)=CNC2=C1 KYPZSCNPVLPUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRTPSDCZLBCSCE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-chlorobutyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 SRTPSDCZLBCSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKKMOYEFSXQEE-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C2OC(C#N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 JBKKMOYEFSXQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYQAAAIONZWGU-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-ylchromen-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)C=COC2=CC=C1N1CCNCC1 RWYQAAAIONZWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KSYFUOTTYSLEHU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-chloroethyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(CCCl)C2=C1 KSYFUOTTYSLEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMAUHHQPNQOTK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2CCCCCl ZSMAUHHQPNQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Винахід належить до нових похідних піперидину й піперазину формули I де Ind – незаміщений або одно- або дворазово заміщений гідроксилом, ОА, CN, Hal, COR2 або СН2R індол-3-ільний залишок; R1 – незаміщений або однократно заміщений за допомогою CN, СН2ОН, СН2ОА або COR2 бензофуран-5-іл, відповідно 2,3-дигідробензофуран-5-іл-, хроман-6-іл, хроман-4-он-6-іл, С-хромен-6-іл або хромен-4-он-6-іл; Q – Cm2m; Z – N або CR3; А – алкіл с 1–6 С-атомами; Hal – F, C1, В або I; R2 - ОН, ОА, NH2, NHA або NA2; R3 – H, ОН або ОА; m – 2, 3 або 4, а також до їх фізіологічно прийнятних солей.
Description
Изобретение относится к новьім производньім пиперидина и пиперазина формульі
Іпа-о-М 2-81, где Іпа - незамещенньй или одно- или двукратно замещенньй гидроксилом, ОА, СМ, Наї, СОВ? или СН» индол-3-ильньй остаток; -В! - незамещенньй или однократно замещенньй с помощью СМ, СН2ОН, СНгОА или СОВЗ бензо- фуран-5-ил, соответственно 2, З-дигидробензофуран-5-ил-, хроман-б-ил, хроман-4-он-б-ил, З-хромен-б-ил или хромен-4-он-6б-ил; 0- СтНгт; 7 - М или СВЗ;
А - алкил с 1 - 6 С-атомами;
На!- Е, С1, В или І;
В2 - ОН, ОА, МН», МНА или МА»;;
ВАЗ-Н, ОН или ОА; т-2,Зили, а также к их физиологическим приемлемьм солям, оказьвающим 5-НТіА - агонистические и 5-НТ-Неицрі аке -- подавляющие действия.
В основу изобретения положена задача получения новьїх соединений, которне можно применять для приготовления лекарственньх средств.
Найдено, что соединения формуль! І и их физиологически приемлемье соли присоединения кислот обладают ценньмми фармакологическими свойствами. Так, в особенности они оказьівают воздействия на центральную нервную систему, прежде всего 5-НТід-агонистические и 5-НТ-Кеирі аке-подавляющие дейст- вия. Соединения, далее, проявляют серотонин-агонистические и серотонин-антагонистические свойства.
Они подавляют связьяваниеє содержащих тритий лигандов серотонина с гиппокамфальньми рецепторами (Совзегу и др., Ешгореап Її. Рнатгтасої)., 140 (1987), 143-155). Кроме того, наступают изменения в ДОРА-акку- муляции в б5ійашт и 5-НТР-аккумуляции в М.гарне (Зеуїпеа и др., Ешгореап Її. Рпагтасої., 160 (1989), 31- 41). Далее, они проявляют анальгетические и снижающие кровяное давление воздействия; так, в случає спонтанно гипертонических, со вставленньім катетером, бодрствующих крьс (штамм ЗНА (ОКатоїо) МІН-
МО-СНВ-Ківзіедд метод см. М/єекз и Гопевз, Ргос. бос. Ехрії. Віої. Мей 104 (1960), 646-648), непосредственно измеряемое кровяноеє давлениеє снижаеєется после перорального введения соединений. Точно также зти соединения пригодньї для профилактики и для борьбьії с последствиями церебрального инфаркта (арорієхіа сегебії), как инсульт и церебральная ишемия.
Соединения формульі І и их физиологически приемлемье соли присоединения кислот позтому мож- но применять в качестве лекарственньїх биологически активньїх веществ для анксиолитических, антидеп- рессивньїх, нейролейптических, антипсихотических и/или противогипертонических средств и также в ка- честве промежуточньїх продуктов для получения других лекарственньїх биологически активньїх веществ.
Предметом изобретения являются производнье пиперидина и пиперазина формульі І, а также их фи- зиологически приемлемьсе соли присоединения кислот.
Остаток А обозначаєт алкил с 1, 2, З 4, 5 или 6, в особенности с 1 или 2 С-атомами, предпочтительно метил, далее также зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил. ОА предпочтительно представляєт собой метоксигруппу, далее также зтокси-, н-пропокси, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- или трет-бутоксигруппу, МНА обозначаєт предпочтительно метиламиногруппу, далее зтила- мино-, изопропиламино-, н-бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино- или трет-бутиламиногруппу.
МА» предпочтительно обозначает диметиламиногруппу, далее М-зтил-М-метиламино-, дизтиламино-, ди-н- пропиламино-, диизопропиламино- или ди-н-бутиламиногруппу.
Аналогичньм образом, СО-МНА предпочтительно обозначаеєт М-метилкарбамоил или М- зтил-карбамоил; СО-МНг предпочтительно обозначает М, М-диметилкарбамоил или М, М-ди-зтилкарба- моил.
Остаток Іпа обозначаєт незамещенньй или одно- или двукратно замещенньй одним из указанньмх ос- татков индол-З-ильньій остаток. Предпочтительно он замещен в положениий 5, далее также в положении 4, 6 или 7. Далее, возможно замещение в положение 1 или 2. Предпочтительньми заместителями индол-3- ильного остатка являются ОН, ОА, СМ, СОМН», СН2ОН, однако также СОН, Р, СІ, Ві, І. СНаМН», СОМНА или СОМА», причем А предпочтительно обозначаєт метил или зтил.
Остаток В! предпочтительно обозначаєт незамещенньій или однократно замещенньй с помощью -
СНгОН, -СОМН», -СО2А или -СО2МНА бензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хроман-б-ил или хро- мен-4-он-б-ил.
О предпочтительно обозначаєт -(СНг)л, однако также -(СНг)»- или (СНг)з-, в то время как 7 предпочтительно обозна- чает -М-, -Ф(ОН)- или -Сн-.
Соответственно зтому предметом изобретения являются, в частности, те соединения формуль! І, в которьїх по меньшей мере один из указанньїх остатков имеет одно из вьішеуказанньх, в особенности пред- почтительно указанньїх виіше значений. Некоторнье предпочтительнье группь! соединений могут бьть вь-
ражень путем частичньїх формул Іа - Ід, которне соответствуют формуле І, где подробнее неуказанньсєе ос- татки и параметрь! имеют указанное в случає формуль; | значение, где в Іа : Іпа - замещенньй в положениий 5 с помощью ОН или ОА индол-3 -ильньй остаток; в ІБ: Іпа - замещенньй в положений 5 с помощью СОМН» или СМ индол-З3-ильньй остаток; в Іс: 7 -азот и В! -замещенньй или незамещенньй бензофуран-5-ил; в'Ій: 2 -С (ОН)- и В! - незамещенньй или замещенньй бензофуран-5-ил. ве: 2 - азот и В!- 2,3-дигидробензофуран-5-ил; в 7 - азот и В! - хроман-6-ил; в/д:2 -азотии В! - хромен-4-он-6-ил.
В особенности предпочтительнь! соединения частичньїх формул ІН, а также Іай-ІдН, которье соот- ветствуют частичньм формулам !, а также їа-Д, где дополнительно 0) обозначаєт -«СНг)м.
Предметом изобретения далее является способ получения производньїх индола формульі І, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі ЇЇ
Іпа-с-Х!, где Х!- Х или МНе» и Х обозначаєт СІ, Вг, І, ОН или реакционноспособную функционально превращенную
ОН-группу; Іпа и О имеют указанньсе значения, вводят во взаймодействие с соединением формуль! ЇЇ х2(СНг)2-28!- (СНг)2-Х3, где Х? и ХЗ могут бьіть одинаковьми или разньїми и, если Х'-МН» каждьй обозначаєт Х или вместе обозна- чают МН; 72 и В' имеют указанньсе значения, или для получения соединения формульі І, где 2 - М, соединение формуль! ЇМ
Іпа-0-щ(СНг-СНе-Х)», где Х, О и Іпа имеют указанньсе значения, вводят во взаймодействие с соединением формуль! М
В! - МН», где В' имеют указанноеє значение; или соответствующее формуле І соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водоро- да содержит одну или несколько восстанавливаєемьїх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С- и/или С-М-связей, обрабатьввают с помощью восстанавливающего средства; или соответствующее форму- ле | соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьїх групп, обрабатьнвают сольволизирующим средством; и/или, в случає необходимости, расщепляют ОА-группу с образованием ОН-группь, и/или группу ІМа, и/или группу Аг превращают в другую группу Іпа, и/или Аг, и/или полученное основание, или кислоту фор- муль І путем обработки кислотой или основанием превращают в одну из их солей.
Получение соединений формуль | осуществляют известньіми способами, которне описань в литера- туре (например, в справочниках, как Губен-Вейл, Методьі! органической химии, изд. Сеогод-Гпіеєте, Штут- гарт; Огдапіс Неасійопв, доп У/пеу апа бопв, Іпс., Меж/ ок; виложенное описание изобретения к неак- цептованной заявке на патент ФРГ 4101686), а именно при реакционньх условиях, которье известнь и пригодньї для указанньїх взаймодействий. При зтом можно также использовать само по себе известньєе, здесь подробнее не упомянутье варианть!.
Исходнье вещества для заявляемого способа при желанийий можно также получать іп зіш таким обра- зом, что их не вьіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействиеє далеє до получения соединений формуль! І.
В соєдинениях формуль ІІ Х'! предпочтительно обозначаєт Х; соответственно зтому в соединениях формуль І Х?2 и ХЗ вместе предпочтительно обозначают МН. Остаток Х предпочтительно обозначаєт хлор или бром; однако он может также обозначать йод, ОН, или реакционноспособную, функционально измененную ОН-группу, в особенности алкилсульфонилоксигруппу с 1-6 С-атомами, (например, метан- сульфонилокси) или арилсульфонилоксигруппу с 6-10 С-атомами (например, бензолсульфонилокси, п- толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталинсульфонилокси).
Соответственно зтому производнье индола формуль! І получают в особенности путем взаймодейст- вия соединений формуль Іпа-0-СІ или Іпа-0О-Вг с производньіми пиперидина или пиперазина формульї! ЇЇ, где Х? и ХЗ вместе обозначают МН-группу (ниже обозначают как соединения формуль! Іа).
Соединения формульї ІІ и, в особенности, формульї! ІЇЇ отчасти известньі; неизвестнье соединения формульі Ії и ІЇЇ можно легко получать аналогично известньім соединениям.
Первичньсе спирть! формуль Іпа-0О-ОнН получают, например, путем восстановления соответствующих карбоновьїх кислот или их сложньіїх зфиров. Обработка с помощью тионилхлорида, бромводорода, трибро- мида фосфора или подобньїх галоидньїх соединений дает соответствующие галогенидьї формуль! Іпа-О-
Наї. Соответствующие сульфонилокси-соединения получают из спиртов Іпа-О-оОнН путем введения во взай- модействие с соответствующими хлорангидридами сульфокислот.
Соединения, содержащие йод, формуль Іпа-О-І, получают, например, путем воздействия иодида ка- лия на соответствующие сложнье зфирь! п-толуолсульфокислотьі. Аминь! формуль! Іпа-0О-МНео получают, например, из галогенидов с фталимидом калия или путем восстановления соответствующих нитрилов.
Производнье пиперазина формуль! Ша большей частью известнь и получают, например, путем взай- модействия бис-(2-хлорзтил)-амина или бис-(2-хлорзтил)у-аммонийхлорида с 5-амино-бензофураном, 2,6- дигидро-5-амино-бензофураном, б-аминохроманом или б-амино-хромен-4-оном или с соответственно за- мещенньм производньїм указанньїх соединений. Соєдинения формульї! ІІ! (Х2 и ХЗ каждьй означаєт Х), нап- ример, получают путем восстановления сложньїх дизфиров формульі! алкил-ПОС-СНе2-2В8!-СНо-СОО-алкил до соединений формуль! НО-СН»-СН2-28!-СНо-СН2ОН (Ш, Х2 - Х? хх ОН) и в случає необходимости путем последующего взаймодействия с 5ОСІ», соответственно РВгз.
Взаимодействие соединений формул ІЇ и Ш осуществляют по способам, которье известнь из литера- турьї для алкилирования аминов. В отсутствие растворителя можно сплавлять компоненть! друг с другом, в случае необходимости в закрьттой трубке или в автоклаве. Однако также можно превращать соединения в присутствий индифферентного растворителя. В качестве растворителя пригодньі, например, углеводо- родь, как бензол, толуол, ксилол; кетоньї, как ацетон, бутанон; спирть, как метанол, зтанол, изопропанол, н-бутанол; простье зфирь, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амидьі, как диметилформамид (ДМФ) или М-метил-пирролидон; нитриль!, как ацетонитрил; в случае необходимости также смеси зтих раство- рителей друг с другом или смеси с водой. Может бьіть благоприятная добавка кислотосвязующего средст- ва, например гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната щелоч- ного или щелочноземельного металла, или другой соли слабой кислотьї щелочного или щелочноземельно- го металла, предпочтительно калия, натрия или кальция; или добавка органического основания, как триз- тиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избьтка аминокомпоненть Іпа-С0-МН», соответственно производного пиперидина или пиперазина формуль! Ша. В зависимости от применяемьх условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней; температура реакции составляет 0-1507С, обьічно 20- 13076.
Далее соединение формуль! І можно получать тем, что соединение формуль Іпа-0-(СнН2-СНе-Х)» (ІМ) вводят во взаймодействиє с соединением формуль! В'-МНе» (М).
Соединения формуль! М большей частью известньі; неизвестнье соединения можно легко получать по аналогии с известньіми. Их можно получать, например, исходя из соответственно замещенньх нитро- соединений, путем восстановления переводить в аминь! формуль! (М). Соединения формульї (ІМ) можно по- лучать путем взаймодействия Іпа-О-сСі, Іпа-О-Вг или Іпа-о-І со вторичньми аминами формуль! НМ(СНг-СНе-
Х)».
Взаимодействие соединений формуль! ІМ и М осуществляют по способам, которье известнь! из ли- тературь! для алкилирования аминов и уже указань! вьіше.
Далее, соединение формульі | можно получать тем, что форпродукт, которьій вместо атомов водоро- да содержит одну или несколько восстанавливаєемьїх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С- и/или С-М-связей, обрабатьвают восстановителем, предпочтительно при температурах от -80 до 250"С в присутствийи по меньшей мере одного инертного растворителя.
Восстанавливаємье (заменяемье водородом) группь! представляют собой, в частности, кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилоксигруппу (например, п-толуолсульфонилокси), М-бен- золсульфонил, М-бензил или 0-бензил.
В принципе, соединения, которне содержат только одну, или соединения, которне содержат наряду друг с другом две или более вьішеуказанньх групп, соответственно дополнительньх связей, можно восста- новительно переводить в соединение формульі І; при зтом одновременно могут восстанавливаться замес- тители в группе Іпа, которне содержались в исходном соединении. Предпочтительно для зтого используют атомарньійй водород или комплекснье гидридьі! металлов, далее восстановление по Вольфу-Кижнеру, а такюке восстановления с помощью газообразного водорода при катализе с помощью переходньх металлов.
Предпочтительнье исходнье вещества для восстановления соответствуют, например, формуле МІ
ІпаА--0-М 2-В, где Іпа - остаток Іпа, которьій может бить дополнительно замещен арилсульфонильной группой или алки- локсикарбонильной группой в положении 1;
Ї - О или соответствующую остатку ОО цепь, где одна или несколько -СНо-групп заменень на -СбО-, и/или один или несколько атомов водорода заменень! на одну или несколько ОН-групп или двойную связь;
В! имеєт указанноє значение, где одновременно не могут бьть Іпа" - Іпа и 1-0).
В соединениях формуль! МІ Ї предпочтительно обозначаєет -СО-(СНг)п2-СО-), в частности -СОСО-, -
СсОосносо., -б0-(СНг)2-СО-, -б0О-(Сн2г)з-СО-); -(СНг)п-СО-), в частности -Снь-Со-, -бн»сСнНо-со-, -«(СНг)з-СО- или -«(СНег)--СО-); далее, например, -СО-СНоСН»-, -СО-(СН2г)з-, -«СН»-СО-СНаСН»- или -«СНаСНо-СО-СНе-.
Соединения формуль МІ получают, например, путем взаймодействия 4-В'-пиперазина или 4-В'-пи- перидина с соединением формульі МІЇ
Іпа!-1-Х1,
где В", Іпа!, Ї и Х имеют указанньсе значения, при условиях, которье бьіли указань!ї вьіше для взаймодействия соединений формуль Ії и ПІ.
Если в качестве восстановителя применяют атомарньй водород, то его можно получать, например, путем обработки металлов слабьми кислотами или основаниями. Так, например, можно применять смесь цинка с раствором щелочи или железа с уксусной кислотой. Также пригодно применение натрия или дру- гого щелочного металла, растворенного в спирте, как зтанол, изопропанол, бутанол, амиловьй или изоа- миловьїй спирт или фенол. Далее, можно применять алюминий-никелевьйй сплав в водно-щделочном раст- воре, в случає необходимости при добавке зтанола. Также для получения атомарного водорода пригоднь амальгамьі натрия или алюминия в водно-щелочном или водном растворе. Взаймодействие можно осуществлять также в гетерогенной фазе, причем целесообразно применять водную, или бензольную, или толуольную фазу.
В качестве восстановителя далее особенно предпочтительно можно использовать комплекснье гидридь! металлов, как І і, АІНа, МавВНа диизобутилалалюминийгидрат или МаАкОсСнНСНгОснН»з)2Н», а также диборан, если желательно, при добавке катализаторов, как Віз, АІСіз или І ІВг. В качестве растворителя для зтого пригод- ньі в особенности простье зфирьї, как дизтиловьїй зфир, ди-н-бутиловьй зфир, ТГФ, диоксан, диглимь! или 1,2-диметоксизтан, а также углеводородь, как бензол. Для восстановления с помощью МавВнНа в качестве растворителя в первую очередь пригоднь! спиртьї, как метанол или зтанол, далее вода, а также воднье спиртьі. Согласно зтим способам предпочтительно восстанавливают при температурах от -807С до 1502С, в особенности примерно при 0-1007С.
Особенно предпочтительно -СО-группь! в амидах кислот Інапример, таковьїх формуль! МІ, где І. обоз- начаєт -(СНг)пл-СО-группу| можно восстанавливать с помощью І їАІНа4 в ТГФ при температурах примерно 0- 669С до СНе-групп. При зтом одновременно восстановительно отщепляются находящиеся в положении 1 ин- дольного кольца арилсульфонильнье защитньсе группьі. М-Бензильньсе группь! могут восстановительно от- щепляться с помощью натрия в жидком аммиаке.
Далее, одну или несколько карбонильньїх групп можно восстанавливать до СНео-групп по методу
Вольфа-Кижнера, например путем обработки с помощью безводного гидразина в абсолютном зтаноле под давлением и при температурах примерно 150-2507С. В качестве катализатора предпочтительно применяют алкоголят натрия. Восстановление также можно варьировать по методу Ниапд-Міпіоп тем, что превращают с помощью гидразингидрата в вьиісококипящем, смешивающемся с водой растворителе, как дизтиленгли- коль или тризтиленгликоль, в присутствиий щелочи, как гидроксид натрия. Реакционную смесь, как правило, кипятят примерно 3-4 часа. Затем отгоняют водой и образовавшийся гидразон разлагают при температу- рах вплоть до примерно 200"С. Восстановление по Вольфу-Кижнеру таюже можно осуществлять при ком- натной температуре в диметилсульфоксиде с помощью гидразона.
Кроме того, определеннье восстановления можно осуществлять при применений газообразного Нео при каталитическом воздействий переходньїх металлов, как, например, никель Ренея или палладий. Таким образом, например, СІ, Ва, І, 5Н или, в определенньїх случаях, также ОН-группьї можно заменять водоро- дом. Точно так же нитрогруппь! путем каталитического гидрирования с помощью Ра/Нг2 в метаноле можно превращать в МНе-группь.
Соединения, которье обьічно соответствуют формуле І, однако, вместо одного или нескольких Н-а- томов содержат одну или несколько сольволизируемьїх групп, можно сольволизировать, в частности гидро- лизовать, до соединений формуль! І.
Исходнье вещества для сольволиза, например, получают путем взаймодействия соединения форму- ль Ша с соєдинениями, которье соответствуют формуле ІІ (Х'Х), однако вместо одного или нескольких Н- атомов содержат одну или несколько сольволизируемьїх групп. Так, в частности, производнье 1-ацил-ин- дола, соответствующие формуле І, однако в положений 1 индольного остатка содержащие ацильную груп- пу, предпочтительно алкоксикарбонильную, алканоильную, алкилсульфонильную или арилсульфонильную группу, смотря по обстоятельствам, с количеством атомов углерода вплоть до 10, как метан-, бензол- или п-толуолсульфонил, можно гидролизовать до соответствующих, незамещенньх в положений 1 индольного кольца производньїх индола, например, в кислой, лучше в нейтральной или щелочной среде, при темпе- ратурах 0-200"С. В качестве оснований целесообразно применяют гидроксид натрия, калия или кальция, карбонат натрия или калия или аммиак. В качестве растворителя предпочтительно вьібирают воду; низшие спирть, как метанол, зтанол; простье зфирь, как ТГФ, диоксан; сульфонь, как тетраметиленсульфон; или их смеси, особенно содержащие воду смеси. Гидролиз также можно осуществлять уже при обработке од- ной водой, в особенности при кипении.
Далее, соединение формуль І само по себе известньіми способами можно превращать в другое сое- динение формуль! І.
Соединение формульї І, где Іпа обозначаєт замещенньій с помощью СО-В' индол-З3-альньй остаток, можно получать путем дериватизации соответствующих карбокси-индол-З-ильньїх соединений. Например, кислотьї можно зтерифицировать до сложньїх зфиров с помощью соответствующих спиртов или алкоголя- тов при применений само по себе известньїх методов. Далее, кислотьї или сложнье зфирь! можно амиди- ровать с помощью первичньх или вторичньїх аминов. Предпочтительно взаймодействие свободной карбо- новой кислоть! с амином при условиях пептидного синтеза. Зта реакция предпочтительно проводится в присутствии дегидратизирующего средства, например карбодиимида, как дициклогексилкарбодиимид или
М-(З-диметиламинопропил)-М-зтилкарбодиимид; далее, ангидрид пропанфосфорной кислоть (см. Апдему.
Спет. 92, 129, 1980), дифенилфосфорилазид или 2-зтокси-М!-зтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, в инертном растворителе, например галогенированном углеводороде, как дихлорметан, простом зфире, как
ТГФ или диоксан, амиде, как ДМФ или диметилацетамид, нитриле, как ацетонитрил, при температурах при- мерно от -107С до 40"С, предпочтительно при 0-30"С. Вместо кислотьї, соответственно амида, также можно использовать в реакции реакционноспособнье производнье зтих веществ, например такие, в которьїх реак- ционноспособньсе группьї промежуточно блокированьї защитньїми группами. Кислоть! также можно применять в форме их активированньїх сложньїх зфиров, которне целесообразно получаются іп 5іш, например путем добав- ки 1-гидроксибензтриазола или М-гидроксисукцинимида.
Далее, циан-замещенньсе индол-З-ильнье остатки можно гидролизовать до карбокси-индол-3-ильньх или карбоксамидо-индол-З3-ильньх остатков.
Особенно благоприятно, однако, наоборот, также получать нитриль! путем отщепления водь, исходя из амидов, например с помощью трихлорацетилхлорида с (С2Нв)зіМ (Зупіпевів (2), 184, 1985) или с помощ- ью РОСІз (|). Огд. Спет. 26, 1003, 1961).
Полученное основание формуль | с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоть. Для зтого превращения пригоднь кислоть!ї, которне дают физиологически прием- лемье соли. Так, можно применять неорганические кислотьї, например, как серная кислота; галогенво- дородньсе кислоть, как соляная кислота или бромводородная кислота; фосфорньсе кислоть, как ортофос- форная кислота; азотная кислота: сульфаминовая кислота; далее, органические кислотьі, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно-или мно- гоосновнье карбоновье, сульфоновье или сернье кислотьї, как муравьиная, уксусная, пропионовая, пи- валиновая, дизтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, вин- ная, яблочная, бензойная, салициловая, 2-фенилпропионовая, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, ни- котиновая, изоникотиновая кислота; метан- или зтансульфокислота; зтандисульфокислота, 2-гидроксизтан- сульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и дисульфокислоть, лау- рилсерная кислота.
Свободнье основания формульї! І, если желательно, можно вьісвобождать из их солей путем обра- ботки сильньіми основаниями, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, если в молеку- ле нет никаких других кислотньх групп. В тех случаях, где соединения формульї І содержат свободньсе кис- лотнье группьі, то солеобразования также можно достигать с помощью оснований. В качестве оснований пригодньї гидроксидьі щелочньїх металлов, гидроксидь! щелочноземельньїхх металлов или органические ос- нования в форме первичньх, вторичньх или третичньїх аминов.
Предметом изобретения далее является применение соединений формуль! І и их физиологически приемлемьїх солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем.
При зтом их вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательньмм веществом и, в случає необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньмми веществами можно перерабатьвать в пригодную дозировочную форму.
Предметом изобретения далее являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формульі І и/или одну из его физиологически приемлемьмх солей. Зти композиции могут использоваться в качестве лекарственного средства в медицине и ветери- нарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которье пригоднь для знтерального (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новьіми соединениями, например вода, растительнье масла, бензиловне спирть!, поли-зтиленгликоли, же- латина, углеводьї, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для знтерального применения служат в особенности таблетки, драже, капсуль, сиропь, соки, капли или свечи, для парентерального при- менения служат растворьі, предпочтительно маслянье или водньсе растворь; далее, суспензии, змульсий или имплантать!; для топического применения служат мази, кремь! или пудра. Новне соединения можно таюке лиофилизировать и полученнье лиофилизать! применять, например, для приготовления препаратов для иньекции.
Указаннье композиции могут бьіть стерилизовань! и/или могут содержать вспомогательнье вещест- ва, как смазки, консерванть, стабилизаторь! и/или смачиватели, змульгаторь!, соли для влияния на осмо- тическое давление, буфернье вещества, красители, вкусовне вещества и/или ароматизирующие вещест- ва. Если желательно, они также могут содержать одно или несколько других биологически активньх ве- ществ, например один или несколько витаминов.
Соединения формульі І и их физиологически приемлемьсе соли могут применяться при терапевтичес- кой обработке человеческого или животного организма и при борьбе с заболеваниями. Они пригоднь! для лечения заболеваний центральной нервной системьї, как состояния напряжения, депрессии и/или психозь, и побочньїх действий при лечениий гипертоний (например, с помощью с-метилдона). Далее, соединения мо- гут найти применение в зндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалийи, недоразвития половьїх желез, вторичной аменореи, предменструального синдрома, нежелательной пузрперальной лак- тации, далеє для профилактики и терапии церебральньїх нарушений (например, мигрени), в особенности в гериатрии, подобно, как известнье зргот-алкалоидьі, и для борьбь! с последствиями церебральньх ин- фарктов(Ароріеєхіа сегебії), как инсульт и церебральная ишемия.
При зтом предлагаемье согласно изобретению вещества, как правило, вводятся аналогично извест- ньім, имеющимся в продаже препаратам (например. Бромокриптин, Дигидрозргокорнин), предпочтительно в дозах примерно 0,2-500,0 мг, в особенности 0,2-50,0 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза пред- почтительно составляет примерно 0,001-10,0 мг/кг веса тела. Низкие дозировки (примерно 0,2-1 мг на до- зировочную единицу; примерно 0,001-0,005 мг/кг веса тела) применяются, в частности в случає средства против мигрени; для прочих показаний предпочтительньї дозировки 10-50 мг на дозировочную единицу.
Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самьх различньїх факторов,
например от зффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего сос- тояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути; введения, от скорости вьіделения комбинации лекарст- венньїх средств и тяжести соответствующего заболевания, которое подлежит лечению. Предпочтительно оральное применение.
В нижеследующих примерах "обьічная обработка" обозначаєт: если необходимо, добавляют воду, зкстрагируют дихлорметаном, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтро- вьівают, виіпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Темпе- ратурь указань в "С. Ві-значения получают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле.
Пример 1. 1,8 г 3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола (получен путем диазотирования п-метоксианили- на, взаймодействия с зтиловьім зфиром циклогексанон-2-карбоновой кислоть! по дарр-Кіїпдетапп до по- лучения 4-(2-карбзтокси-индол-3-ил)-масляной кислотьї, омьіления, декарбоксилирования, восстановления с помощью ГіАІНа и взаймодействия с 5ОСІ2), а также 1,9 г 1-(2-гидроксиметил-бензофуран-5-ил)-пипера- зина (получен путем взаймодействия М,М-бис-(2-хлорзтил)-амина с 2-гидроксиметил-5-аминобензо-фу- раном) растворяют в 200 мл ацетонитрила и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. После обьчной обработки получают 1-4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил)-4-(2-гидроксиметилбензофуран-5-ил)-пи- перазин. Т.пл.- 15976.
Аналогичньїм образом путем взаймодействия 3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-І(4-(5- метокси-индол-З-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил) -пиперазин; т. пл. -111-1127С; 3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(хроман-б-ил)-пиперазином получают 1-І4-(5-гидрокси-индол-3- ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин, т. пл. - 220 -2227С; 3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1 -(хроман-б-ил)-пиперазином получают 1-І4-(5-метокси-индол-3- ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин, т.пл. -129- 130"С; метилового зфира 3-(4-хлорбутил)-5-индол-карбоновой кислоть! с 1-(хроман-б-ил)-пиперазином по- лучают 1-І4-(5Х-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин; зтилового зфира 3-(4-хлорбутил)-5--индол-карбоновой кислоть! с 1-(бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-(4-(5-зтоксикарбонил-индол-З3-ил)-бутил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-метокси-индола с 1-(бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-І4-(5-метокси-индол-
З-ил)-бутил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5-меткосикарбонил-индола с 1-(хромен-4-он-б-ил )-пиперазином получают 1 -|4-(5- метоксикарбонил-индол-З-ил)-бутил/|-4-(хромен-4-он-б-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутин|-5-циан-индола с 1-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазином получают 1-І4-(5-циан-индол-3- ил)-бутил|-4--(хромен-4-он-б-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5-хлор-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1 -І(4-(5-хлор- индол-З3-ил)-бутил|-4--2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонил-индола с 1 -(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазином по- лучают 1-І4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонил-индола с 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидином получают 1--4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидин;
З-(хлорбутил)-5-метоксикарбонилиндола с 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пипе-ридином получают 1-І4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- 4-гидрокси-пипери- дин; 3-(4-хлорбутил)-5,6-диметокси-индола с 1-(хроман-б-ил)-пиперазином получают 1-(4-(5,6-диметокси- индол-З-ил)-бутил)|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5-циан-индола с 1-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-І(4-(5-циан- индол-З-ил)-бутил|-4-/2-карбоксибензофуран-5-ил/ пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-6-фтор-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1 -І4-(6-ф- тор-индол-3-ил)-бутил-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил) пиперазин.
Пример 2. Кипятят 1,8г 1-І4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил)|-4-(хроман-б-ил)-пиперазина (по- лучен согласно примеру 1) со 100 мл 2 н. зтанольного раствора КОН в течение 0,5 часа, обрабатьвают, как обьічно, и получают 1-І4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин.
Аналогичньїм образом путем омьіления соответствующего сложного зфира исходя из 1-(4-(5-зтокси- карбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1-І4-(5-карбокси-индол-З-ил)-бу- тил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин; 1-44-(5-метоксикарбонил-индол-З3-ил)-бутил|-4-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазина получают 1-|4-(5-карбокси-индол-3- ил)-бутил|-4-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазин; 1-44-(5-метоксикарбонил-индол-З3-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1-(4-(5-карбок- си-индол-3-ил)-бутил)|-4-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил)-пиперазин; 1-44-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидина получают 1-|4- (5-карбокси-индол-3-ил)-бутиліІ-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидин.
Пример 3. 2,8г 1-І4-(5-карбокси-индол-З-ил)бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазина суспен- дируют в 100мл М-метилпирролидона. Затем добавляют 3,2 г 2-хлор-1-метил-пиридинийметансульфоната и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. В образовавшийся раствор пропускают вплоть до насьшщения вьісушенньй газообразньій МНз и снова перемешивают 10 часов. После обьічной об- работки получают 1-(4-(5-карбамоил-ин-дол-З-ил)-бутил/|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин.
Аналогичньїм образом, путем амидирования нижеследующих карбоновьх кислот с помощью 2-хлор- 1-метил-пиридинийметан-сульфоната из 1-І(4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5- ил)-пиперидина получают 1-І4-(5Х-карбамоил-индол-З-ил) бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран -5-ил)-пипери- дин, т.пл.-155-15770; 1-І4-(5-карбокси-индол-З-ил)-бутил|/|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидина получают 1-|4-(5- карбамоил-индол-3-ил)бутил|і-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидин, т.пл.- 697 (разложение); 1-(4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазина получают 1-І4-(5Х-карбамоил-индол-3- ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин.
Пример 4. Аналогично примеру 3, исходя из 1-(4-(5-циан-индол-З-ил)-бутил-4-(2-карбокси-бензо- фуран-5-ил)-пиперазина, путем взаймодействия с 2-хлор-1-метил-пиридиний-метансульфонатом получают 1 -(4-(5-циан-индол-З3-ил)-бутил|-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин. Т.пл. - 269 - 2729 (гидрох- лорид).
Пример 5. Смесь 2,6г 3-(2-аминозтил)-5-циан-индола (получен путем взаймодействия 5-цианиндола с 2-хлорацетилхлоридом с образованием 3-(3-хлорацетил)-5-циан-индола, последующего восстановления с помощью диборана, взаимодействия с фталимидом и гидролиза) и 1 зквивалента 5-|М,М-бис-(2-хло- ротил)-амино|-бензофурана (получен путем взаймодействия 2-хлорцетил-хлорида с 5-аминобензофураном и последующего восстановления с помощью диборана) в 40 мл ацетона и 40 мл водь кипятят в течение 20 часов и после зтого обрабатьвают, как обьічно. Получают 1-(2-/5-циан-индол-З-ил/-зтил|-4-/бензофуран-5- ил/-пиперазин.
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия 5-(М,М-бис-(2-хлорзтил)-амино|-бензофурана с 3-(4-аминобутил)-5-метоксиметил-индолом получают 1-І4-(5-метокси-метил-индол-З-ил)-бутил|-4- (бензофуран-5-ил)-пиперазин; с 3-(З-аминопропил)-5-гидрокси-индолом получают 1-І3-(5-гидрокси-индол-3З-ил)-пропил)-4-(бензо- фуран-5-ил)-пиперазин; с 3-(2-аминозтил)-5-метокси-индолом получают 1-(2-(5-метокси-индол-З-ил)-зтил|-4-(бензофуран-5- ил)-пиперазин; с метиловьм зфиром 3-(3-аминопропил)-5-индол-карбоновой кислоть! получают 1 -І3-(5-метоксикар- бонил-индол-З-ил)-пропил)-4-(бензофуран-5-ил )-пиперазин; с зтиловьім зфиром 3-(2-аминозтил)-5-индол-карбоновой кислоть! получают 1-(2-(5-зтоксикарбонил- индол-З-ил)-зтил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин; с 3-(4-аминобутил)-5-фтор-индолом получают 1-(4-(5-фтор-индол-З-ил) бутил|-4-(бензофуран-5-ил)- пиперазин; с 3-(З-аминопропил)-5-циан-индолом получают 1-І|3-(5-циан-индол-3З-ил)-пропил|-4-(2-карбокси-бензо- фуран-5-ил)-пиперазин.
Пример 6. Аналогично примеру 5, путем взаймодействия 3,2 г 3-(2-амино-зтил)-5-метокси-индола с 1,3 зквивалентами с-|М,М-бис-(2-хлорзтил)-амино|-хромана (получен путем взаймодействия 2-хлорацетил- хлорида с б-аминохроматом и последующего восстановления с помощью диборана) получают 1 - |(2-(5-ме- токси-индол-З3-ил)-зтил|-4-(хроман-6б-ил)-пиперазин.
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия 6- |М,М-бис-(2-хлоротил)-амино|-хромана с 3-(4-аминобутил)-5--метоксиметил-индолом получают 1-І4-(5-метоксиметил-индол-З-ил)-бутил|-4-(х- роман-б-ил)-пиперазин; с 3-(З3-аминопропил)-5-гидрокси-индолом получают 1-І3-(5-гидроксииндол-З-ил)-пропил|-4-(хроман-б- ил)-пиперазин; с 3-(2-аминозтил)-5-метокси-индолом получают 1-І2-(5-метокси-индол-3-ил)-зтил|-4-(хроман-6б-ил)-пи- перазин; с метиловьм зфиром 3-(3-аминопропил)-5-индолкарбоновой кислоть! получают 1 -І(З-(5-метоксикар- бонил-индол-З3-ил)-пропил/|-4-(хроман-б-ил )-пиперазин; с зтиловьім зфиром 3-(2-аминозтил)-5-индолкарбоновой кислоть! получают 1-(2-(5-зтоксикарбонил- индол-З-ил)-зтил|-4-(хроман-б-ил)-пипе-разин: с 3-(4-аминобутил)-5-фтор-индолом получают 1-(4-/5-фтор-индол-3-бутил|-4-(хроман-б-ил)пиперазин; с 3-(З-аминолропил)-5-циан-индолом получают 1-|3-(5-циан-индол-3З-ил)-пропил|-4-(З-карбокси-хро- ман-6б-ил)-пиперазин.
Пример 7. Раствор 3,9г 1-(4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пипера- зина в 250 мл ДМФ смешивают с 1 г М-метилформалина. При перемешиваний добавляют раствор 1 зкви- валента трет-бутиламина в 5 мл ДМФ, 1,3 г 1-гидроксибензтриазола, а также раствор 1,9 г М-(З-димети- ламинопропил)-М'-зтил-карбодиимид-гидрохлорида в 20 мл ДМФ. Перемешивают 16 часов при комнатной температуре и фильтрат вьіпаривают. После обьічной обработки получают 1-І4-(5-М-третбутил-карбамоил- индол-З-ил)-бутил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин.
Аналогичньм образом, путем взаймодействия с о трет-бутиламином, исходя из 1-|4-(5-кар- бокси-индол-З-ил)-бутил)|-4-(хроман-б-ил)-пиперазина получают 1-44-(5-М-трет-бутилкарбамоил-индол-3- ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил )-пиперазин; из 1-(4-(5-циан-индол-З-ил)-бутил|-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазина, получают 1-І4-(5- циан-индол-З-ил)-бутил|-4-(2-М-трет-бутил-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин.
Пример 8. Смесь 2,1 г 1-І4-(5-метокси-индол-З3-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазина (получаєтся согласно примеру 1), 1,8 г пиридингидрохлорида, а также 50 мл пиридина кипятят в течение З часов. Ох- лаждают, вьіпаривают, обрабатьшвают как обьічно и получают 1-(4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бутил|-4-(хро- ман-6б-ил)-пиперазин. Т.пл. - 220 -22276.
Аналогичньїм образом: из 1-(4-(5-метокси-индол-З-ил)-бутил/|-4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1-(4-(5-гидрокси-ин- дол-З-ил)-бутилІ-4-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил)-пиперазин; из 1-І4-(5-метокси-индол-З-ил)-бутил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1-І4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бу- тилІ-4-(бензофуран-5-ил)-пи- перазин; из 1-І4-(5-метоксикарбонил-индол-З3-ил)-бутил)|-4-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазина получают 1 -І4-(5-гид- роксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(хромен-4-он-б-ил)-пиперазин; из 1-(4-(5-метоксиметил-индол-З-ил)-бутил)|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1-(4-(5-гидроксиметил- индол-З-ил)-бутил|-4-(бензофу-ран-5-ил)-пиперазин; из 1-(2-(5-метокси-индол-3-ил)-зтил|-4--(бензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1 -І2-(5-гидрокси-ин- дол-З-ил)-зтил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин.
Пример 9. Аналогично примеру 1 исходя из 3-(4-хлорбутил)-5-дианиодида (получен путем взай- модействия 5-циан-индола с 4-хлорбути-рилхлоридом с образованием 3-(4-хлорбутирил)-5-метокси-индо- ла) и последующего восстановления с помощью МалаІНнНхаОСнНсСНнгоОснН»з)2 путем взаймодействия его с 1-(2- зтоксикарбонилбензофуран-5-ил)-пиперазином (получен путем взаймодействия М,М-бис-(2-хлорзтил)-а- мина с 2-зтокси-карбонил-5-амино-бензофураном) после обьічной обработки получают 1-І4-(5-циан-индол-3- ил)-бутил|-4-(2-зтоксикарбонил-бензофуран-5-ил)- пиперазин. Т.пл.- 221 - 223"С (дигидрохлорид).
Аналогичньїм образом, путем взаимодействия 3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(5-цианбензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-(4-(5-меток- си-индол-З-ил)-бутил|-4-(2-циан-бензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5,6-диметокси-индола с 1-(хроман-б-ил)-пиперазином получают 1-(4-(5,6-диметокси- индол-З-ил)-бутил)|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5,6-дифтор-индола с 1-(хроман-б-ил)-пиперазином получают 1-(4-(5,6-дифтор-индол-
З-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин; метилового зфира 3-(4-хлорбутил)-б-индол-карбоновой кислоть! с 1-(хроман-б-ил)-пиперазином по- лучают 1-І4-(б-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин; зтилового зфира 3-(З-хлорпропил)-б-индол-карбоновой кислоть! с 1-(2-циан-бензофуран-5-ил)-пи- перазином получают 1 -І3-(б-зтокси-карбонил-индол-3-ил)-пропил/|-4-(2-циан-бензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола со 1-(2-М-метил-карбамоийл-бензофурана-5-ил)-пиперазином /- по- лучают 1 -І4-(5-метокси-индол-З-ил)-бутил|-4-(2-М-метилкарбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(4-хлорбутил)-б-хлор-индола с 1-(хромен-4-он-б-ил)у-пиперазином получают 1 -І4-(б-хлор-индол-3- ил) -бутил|-4-(хромен-4-он-б-ил)-пиперазин;
З3-(2-хлорзтил)-5-циан-индола с 1-(хромен-4-он-б-ил)-пиперазином получают 1-(2-(5-циан-индол-З-ил)- зтил)|-4-(хромен-4-он-б-ил)-пиперазин; 3-(2-хлоротил)-5,6-дихлор-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран 5-ил)-пиперазином получают 1-(2-(5,6- дихлор-индол-З-ил)-зтил|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидин; 3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонил-индола с 1-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-4-(5-метоксикарбонил-индол-З-ил)-бутил|-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазин;
З3-(2-хлорзтил)-5-метоксикарбонил-индола с 4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-пиперидином получают 1-(2-(5-ме- токсикарбонил-индол-З-ил)- зтилІ-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперидин; 3-(4-хлорбутил)-б6-метоксикарбонил-индола с /4-(З-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пипери- дином получают 1-І4-(б-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(З-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-гидрокси- пиперидин; 3-(4-хлорбутил)-7-метоксикарбонил-индола с /4-(3-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пипери- дином получают 1-І4-(7-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(З-карбоксибензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пи- перидин; 3-(4-хлорбутил)-5,6-диметокси-индола с 1-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-|4- (5,6-диметокси-индол-З-ил)-бутил|-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)-пиперазин.
Пример 10. К суспензии 0,6 г литийа-люминийгидрида в 20 мл ТГФ при перемешиваний и при ком- натной температуре прикапьсвают раствор 3,6 г 1-І4-(5-метокси-карбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(хромен-4- он-6-ил)-пиперазина в 40мл ТГФ. Затем перемешивают следующий час при 25"С, добавляют 20 мл разбав- ленного раствора гидроксида натрия, отфильтровьввают и фильтрат обрабатьвают, как обьічно. Получают 1-4-(5-гидроксиметил-индол-3-ил)-бутил-|-4-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазин.
Аналогичньїм образом, путем восстановления 1-44-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазина получают 1-І(4-(5-гидроксиметил-индол-3- ил)-бутил|-4--(хроман-б-ил)-пиперазин; 1-І4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил|-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1-І4-(5-гидроксиметил-индол-З-ил)-бу- тиліІ-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин; 1-І3-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-пропил)-4-(хроман-б-ил)-пиперидина получают 1-(3- (5-гидроксиметил-ин- дол-З-ил)-пропил/|-4-(хроман-б-ил)-пиперидин; 1-(2-(5-метоксикарбонил-индол-З3-ил)-зтил|-4-(хроман-б-ил)-пиперидина получают 1-(2-(5-гидрокси- метил-индол-З-ил)-зтилІ|-4-(хроман-б-ил)-пиперидин.
Пример 11. В кипящий раствор 2,5 г 1-(4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил|)-4- (2,3-дигидробензофуран-
Б5-ил)-пиперазина в 50 мл абсолютного метанола в течение 2 часов пропускают газообразньй НСІ. Затем кипятят следующий час, обрабатьвают, как обьічно, и получают 1-І4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бу- тил)|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин.
Аналогичньїм образом, путем зтерификации до сложного зфира 1-І4-(5-карбокси-индол-З-ил)-бутил|/|-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидина получают 1-(4-(5- метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутилІ-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидин; 1-(4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил-4-(хроман-б-ил)-пиперазина получают 1-(4-(5-метоксикарбонил- индол-З-ил)-бутил|-4-(хроман-б-ил)-пиперазин; 1-44-(5-циан-индол-З-ил)-бутил|-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазина получают 1-І4-(5-циан-индол-З-ил)-бу- тилі|-4-(2-метокси-карбонил)-бензофуран-5-ил/-пиперазин.
Пример А. Стеклянньй пузьірек для иньекции.
В растворе 100 г биологически активного вещества формульї І и 5 г динатрийгидрофосфата в З л дваждь! перегнанной водьії с помощью 2 н. соляной кислоть! устанавливают рн 6,5, раствор стерильно фильтруют, разливают в стекляннье пузьірьки для иньекции, лиофилизируют и стерильно закрьівают. Каж- дьй стеклянньй пузьірек содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б. Свечи.
Расплавляют смесь 20 мг биологически активного вещества формуль | с 100 г лецитина соий и 1400 г масла какао, разливают в формьї и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически ак- тивного вещества.
Пример В. Раствор.
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формуль! І, 9,38г МаНе»РО»4 " 2Н2О, 28,48 г
МанРозх » 12Н20 и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дваждь! перегнанной водьі. Устанавливают рН 6,8, доливают до обьема 1 л и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять в качестве глаз- ньїх капель.
Пример Г. Мазь. 500 мг биологически активного вещества формуль! | смешивают с 99,5 г вазелина в асептических ус- ловиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг биологически активного вещества формульїі І, 4 кг лактозь, 1,2 кг картофельного крахма- ла, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обьічньім образом в таблетки, таким образом, чтобь каждая таблетка содержала 10 мг биологически активного вещества.
Пример Е. Драже.
Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, которье затем обьічньім образом покриівают покрьїтием из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж. Капсуль!. 2 мг биологически активного вещества формульї І обьічньім образом вносят в твердье желатиновье капсуль! так, что каждая капсула содержит 20 мл биологически активного вещества.
Пример 3. Ампуль!.
Раствор 1 кг биологически активного вещества формуль | в 60 л дваждь! перегнанной водь! разли- вают в ампульі, лиофилизируют в асептических условиях и стерильно закрьівают. Каждая ампула содержит мг биологически активного вещества.
Биологическая активность определялась для соединений общей формульі " 1 кош ко рані х
М
Данньсе по фармакологической активности приведень в таблице. (нмоль) повторное поглощение (нмоль) 781 889 1 сом | сон | в | 02 1 з І 781 вав | сом | сн 100083010121 7 пт | об01111017411181041 50 81 2 | сії 1 8 1 5 1 3 | 03 2922 1 с 181 9 1 051 02 орвюю | ово 17117011 81 аю» | он 1 0м ЇЇ в | 02 | 1
А - 2-гидроксиметил-бензофуран-5-ил; в-2,3З-дигидробензофуран-5-ил;
С - 2-зтоксикарбонил-бензофуран-5-ил;
Ор - 2-карбамоийл-бензофуран-5-ил;
Е - хроман-6б-ил.
Таким образом, видно, что соединения, согласно изобретению, обладают антидепрессантной и анксио- литической активностью.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4333254A DE4333254A1 (de) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | Piperidine und Piperazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA34449C2 true UA34449C2 (uk) | 2001-03-15 |
Family
ID=6499013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94085681A UA34449C2 (uk) | 1993-09-30 | 1994-08-01 | Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532241A (uk) |
| EP (1) | EP0648767B1 (uk) |
| JP (2) | JP4065034B2 (uk) |
| KR (1) | KR100341190B1 (uk) |
| CN (1) | CN1056610C (uk) |
| AT (1) | ATE153663T1 (uk) |
| AU (1) | AU679774B2 (uk) |
| CA (1) | CA2133152C (uk) |
| CZ (1) | CZ293558B6 (uk) |
| DE (2) | DE4333254A1 (uk) |
| DK (1) | DK0648767T3 (uk) |
| ES (1) | ES2105454T3 (uk) |
| GR (1) | GR3024551T3 (uk) |
| HU (1) | HU218918B (uk) |
| NO (1) | NO306948B1 (uk) |
| PL (1) | PL178137B1 (uk) |
| RU (1) | RU2132848C1 (uk) |
| SK (1) | SK281793B6 (uk) |
| TW (1) | TW313569B (uk) |
| UA (1) | UA34449C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA947622B (uk) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| US6436940B2 (en) * | 1996-12-20 | 2002-08-20 | H. Lundbeck A/S | Indane or dihydroindole derivatives |
| DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
| AU736596B2 (en) * | 1997-07-25 | 2001-08-02 | H. Lundbeck A/S | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use |
| US6004982A (en) * | 1997-09-15 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6303627B1 (en) | 1998-06-19 | 2001-10-16 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of serotonin reuptake |
| DE19858340A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
| IL146309A (en) * | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| US20120077825A1 (en) * | 1999-05-27 | 2012-03-29 | Merck Patentgesellschaft | Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts |
| DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| IL148218A0 (en) * | 1999-08-23 | 2002-09-12 | Solvay Pharm Bv | New phenylpiperazines |
| RU2288719C2 (ru) * | 2000-11-14 | 2006-12-10 | Мерк Патент Гмбх | Применение соединения, сочетающего свойства ингибитора обратного захвата серотонина и агониста 5-нт1a рецептора |
| UA76130C2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-07-17 | Merck Patent Gmbh | Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome |
| GB2370270A (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| DE10112151A1 (de) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide |
| US6656950B2 (en) * | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
| UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
| JP4897221B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2012-03-14 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | アミン類の合成及びその合成のための中間体 |
| DE10305739A1 (de) | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
| DE10306941A1 (de) * | 2003-02-18 | 2004-08-26 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranoxyethylamine |
| DE10315285A1 (de) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Chromenonindole |
| DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| DE102004063797A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schwarz Pharma Ag | Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide |
| DE102005019670A1 (de) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid |
| EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| ES2487616T3 (es) | 2009-03-10 | 2014-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de benzofurano |
| US8877778B2 (en) * | 2010-12-15 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane compounds |
| EP2688884A1 (en) | 2011-03-20 | 2014-01-29 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| CN102219783B (zh) * | 2011-05-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮及其组合物 |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102949364A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-06 | 天津药物研究院 | 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片 |
| WO2013078361A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride |
| WO2013088373A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| ITMI20120531A1 (it) | 2012-04-02 | 2013-10-03 | Erregierre Spa | Procedimento per la preparazione di vilazodone cloridrato |
| WO2013153492A2 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| US20150073148A1 (en) | 2012-04-16 | 2015-03-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride |
| WO2013164794A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| WO2013175361A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| US8835635B2 (en) | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
| WO2013182946A2 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| AU2013273868A1 (en) | 2012-06-13 | 2015-02-05 | Apotex Inc. | Forms of Vilazodone and processes for the preparation thereof |
| WO2014005134A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Forest Laboratories Holdings Limited | 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof |
| US9399630B2 (en) | 2012-07-02 | 2016-07-26 | Symed Labs Limited | Process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| WO2014028473A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
| CA2884676A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| WO2014061000A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014061004A2 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2014064715A2 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN102977083A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 南京海纳医药科技有限公司 | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 |
| CN102993186B (zh) * | 2012-12-20 | 2015-11-18 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 一种新型的哌嗪衍生物 |
| ITMI20130392A1 (it) | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina |
| CN104098552A (zh) * | 2013-04-02 | 2014-10-15 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮的制备方法 |
| WO2014178013A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards |
| WO2014199313A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Lupin Limited | Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof |
| EP2824104A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-14 | Sandoz AG | Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride |
| CN103360373B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-06-15 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法 |
| EP3027607B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-08-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| WO2015019256A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof |
| WO2015019237A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone |
| CN104725359B (zh) | 2013-12-20 | 2017-05-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN103709089B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-08-19 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 |
| WO2016128987A1 (en) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Harman Finochem Limited | A process for preparation of 2-benzofurancarboxamide, 5-[4-[4-(5cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl] free base and its hydrochloride salt |
| WO2016142952A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Nosch Labs Private Limited | Process for preparation of vilazodone and its novel intermediates |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN109922807A (zh) | 2016-11-02 | 2019-06-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 维拉佐酮包合物及其组合物和制备方法 |
| TR201702104A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
| TR201702103A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari |
| CN109574993B (zh) | 2017-09-29 | 2020-12-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的嘧啶哌嗪化合物及其用途 |
| CN111454250B (zh) * | 2019-01-21 | 2021-05-07 | 华东理工大学 | 多靶点活性化合物及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) * | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| JPH0465034A (ja) * | 1990-07-02 | 1992-03-02 | Mitsubishi Electric Corp | 酸化物超電導線材の製造方法 |
| FR2670491B1 (fr) | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
-
1993
- 1993-09-30 DE DE4333254A patent/DE4333254A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-01 UA UA94085681A patent/UA34449C2/uk unknown
- 1994-09-20 EP EP94114798A patent/EP0648767B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 ES ES94114798T patent/ES2105454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 DE DE59402902T patent/DE59402902D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 AT AT94114798T patent/ATE153663T1/de active
- 1994-09-20 DK DK94114798.5T patent/DK0648767T3/da active
- 1994-09-27 CN CN94116585A patent/CN1056610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 AU AU74244/94A patent/AU679774B2/en not_active Expired
- 1994-09-27 TW TW083108965A patent/TW313569B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 JP JP23353894A patent/JP4065034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-28 CZ CZ19942370A patent/CZ293558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 PL PL94305216A patent/PL178137B1/pl unknown
- 1994-09-28 CA CA002133152A patent/CA2133152C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 NO NO943616A patent/NO306948B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 KR KR1019940024737A patent/KR100341190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 US US08/314,734 patent/US5532241A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 ZA ZA947622A patent/ZA947622B/xx unknown
- 1994-09-29 HU HU9402806A patent/HU218918B/hu unknown
- 1994-09-29 RU RU94035660A patent/RU2132848C1/ru active
- 1994-09-29 SK SK1184-94A patent/SK281793B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-27 GR GR970402190T patent/GR3024551T3/el unknown
-
2007
- 2007-02-15 JP JP2007034671A patent/JP4700017B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA34449C2 (uk) | Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання | |
| AU731332B2 (en) | Piperazine derivatives | |
| CA2059708C (en) | Indole derivatives | |
| RU2151148C1 (ru) | 3-индолилпиперидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US6509340B1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands | |
| TW200815412A (en) | A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives | |
| UA45325C2 (uk) | Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями | |
| JPH05230059A (ja) | ベンゾジオキサン誘導体 | |
| EP2161266A1 (en) | Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists | |
| TW401417B (en) | 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| KR20000075697A (ko) | 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘 | |
| AU622291B2 (en) | (substituted (1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)alkyl or thio- alkyl)indoles | |
| WO2005048922A2 (en) | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor xa inhibitors | |
| PT1611126E (pt) | Cromenonaindóis | |
| ES2220537T3 (es) | Alcoholes de piperidina. | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| MXPA03006812A (es) | Uso de antagonistas de receptores de gal3 para el tratamiento de depresion y/o ansiedad y compuestos utiles en los metodos de tratamiento. | |
| CA2327360A1 (en) | Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression (5-ht1 receptor antagonists) | |
| KR20050085472A (ko) | 인돌 유도체 및 ５-ｈｔ 리간드로서의 이의 용도 | |
| US20050176730A1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands | |
| JP2006524216A (ja) | Ｎｋ−２拮抗塩基性線状化合物及びそれらを含む製剤 | |
| MXPA01006500A (es) | Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d | |
| KR20010112231A (ko) | ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체 |