UA76758C2 - Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину - Google Patents
Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину Download PDFInfo
- Publication number
- UA76758C2 UA76758C2 UA2004010354A UA200410354A UA76758C2 UA 76758 C2 UA76758 C2 UA 76758C2 UA 2004010354 A UA2004010354 A UA 2004010354A UA 200410354 A UA200410354 A UA 200410354A UA 76758 C2 UA76758 C2 UA 76758C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- piperazine
- butyl
- carbamoyl
- cyanoindol
- benzofuran
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 104
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 34
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 32
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 19
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 10
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 abstract description 9
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 abstract description 9
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000006651 lactation Effects 0.000 abstract description 8
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 108
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- -1 cyanoindol-3-yl Chemical group 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 42
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 39
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 31
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 31
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 22
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 20
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- 229910002794 Si K Inorganic materials 0.000 description 10
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 7
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 6
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000000411 transmission spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC=C1Cl MMUWHDVLRAINGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000347881 Kadua laxiflora Species 0.000 description 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 241000049606 Rexia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical group O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
Даний винахід стосується нових кристалічних модифікацій гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину, кристалічної модифікації дигідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину й аморфного гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину, які є придатними, зокрема, для приготування твердих форм лікарських засобів для лікування або профілактики депресивних розладів, тривожних розладів, маніакально-депресивних розладів, маніакального синдрому, деменції, розладів, пов'язаних з дефіцитом субстратів, порушень статевої функції, харчових розладів, ожиріння, фіброміалгії, розладів сну, психіатричних розладів, інфаркту головного мозку, тиску, для лікування побічних ефектів при лікуванні гіпогонадизму, вторинної аменореї, передменструального синдрому і небажаної післяродової лактації.
Description
16. Сполука за п. 14 у кристалічній модифікації ПІ. гою фільтрації, та висушування у вакуумі при кім- 17. Сполука за п. 14 у кристалічній модифікації МІЇ. натній температурі. 18. Сполука за п. 14 у кристалічній модифікації ІХ. 23. Спосіб одержання Форми М за п. 10, який 19. Застосування сполук за одним з пп. 14-18 для включає: приготування лікарського засобу для лікування і (1) перемішування Форми ІМ гідрохлориду 1-І4-(5- профілактики депресивних розладів, тривожних ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїлбензофуран- розладів, маніакально-депресивних розладів, ма- 5-іл)піперазину за п.15 у воді, де кількість води у 5- ніакального синдрому, деменції, розладів, пов'яза- 10 разів більше відносно Форми ІМ, них з дефіцитом субстратів, порушень статевої (2) відновлення осадженого моногідрату гідрохло- функції, харчових розладів, ожиріння, фіброміалгії, риду 1-4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- розладів сну, психіатричних розладів, інфаркту карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за допомо- головного мозку, тиску, для лікування побічних гою фільтрації, та висушування у вакуумі при кім- ефектів при лікуванні артеріальної гіпертонії, це- натній температурі до утворення моногідрату Фо- ребральних розладів, хронічного болю, акромега- рми М без надлишку води. лії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, передмен- 24. Спосіб одержання Форми М за п. 10, який струального синдрому і небажаної післяродової включає: лактації. (1) перемішування Форми ХІЇ! дигідрохлориду 1-|4- 20. Сполука, що являє собою дигідрохлорид 1-І|4- (5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- (5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2- карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за п. 21 у карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в його крис- воді, талічній модифікації. (2) відновлення осадженого моногідрату гідрохло- 21. Дигідрохлорид за п. 20 у вигляді дигідрохлори- риду 1-4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- ду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2- карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за допомо- карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в кристаліч- гою фільтрації, та висушування у вакуумі при кім- ній модифікації ХПП. натній температурі. 22. Спосіб одержання Форми М за п. 10, який 25. Спосіб одержання Форми ІМ за п. 15, який включає: включає: (1) диспергування 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4- висушування Форми У за п. 10 у вакуумі при тем- (2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в тетра- пературі від 857С до 9070. гідрофурані, 26. Спосіб одержання Форми ІМ за п. 15, який (2) перетворення основи /1-І4-(5-ціаноіндол-3- включає: іл)бутил|-4-(2-карбамоїлбензофуран-5- (1) висушування Форми Хі монометаноляту гідро- іл)упіперазину шляхом додавання водної соляної хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2- кислоти в хлористоводневу сіль, карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за п. 6 при (3) осадження Форми М при кімнатній температурі, температурі між 5570 і 6570. (4) відновлення осадженого моногідрату гідрохло- 27. Композиція, що містить Форму ІМ за п. 15 і Фо- риду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2- рму М за п. 10. карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за допомо-
Даний винахід відноситься до нових сполук, Ме1.00326) до завершення осадження гідрохло- до способів їхнього одержання і до їхнього засто- риду. Осад відфільтровували і промивали з діе- сування для лікування захворювань. тиловим ефіром, і висушували при кімнатній тем- 1-(4-(5-Ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- пературі одержуючи гідрохлорид //- 1-|(4-(5- бензофуран-5-іл)-піперазин, його фізіологічно ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- прийнятні солі (патент О5 5,532,241, стовпчик 7, бензофуран-5-іл)-піперазину, що має точку плав- рядки 30-58), спосіб (патент 05 5,532,241, прик- лення 269-272"С. В цьому документі немає жод- лад 4), за допомогою якого він/вони можуть бути них вказівок щодо якого-небудь альтернативного одержані, та їхнє застосування для лікування шляху або модифікації способу, які можуть при- певних захворювань відомі з патенту 5 водити до утворення нових кристалічних модифі- 5,532,241 і заявки УМО 00/72832. У прикладі 4 па- кацій гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|- тенту 05 5,532,241 описано приготування гідро- 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину або хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- нових сольватів або гідратів гідрохлориду 1-|4-(5- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину шляхом ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- реакції 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- бензофуран-5-іл)-піперазину в різних кристаліч- карбоксибензофуран-5-іл)піперазину спочатку з них модифікаціях. Вищезгаданий гідрохлорид 1 - метансульфонатом 2-хлор-1-метилпіридинію в М- І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл- метилпіролідині й потім з сухим МНз. При звичай- бензофуран-5-іл)-піперазину, що має точку плав- ній обробці одержували вільну основу 1-І(4-(5- лення 269-272"С, являє собою суміш аморфного ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбоксибензофуран- гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- 5-іл)піперазин. 700мг основи розчиняли в ЗОмл 2- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, криста- пропанолу при нагріванні й потім обробляли 0,1н. лізованого гідрохлориду 1-І4-(5-ціано-індол-3- 2-пропанольним НС -розчином (Мегск-Арт. іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-
піперазину і вільної основи 1-(4-(5-ціаноіндол-3- дової лактації. іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- Даний винахід, крім того, забезпечує гідрати піперазину. гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-
Певні кристалічні, наприклад морфологічні, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в криста- форми фармацевтичних сполук можуть станови- лічних модифікаціях та їхнє застосування для ти інтерес при розробці придатних дозованих лікування і профілактики депресивних розладів, форм, у зв'язку з тим, що якщо морфологічна тривожних розладів, маніакально-депресивних форма не залишається постійною при клінічних розладів, маніакального синдрому, деменції, роз- дослідженнях і дослідженнях стабільності, точно ладів, пов'язаних з дефіцитом субстратів, пору- застосовуване дозування або вимірювання не шень статевої функції, харчових розладів, ожи- може бути зіставленим з різними партіями. Як ріння, фіброміалгії, розладів сну, психіатричних тільки фармацевтична сполука виготовляється розладів, інфаркту головного мозку, тиску, для для використання, важливим є ідентифікація лікування побічних ефектів при лікуванні артеріа- морфологічної форми, яка знаходиться в кожній льної гіпертонії, церебральних розладів, хроніч- дозованій формі, для забезпечення того, що в ного болю, акромегалії, гіпогонадизму, вторинної способі одержання використовується однакова аменореї, передменструального синдрому й не- форма і що однакова кількість лікарського засобу бажаної післяродової лактації. буде вміщена в кожну дозовану одиницю. Отже, Даний винахід також забезпечує ангідрати гі- обов'язковим є забезпечення того, що наявні дрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- будь-яка одинична морфологічна форма або де- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в криста- які відомі комбінації морфологічних форм. Крім лічних модифікаціях та їхнє застосування для того, певні морфологічні форми можуть мати під- лікування і профілактики депресивних розладів, вищену термодинамічну стабільність і можуть тривожних розладів, маніакально-депресивних бути більш придатними порівняно до інших мор- розладів, маніакального синдрому, деменції, роз- фологічних форм для включення в фармацевти- ладів, пов'язаних з дефіцитом субстратів, пору- чні препарати. шень статевої функції, харчових розладів, ожи-
Сутність винаходу ріння, фіброміалгії, розладів сну, психіатричних
Нині виявлені способи одержання чистих розладів, інфаркту головного мозку, тиску, для кристалів гідрохлориду / 1-І4-(5-ціаноіндол-3- лікування побічних ефектів при лікуванні артеріа- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- льної гіпертонії, церебральних розладів, хроніч- піперазину. Більше того, несподівано були вияв- ного болю, акромегалії, гіпогонадизму, вторинної лені дигідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|- аменореї, передменструального синдрому і не- 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, бажаної післяродової лактації. шість (п'ять ї дигідрохлорид ХІІ) нових форм Даний винахід стосується додатково дигідро- гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, три нові карбамоїл-бензофуран-б-іл)-піперазину в його форми гідрату гідрохлориду 1-І14-(5-ціаноіндол-3- кристалічній модифікації та його застосування іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- для лікування і профілактики депресивних розла- піперазину, шість нових форм сольватів гідро- дів, тривожних розладів, маніакально- хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- депресивних розладів, маніакального синдрому, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину й чистий деменції, розладів, пов'язаних з дефіцитом субс- аморфний гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-3- тратів, порушень статевої функції, харчових роз- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- ладів, ожиріння, фіброміалгії, розладів сну, психі- піперазину, а також способи їхнього одержання. атричних розладів, інфаркту головного мозку,
Ці форми надалі в даному винаході позначають- тиску, для лікування побічних ефектів при ліку- ся як І, І, ШІ, ІМ, М, МІ, МІ, М, ІХ, Х, Ж ХІЇ, ХІМ, ванні артеріальної гіпертонії, церебральних роз-
ХМ їі ХМІ відповідно. Для всього винаходу поняття ладів, хронічного болю, акромегалії, гіпогонадиз- "Форма" зазвичай використовується як синонім му, вторинної аменореї, передменструального поняття "модифікація" або "кристалічна модифі- синдрому й небажаної післяродової лактації. кація". Даний винахід стосується додатково чистого
Таким чином, даний винахід забезпечує со- аморфного гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- львати гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- піперазину та його застосування для лікування і піперазину в кристалічних модифікаціях та їхнє профілактики депресивних розладів, тривожних застосування для лікування та профілактики де- розладів, маніакально-депресивних розладів, пресивних розладів, тривожних розладів, маніа- маніакального синдрому, деменції, розладів, по- кально-депресивних розладів, маніакального в'язаних з дефіцитом субстратів, порушень ста- синдрому, деменції, розладів, пов'язаних з дефі- тевої функції, харчових розладів, ожиріння, фіб- цитом субстратів, порушень статевої функції, роміалгії, розладів сну, психіатричних розладів, харчових розладів, ожиріння, фіброміалгії, роз- інфаркту головного мозку, тиску, для лікування ладів сну, психіатричних розладів, інфаркту голо- побічних ефектів при лікуванні артеріальної гіпе- вного мозку, тиску, для лікування побічних ефек- ртонії, церебральних розладів, хронічного болю, тів при лікуванні артеріальної гіпертонії, акромегалії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, церебральних розладів, хронічного білю, акроме- передменструального синдрому і небажаної піс- галії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, перед- ляродової лактації. менструального синдрому й небажаної післяро- На Фіг.1 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор-
ми | Форми МІЇ
На Фіг.2 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.35 подана діаграма теплового аналізу ми ЇЇ Форми МІ
На Фіг.3 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.36 подана діаграма теплового аналізу ми ХМ Форми ІХ
На Фіг.4 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.37 подана діаграма теплового аналізу ми ХІ Форми ХІ
На Фіг.5 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.38 подана діаграма теплового аналізу ми ХІМ Форми ХІМ
На Фіг.6 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.39 подана діаграма теплового аналізу ми М Форми ХУ
На Фіг.7 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.40 поданий спектр комбінаційного роз- ми МІ сіювання Форми ХІМ
На Фіг.8 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.41 поданий спектр комбінаційного роз- ми МІ сіювання Форми ХІ
На Фіг.9 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор- На Фіг.42 поданий спектр комбінаційного роз- ми ЇМ сіювання Форми М
На Фіг.10 поданий спектр ІЧ-поглинання Фо- На Фіг.43 поданий спектр комбінаційного роз- рми ПЇ сіювання Форми ІМ
На Фіг.11 поданий спектр ІЧ-поглинання Фо- На Фіг.44 поданий спектр комбінаційного роз- рми МІ сіювання Форми ЇЇ
На Фіг.12 подана дифрактограма рентгенів- На Фіг.45 поданий спектр комбінаційного роз- ських променів Форми | сіювання Форми ЇЇ
На Фіг.13 подана дифрактограма рентгенів- На Фіг.46 поданий спектр комбінаційного роз- ських променів Форми ЇЇ сіювання Форми
На Фіг.14 подана дифрактограма рентгенів- Було виявлено, що гідрохлорид 1-І4-(5- ських променів Форми ХМ ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-
На Фіг.15 подана дифрактограма рентгенів- бензофуран-5-іл)-піперазину здатний утворювати ських променів Форми Х сольвати в кристалічних модифікаціях. Приклади
На Фіг.16 подана дифрактограма рентгенів- таких сольватів включають сольвати з води, со- ських променів Форми ХІ львати зі спиртів, як-от метанол, етанол, пропан-
На Фіг.17 подана дифрактограма рентгенів- 1-ол або пропан-2-ол; сольвати зі складних орга- ських променів Форми ХІМ нічних ефірів, як-от етилацетат; сольвати з нітри-
На Фіг.18 подана дифрактограма рентгенів- лів, як-от ацетонітрил; сольвати з кетонів, як-от ських променів Форми М ацетон і бутанон; сольвати з простих ефірів, як-от
На Фіг.19 подана дифрактограма рентгенів- тетрагідрофуран, і сольвати з хлорованих вугле- ських променів Форми МІ воднів, як-от хлороформ, і сольвати вуглеводнів,
На Фіг.20 подана дифрактограма рентгенів- як-от н-гептан або толуол. Кращі сольвати утво- ських променів Форми МІ рюються з полярними розчинниками, переважно
На Фіг.21 подана дифрактограма рентгенів- водою, спиртами, складними органічними ефіра- ських променів Форми ІМ ми, нітрилами, кетонами і простими ефірами.
На Фіг.22 подана дифрактограма рентгенів- Переважно, гідрохлорид 1 -І4-(5-ціаноіндол-3- ських променів Форми ЇЇ іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-
На Фіг.23 подана дифрактограма рентгенів- піперазину утворює сольвати з ацетоном, тетра- ських променів Форми МІЇ гідрофураном, метанолом, етилацетатом або н-
На Фіг.24 подана дифрактограма рентгенів- гептаном у кристалічних модифікаціях, що озна- ських променів Форми ІХ чає, що зв'язування розчинника разом із гідро-
На Фіг.25 подана дифрактограма рентгенів- хлоридом 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- ських променів Форми ХІЇ! карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину утворює
На Фіг.26 подана дифрактограма рентгенів- кристалічну структуру. Молярне відношення роз- ських променів Форми ХМІ чинника до гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3-
На Фіг.27 подана діаграма енер- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- гі/температури Форм ПІ, ІМ і МІ! піперазину може бути різноманітним, як відомо
На Фіг.28 подана діаграма теплового аналізу фахівцеві в даній галузі. Переважно, молярне
Форми | співвідношення знаходиться в діапазоні від 0,25:1
На Фіг.29 подана діаграма теплового аналізу до 2,51, краще від 0,5:1 до 11, найкраще 11.
Форми ЇЇ (сольват н-гептану 1/15:1)
На Фіг.30 подана діаграма теплового аналізу Також зрозуміло, що сольвати згідно з даним
Форми ЇЇ винаходом можуть містити незв'язану воду, тобто
На Фіг.31 подана діаграма теплового аналізу воду, відмінну від води кристалізації.
Форми ІМ Кращі форми сольватів гідрохлориду 1-І4-(5-
На Фіг.32 подана діаграма теплового аналізу ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-
Форми М бензофуран-5-іл)-піперазину включають:
На Фіг.33 подана діаграма теплового аналізу а) сольват гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3-
Форми МІ іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-
На Фіг.34 подана діаграма теплового аналізу піперазину з ацетоном у Формі І; (як визначено нижче) вальної калориметрії (050) (ТА прилади О5С р) сольват гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- прилади ТОА 2950). Форма І виявляє десольва- піперазину з тетрагідрофураном у Формі ІІ; (як тацію в інтервалі між 507С і 1807С. При термогра- визначено нижче) віметричному аналізі виявляється наявність від с) сольват гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- 10мас.бо до 11мас.бо ацетону (теоретично 1:1 іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- сольват 10,82мас.95). При диференційній скану- піперазину з тетрагідрофураном у Формі ХУ; (як вальній калориметрії виявляється фазове перет- визначено нижче) ворення на форму МІ! між 2007С і 26070. Термоа- а) сольват гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- налітично отримана форма Мі! плавиться між іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- 28070 і29076. піперазину з тетрагідрофураном у Формі Х; (як Молярне відношення ацетону до гідрохлори- визначено нижче) ду /1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- е) сольват гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- бензофуран-5-іл)-піперазину в указаній кристалі- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-10 бензофуран-5-іл)- чній модифікації складає 11, що означає те, що піперазину з метанолом у Формі Хі; (як визначено сполука за винаходом у кристалічній модифікації нижче) Форми І являє собою моноацетонат гідрохлориду
У сольват гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- бензофуран-5-іл)-піперазину. піперазину з н-гептаном у Формі ХІМ; (як визначе- Винахід також забезпечує спосіб одержання но нижче). вищевказаної Форми | відповідно до винаходу,
В цілому, специфічні кристалічні форми згід- який включає: но з даним винаходом мають певні переваги по- ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- рівняно до продукту, одержаного відповідно до іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- патенту О5 5,532,241. піперазину в ацетоні;
Найважливішими перевагами, зокрема, є: (2) перетворення: основи 1-(4-(5-ціаноіндол- знижена гігроскопічність, З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- краща стискуваність при таблетуванні, піперазину шляхом додавання 1н. соляної кисло- збільшений термін зберігання, ти в хлористоводневу сіль при температурі між поліпшена термодинамічна стабільність, на- 30"С і точкою кипіння ацетону, переважно між приклад стабільність у відношенні нагрівання і 400 і5070; вологості, (3) осадження Форми І! при кімнатній темпе- краща стійкість до сонячного світла, напри- ратурі; клад до ультрафіолету, (4) відновлення осадженого ацетонату гідро- підвищена об'ємна щільність, хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- поліпшена розчинність, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо- характеристики біологічної доступності зали- могою фільтрації, та висушування у вакуумі при шаються постійними в різноманітних партіях, кімнатній температурі. кращі ковзні й технологічні властивості при Альтернативно, Форма І може бути виготов- таблетуванні, лена у відповідності зі способом, що включає: поліпшена стабільність кольору, (1) суспендування Форми І гідрохлориду 1- поліпшені фільтраційні характеристики при І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл- одержанні. бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опи-
Отже, при застосуванні кристалічних форм за сана докладніше, в ацетоні, даним винаходом є можливим одержувати гале- (2) перемішування при кімнатній температурі нові препарати, що мають поліпшену гомоген- протягом декількох годин або днів, переважно від ність, стабільність, чистоту й однорідність у різ- 10 до 20 днів, номанітних партіях. (3) відновлення осадженого сольвату гідро-
Форма І згідно з винаходом має характерис- хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- тики спектра ІЧ-поглинання, як показано на Фіг.1, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- і характеристики дифрактограми рентгенівських дрофураном за допомогою фільтрації, і висушу- променів, як показано на Фіг.12. Дифракцію рент- вання у вакуумі при кімнатній температурі. генівських променів реєстрували, використовую- Форма ІІ згідно з винаходом має характерис- чи рентгенівський порошковий дифрактометр тики спектра ІЧ-поглинання, як показано на Фіг.2, (Впикег АХ 05000) у режимі передачі (Си К аль- і характеристики дифрактограми рентгенівських фа 1, РБО). променів, як показано на Фіг.13. Дифракцію рент-
Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні генівських променів реєстрували, використовую- спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- чи рентгенівський порошковий дифрактометр льне розділення складало 2см". Приготування (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- зразків звичайно здійснювали у вигляді КВг дис- фа 1, РБО). ка. Спектр додатково включав специфічну смугу Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні поглинання ацетону при 1709см"!. спектра 4000-400см'' на Вгикег ІЕ548. Спектра-
Форма І! може, крім того, характеризуватися льна роздільна здатність становила 2см". Спектр за допомогою теплового аналізу, проведеного в поглинання, як показано на фігурах, перетворю- інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.28 показані вали на спектр пропускання. вимірювання за допомогою диференційної скану- Форма І може, крім того, характеризуватися за допомогою теплового аналізу, проведеного в вали на спектр пропускання. інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.29 показані Форма ХМ може, крім того, характеризувати- вимірювання за допомогою диференційної скану- ся за допомогою теплового аналізу, проведеного вальної калориметрії (0520) (ТА прилади О5С в інтервалі від З0"С до 350"С. На Фіг.39 показані 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА вимірювання за допомогою диференційної скану- прилади ТОА 2950). Форма ІІ виявляє десольва- вальної калориметрії (050) (ТА прилади О5С тацію в інтервалі між 1207С і 180"С. При термог- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА равіметричному аналізі виявляється наявність від прилади ТОА 2950). Форма ХМ виявляє десоль- 1Змас.бо до 14мас.бо ТГФ (теоретично 1:1 соль- ватацію в інтервалі між 75"7С і 180"7С. При термог- ват 13,11мас.9о). При диференційній скануваль- равіметричному аналізі виявляється наявність від ній калориметрії виявляється фазове перетво- 1Змас.бо до 14мас.бо ТГФ (теоретично 1:1 соль- рення на форму Мі між 200"С і 2606. ват 13,11мас.9о). При диференційній скануваль-
Термоаналітично отримана форма МІ! плавиться ній калориметрії виявляється фазове перетво- між 280"С і 29026. рення на форму Мі між 200"С і 26026.
Молярне відношення тетрагідрофурану до гі- Термоаналітично отримана форма МІ! плавиться дрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- між 28070 і 29070. Молярне відношення тетрагід- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в згада- рофурану до гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-3- ній кристалічній модифікації складає 1:11, що іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- означає те, що сполука за винаходом в кристалі- піперазину в указаній кристалічній модифікації чній модифікації Форми ІІ являє собою моносоль- складає 1:11, що означає, що сполука за винахо- ват гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4- дом у кристалічній модифікації Форми ХМ являє (2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тет- собою моносольват гідрохлориду /- 1-І4-(5- рагідрофураном. ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-
Винахід також забезпечує спосіб одержання бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагідрофура- вищевказаної Форми ІІ відповідно до винаходу, ном. який включає: Винахід також забезпечує спосіб одержання
ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- вищевказаної Форми ХМ відповідно до винаходу, іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- що включає: піперазину в тетрагідрофурані, ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- (2) перетворення основи 1-І4-(5-ціаноіндол-3- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- піперазину в тетрагідрофурані, піперазину шляхом додавання 1н. соляної кисло- (2) перетворення основи 1-І4-(5-ціаноіндол-3- ти в хлористоводневу сіль при температурі між іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- 10"С і 60"С, переважно між 207С і 307С, піперазину шляхом додавання 1н. соляної кисло- (3) осадження Форми ІІ між -0"С і 10 ти в хлористоводневу сіль при температурі між - (4) відновлення осадженого сольвату гідро- 102С ї 10"С, переважно між -570 і ї57С, хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- (3) осадження Форми ХМ при кімнатній тем- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- пературі, дрофураном за допомогою фільтрації, і висушу- (4) відновлення осадженого сольвату гідро- вання у вакуумі при кімнатній температурі. хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-
Альтернативно, Форма ІІ може бути виготов- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- лена відповідно до способу, який включає: дрофураном за допомогою фільтрації, та вису- (1) суспендування Форми І гідрохлориду 1- шування у вакуумі при кімнатній температурі.
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- Форма Х у відповідності з винаходом має ха- бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опи- рактеристики дифрактограми рентгенівських сана докладніше, в тетрагідрофурані, променів, як показано на Фіг.15. Дифракцію рент- (2) перемішування при кімнатній температурі генівських променів реєстрували, використовую- протягом декількох годин або днів, переважно від чи рентгенівський порошковий дифрактометр до 30 днів, (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- (3) відновлення осадженого ацетонату гідро- фа 1, РБО). хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- Молярне відношення тетрагідрофурану до гі- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо- дрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- могою фільтрації, та висушування у вакуумі при карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в зазна- кімнатній температурі. ченій кристалічній модифікації складає 0,51, що
Форма ХМ відповідно до винаходу має харак- означає, що сполука за винаходом у кристалічній теристики спектра 14-поглинання, як показано на модифікації Форми Х являє собою напівсольват
Фіг.3, і характеристики дифрактограми рентгенів- гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- ських променів, як показано на Фіг.14. Дифракцію карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- рентгенівських променів реєстрували, використо- дрофураном. вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр Винахід також забезпечує спосіб одержання (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- вищевказаної Форми Х відповідно до винаходу, фа 1, РБО). який включає:
Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- льна роздільна здатність становила 2см". Спектр піперазину в тетрагідрофурані, поглинання, як показано на фігурах, перетворю- (2) перетворення основи 1-І4-(5-ціаноіндол-3-
іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- нівських променів, як показано на Фіг.17. Дифра- піперазину шляхом додавання 1н. соляної кисло- кцію рентгенівських променів реєстрували, вико- ти у хлористоводневу сіль при температурі між ристовуючи рентгенівський порошковий дифрак- 102С їі 40"С, переважно між 207С і 307С, тометр (ВгиКег АХ5 05000) у режимі передачі (Си (3) осадження Форми Х при кімнатній темпе- К альфа 1, РБО). ратурі, Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні (4) відновлення осадженого сольвату гідро- спектра 4000-400см'' на Вгикег ІЕ548. Спектра- хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- льна роздільна здатність становила 2см". Спектр карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- поглинання, як показано на фігурах, перетворю- дрофураном за допомогою фільтрації, та вису- вали на спектр пропускання. шування при температурі максимум до 80"С. Форма ХІМ може, крім того, характеризувати-
Форма ХІ згідно з винаходом має характерис- ся за допомогою теплового аналізу, проведеного тики спектра ІЧ-поглинання, як показано на Ффіг.4, в інтервалі від З0"С і 350"С. На Фіг.38 показані і характеристики дифрактограми рентгенівських вимірювання за допомогою диференційної скану- променів, як показано на Фіг.16. Дифракцію рент- вальної калориметрії (0520) (ТА прилади О5С генівських променів реєстрували, використовую- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА чи рентгенівський порошковий дифрактометр прилади ТОА 2950). При термогравіметричному (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- аналізі виявляється наявність від їмас.9Уо до фа 1, РБО). Змас.ую н-гептану (теоретично 15:1 сольват
Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні 1,37мас.9о, теоретично 10:1 сольват 2,05мас.9о). спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- Молярне відношення н-гептану до гідрохло- льна роздільна здатність становила 2см". Спектр риду 1-4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- поглинання, як показано на фігурах, перетворю- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в указа- вали на спектр пропускання. ній кристалічній модифікації складає між 1:10 і
Форма ХІ може, крім того, характеризуватися 1:15, що означає, що сполука за винаходом у за допомогою теплового аналізу, проведеного в кристалічній модифікації Форми ХІМ являє собою інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.37 показані сольват гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- вимірювання за допомогою диференційної скану- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- вальної калориметрії (0520) (ТА прилади 05 піперазину з н-гептаном. При диференційній ска- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА нувальній калориметрії виявляються фазові пе- прилади ТОА 2950). Форма ХІ виявляє десольва- ретворення між 807С і 120"С і між 20020 і 26076. тацію в інтервалі між 757С і 15070. При термогра- Термоаналітично одержана форма МІ! плавиться віметричному аналізі виявляється наявність від між 2807С і 29076. бмас.мас.9о до 7мас.мас.9о метанолу (теоретично Винахід також забезпечує спосіб одержання 11 сольват 6,28мас.9о). При диференційній ска- вищевказаної Форми ХІМ відповідно до винаходу, нувальній калориметрії виявляється фазове пе- що включає: ретворення на форму МІ! між 2007С і 260"С. Тер- (1) суспендування Форми І гідрохлориду 1- моаналітично отримана форма МІ! плавиться між І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл- 28070 129076. бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опи-
Молярне відношення метанолу до гідрохло- сана докладніше, у н-гептані, риду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- (2) перемішування при кімнатній температурі карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в указа- протягом декількох годин або днів, переважно від ній кристалічній модифікації складає 1:1, що 15 до 30 днів, означає, що сполука за винаходом у кристалічній (3) відновлення осадженого сольвату гідро- модифікації Форми ХІ являє собою моносольват хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- гідрохлориду 1-І4-(5-ціано-індол-З-іл)бутил|-4-(2- карбамоїл-бензофуран-б-іл)-піперазину 3 (««- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з мета- гептаном за допомогою фільтрації, та висушу- нолом. вання у вакуумі при кімнатній температурі.
Винахід також забезпечує спосіб одержання Крім того, було виявлено, що гідрохлорид 1- вищевказаної Форми Хі відповідно до винаходу, І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл- який включає: бензофуран-5-іл)-піперазину здатний утворювати (1) суспендування Форми Мі гідрохлориду 1- гідрати в кристалічних модифікаціях. Переважно,
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- молярне відношення води до гідрохлориду 1-І(4- бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опи- (5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- сана докладніше, в метанолі при температурі між бензофуран-5-іл)-піперазину знаходиться в інте- 5570 і точкою кипіння метанолу, рвалі від 0,25:1 до 2,511, краще від 0,5:1 до 171, (2) охолодження реакційної суміші до темпе- найкраще 11. ратур між -407С і -10"С, переважно до -307С, Також зрозуміло, що гідрати згідно з даним (3) відновлення осадженого метаноляту гід- винаходом можуть містити незв'язану воду, тобто рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- воду, відмінну від води кристалізації. карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо- Кращі форми гідратів гідрохлориду 1-І4-(5- могою фільтрації при кімнатній температурі, та ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- висушування у вакуумі при кімнатній температурі. бензофуран-5-іл)-піперазину включають:
Форма ХІМ відповідно до винаходу має хара- а) моногідрат гідрохлориду 1-І4-(5- ктеристики спектра 14-поглинання, як показано ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- на Фіг.5, і характеристики дифрактограми рентге- бензофуран-5-іл)-піперазину в Формі М; (як ви-
значено нижче) 10 разів більше відносно Форми ІМ, р) гідрохлорид 1 -І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|- (3) відновлення осадженого моногідрату гід- 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-
Формі МІ; (як визначено нижче) карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо- с) напівгідрат гідрохлориду 1-І4-(5- могою фільтрації, та висушування у вакуумі при ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- кімнатній температурі до утворення моногідрату бензофуран-5-іл)-піперазину в Формі МІ; (як ви- Форми М без надлишку води. значено нижче) Альтернативно, Форма М може бути виготов-
Форма М відповідно до винаходу має харак- лена у відповідності зі способом, який включає: теристики спектра 14-поглинання, як показано на (1) перемішування Форми ХІЇЇ дигідрохлориду
Фіг.6, і характеристики дифрактограми рентгенів- 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл- ських променів, як показано на Фіг.18. Дифракцію бензофуран-5-іл)-піперазину, яка надалі буде рентгенівських променів реєстрували, використо- описана докладніше, у воді, вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр (3) відновлення осадженого моногідрату гід- (ВгиКкег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- фа 1, РБО). карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо-
Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні могою фільтрації, та висушування у вакуумі при спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- кімнатній температурі. льна роздільна здатність складала 2см'!. Приго- Форма МІ відповідно до винаходу має харак- тування зразків звичайно здійснювали у вигляді теристики спектра 14-поглинання, як показано на
КВг диска. Фіг.7, і характеристики дифрактограми рентгенів-
Форма М може, крім того, характеризуватися ських променів, як показано на Ффіг.19. Дифракцію за допомогою теплового аналізу, проведеного в рентгенівських променів реєстрували, використо- інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.32 показані вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр вимірювання за допомогою диференційної скану- (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- вальної калориметрії (0520) (ТА прилади 05 фа 1, РБО). 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні прилади ТОА 2950). Форма М виявляє дегідрата- спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- цію між 257С і 100"С. При термогравіметричному льна роздільна здатність становила 2см"!. Приго- аналізі виявляється наявність від Змас.бю до тування зразків зазвичай здійснювали у вигляді 4мас.9о води (теоретично 1:1 сольват 3,6Змас.9о). КВг диска.
При диференційній сканувальній калориметрії Форма МІ може, крім того, характеризуватися виявляється фазове перетворення на форму МІЇ за допомогою теплового аналізу, проведеного в між 2007С і 260"С. Термоаналітично отримана інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.33 показані
Форма МІ! плавиться між 2807С і 29070. вимірювання за допомогою диференційної скану-
Форма М моногідрат гідрохлориду 1-І|4-(5- вальної калориметрії (050) (ТА прилади 050 ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА бензофуран-5-іл)-піперазину відповідно до вина- прилади ТОА 2950). Форма МІ виявляє дегідрата- ходу має несподівані переваги стосовно її стабі- цію між 257С і 100"С. При термогравіметричному льності в умовах високої вологості. Форма М від- аналізі виявляється наявність від бмас.бю до повідно до винаходу була одержана у вигляді 7мас.ю води (теоретично 1:1,75 сольват безбарвної твердої речовини в формі цілком ви- 6,19мас.9о). При диференційній сканувальній ка- значених кристалів. лориметрії виявляється фазове перетворення на
Винахід також забезпечує спосіб одержання форму МіЇ між 20070 і 260"С. Термоаналітично вищевказаної Форми М відповідно до винаходу, отримана форма МІ! плавиться між 2807С і 29076. що включає: Винахід також забезпечує спосіб одержання
ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- вищевказаної Форми МІ відповідно до винаходу, іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- що включає: піперазину в тетрагідрофурані, (1) перемішування Форми ІМ гідрохлориду 1- (2) перетворення основи 1-І4-(5-ціаноіндол-3- І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опи- піперазину шляхом додавання водної соляної сана докладніше, у воді, де відносне співвідно- кислоти в хлористоводневу сіль, шення солі та води знаходиться в інтервалі 1:5 і (3) осадження Форми М при кімнатній темпе- 1710, ратурі, (3) відновлення осадженого полуторного гід- (4) відновлення осадженого моногідрату гід- рату гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|- рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину - за карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо- допомогою фільтрації, та висушування у вакуумі могою фільтрації, та висушування у вакуумі при при кімнатній температурі. кімнатній температурі. Альтернативно, Форма МІ може бути вигото-
Альтернативно, Форма М може бути виготов- влена у відповідності зі способом, що включає: лена відповідно до способу, який включає: (1) перемішування Форми І! гідрохлориду 1- (1) перемішування Форми ІМ гідрохлориду 1- І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл-
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- бензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, у бензофуран-5-іл)-піперазину, яка надалі буде воді протягом однієї години, описана докладніше, у воді, де кількість води в 5- (3) відновлення осадженого полуторного гід-
рату гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|- 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину - за Формі ІМ; (як визначено нижче) допомогою фільтрації, та висушування у вакуумі р) гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|- при кімнатній температурі. 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в
Форма МІ! відповідно до винаходу має харак- Формі І; (як визначено нижче) теристики спектра 14-поглинання, як показано на с) гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-
Фіг.8, і характеристики дифрактограми рентгенів- 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в ських променів, як показано на Ффіг.20. Дифракцію Формі МІЇ; (як визначено нижче) рентгенівських променів реєстрували, використо- а) гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|- вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- Формі ІХ; (як визначено нижче) фа 1, РБО). Форма ІМ відповідно до винаходу має харак-
Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні теристики спектра 14-поглинання, як показано на спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- Фіг.9, і характеристики дифрактограми рентгенів- льна роздільна здатність становила 2см"!. Приго- ських променів, як показано на Фіг.21. Дифракцію тування зразків звичайно здійснювали у вигляді рентгенівських променів реєстрували, використо-
КВг диска. вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр
Форма МІ! може, крім того, характеризувати- (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- ся за допомогою теплового аналізу, проведеного фа 1, РБО). в інтервалі від З0"С до 350"С. На Фіг.35 показані Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні вимірювання за допомогою диференційної скану- спектра 4000-400см'' на Вгикег ІЕ548. Спектра- вальної калориметрії (0520) (ТА прилади 05 льна роздільна здатність становила 2см"!. Приго- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА тування зразків звичайно здійснювали у вигляді прилади ТОА 2950). Форма МІ! виявляє дегідра- КВг диска. тацію між 257С і 12570. При термогравіметрично- Форма ІМ може, крім того, характеризуватися му аналізі виявляється наявність від їмас.9о до за допомогою теплового аналізу, проведеного в 2мас.ю води (теоретично 1:0,5 сольват інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.31 показані 1,85мас.ую). При диференційній скандувальній вимірювання за допомогою диференційної скану- калориметрії (050) виявляється плавлення вальної калориметрії (0520) (ТА прилади О5С отриманої форми ІЇХ близько 268"С. Термоаналі- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА тично отримана форма МІ! плавиться між 280" і прилади ТОСА 2950). При диференційній сканува- 29076. льній калориметрії виявляється фазове перетво-
Винахід також забезпечує спосіб одержання рення на форму МІ! між 2007С і 26076. вищевказаної Форми МІ! відповідно до винаходу, Термоаналітично одержана форма МІ! пла- що включає: виться між 2807С і 29076. (1) перемішування Форми МІ гідрохлориду 1- Завдяки своїм кристалічним властивостям
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- Форма ІМ гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- бензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, у іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- воді протягом понад 12 годин, піперазину відповідно до винаходу має несподі- (2) відновлення осадженого напівгідрату гід- вані переваги у відношенні своєї розчинності і рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- при фармацевтичній переробці на тверді дозова- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо- ні форми. Розчинність Форми ІМ у воді складає могою фільтрації, та висушування у вакуумі при 0,328мкг/мл. Форму ІМ відповідно до винаходу кімнатній температурі. одержують у вигляді безбарвної твердої речови-
Альтернативно, Форма МІІЇ може бути приго- ни в формі цілком визначених кристалів. Як пока- товлена у відповідності зі способом, що включає: зано на Фіг.27, Форма ІМ є найбільш стабільною (1) перемішування Форми І! гідрохлориду 1- формою при високих температурах, наприклад
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- 210076. бензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, у Винахід також забезпечує спосіб одержання воді протягом 12 годин, вищевказаної Форми ІМ відповідно до винаходу, (2) відновлення осадженого напівгідрату гід- що включає: рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допо- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- могою фільтрації, та висушування у вакуумі при піперазину в тетрагідрофурані, кімнатній температурі. (2) перетворення основи 1-І4-(5-ціаноіндол-3-
Додатково, було виявлено, що гідрохлорид 1- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- піперазину шляхом додавання водної соляної бензофуран-5-іл)-піперазину утворює кристалічні кислоти в хлористоводневу сіль при температурі модифікації у вигляді ангідратів. між20"С і 307,
Також зрозуміло, що ангідрати відповідно до (3) осадження Форми М при кімнатній темпе- даного винаходу можуть містити незв'язану воду, ратурі, тобто воду, відмінну від води кристалізації. (4) відновлення осадженого моногідрату гід-
Кращі форми ангідратів гідрохлориду 1-І4-(5- рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми М бензофуран-5-іл)-піперазину включають: за допомогою фільтрації, а) гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|- (5) висушування Форми М у вакуумі при тем-
пературі від 85"С до 90"С з одержанням Фор- ми ПІ. ми ЇМ. Форма МІ! відповідно до винаходу має харак-
Альтернативно, Форма ІМ може бути приго- теристики спектра 14-поглинання, як показано на товлена у відповідності зі способом, що включає: Фіг.11, і характеристики дифрактограми рентге- (1) висушування Форми Хі монометаноляту нівських променів, як показано на Фіг.23. Дифра- гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- кцію рентгенівських променів реєстрували, вико- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, як опи- ристовуючи рентгенівський порошковий сано вище, при температурі між 5572 і 65702 з дифрактометр (Вгикег АХ 05000) у режимі пе- одержанням Форми ІМ. редачі (Си К альфа 1, РБО).
Ця конкретна поліморфна форма (означена Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні тут як "Форма ІУ") має кращі властивості порівня- спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- но до інших кристалічних форм і є більш придат- льна роздільна здатність становила 2см"!. Приго- ною для включення у фармацевтичні препарати. тування зразків звичайно здійснювали у вигляді
Форма ІІЇ відповідно до винаходу має харак- КВг диска. теристики спектра 14-поглинання, як показано на Форма МІ! може, крім того, характеризуватися
Фіг.10, і характеристики дифрактограми рентге- за допомогою теплового аналізу, проведеного в нівських променів, як показано на Ффіг.22. Дифра- інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.34 показані кцію рентгенівських променів реєстрували, вико- вимірювання за допомогою диференційної скану- ристовуючи рентгенівський порошковий вальної калориметрії (0520) (ТА прилади О5С дифрактометр (Вгикег АХ 05000) у режимі пе- 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА редачі (Си К альфа 1, РБО). прилади ТОСА 2950). При диференційній сканува-
Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні льній калориметрії (05С) виявляється точка пла- спектра 4000-400см' на Вгикег ІЕ548. Спектра- влення чистої Форми МІ! при 28870. льна роздільна здатність становила 2см"!. Приго- Форма МІ! є високотемпературною формою тування зразків звичайно здійснювали у вигляді гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-
КВг диска. карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину відповід-
Форма І може, крім того, характеризуватися но до винаходу. Форму МІ! відповідно до винахо- за допомогою теплового аналізу, проведеного в ду одержують у вигляді безбарвної твердої речо- інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.30 показані вини у формі цілком визначених кристалів. вимірювання за допомогою диференційної скану- Винахід також забезпечує спосіб одержання вальної калориметрії (0520) (ТА прилади 05 вищевказаної Форми МІ! відповідно до винаходу, 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА що включає: прилади ТОА 2950). При диференційній сканува- (1) відпуск термообробкою Форми ІМ гідро- льній калориметрії виявляється фазове перетво- хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- рення на форму МІ! між 2007С і 26070. Термоана- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, як опи- літично отримана форма МІ! плавиться між 28070 сано вище, при температурі принаймні 200"С, і29070. переважно при 250"С, протягом 30 хвилин.
Завдяки своїм кристалічним властивостям Форма ІХ відповідно до винаходу має харак-
Форма ПП гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- теристики дифрактограми рентгенівських проме- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- нів, як показано на Фіг.24. Дифракцію рентгенів- піперазину відповідно до винаходу є найбільш ських променів реєстрували, використовуючи стабільною формою при кімнатній температурі, рентгенівський порошковий дифрактометр що означає термодинамічно стабільну форму при (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- кімнатній температурі (Фіг.27). Форму ПІ! відповід- фа 1, РБО). но до винаходу одержують у вигляді безбарвної Форма ІХ може, крім того, характеризуватися твердої речовини в формі цілком визначених за допомогою теплового аналізу, проведеного в кристалів. інтервалі від 30"С до 350"С. На Ффіг.3б6 показані
Винахід також забезпечує спосіб одержання вимірювання за допомогою диференційної скану- вищевказаної Форми ПІ відповідно до винаходу, вальної калориметрії (0520) (ТА прилади О5С який включає: 2920) і термогравіметричного аналізу (ТОА) (ТА
ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- прилади ТОА 2950). При диференційній сканува- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- льній калориметрії (0532) виявляється плавлення піперазину в тетрагідрофурані, форми ІХ при 267"С з наступною перекристаліза- (2) перетворення основи 1-І4-(5-ціаноіндол-3- цією у форму МІІ. Термоаналітично одержана іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- форма МІ! плавиться між 2807С і 29070. піперазину шляхом додавання 1н. соляної кисло- Форму ІХ відповідно до винаходу одержують ти в хлористоводневу сіль при температурі між у вигляді безбарвної твердої речовини в формі 102С їі 40"С, переважно між 207С і 307С, цілком визначених кристалів. (3) осадження Форми ЇЇ при кімнатній темпе- Винахід також забезпечує спосіб одержання ратурі, вищевказаної Форми ІХ відповідно до винаходу, (4) відновлення осадженого сольвату гідро- що включає: хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- (1) висушування Форми МІ! гідрохлориду 1- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл- дрофураном за допомогою фільтрації, бензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, (5) висушування Форми ІІ у вакуумі при тем- при температурі між 907С і 11070 з одержанням пературі принаймні 100"С з одержанням Фор- Форми ІХ.
Додатково, було виявлено, що дигідрохлорид льне сушіння протягом ночі з одержанням Форми 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл- ХМІ гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4- бензофуран-5-іл)-піперазину утворює кристалічні (2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину. модифікації. Подібним чином, спосіб сушіння виморожу-
Також зрозуміло, що дигідрохлориди згідно з ванням може здійснюватися в інших сумішах во- даним винаходом можуть містити незв'язану во- дних органічних розчинників, що змішуються, ду, тобто воду, відмінну від води кристалізації. (тетрагідрофурану, спиртів, М-метилпіролідону) з
Кращою формою дигідрохлориду 1-І4-(5- водою. ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- Додатково, була виявлена чиста аморфна бензофуран-5-іл)-піперазину є дигідрохлорид 1- Форма гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3-
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- бензофуран-5-іл)-піперазину в Формі ХП; (як ви- піперазину. значено нижче). Було виявлено, що завдяки розчинності та
Форма ХІЇ! (дигідрохлорид) відповідно до ви- властивостям біологічної доступності Форма І і находу має характеристики дифрактограми рент- Форма МІ! придатні як компонент лікарських за- генівських променів, як показано на Фіг.25. Диф- собів з уповільненим вивільненням. Форма |! є ракцію рентгенівських променів реєстрували, особливо придатною як компонент лікарських використовуючи рентгенівський порошковий ди- засобів з уповільненим вивільненням. фрактометр (Вгикег АХ5 05000) у режимі пере- Ці Форми гідрохлориду або дигідрохлориду 1- дачі (Си К альфа 1,РБО). І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл-
Форму ХІЇЇ відповідно до винаходу одержують бензофуран-5-іл)-піперазину, які позначаються як у вигляді безбарвної твердої речовини в формі Форми І, ІІ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІЇ, МП, ІХ, Х, ХІІ, ХІ, ХІМ, цілком визначених кристалів. ХМ і ХМІ відповідно і всі вони надалі охоплюються
Винахід також забезпечує спосіб одержання поняттям "продукти за винаходом", можуть за- вищевказаної Форми ХІЇ! відповідно до винаходу, стосуватися для лікування і профілактики розла- що включає: дів: депресивних розладів, включаючи підтипи
ОП) диспергування 1-І4-(5-ціаноіндол-3- розладів: основний депресивний розлад і дисти- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- мічний розлад, підлітковий депресивний синдром, піперазину в органічному розчиннику, вибраному тривожних розладів, включаючи підтипи тривож- з групи, що включає тетрагідрофуран, етанол, них розладів, вибрані з підтипів панічного розла- ізопропанол або їхні суміші з водою, ду з і/або без агорафобії, агорафобію, обсесивно- (2) перетворення основи 1-І4-(5-ціаноіндол-3- компульсивні розлади, соціальну фобію, специ- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- фічну фобію, включаючи неофобію, посттравма- піперазину шляхом додавання 2н. або концент- тичний стресовий розлад, гострий стресовий ро- рованої соляної кислоти в хлористоводневу сіль злад або поширені тривожні розлади, при температурі між 2072 і 30"С, маніакально-депресивні розлади, маніакальний (3) осадження Форми ХІЇЇ при кімнатній тем- синдром, деменцію, включаючи хворобу Альц- пературі, геймера і множинний інфаркт, розладів, пов'яза- (4) відновлення осадженого дигідрохлориду них з дефіцитом субстратів, порушень статевої 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл- функції, включаючи передчасне сім'явипорску- бензофуран-5-іл)-піперазину Форми ХІІ за допо- вання, харчові розлади, включаючи нервову ано- могою фільтрації, рексію і нервову булімію і/або ожиріння, фібромі- (5) висушування Форми ХІЇ! у вакуумі при кім- алгії, хронічного болю, розладів сну, включаючи натній температурі. Переважно, сольвати згідно з дисомнію і нарколепсію, психіатричні розлади, як- даним винаходом представлені в формі, що має от психози, шизофренію або шизоафективний щільну кристалічну структуру, яка дає можливість розлад, інфаркт головного мозку, як-от удар і необробленому активному компоненту легко пе- церебральна ішемія, розлади центральної нер- ретворюватися на кінцеву дозовану форму. вової системи, як-от напруга.
Додатково, була виявлена Форма ХМІ гідро- Вони також придатні для лікування побічних хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- ефектів при лікуванні артеріальної гіпертонії (на- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину. приклад, з о-метилдопою) і для профілактики і
Форма ХМІ відповідно до винаходу має хара- лікування церебральних розладів, у ендокрино- ктеристики дифрактограми рентгенівських про- логії й гінекології, наприклад для лікування акро- менів, як показано на Ффіг.26. Дифракцію рентге- мегалії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, пе- нівських променів реєстрували, використовуючи ред-менструального синдрому або небажаної рентгенівський порошковий дифрактометр післяродової лактації. (Вгикег АХ5 05000) у режимі передачі (Си К аль- Ці розлади надалі в даному винаході нази- фа 1, РБО). ваються "розладами".
Винахід також забезпечує спосіб одержання Даний винахід, крім того, забезпечує фарма- вищевказаної Форми ХМІ відповідно до винаходу, цевтичні композиції або лікарські засоби, що міс- що включає: тять продукт за винаходом. Фармацевтична ком- (п) розчинення гідрохлориду 1-І4-(5- позиція може включати додатково одну або ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- більше звичайних допоміжних речовин і/або бензофуран-5-іл)-піперазину в ацетонітрилі й воді носіїв. при молярному відношенні 1:1, Таким чином, продукти за винаходом можуть (2) сушіння виморожуванням або розпилюва- бути перетворені на звичайні форми для введен-
ня, включаючи форми для перорального і парен- як комбінований препарат для спільного, окремо- терального введення. Кращими формами лікар- го або послідовного застосування для ослаблен- ських засобів є таблетки або капсули. Вони мо- ня блювоти. Такі комбіновані препарати можуть жуть бути отримані за допомогою звичайних бути представлені, наприклад, у формі здвоєного способів змішування і з застосуванням звичайних упакування. допоміжних речовин і наповнювачів, а також зв'я- Без додаткового уточнення, вважають, що зувальних речовин, дезинтеграторів, коригентів і фахівець у даній галузі може, використовуючи подібних. Відповідні дози наведені в патенті О5 попередній опис, застосовувати даний винахід у 5,532,2А41. найширшому обсязі. Кращі особливі варіанти
Додатково винахід відноситься до застосу- здійснення винаходу і приклади, таким чином, вання фармацевтичної композиції, що містить наведені тільки з метою ілюстрації й жодним чи- принаймні один продукт за винаходом для ліку- ном не обмежують розкритий винахід. вання розладів. Всі заявки, патенти і публікації, процитовані
Кращими є такі композиції: вище і нижче, повністю включені в даний винахід
Композиція, що містить Форму ІМ і Форму У. як посилання.
Композиція, що містить Форму ІМ і Форму М Приклади при молярному відношенні приблизно від 100:1 Приклад 1: до 101. Одержання Форми ! гідрохлориду 1-|4-(5-
Фармацевтичний препарат, що містить акти- ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- вний компонент, що містить по суті суміш Форми бензофуран-5-іл)-піперазину:
ЇМ ії Форми У. Спосіб 1:
Фармацевтичний препарат, що містить акти- 1г 1-4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2- вний компонент, що містить по суті суміш Форми карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчиня-
ЇМ Ї Форми М при молярному відношенні приблиз- ли у 80 мл ацетону. Температуру розчину дово- но від 100:1 до 10:1. дили до 50"С і до реакційної суміші додавали
Також кращим є препарат з уповільненим ви- О,5мл Мн. соляної кислоти. Після перемішування вільненням, що містить Форму І! і/або Форму ПІ, протягом 2-3 хвилин реакційну суміш охолоджу- і/або Форму МІП. вали до кімнатної температури і випадав осад.
Крім того, даний винахід відноситься до за- Здійснювали відсмоктувальну фільтрацію оса- стосування продуктів за винаходом для приготу- джених кристалів. При висушуванні у вакуумі при вання лікарського засобу для лікування і профі- кімнатній температурі до постійної ваги одержу- лактики розладів, як-от депресивні розлади, вали ацетонат гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-3- підліткова депресія, тривожні розлади, маніака- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- льно-депресивні розлади, маніакальний синдром, піперазину Форми І. деменція, розлади, пов'язані з дефіцитом субст- Спосіб 2: ратів, порушення статевої функції, харчові роз- 2,25г гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- лади, ожиріння, фіброміалгія, хронічний біль, ро- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- злади сну, психіатричні розлади, інфаркт піперазину Форми І диспергували у 200мл аце- головного мозку, тиск, для лікування побічних тону. Після перемішування протягом 14 днів оса- ефектів при лікуванні артеріальної гіпертонії, це- джені кристали відновлювали за допомогою фі- ребральних розладів, хронічного болю, акроме- льтрації і при висушуванні у вакуумі при галії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, перед- кімнатній температурі до постійної ваги одержу- менструального синдрому і небажаної вали ацетонат гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-3- післяродової лактації. іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-
Даний винахід також забезпечує спосіб ліку- піперазину Форми І, її спектр 14-поглинання по- вання і/або профілактики одного або більше роз- даний на Фіг.1 і спектр дифракції рентгенівських ладів шляхом введення ефективної і/або профі- променів поданий на Фіг.12. лактичної кількості продуктів за винаходом Приклад 2: пацієнтові, який цього потребує. Одержання Форми І! гідрохлориду 1-І|4-(5-
Переважно, розлади, при яких застосовують ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- лікування, являють собою депресію, тривожні бензофуран-5-іл)-піперазину: розлади, більш переважно соціальний тривожний Спосіб 1: розлад, панічний розлад, поширений тривожний 1г 1 -(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2- розлад, посттравматичний стресовий розлад, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчиня- і/або обсесивно-компульсивний розлад. ли в 46,6бг тетрагідрофурану, і до реакційної су-
Отже, даний винахід також відноситься до міші додавали 2,2г їн. соляної кислоти. Після фармацевтичних препаратів, що містять цю по- осадження і перемішування протягом 30 хвилин ліморфну форму як активний компонент, і засто- здійснювали відсмоктувальну фільтрацію оса- сування цієї поліморфної форми і цих препаратів джених кристалів. При висушуванні у вакуумі при для лікування певних розладів. кімнатній температурі до постійної ваги одержу-
Для лікування певних станів може бути бажа- вали моносольват гідрохлориду 1-І4-(5- ним застосовувати специфічні кристалічні форми ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- за даним винаходом у поєднанні з іншим фарма- бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагідрофура- кологічним активним засобом. Також є цінним те, ном Форми Ії, її спектр ІЧ-поглинання представ- що сполука за даним винаходом може бути пред- лений на фіг. 2 і спектр дифракції рентгенівських ставлена разом з іншим терапевтичним засобом променів представлений на Фіг.13.
Спосіб 2: бензофуран-5-іл)-піперазину:
Зг гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|- 3,бг гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- 4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)-піперазину Фо- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- рми ІЇЇ диспергували в 400мл тетрагідрофурану. піперазину Форми диспергували в 75мл н-
Після перемішування протягом 20 днів осаджені гептану. Після перемішування протягом трьох кристали відновлювали за допомогою фільтрації. тижнів здійснювали відсмоктувальну фільтрацію
При висушуванні у вакуумі при кімнатній темпе- осаджених кристалів при кімнатній температурі. ратурі до постійної ваги одержували сольват гід- При висушуванні у вакуумі до постійної ваги при рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- кімнатній температурі одержували сольват гідро- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- хлориду 1-4-(5-ціаноіндол--3-іл)бутил|-4-(2- дрофураном Форми ІІ. карбамоїл-бензофуран-б-іл)-піперазину з н-
Приклад 3: гептаном Форми ХІМ, її спектр ІЧ-поглинання по-
Одержання Форми ХМ гідрохлориду 1-І|4-(5- даний на Фіг.5, і спектр дифракції рентгенівських ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- променів поданий на Ффіг.17. бензофуран-5-іл)-піперазину: Приклад 7: 1Омл їн. соляної кислоти додавали до роз- Одержання Форми М гідрохлориду 1-І|4-(5- чину гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|- ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в бензофуран-5-іл)-піперазину: тетра-гідрофурані (200 млі (молярне відношення Спосіб 1: основи до тетрагідрофурану - 1:48) при 0"С. Піс- До розчину 1г 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4- ля перемішування протягом 30 хвилин осаджені (2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в 32,6г кристали відновлювали за допомогою фільтрації. тетрагідрофурану додавали 2,1г соляної кислоти
При висушуванні у вакуумі при кімнатній темпе- (37мас.9о). Після перемішування здійснювали ратурі до постійної ваги одержували сольват гід- відсмоктувальну фільтрацію осаджених криста- рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- лів. При висушуванні у вакуумі до постійної ваги карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі- при кімнатній температурі одержували гідрат гід- дрофураном Форми ХУ, її спектр ІЧ-поглинання рохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- поданий на фіг. З і спектр дифракції рентгенівсь- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми М, ких променів поданий на фіг.14. її спектр ІЧ-поглинання поданий на Фітг.б, і спектр
Приклад 4: дифракції рентгенівських променів поданий на
Одержання Форми Х гідрохлориду 1-І|4-(5- Фіг.18. ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- Спосіб 2: бензофуран-5-іл)-піперазину: 2,25г гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- 8,6г 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчиня- піперазину Форми ІМ диспергували в 10 ще раз ли в тетрагідрофурані і до цього розчину додава- 20г води. Після перемішування протягом 24-48 ли 19, 4мл Мн. соляної кислоти і 7,4мл води протя- годин кристали відновлювали за допомогою фі- гом 30 хвилин при 35-37"С. Після перемішування льтрації, і при висушуванні у вакуумі до постійної протягом п'ятьох годин випадав осад і здійсню- ваги при кімнатній температурі одержували гідрат вали відсмоктувальну фільтрацію. При висушу- гідрохлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2- ванні у вакуумі при кімнатній температурі до пос- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми У. тійної ваги одержували сольват гідрохлориду 1- Спосіб 3:
І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- 10г дигідрохлориду 1 -І4-(5-ціаноіндол-3- бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагідрофура- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- ном Форми Х, її спектр дифракції рентгенівських піперазину Форми ХІЇЇ диспергували в їл води. променів поданий на Фіг.15. Після перемішування протягом 48 годин кристали
Приклад 5: відновлювали за допомогою фільтрації, і при ви-
Одержання Форми Хі гідрохлориду 1-І|4-(5- сушуванні у вакуумі до постійної ваги при кімнат- ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- ній температурі одержували гідрат гідрохлориду бензофуран-5-іл)-піперазину 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл-
Зг гідрохлориду 1 -(4-(5-ціаноіндол-3- бензофуран-5-іл)-піперазину Форми У. іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- Приклад 8: піперазину Форми ІМ диспергували в 500мл ме- Одержання Форми МІ гідрохлориду 1-І|4-(5- танолу при 60"С. Реакційну суміш охолоджували ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- до -30"С, і випадав осад. Здійснювали відсмокту- бензофуран-5-іл)-піперазину: вальну фільтрацію осаджених кристалів при кім- Спосіб 2: натній температурі. При висушуванні у вакуумі до 10г гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- постійної ваги одержували метанолят гідрохло- іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- риду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- піперазину Форми ІІ диспергували в 100мл води. карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми Після перемішування протягом 1 години кристали
ХІ, її спектр ІЧ-поглинання поданий на фіг.4 і відновлювали за допомогою фільтрації, й при спектр дифракції рентгенівських променів пода- висушуванні у вакуумі до постійної ваги при кім- ний на Фіг.16. натній температурі одержували гідрат гідрохло-
Приклад 6: риду 1-4-(5-ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-
Одержання Форми ХІМ гідрохлориду 1-І|4-(5- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- МІ.
Приклад 9: отриманої відповідно до прикладу 10, протягом
Одержання Форми МІ! гідрохлориду 1-І|4-(5- 10 хвилин при 2507С одержували гідрохлорид 1- ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- І4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил)|-4-(2-карбамоїл- бензофуран-5-іл)-піперазину: бензофуран-5-іл)-піперазину Форми МІ, її спектр
Спосіб 1: ІЧ-поглинання поданий на фіг.11, і спектр дифра- 1Т1г гідрохлориду 1 -(4-(5-ціаноіндол-3- кції- рентгенівських променів поданий на Фіг.23. іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- Приклад 13: піперазину Форми МІ диспергували в 10мл води. Одержання Форми ІХ гідрохлориду 1-І|4-(5-
Після перемішування протягом 12 годин кристали ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- відновлювали за допомогою фільтрації, і при ви- бензофуран-5-іл)-піперазину: сушуванні у вакуумі до постійної ваги при кімнат- При висушуванні Форми МІ, отриманої від- ній температурі одержували гідрат гідрохлориду повідно до прикладу 9, у вакуумі до постійної ваги 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил/|-4-(2-карбамоїл- при температурі від 1007С до 110"С одержували бензофуран-5-іл)-піперазину Форми МІЇ, її спектр гідрохлорид 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-
ІЧ-поглинання поданий на фіг.8, і спектр дифрак- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми ції рентгенівських променів поданий на Фіг.20. ЇХ, ї спектр дифракції рентгенівських променів
Спосіб 2: поданий на Фіг.24. 10г гідрохлориду 1-І4-(5-ціаноіндол-3- Приклад 14: іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- Одержання Форми ХІЇ! дигідрохлориду 1-|4- піперазину Форми ІІ диспергували в 10-20г води. (5-ціаноіндол-3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-
Після перемішування протягом більше 1 години бензофуран-5-іл)-піперазину: кристали відновлювали за допомогою фільтрації, Зг 1-4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|/|-4-(2- і при висушуванні у вакуумі до постійної ваги при карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчиня- кімнатній температурі одержували гідрат гідро- ли у 100мл тетрагідрофурану і 10мл 2н. або кон- хлориду 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- центрованої соляної кислоти. Після перемішу- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми вання протягом 2-3 хвилин здійснювали
МІ. (Після перемішування протягом близько 1 відсмоктувальну фільтрацію осаджених криста- години Форма МІ знаходиться у вигляді проміжно- лів. При висушуванні у вакуумі при кімнатній тем- го продукту, що його потім перетворюють на Фо- пературі до постійної ваги одержували дигідро- рму МІЇ!)). хлорид 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-
Приклад 10: карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми
Одержання Форми ІМ гідрохлориду 1-І|4-(5- ХІІ, її характерний спектр дифракції рентгенівсь- ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- ких променів поданий на фіг.25. бензофуран-5-іл)-піперазину: Приклад 15:
Спосіб 1: Одержання Форми ХМІ гідрохлориду 1-І|4-(5-
При висушуванні Форми У, отриманої відпо- ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- відно до прикладу 7 у вакуумі до постійної ваги бензофуран-5-іл)-піперазину: при температурі від 857"С до 90"С, одержували Спосіб 1: Сушіння виморожуванням гідрохлорид 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- 50Омг о гідрохлориду / 1-І4-(5-ціаноіндол-3- карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)-
ІМ, її спектр ІЧ-поглинання поданий на фіг.9, і піперазину Форми ІМ, Ш, МІЇ або ІХ розчиняли в спектр дифракції рентгенівських променів пода- суміші 100мл ацетонітрилу і 100мл води. Розчин ний на Фіг.21. висушували виморожуванням протягом ночі,
Спосіб 2: одержуючи 500мг білого порошку, що його харак-
При висушуванні Форми ХІ, отриманої відпо- терний спектр дифракції рентгенівських променів відно до прикладу 5 у вакуумі до постійної ваги поданий на Фіг.26. при 60"С, одержували гідрохлорид /1-|4-(5- Перевага: гідрохлорид 1-І4-(5-ціаноіндол-3- ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- іл)бутилІ|-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)- бензофуран-5-іл)-піперазину Форми ІМ. піперазину має кращу розчинність у суміші роз-
Приклад 11: чинників порівняно до розчинності в кожному
Одержання Форми І гідрохлориду 1-І|4-(5- окремому розчиннику. Подібним чином спосіб ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- сушіння виморожуванням може здійснюватися в бензофуран-5-іл)-піперазину: інших сумішах змішуваних з водою органічних
При висушуванні Форми ЇЇ, одержаної відпо- розчинників (тетрагідрофуран, спирти, /-М- відно до прикладу 2, у вакуумі до постійної ваги метилпіролідон) з водою. при температурі від 1007С до 110"С одержували Спосіб 2: гідрохлорид 1-(4-(5-ціаноіндол-З3-іл)бутил|-4-(2- Б) Розпилювальне сушіння карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми ЇЇ, 50Омг о гідрохлориду / 1-І4-(5-ціаноіндол-3- її спектр ІЧ-поглинання поданий на фФіг.10, і іл)бутил|-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)- спектр дифракції рентгенівських променів пода- піперазину Форми ІМ, Ш, МІЇ або ІХ розчиняли в ний на Фіг.22. суміші 100мл ацетонітрилу і 100мл води. Розчин
Приклад 12: піддавали розпилювальному сушінню, одержую-
Одержання Форми МІ! гідрохлориду 1-І|4-(5- чи Форму ХМІ. ціаноіндол-З-іл)бутил|-4-(2-карбамоїл- Приклад 16: бензофуран-5-іл)-піперазину: Значення розчинності Форми ІІ, ПП, ІМ, М, Мі і
При відпуску термообробкою Форми ІМ, МІІЇ визначали відповідно до АїЇех Амаееї та ін.,
Ріпагт. РІПаптасої. Соттип. 1998, 4, 165-178 і бути визначені рівні характерної розчинності в
Аех Амдееї та ін., Рпагтасешіса! Незєагсп 2000, мілі-, мікро- і нанограмах. Також представлені дві 17, 85-89 за допомогою потенціометричного тит- нові концепції, профіль чинника течії (Ріих Расіог рування. Ргойе) і профіль обмеження дози (бозе ГГ ітії
Для профілю розчинності реО! ТМ автомати- Ргойе). Обидві концепції супроводжуються посіб- чно збирали потенціометричні дані, підраховува- ником, що узгоджується зі схемою класифікації ли профілі рН-розчинності й роздруковували зна- біофармацевтичних речовин (ВіоРпагтасецшіісв чення при 0,1 рН одиничному інтервалі. Можуть СіІаззійсайоп 5спете).
Таблиця ЇЇ
Значення розчинності в мкг/мл
Нижче наведені найбільш значимі піки ІЧ- 1320 (т), 1304 (т), 1281 (т), 1275 (т), 1249 (т), спектра окремих Форм: Форма | 1227 (5), 1186 (т), 1162 (т), 1141 (м), 1131 (м), 3459 (т), 3335 (м), 3271 (т), 3252 (м), 3202 1112 (т), 1099 (м), 1082 (м), 1032 (м), 971 (м), (т), 3180 (т), 3148 (т), 3039 (м), 3009 (м), 2941 951 (т), 942 (т), 909 (м), 881 (т), 854 (м), 822 (т), 2868 (т), 2847 (т), 2660 (т), 2579 (т), 2487 (т), 768 (м), 733 (м), 691 (м), 660 (м), 642 (м), 628 (м), 2451 (т), 2212 (т), 1761 (м), 1711 (5), 1673 (м), 607 (м), 581 (м), 526 (т), 502 (м), 493 (м), 471 (5), 1617 (т), 1597 (в), 1577 (т), 1473 (т), 1468 (м), 461 (м). (т), 1444 (т), 1423 (м), 1400 (т), 1364 (в), 1319 Форма М (м), 1302 (м), 1279 (м), 1265 (т), 1244 (м), 1225 3483 (5), 3460 (5), 3222 (5), 3192 (т), 3007 (м), (5), 1197 (м), 1184 (т), 1171 (т), 1136 (м), 1115 2947 (т), 2864 (м), 2838 (м), 2784 (м), 2682 (т), (т), 1100 (т), 1093 (51), 1034 (м), 1013 (м), 973 2606 (т), 2478 (м), 2461 (м), 2219 (т), 1669 (5), (м), 956 (т), 939 (т), 925 (м), 881 (т), 864 (т), 1604 (в), 1575 (т), 1474 (т), 1461 (т), 1444 (т), 841 (м), 832 (м), 821 (т), 801 (т), 762 (т), 738 1402 (т), 1382 (т), 1371 (5й), 1362 (т), 1321 (м), (т), 730 (м), 689 (501), 673 (т), 644 (т), 622 (м), 1304 (м), 1271 (т), 1263 (51), 1247 (т), 1226 (т), 607 (м), 580 (м), 543 (м), 534 (м), 508 (т), 500 (т), 1185 (т), 1160 (т), 1137 (м), 1113 (т), 1101 (м), 491 (т), 471 (м), 454 (м). 1091 (м), 1082 (м), 1058 (м), 1048 (м), 1030 (м),
Форма І! 1008 (м), 972 (м), 954 (т), 942 (т), 917 (м), 883 3458 (т), 3424 (51), 3348 (м), 3277 (м), 3204 (м), 857 (м), 822 (т), 815 (т), 767 (м), 739 (м), 682 (т), 3184 (т), 3036 (м), 3008 (м), 2972 (зп), 2938 (м), 661 (м), 641 (м), 624 (м), 591 (м), 583 (м), 529 (т), 2863 (т), 2659 (т), 2597 (т), 2579 (т), 2556 (т), 499 (м). (т), 2459 (т), 2210 (т), 1736 (м), 1677 (в), 1618 Форма МІ (т), 1601 (5), 1578 (т), 1552 (5п), 1474 (т), 1446 3410 (5), 39334 (51), 3271 (5), 3217 (5), 3188 (5), (т), 1402 (т), 1376 (т), 1368 (т), 1320 (т), 1302 3172 (5), 3032 (5п), 2938 (т), 2915 (т), 2846 (т), (м), 1275 (м), 1262 (т), 1250 (т), 1221 (т), 1198 2675 (т), 2581 (т), 2539 (51), 2449 (т), 2216 (5), (м), 1186 (т), 1169 (т), 1156 (м), 1131 (м), 1116 1670 (5), 1603 (5), 1593 (5), 1577 (5), 1470 (т), (м), 1101 (м), 1065 (т), 1034 (м), 1011 (м), 974 1444 (5), 1397 (т), 1381 (5), 1369 (51), 1350 (т), (м), 955 (т), 941 (т), 925 (м), 913 (м), 881 (т), 1323 (т), 1304 (т), 1272 (т), 1247 (т), 1219 (5), 859 (м), 833 (м), 817 (м), 809 (м), 800 (т), 762 (м), 1187 (т), 1164 (т), 1132 (т), 1120 (т), 1099 (т), 739 (м), 694 (му), 676 (м), 640 (т), 607 (м), 583 (м), 1030 (м), 1008 (м), 983 (м), 960 (т), 942 (т), 920 542 (м), 506 (м), 495 (м), 455 (м). (м), 887 (т), 854 (м), 838 (м), 815 (т), 776 (вп),
Форма ПІ! 767 (м), 739 (м), 727 (вп), 677 (м), 655 (м), 635 3460 (т), 3337 (м), 3269 (т), 3257 (т), 3177 (т), 607 (м), 542 (м), 530 (м), 499 (м), 472 (м), (т), 3145 (т), 3061 (т), 3033 (т), 3001 (м), 2936 426 (м). (т), 2922 (зп), 2865 (т), 2837 (м), 2787 (м), 2655 Форма МІ! (т), 2591 (т), 2457 (т), 2218 (т), 1674 (в), 1618 3480 (5п), 3459 (5), 3166 (т), 3146 (т), 3031 (т), 1598 (5), 1577 (т), 1473 (т), 1463 (т), 1453 (т), 3007 (т), 2926 (т), 2870 (вп), 2853 (т), 2664 (вп), 1445 (т), 1402 (т), 1380 (т), 1368 (т), 1356 (т), 2570 (т), 2540 (вп), 2460 (т), 2221 (т), 1673 (т), 1329 (т), 1320 (т), 1304 (м), 1284 (м), 1265 (5), 1613 (5й), 1592 (в), 1578 (5п), 1552 (т), 1475 (т), 1256 (т), 1240 (т), 1226 (т), 1215 (т), 1186 (т), 1445 (т), 1398 (т), 1366 (т), 1919 (т), 1303 (т), 1172 (т), 1124 (т), 1097 (т), 1088 (5п), 1059 (т), 1275 (т), 1248 (т), 1226 (т), 1187 (т), 1177 (м), 1035 (м), 987 (м), 955 (т), 941 (т), 924 (м), (т), 1161 (т), 1133 (м), 1114 (м), 1101 (м), 1033 918 (5п), 879 (т), 853 (м), 835 (м), 809 (т), 800 (м), 1009 (м), 973 (м), 952 (т), 942 (т), 925 (м), (т), 784 (м), 762 (т), 736 (м), 677 (м), 659 (м), 629 919 (м), 882 (т), 855 (м), 823 (т), 815 (т), 769 (т), 608 (м), 581 (м), 544 (м), 495 (м), 478 (т), (м), 735 (м), 690 (м), 642 (т), 627 (м), 608 (м), 581 454 (м). (м), 571 (м), 559 (м), 547 (м), 501 (м).
Форма ІМ Форма МИ! 3437 (т), 3328 (м), 3273 (м), 3030 (т), 3006 3379 (т), 3342 (т), 3298 (т), 3234 (т), 3188 (т), 2987 (т), 2938 (т), 2915 (т), 2875 (т), 2845 (5), 3141 (5), 3027 (м), 2938 (т), 2866 (м), 2844 (т), 2660 (т), 2459 (т), 2222 (5), 1899 (м), 1670 (т), 2787 (м), 2729 (м), 2679 (т), 2598 (т), 2210 (5), 1602 (5), 1577 (5), 1475 (т), 1444 (5), 1370 (5), (5), 1658 (5), 1611 (в), 1576 (м), 1556 (т), 1472
(т), 1464 (т), 1443 (5), 1404 (5), 1385 (5), 1369 (т), 1603 (5), 1579 (5), 1552 (т), 1476 (м), 1447 (т), 1331 (50), 1321 (т), 1302 (м), 1286 (м), 1264 (т), 1404 (м), 1369 (т), 1358 (т), 1347 (т), 1323 (м), 1249 (т), 1230 (5), 1177 (т), 1162 (т), 1128 (т), 1304 (т), 1277 (т), 1266 (т), 1245 (т), 1233 (м), 1117 (м), 1099 (м), 1084 (м), 1033 (м), 1008 (м), 1220 (м), 1186 (т), 1176 (т), 1134 (м), 1102 (м), 971 (м), 958 (т), 941 (т), 926 (м), 917 (м), 898 (м), 1051 (т), 1033 (т), 1010 (м), 974 (м), 957 (м), (м), 882 (м), 870 (м), 857 (м), 836 (м), 826 (м), 803 942 (т), 927 (м), 917 (му), 882 (т), 862 (м), 846 (м), (5), 767 (м), 733 (м), 687 (т), 655 (м), 641 (т), 618 830 (т), 819 (т), 786 (м), 767 (м), 755 (м), 735 (м), (м), 599 (м), 554 (м), 535 (м), 503 (м), 493 (м), 470 695 (му), 679 (м), 661 (м), 641 (м), 632 (м), 608 (м), (м), 439 (м). 586 (м), 541 (м), 506 (м), 495 (м), 477 (м), 447 (м),
Форма ХІ 438 (м), 405 (м), 379 (м), 330 (м), 298 (м), 270 (м), 3415 (5), 3290 (т), 3282 (т), 3234 (5), 3196 255 (м), 228 (м), 212 (т). (5), 3176 (в), 3005 (т), 2993 (т), 2938 (т), 2849 Форма І: (т), 2678 (т), 2629 (т), 2592 (т), 2473 (т), 2457 3128 (м), 3087 (51), 3061 (т), 2995 (т), 2984 (т), 2217 (5), 1680 (5), 1673 (5), 1608 (5), 1594 (т), 2966 (т), 2957 (т), 2939 (т), 2916 (т), 2867 (5), 1576 (5), 1474 (т), 1457 (51), 1440 (5), 1427 (т), 2790 (м), 2220 (5), 1675 (т), 1619 (в), 1595 (5п), 1401 (т), 1372 (т), 1365 (т), 1354 (т), 1321 (5), 1579 (5), 1554 (т), 1476 (м), 1446 (т), 1404 (т), 1304 (5п), 1281 (т), 1263 (м), 1247 (т), 1236 (м), 1376 (м), 1352 (т), 1328 (т), 1303 (т), 1285 (т), 1222 (5), 1185 (т), 1175 (т), 1169 (т), 1160 (т), 1272 (т), 1266 (т), 1247 (в), 1228 (м), 1215 (5п), 1128 (т), 1121 (т), 1100 (т), 1086 (т), 1032 (м), 1170 (т), 1137 (м), 1098 (т), 1058 (м), 1034 (м), 1019 (м), 978 (м), 958 (т), 942 (т), 921 (м), (м), 989 (м), 957 (т), 942 (т), 924 (т), 884 (т), 893 (м), 884 (т), 856 (т), 813 (т), 775 (м), 764 858 (м), 839 (т), 826 (т), 783 (м), 752 (м), 731 (м), (м), 739 (м), 731 (м), 699 (м), 673 (т), 658 (м), 634 702 (м), 678 (м), 659 (м), 628 (м), 609 (м), 581 (м), (т), 608 (т), 567 (т), 544 (т), 535 (м), 502 (м), 563 (м), 546 (м), 496 (м), 482 (м), 469 (м), 444 (м), 492 (м), 476 (м), 466 (м), 455 (м). 409 (т), 367 (м), 352 (м), 328 (м), 285 (м), 264 (м),
Форма ХІМ 249 (м), 212 (т). 3458 (5), 2923 (т), 2853 (т), 2696 (м), 2595 Форма Ім: (м), 2456 (м), 2218 (т), 1674 (5), 1617 (т), 1598 3160 (м), 3145 (м), 3109 (т), 3073 (т), 3008 (5), 1580 (5п), 1559 (51), 1472 (т), 1445 (т), 1401 (м), 2987 (т), 2973 (т), 2959 (м), 2936 (м), 2910 (т), 1383 (т), 1369 (т), 1921 (т), 1304 (м), 1263 (т), 2870 (м), 2849 (т), 2797 (м), 2226 (5), 1665 (5п), 1240 (т), 1226 (т), 1216 (т), 1186 (т), 1169 (м), 1622 (т), 1588 (5), 1549 (т), 1478 (т), 1445 (т), 1159 (т), 1123 (т), 1096 (т), 1057 (м), 1034 (т), 1410 (м), 1355 (т), 1346 (т), 1322 (т), 1277 (м), 986 (м), 956 (т), 941 (т), 924 (м), 883 (м), 864 (т), 1252 (т), 1189 (т), 1144 (м), 1116 (т), 1049 (м), 853 (т), 810 (т), 801 (т), 762 (т), 735 (т), (м), 1034 (м), 1005 (м), 973 (м), 943 (т), 927 (м), 641 (м), 629 (т), 501 (т). 916 (м), 883 (т), 831 (т), 817 (м), 770 (м), 757 (м),
Форма ХМ 736 (м), 695 (м), 685 (м), 661 (м), 642 (м), 628 (м), 3458 (5), 3281 (т), 3227 (т), 3187 (5п), 2935 610 (м), 587 (м), 536 (м), 504 (м), 493 (м), 475 (м), (т), 2925 (5п), 2866 (м), 2701 (м), 2594 (м), 2455 460 (м), 439 (м), 409 (м), 390 (м), 344 (м), 317 (м), (м), 2217 (т), 1675 (5), 1617 (т), 1598 (т), 1578 277 (м), 248 (м), 223 (м). (т), 1472 (т), 1444 (т), 1401 (т), 1380 (т), 1369 Форма У: (т), 19357 (51), 1320 (м), 1303 (м), 1265 (т), 1241 3112 (м), 3091 (т), 3074 (т), 3028 (м), 3004 (т), 1227 (т), 1215 (т), 1203 (м), 1186 (м), 1172 (м), 2081 (т), 2933 (м), 2919 (т), 2866 (м), 2841 (т), 1123 (м), 1097 (м), 1087 (м), 1032 (м), 986 (м), 2787 (м), 2222 (в), 1663 (м), 1618 (т), 1607 (м), 956 (м), 941 (т), 924 (м), 882 (м), 853 (м), 835 (т), 1577 (5), 1552 (т), 1478 (т), 1440 (т), 1406 (м), 812 (м), 802 (м), 762 (м), 736 (м), 676 (м), 641 (м), 1381 (т), 1358 (т), 1342 (т), 1321 (т), 1307 (м), 630 (м). (т), 1276 (т), 1252 (т), 1235 (т), 1189 (т), 1143
Нижче наведені найбільш значимі піки спект- (м), 1105 (м), 1092 (м), 1052 (м), 1012 (м), 974 (м), ра комбінаційного розсіювання окремих Форм з 944 (т), 927 (м), 918 (му), 885 (т), 860 (м), 847 (м), точністю оцінки ж/-5см"!: 830 (т), 771 (т), 757 (м), 736 (му), 696 (м), 684 (м),
Форма І: 660 (м), 642 (м), 626 (м), 610 (м), 583 (м), 541 (т), 3128 (т), 3071 (т), 3044 (м), 3011 (м), 2993 501 (м), 478 (м), 441 (м), 410 (м), 381 (м), 323 (м), (т), 2975 (т), 2956 (т), 2912 (т), 2868 (т), 2849 302 (м), 282 (м), 239 (м), 226 (м). (т), 2214 (5), 1674 (т), 1618 (т), 1594 (з), 1578 Форма ХІ: (5), 1553 (т), 1475 (м), 1446 (т), 1400 (м), 1367 3133 (т), 3094 (м), 3078 (т), 3060 (т), 3004 (т), 1347 (т), 1337 (т), 1322 (т), 1303 (т), 1282 (м), 2989 (т), 2968 (т), 2943 (т), 2923 (м), 2897 (т), 1267 (т), 1244 (5), 1229 (т), 1184 (т), 1174 (т), 2871 (м), 2852 (м), 2835 (м), 2221 (85), 1676 (т), 1138 (т), 1097 (т), 1052 (т), 1033 (т), 1014 (т), 1613 (5), 1578 (5), 1544 (т), 1473 (т), 1447 (т), 974 (м), 957 (м), 940 (т), 925 (м), 914 (м), 881 (т), 1424 (т), 1401 (м), 1375 (т), 1353 (т), 1342 (т), 836 (м), 818 (т), 794 (м), 783 (м), 767 (м), 753 (т), 1325 (т), 1302 (т), 1279 (т), 1264 (т), 1246 (м), 729 (м), 693 (м), 674 (м), 658 (м), 644 (м), 625 (т), 1233 (т), 1222 (м), 1197 (м), 1186 (м), 1171 (м), 608 (м), 587 (м), 581 (м), 540 (м), 503 (м), 492 (т), 1130 (м), 1102 (м), 1078 (т), 1049 (м), 1018 (м), 477 (м), 443 (м), 438 (м), 407 (м), 380 (м), 328 (м), 983 (м), 959 (м), 942 (т), 923 (т), 886 (т), (м), 298 (м), 268 (м), 252 (м), 230 (м), 211 (м). 857 (м), 838 (т), 817 (т), 765 (м), 749 (м), 733 (м),
Форма І!: 698 (м), 673 (м), 658 (м), 634 (м), 627 (м), 609 (м), 3128 (м), 3113 (м), 3068 (т), 3040 (м), 3031 566 (м), 546 (м), 535 (м), 503 (м), 492 (м), 481 (м), (м), 2992 (т), 2974 (т), 2957 (т), 2905 (т), 2865 467 (м), 440 (м), 432 (м), 406 (т), 366 (м), 354 (м), (т), 2850 (т), 2222 (т), 2210 (в), 1679 (т), 1617 327 (м), 285 (м), 241 (м).
Форма ХІМ: 9 | 3,520 25,28 3128 (м), 3061 (т), 3002 (т), 2995 (т), 2983 3,181 28,03 (м), 2966 (т), 2957 (т), 2938 (т), 2914 (т), 2867 (т), 2219 (5), 1675 (т), 1619 (в), 1596 (5), 1579 (в), Форма ІМ: 1554 (т), 1475(м), 1446 (т), 1404 (м), 1374 (му), 1352 (т), 1329 (м/), 1322 (м), 1303 (т), 1285 (т), 1273 (т), 1265 (т), 1247 (т), 1228 (м), 1216 (м), 9 Са, 1058 (м), 1034 (м), 989 (му), 958 (м), 942 (т), вто? тив 924(т), 884 (т), 858 (м), 840 (т), 825 (му), 782 (м), : : 752 (м), 732 (м), 701 (м), 878 (м), 657 (м), 629 (мі), 5.246 16,89, | 9 5 юКкКЛ 609 (му), 581 (м), 563 (м), 546 (му), 536 (му), 496 (м), 4,695 18,89 482 (мі), 469 (м/), 443 (мі), 409 (т), 397 (му), 367 (мі), 6 | 4344 20,43 328 (м), 319 (му), 286 (мі), 265 (му), 248 (м), 212 (м). 4,088 21,72 8 | 3,615 24,61
Таблиця ПЇ 9 | 3258 27,35 3,164 28,18
Дані порошкової рентгенограми дифракції рентге- нівських променів (ХКО) поліморфних форм Форма У: (Для оцінки визначалося 10 характерних піків ко- ооМе, | (А) жної поліморфної модифікації. 9466
Вимірювання ХКО контролювалося за 29:0,17). 81 66 10 83
Форма 6,807 13,00 рма !: 6,569 13,47 ай 1 72533176 ша 18,7 о З та в 4563771 1944 1 | 8,501 10,40 4416 2009 7.98 пз лови | 20871772 б6о6--1 1339 --85---Зеа 6.53 1354 о зав | обла 17771473 616 1379 те ве п ц, 6 | 5,590 15,84 ! 1210 21.09 Форма МІ: 8 | 3761 23,64 -- А ТЗ 5 1 5 Я З 5765 3,452 25,79 8 84 1000
Форма |! 6,780 13,05 рма 7 4,250 20,89 4,177 21,26 м. | «В зв 1 285137 ває | томо - 41 388 1 5565 1 3
ТБА ТЗ злв6 | 23677174 6742 | 18ви? ---5 55 - -еА---- вита 11,46 о 3541 24767120 5455 | 1624 З--В2 В 1205 щ 6 | 4592 19,32 1425 20.05 Форма МІ: 8 | 4083 21,75 : : м. ЇЇ ад 9 | 3,782 23,50 8472 7043 3,380 26,35 6336 1397
Форма І: 5,476 16,17 рма 7 4,893 ївл2 | 59. 1 4,564 19,01 м. | 9 а2367 1 2о8677177730
Т5.165 о
ВОЗ То зве 1 246517 5,944 14,89 -- - с я 5.вва 15,96 зе Зоя 1 2а051 167 5.089 17 те ва Свв Ц 6 | 4932 17,97 4,195 21,16 78 | 2029 22,05
Форма МІ:
Форма ХІЇ!: те ГТ ай 1 25 1 Мо те. Ї ай | 20 | б (КО 761 ал | 1887 | 25 761 4344 | 2043 | 64. в | 4830 | 2049 | 34 І а 37453 | 23741 1001 8 | 4 | 2124 | 100 91 3414 | 2608 | 45.
Форма ІХ:
Форма ХУ: те Ї «А І 25 1 б те. 1 ай 1 20 1 ую / 761 алі | 881 | 42 761 39990 | 2221 | 24 в | 35Б4 | 2504 | 100 а 383331 2672132) 180 1000031 ЗК --3 та 10ИШ07--0-0531005-7 ло 1ИТШ8ВЗШ07410ИШ07--1000207-
Форма Х: х Подальші піки демонструють інтенсивність « те Ї «А І 25 1 б | 3" фона. 721 923 | 96916 Щщ23. Форма ХУ: м | «А4 | 28 | б 76331 6440 | 137436 8 | алу | 2130 1.98, й | 80 | 1365 | 65 79 | 42132 | 21491 49 6 | 3985 | ов 1 65 /
Форма ХІ: 78711 3592 | 2477 | 60 а 3889 | 2628 | 100 те Ї «А І 25 1 б
Форма ХМ:
М. | аАХ | 28 | Мо 763331 4адоо | 19761100 781 ал | 2121 | 18 3504 | 2540 | 86 отр ази т в 1-30 ре роа57 1 заяв 17750 781 3625 | 2451 | 87 791 3825 | 2в75 | 44 с ' | Форма І що й зе Ж 5. 55 !
ЕК
Я в їі і и у Мих Кг у Ми а ПО ДИН в й ПИ тр 4060 Зв здо задо зоаво 1500. това ай
Хвильове чисто сю"
ФІ ов | І 02 Форма Й
БЕ вв.
ККЗ
58 вх Ї ше ї аз ! 92 4 зе Я АЙ дм пут трутні 4000 зкоо зодо пера 2090 з5О0 ооо вав
Хвильове число см"
Фіг. 2 Що й Форма ХУ ре
БЕ
ЕВ в.
БЕ , зе г, ; мі. ІДИ ну 8 ни ники нини пи житт ть нииииинвваввнх вижин і зов Зоо зБІЮ 2000 з5ай во Боб
Хвильове число сю"
ФІГ. З ж й Форма Хі
ВЕ ва
Ея ді
Є у ї. ак г ць йо мови повин пи ото ния поплив ШИ зво Зо 2500 2000 збо ї1бпо под
Хвипьове число см"
Фіг. 4 и й Форма ХУ -
З ше жа є
БЕ ве ке 84
ЕЕ 8 с НИ о
З. - Й " ТЯ «а а Пітон і ое уні на в шорт і вн тв звпо зоба 2550 2000 і5оо нов БОЮ
Хвильове чиспо см"
ФІГ. 5 НИ о паж ж жт уж х ут тя нт нт тенет тет ет ть но тт не тет т тт тет Метт Ре ее уч тт тт я жу єттіти жен тт тт с
Форма У за
Б ве
З
- к ше
ВЕ
05 | ! «Ф а и Вс: со нини Ме З
ЗБдО Зоо 2500 2000 150й чо 5
Капипьове число см
ФГ. 6 а З но а о п о ПО ВА о вв «
Форма Мі | В 5 Б й
ЕН: 7 фе о ! и
ЗЕ
М орел ямі Ї й панна аа аж ння пото ати а т В аа НИ іо з5Бой Зоо з50о. а 15080 1000. о
Хвнильове число см"
ФІГ. 7
В вині п п п ни т п п п п п пп пп и пн ин
К-я а ! Форма МІ
Р. 85
Ще яз ї5 ! хх в 8 - а ! / с; се иа пожжаннаюви памивитоті поети знаний 2500 зо 28па 2000 1500 008. Бл
Хвильове число см" «РІГ. 8 ши х Форма 5
Б
5
ЦЕ
Гл 65 -к а 85 ц | Е і 5 «а ' тм - - і с ними ах ан аа ВИ ВО ОВО Ванни поло иимй ст вод ЗБ Зоо 2500 2000 ідо зов ва
Хвильова чисто см"
ФІГ. З а Форма І і
ЕЯ
5.
ЕЕ
: -й ї а пити кт ректор нет р яопа зай зов звпо 2000. 1500 1030 Бод
Хвильова число см" шу
Форма МІ я 8 ой Ф 58 5
І
: І / ура» 8 ше ше у звав завд 2500 ода 1500 1000 5
Хвильова число см
ФІГ. 11
Форма в ! ПАН ке Н ї НИ зв з - і
ФІГ. 12
Форма ке ш ;
Е
- У М й, ких - ее МН х - п и пивна подав коки о ви піни п пив пити
І й Й 28
ФІ. 13
Форма ХУ
І
- І
Ї і
ШИ |. г х ши ния ни
ЦИ їй тА ЗА, ГА І Ко Я Ак, жуть лот п дод " Й 2 «ІК. 14
Форма Х и мами Дани Щ х ша т
ЗИ Н зв т й й ТЕ
ФІГ. 15
Форма Хі
І ннннжжнннана и на юна типо пив тини
ФІГ. 16
Форма ХУ ! ТЙ ві чий а ИН в ан в Па п пи ев я вв пива ПИВ г 2в и
ФІГ.17
Форма У р е -ЗВ
ЕЗ
Е й
А дя і аю ш о п и пив пн на пив пил во ниви пи пило пан и неон ВИНИ ' : " й 2а
ФІГ. 18
Форма М
Б З
5 дд Н й і й - Мн АКА р шк нка - . кети до пвлив ни воз ньлосооюлтьник пласт них ак стики ять жилих п пава лвв мо се линии лох Ель Ви лоьтє нем лвковтя посланий : ву ше и в 5 ї х
ФІГ. 19
Форма МИ
ІЗ ка ж
ХЕ
- І
ЕЕ. - А, р ! ік ! Ї же АЖ жложотовнн ме и ши се пенваве по пив Но ПИп нн пи вн пн пив пи и пит и пи по тини ' 7 й 28
ФІГ. 20
Форма ІМ г. : -
Е. пи ни І зв ї 7
Фіг. 21
Форма й
Ко 5- і о ас чна и реа «Їду т в ї
ФІГ. 225
Форма У! в. й
КГ
Щі Межа жінко ; ї ї м зв ї ї ї
Фіг. 25
Форма ЇХ й пн жнив пи и п п и попи пи п о а о о в я т віт пи нн 28
ФІГ. 24
Форма ХІЇЇ 7 и і 7 СД, пкт чин КЛ пли лено пдужетння ж я вва вия п поли о вв пов - зв т т т т
ФІГ. 25
Форма ХМІ ї у іа в в 4 саван: понти оновив иа иа в пек ин на пі поле и пе по ии ели и ВИНИ й " " ов
ФІГ. 265
Ку Н., ра ши
Енергія й Ше а Ну рання Мн вм рон їй а вювн с ий , ша
М би с, Су
Як ше я. де ло щі
В р Едеуя Кіеуй НН Температура
Тк
Діаграма енергійтемнератури (схематична!)
ФІГ. 27
1- на о п п п п о в В
ІІ зате с 8388 - о- 78:04 Джіт Кз джов КО? 5Джіг 45 он и не НИ нн тер ха заз оес па І Ши шен :
М: 23 К Й щі Я 4.500(3.276)Джіг ї і 126 в 170.8926 |! і ше птн 106095 || г я шк (0-1639 ме) І; -95 в х Моя пе ! в 5 л і 3 70 290 -43- -45 зе і
Шк -5 ет жвава ж ложе ЛК Е а вк і лав клю міни ев алое а Кв влив 20 78 100 25 150 175 200 925 250 573 30 335 350 375 400
Текпература СС)
ЕМО 68843 Форма І (сольват ацетону)
ФІГ. 28 а о по о ни и КІ 0 143 запис зве 140 73 доджіг 1266 Ажіт КТ ЯДЖИ я : ення І Пеех пити М Ок пи лося М 136 я й 233.3320 і
Твес М по 2 зало Й т 23» ї в ! по
Я !
Б З птн Ї іо 5 5 ше 132655 | ге
ЕЗ а | (1.595мг) Й о Е
КЗ шина й ПИТ 5 Що ю
Код ! т 4 Ше зе чуба що 50 -В те ве шк сіль колл кв ль Фо ла аль рова 4й 50 0075: Мб 0125 156 0175 300 325 350 275 300 325 350
Бхо Цр Твмператува ес Хнівброхльні 2.4 Є ТА пруштади
ЕМО 25843 Форма Н (сопьват ТЕФ)
ФІГ. 29
; пвшнншнан н я --150 зза-50с з88.002С 0: І Я3ідног, ізіодже Доіча пон п нн и ее НО о, КИ ззадіє і | їз
А Ії й
Іі о
Е Ї й І з Я о
Бо» : т
В | є ж Е
Б вн ни 06 5
ОЗ | Фо зв93лаС 80 -4 о г й роти селен не пони же шклю мила жк ла ми пи св я а зи І алі ал ви ЗА ло еле Зв и Вал я по Зв вк ки вве поли ли ли пи Ж пив веж те ие і -60 а 75 400 1250150 175 200 295 250 375 300 зда 350
Еха ціх Температура (С) - Універсальні МОГ ТА прикедм
ЕМО 68843 Форма НІ
ФІГ. З0 ррреиннттттттнтттн тт тт ТЕЙ вас 0 завлое 27 во о 5103 ДдЖже 133АДЖЄ сх я т тт т ет тв ТЯ 4 242019 х - Іза фо | Ма
Е ! ш о. спо
Б | З 54 нн пон -100 я
Б Че 5 ! -84 Ц оо ни і во зо о л х 70 х
В кети кр тот рр юр ст рюють рр ер рт ртуть ВО 5075 ЩО 435 50 175 200 325 350 275 300 325 350
Ехо Цр Тампература ес, Унішерсальні МІЯ Е ТА прилади.
ЕМО 88843 Форма М
ФІГ. СЯ и прп вини 230 вс с : 45.55 й звис ,
За джіг, сю пе В холих - 160 ве | моє м 150
Що Кк шо х й і
У, ; що - Ма і и
БО Е ' 30
Я і ЩІ
Е - тадее | 20 Ж що 3 ! І Га нав
З
3.645595 ;
В нн НН Цавоес тво я ши
Ще 90 яхт Ц | 80
І в й -6 лили завели оо ВЕН Підп кклеях ПІВ ОБ ПД аа а а а в ЛЕ Я ГІ 75 ії 125 430 175 500 295 750 275 300 325 35
Ехо Ов Температура (су універсальні 7.4 Е ТА прилади
ЕМО 68843 Форма М (моногідрат)
ФІГ, 32 а пн вн їхо . 149
Іа
Й ох яд ї завлвес аДжі їх Алое щк дав. м ; зважав зо
І. а з О-явбоде ру 5Джіх - тро: Св Мей і
Е зад 3З8.27Джг 254 с ре г п див
Б сл що 906 ! пос х ? | (01О24мгі | я
З т Як ТІ тов " ! о -й у 288.782С 80 й 70 «6 З ертттретеуеттреютртютряттт у терти тютрют в) 50 75 Я 75 ЗУ 175 200 295 9550 273 303 335 350
Ехо р Темперзтурз (С) Унізеркопьні Ма Е ТА прилади
ЕМО 58843 Форма МІ (3,75 гідрат)
ФІГ. 33 і нн нн КТ зва б5ес . 140 а- і пад і
Й т іо 4 ї
Е Ме
Е І
Е ад: | поз гі Е го недндтжтткннт і а 447 тя й й пили І 6 е і 90 4 - во «3 9 7 т» па ! пржтеєтртня у ; ой мк а сть сви ее, лю ми став еле вить ль ми льний й М ут 11 ом 553 300 3053 схов Темаеразтува се) Унікерсаут»ні У2.4.Е ТА припзди.
ЕМО 68843 Форма М
ФІГ. 34 й
І дні тету отут тні Іво : зна
Їв'отвдже 150 а баяпес 2а793с: | ще 59.00Джг звоутлявю 0 ЗВ 140 рол яння т т о ОЛОВО Іди й зх Я КІ ох шт тю т се Дол Я, ізо й ооо | й ! 4 і у:
Е | р
Ежен НИ зав! ІЗ 9 С нн це -3- І 100 і і -96
З ОВЕС, з нав х. -5 соль оа пилалежиая ков сов мо лелеваюх важ ла вл водаюєттьох з палеоєлогвх шк пвоик ле я Пки пеня веж ле мкл мили нини кисла жили Ель 74 75 зай 125 150 175 200 255 250 275 300 325 350
Ехо Цр Температура (С Унінерезльні М2.4 Є тА припяди
ЕМО 69843 Форма УП (напівгідрат)
ФІГ. 35 о нин 150 с ! : ;
З збвдос ло вбдже І звілес 30 нн и : п. ше о Ну о о)джи ж І. ! 42 а нш ж | Її г по -- ц як
В | зп: В : пит і 8-й ниви : ши 100 й р 878190 90 -5 шт -- за дк нсектьси ль вл вне флальи ФІ ЛЬНЯ Ви ю Мов вв ве янв ПОВ пи во 5000075 160 125 50 175 200 525 259 275 300 325 150 їхав Температура ЄС) Унііароаньні Май Е ТА прилади
ЕМО 58843 Форма ЇХ
ФІГ. 936 о пишна а аа аа а аа а и и ни и ня 150 із6дАеЄ зно 288.32 99,42 Джі Б.ВО4ДЖІ Птладжіт і40 4 нн ПН НН на мн Пн 238.799С Її : по 2 ; к г Я різ шо 34 і 8 і ! "По з ! і з й
Е 4. різолиє ії 5
ШИ нн Її мо й
ВЕ. х | (лота
З т ша й о 6 тку о -7 о 7 «у ГТ х - с ми зола жав я ее нАдиля оди ис позваввоя яиинв лом пл пило пью иавіки Ан 0 що 75 100 125 150175 200 325 258 275 300 325 35
Еко Температура() Універожльні у» Я КЕ ТА пригади
ЕМО 68843 Форма ХІ (сольват метанолу)
ФІГ. 37
0. 5 нн в ж а ан т и и т т т ж ил ж ж жажлшля дити шків і ; в заду 2 Є ам 105, С За рйжі Побдже и по в пу «ра моз р вне с 6.825Джіг Ні !
Е і в їі зе І ш ів 8 о ферит (ОО 4ми) ! -і00 2 о ет 20200000 ! й
Ге | Я ше 4 28908 ой і -3,5 Ї дитяче етттттття й 5000075 100 04525 150 75 200 225 350 575 300 325 350 бою Температура Сех Унінерсальні М Р ТА припади
ЕМО 65843 Форма ХІМ (сольват н-гептану)
ФІГ. 38 о аа в в Б 146 і пає 295,63 За
Т.тідже 12:4б6Ддж МО Дджх нин ИН ян Я фроюня ро 130 "й З зз5юс ; г о, тю
Е Іза Ва ; і то й 8 | ! По г
З -4 ї з пен ен пон ЗВ ї б я 5 їх 13.5555 З ко | (ам) : в 1. Код: я «М 5 | і -ї х 7 я чо 8 нн а а ин п в 5 0075 0 а0бОЮ5 р 475 0200 225 250 275 300 325 356
Ека Мо Температура (с) Усівнрсаньні 2.4. ТА прилади.
ЕМО 58843 Форма ХУ (сопізват ТГФ)
ФІГ. 39 ат
Форма ХУ шк.
Ї ! рі с обід М ікнтіскволтічіндунний Хм а й перрі
З5О0 ЗО00 2500 2000 1500 З БЮ
Хвильове числа см"
ФІГ. 40 їх вино ник повна попа ов ни и Поп и т поп п піні т пн сли к поп піні і п пакті ивнк сі чу Ще і «та
Мк щі Ши у у Ме ДЯ дкх лі а 1 при зБ00 з 250 2000 ЗБ то6о що
Хвильове число см
ФІГ, 41 з пиття понти нн тт тент тет тт тт не Форма У
Беши | ; і
НУ ши ТИ я урн юки тт ет ттрттня принти трон 3500 ЗО 2500 2000 1500 1000 І
Хайльова число см"
ФІГ. 42 с яр ! ! в | Форма 84 я | й її, ж ГОЛА, Долини
ФІ тр нн ЕЕ Кр ; : м
ЗБОЮ 000 2500 2000 1500 1000 Б5БОВ
Хвильова число см"
ФІГ. 43
Форма в.
І ча т
Мем ! | | і Ї ий ПЛ о. Мої кл ше т щи пд - вна п и ни ша тр пи яв 1000 Бо зБай 000 2500 2000
Хвильова число см
ФІГ. 44 ве нини
Форма Ії ! що
І і сі ек |. дж | А | Її і КоАй їх нн ная поло о пан о ов Поп о попав я оп опти в нн 3500 Зо 25ОЮ 2000 1500 1000 Бо
Хвипьове число см"
ФІГ, 45 ту 0. пана аа в а В и п а о п сі в Форма! е. ю. ві я ' | М і й ------КМ5 КА ожило що й , ші їх ни а 3509 задо з5ОЮ з00о 1500 1600 ОВ
Хвильове чиспосм" .
ФІГ. 46 .
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01113647 | 2001-06-19 | ||
| PCT/EP2002/006153 WO2002102794A2 (en) | 2001-06-19 | 2002-06-05 | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76758C2 true UA76758C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=8177643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010354A UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2002-05-06 | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US7381726B2 (uk) |
| EP (1) | EP1397357B9 (uk) |
| JP (3) | JP4624667B2 (uk) |
| KR (1) | KR20040012922A (uk) |
| CN (2) | CN101139345B (uk) |
| AR (1) | AR034595A1 (uk) |
| AT (1) | ATE437871T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002320822B2 (uk) |
| BR (1) | BR0210495A (uk) |
| CA (16) | CA2782521A1 (uk) |
| CY (1) | CY1109447T1 (uk) |
| CZ (2) | CZ304471B6 (uk) |
| DE (1) | DE60233133D1 (uk) |
| DK (1) | DK1397357T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP044943A (uk) |
| EE (1) | EE05454B1 (uk) |
| ES (1) | ES2330314T3 (uk) |
| HK (2) | HK1066003A1 (uk) |
| HU (1) | HU229601B1 (uk) |
| IL (2) | IL159426A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03011723A (uk) |
| MY (1) | MY151087A (uk) |
| NZ (1) | NZ530642A (uk) |
| PL (1) | PL208708B1 (uk) |
| PT (1) | PT1397357E (uk) |
| RU (1) | RU2303598C2 (uk) |
| SK (2) | SK288162B6 (uk) |
| UA (1) | UA76758C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002102794A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200400329B (uk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
| DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
| EP2688884A1 (en) | 2011-03-20 | 2014-01-29 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| CN102219783B (zh) * | 2011-05-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮及其组合物 |
| US9505744B2 (en) * | 2011-11-23 | 2016-11-29 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride |
| AU2012354150A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US9969721B2 (en) | 2012-04-12 | 2018-05-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
| WO2013156935A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride |
| WO2013164794A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride |
| US20150126525A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| WO2013175361A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CN102702180A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 |
| US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
| WO2013182946A2 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
| CA2876741A1 (en) | 2012-06-13 | 2013-12-19 | Apotex Inc. | Forms of vilazodone and processes for the preparation thereof |
| WO2014028473A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
| WO2014049609A2 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| EP2900658A4 (en) * | 2012-09-27 | 2016-07-13 | Msn Lab Ltd | METHOD AND POLYMORPH OF 5- [4- [4- (5-CYANO-1H-INDOL-3-YL) BUTYL] -1-PIPERAZINYL] -2-BENZOFURANCAR BOOXAMIDE AND ITS SALTS |
| WO2014064715A2 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
| CN103772368B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-08-03 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用 |
| CN103772367B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-05-25 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用 |
| WO2014087428A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of vilazodone and intermediates thereof |
| CN102977083A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 南京海纳医药科技有限公司 | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 |
| WO2014178013A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards |
| WO2014199313A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Lupin Limited | Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof |
| EP2824104A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-14 | Sandoz AG | Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride |
| WO2015019256A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof |
| WO2015019237A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone |
| WO2015037010A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Symed Labs Limited | Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv |
| CN104610238A (zh) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法 |
| ITMI20131839A1 (it) * | 2013-11-06 | 2015-05-07 | Dipharma Francis Srl | Co-cristallo di un farmaco antidepressivo |
| WO2015102019A2 (en) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide hydrochloride |
| CN105017233A (zh) * | 2014-04-23 | 2015-11-04 | 天津药物研究院 | 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN105820157B (zh) * | 2015-01-09 | 2021-05-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法 |
| CN106518854A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法 |
| TR201702103A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari |
| TR201702104A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
| CN107098889A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-08-29 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法 |
| CN109503560A (zh) * | 2017-09-14 | 2019-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮ⅺ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US532241A (en) * | 1895-01-08 | Computing-machine | ||
| US1294526A (en) * | 1917-09-21 | 1919-02-18 | Gerhard Nicolaas Vis | Manufacture of sodium carbonate and ammonium sulfate from bisulfate of soda. |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| US5521241A (en) * | 1994-08-30 | 1996-05-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Styrene copolymer-based plastisol containing glycidyl methacrylate |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| US6899862B2 (en) | 2000-07-13 | 2005-05-31 | Hydrogen Energy America Llc | Method for controlled generation of hydrogen by dissociation of water |
| UA76758C2 (uk) * | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
| US7384020B2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-06-10 | Amtek System Co., Ltd. | Supporting frame structure |
-
2002
- 2002-05-06 UA UA2004010354A patent/UA76758C2/uk unknown
- 2002-06-05 EP EP02754627A patent/EP1397357B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 KR KR10-2003-7016261A patent/KR20040012922A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 CZ CZ2004-26A patent/CZ304471B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 HU HU0400236A patent/HU229601B1/hu unknown
- 2002-06-05 DK DK02754627T patent/DK1397357T3/da active
- 2002-06-05 CA CA2782521A patent/CA2782521A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 PT PT02754627T patent/PT1397357E/pt unknown
- 2002-06-05 MX MXPA03011723A patent/MXPA03011723A/es active IP Right Grant
- 2002-06-05 CA CA2782623A patent/CA2782623A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 US US10/481,270 patent/US7381726B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CZ CZ2013-141A patent/CZ305220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 CA CA2782857A patent/CA2782857A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782615A patent/CA2782615A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782515A patent/CA2782515A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782868A patent/CA2782868A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 IL IL15942602A patent/IL159426A0/xx unknown
- 2002-06-05 CA CA2782862A patent/CA2782862A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782865A patent/CA2782865A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 JP JP2003506267A patent/JP4624667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782517A patent/CA2782517A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782519A patent/CA2782519A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 RU RU2004100824/04A patent/RU2303598C2/ru active
- 2002-06-05 CN CN2007101802298A patent/CN101139345B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 ES ES02754627T patent/ES2330314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782791A patent/CA2782791A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 SK SK16-2004A patent/SK288162B6/sk unknown
- 2002-06-05 CA CA2451028A patent/CA2451028C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 CN CNB028122267A patent/CN100384841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 DE DE60233133T patent/DE60233133D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 NZ NZ530642A patent/NZ530642A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 WO PCT/EP2002/006153 patent/WO2002102794A2/en active Application Filing
- 2002-06-05 BR BR0210495-4A patent/BR0210495A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 CA CA2782628A patent/CA2782628A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782761A patent/CA2782761A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 SK SK5028-2012A patent/SK288334B6/sk unknown
- 2002-06-05 AT AT02754627T patent/ATE437871T1/de active
- 2002-06-05 CA CA2782494A patent/CA2782494A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 EE EEP200400019A patent/EE05454B1/xx unknown
- 2002-06-05 CA CA2683040A patent/CA2683040C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 PL PL364576A patent/PL208708B1/pl unknown
- 2002-06-05 AU AU2002320822A patent/AU2002320822B2/en not_active Expired
- 2002-06-13 MY MYPI20022214 patent/MY151087A/en unknown
- 2002-06-19 AR ARP020102289A patent/AR034595A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-17 IL IL159426A patent/IL159426A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-01-15 ZA ZA2004/00329A patent/ZA200400329B/en unknown
- 2004-01-15 EC EC2004004943A patent/ECSP044943A/es unknown
- 2004-11-10 HK HK04108857A patent/HK1066003A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-28 US US12/110,704 patent/US7834020B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-16 HK HK08105432.7A patent/HK1116165A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-25 US US12/566,835 patent/US7981894B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 CY CY20091101023T patent/CY1109447T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-08 JP JP2010025039A patent/JP5714824B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-02-08 JP JP2010025038A patent/JP5411734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-12 US US12/945,272 patent/US8193195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-12 US US12/945,260 patent/US20110183994A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-12 US US13/085,117 patent/US8318744B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-05-04 US US13/100,911 patent/US20110294824A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-04 US US13/100,948 patent/US8236804B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-23 US US13/658,088 patent/US8927552B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-19 US US14/032,183 patent/US8673921B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-30 US US14/291,931 patent/US8921375B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-21 US US14/549,779 patent/US9624204B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-03-09 US US15/454,642 patent/US20170182037A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-18 US US16/355,982 patent/US20190343831A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-01 US US17/108,101 patent/US20210251986A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA76758C2 (uk) | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину | |
| TW200461B (uk) | ||
| CN105228982B (zh) | 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物 | |
| DE60112272T2 (de) | Imidazopyridin-derivate | |
| CN105492438B (zh) | 磺亚胺取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为cdk9激酶抑制剂的用途 | |
| PT1689751E (pt) | Novas 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas com actividade inibidora de pde-5 | |
| CN108602776A (zh) | 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途 | |
| JP2015520143A (ja) | 癌を治療するためのｂｕｂ１阻害薬としての置換されているシクロアルケノピラゾール類 | |
| TW201004941A (en) | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors | |
| JP2016536311A (ja) | ヘテロアリール置換ピラゾール類 | |
| JP2016526540A (ja) | 置換ベンジルピラゾール | |
| TW200813042A (en) | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations | |
| AU2002320822A1 (en) | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride | |
| CN102781943A (zh) | 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂 | |
| TW201124399A (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
| TW200940542A (en) | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors | |
| TW200908963A (en) | Novel compounds | |
| DE60310767T2 (de) | PYRAZOL-3,4-d-PYRIMIDINDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG BEI DER BEHANDLUNG VON H.PYLORI-INFEKTIONEN | |
| TW201206906A (en) | Dihydropyrimidinone derivative and pharmaceutical use thereof | |
| KR20220161396A (ko) | 치환된 피리디논-피리디닐 화합물의 제조, 조성물, 및 결정형 | |
| CN106255690B (zh) | 光学活性pde10抑制剂 | |
| CN109790144A (zh) | 新型杂环化合物作为酪氨酸激酶bcr-abl抑制剂 | |
| TWI305534B (en) | 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin)-4-yl)-imidazo[1,2,a]pyrimidin-5(1h)-one derivatives | |
| TW200821301A (en) | Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process | |
| CN108341820A (zh) | Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 |