CN109790144A - 新型杂环化合物作为酪氨酸激酶bcr-abl抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中变量于本文中描述。还公开了用于制备化合物的方法，包含其作为活性成分的药物组合物，使用所述组合物治疗各种紊乱的方法，以及所述化合物在制备抑制ABL1、ABL2和相关的嵌合蛋白的酶活性的药物中的用途。

Description

新型杂环化合物作为酪氨酸激酶BCR-ABL抑制剂
技术领域
本发明涉及新型杂环化合物，其抑制酪氨酸激酶埃布尔森(Abelson)蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性。本发明还提供了一种用于制备本发明的化合物的方法，包含本发明的化合物作为活性成分的药物组合物，使用所述组合物治疗各种紊乱的方法和所述化合物在制造抑制ABL1、ABL2和相关的嵌合蛋白质的酶活性的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶是通过磷酸化将磷酸基团化学添加到其它蛋白质的特定残基来修饰其它蛋白质的酶。迄今为止，在人类基因组中大约500个蛋白激酶基因被发现，它们构成所有人类基因的约2％。基于其作用底物，可将蛋白激酶分为三类，是：1)丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其在丝氨酸和/或苏氨酸残基上进行磷酸化；2)酪氨酸特异性蛋白激酶，其在酪氨酸残基上进行磷酸化；以及3)蛋白激酶，其在酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基上均进行磷酸化。蛋白激酶起到的主要作用是介导对多种细胞外刺激反应的从细胞表面到细胞核的信号转导。通过这种方式，蛋白激酶在调节正常细胞现象，包括细胞分裂、增殖、分化、凋亡、细胞迁移、有丝分裂等中起到关键作用；然而，蛋白激酶的调节机制直接或间接地由一些影响上游或下游信号传输的因素，如激酶的突变、过度表达或异常活化，和生长因子或细胞因子的生产过剩或生产不足中断。如果这些情况发生，病状可以发展；因此蛋白激酶与多种疾病紧密相关。这种激酶相关疾病的实例(仅举几个例子，但这种激酶相关疾病不限于这几个)为：自身免疫性紊乱如特应性皮炎、哮喘，类风湿性关节炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、银屑病、克鲁宗综合征(Crouzon syndrome)、软骨发育不全和致死性骨发育不全；癌症如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑癌和喉癌、白血病和淋巴瘤；糖尿病；再狭窄(restenosis)；动脉粥样硬化；肾和肝纤维化；骨髓增生紊乱和淋巴增生紊乱；以及眼病。因此，预期那些由激酶上调或突变导致的疾病可能通过选择性抑制激酶的机制来介导。这导致了很努力地发现在医学和化学领域中的各种蛋白激酶抑制剂。
癌症是由组织异常生长引起的疾病。某些癌症有侵入局部组织并转移至远处器官的潜力。此疾病可在多种不同的器官、组织和细胞类型中发展。因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的集合。
埃布尔森鼠白血病病毒致癌基因同源物1也称为ABL1，是一种蛋白质，在人类中，该蛋白质由位于9号染色体上的ABL1基因(以前的符号ABL)编码[Szczylik等，Science，1991，253，P562-5]。ABL1原致癌基因编码细胞质和细胞核蛋白酪氨酸激酶，所述激酶已经被细胞分化、细胞分裂、细胞粘附和应激反应的过程牵涉。ABL1蛋白质的活性由其SH3域负调节，并且SH3域的删除将ABL1变成致癌基因。第t(9；22)易位导致BCR和ABL1基因的头尾融合，造成存在于慢性骨髓性白血病的所有病例中的融合基因。泛表达ABL1酪氨酸激酶的DNA结合活性通过CDC2介导的磷酸化调节，表明ABL1的细胞周期功能。
在ABL1基因中的突变是在慢性骨髓性白血病(CML)中的特性异常并很少在一些其它白血病形式中。在CML中，基因是通过在22号染色体上的BCR(断点集区)基因内被易位而被激活。此新的融合基因，BCR-ABL，编码未调节的、细胞质靶向的酪氨酸激酶，该激酶激活细胞周期调节系统的介导物，允许细胞在不被细胞因子调节下增殖。这反过来，使细胞癌变。
因此，BCR-ABL蛋白质不可避免地成为CML治疗的药物靶标。BCR-ABL蛋白质可以由多种小分子抑制。目前，存在通过ATP竞争机制抑制BCR-ABL1的酪氨酸激酶活性的药物，如(伊马替尼)、(尼罗替尼)和(达沙替尼)，在治疗CML中有效。尽管这样，和任何激酶抑制剂一样，耐药性发生于一些患者并由于耐药克隆的出现导致疾病复发，耐药克隆中SH1域中的突变折衷了抑制剂结合。除了CML之外，BCR-ABL1融合蛋白在一定比例的急性淋巴细胞白血病中也是致病的，并且靶向ABL激酶活性的药物也可用于该适应症。因此，能够通过不同结合模式抑制BCR-ABL蛋白活性的化合物可能具有克服抗性的潜力并扩大治疗AML患者的选择。
据报道，靶向肉豆蔻酰基结合位点的药剂(称为变构抑制剂)具有用于治疗BCR-ABL1紊乱的潜力[Zhang等，Nature，2010，463，P501-6]。潜在地，结合于肉豆蔻酰基结合位点的变构抑制剂可能对于防止来自ATP抑制剂的耐药性的出现有用。更重要的是，可以开发使用这两种类型的抑制剂的结合治疗用于BCR-ABL1相关紊乱的治疗。这可能实现更有效的治疗AML患者和减少疾病的复发率。
由于ABL1在各种生物活性中的广泛参与，ABL1激酶活性的抑制剂具有用作治疗转移性浸润性癌和病毒性感染如痘病毒和埃博拉病毒疗法的潜力。本发明的化合物还具有治疗或预防与野生型ABL1的异常激活的激酶活性相关的疾病或紊乱的潜力，所述疾病或紊乱包括非恶性疾病或紊乱，如CNS疾病，特别是神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病)、运动神经元疾病(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)、肌肉营养不良、自身免疫和炎性疾病(糖尿病和肺纤维化)、病毒感染、朊病毒病。
发明内容
一方面，本发明提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L、Q和Z各如本文所定义和描述。
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物；或其药学上可接受的盐，与一种或多种合适的赋形剂混合。
第三方面，本发明提供了治疗动物中，特别是人类中疾病的方法，其中酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1的酶活性的调节可以预防、抑制或改善所述疾病的病理和/或症状，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个异构体和异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
第四方面，本发明提供了式I的化合物用于治疗动物中，尤其是人类中疾病的药物的用途，其中酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性促成该疾病的病理和/或症状。
第五方面，本发明提供了制备式I的化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物，和其药学上可接受的盐的方法。
根据本发明的新型杂环化合物可以选择性和有效地调节野生和/或突变的酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性。因此，根据本发明的抑制酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的酶活性的杂环化合物可用于预防或治疗由野生型或一种或多种酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1的突变体介导的疾病，如癌症或肿瘤，包括本文所述的那些。其中本发明的一些化合物具有更好的体内功效，一些化合物具有更好的生物利用度，一些化合物具有更低的抗hERG通道活性。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体，或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代。可掺入本发明的化合物及其药学上可接受的盐的同位素包括，但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、37C1和123I。本发明的化合物和其药学上可接受的盐的某些同位素变体，例如，其中掺入了放射性同位素如3H或14C的那些同位素变体，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。在具体实施例中，可以使用3H和14C同位素，由于它们易于制备和它们的可检测性。在其它实施例中，用同位素如2H取代可以提供由更好的代谢稳定性，如体内半衰期增长或剂量需求降低得到的某些治疗优势。本发明的化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体通常可以通过使用合适的试剂的适当的同位素变体的常规方法来制备。
发明详述
本发明的化合物的概述
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各-R1选自-SF5、-CF3、-CF2Cl、-CF2Br、-CF2CF3、-CF2CF2Cl、-CF(CF3)2、-CF2H、-CF2CF2H、-CH(CF3)2；
各-L-选自键、-CF2-、-O-、-S(＝O)m-、-NRLN-；其中各-RLN选自-H、-CH3、-CF3、-CF2H；m是0、1或2；
各-R2选自-H、-F、-Cl、-Br；
各-Q＝选自-CH＝、-N＝；
各-Z＝选自-C(RZ)＝、-N＝；其中各-RZ选自-H、-F、-Cl、-Br、-ORO、-NRN1RN2；
各R3选自取代或未取代的5-10元杂芳基，取代或未取代的6-10元芳基；
各-R4选自下表1中列出的部分，取代或未取代的5-10元杂芳基，取代或未取代的6-10元芳基；
表1：可以选作-R4的部分
当在化学上具有意义时，上表1列出的部分中的碳-氢键可由1至3个C-R基团取代，其中各-R选自-F、取代或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；
各RO选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；
各RN1和RN2独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；
当在化学上具有意义时，所述取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或取代或未取代的C3-8环烷基的一个或两个碳可被-O-、-N(RN0)-、-S(＝O)m-、-P(RP)(＝O)-取代；m是0、1或2；
每个RN0是选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基；
各RP选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基。
在某一实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中-Q＝是-CH＝，从而形成式(II)的化合物
或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L和Z各如本文所定义和如本文所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物，其中-R2是-H，从而形成式(III)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4、L和Z各如本文所定义和如本文所述。
在某一个实施方案中，本发明提供了了式(III)的化合物，其中-Z＝为-N＝，从而形成式(IIIa)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4和L各如本文所定义和如本文所述。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物，其中-Z＝为-C(RZ)＝，从而形成式(IIIb)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4、RZ和L各如本文所定义和如本文所述。
一般定义：
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物通过引用将其全部并入本文。如果在这部分中陈述的定义与通过引用并入本文的专利、申请或其他出版物中陈述的定义相反或不一致，本节中陈述的定义优先于通过引用并入本文的定义。
如本文所用，“一”或“一种”指“至少一个”或“一个或多个”。
本文所用的术语“烷基”是指直链，支链或环状构型的饱和烃基或其任意组合，特别涉及的烷基包括具有10个或更少碳原子，特别是1-6个碳原子的烷基和具有1-4个碳原子的低级烷基。
示例性的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基甲基等。
烷基可以是未取代的，或者它们可以被取代至这样的取代在化学上具有意义的程度。典型的取代基包括，但不限于，卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OROS、＝NRNS0、-OROS、-NRNS1RNS2、-SRSS1、-SO2RSS2-、-SO2NRNS1RNS2、-NRNS1SO2RSS2、-NRNS1C(＝O)NRNS1RNS2、-NRNS1C(＝O)OROS、-NRNS1C(＝O)RCS、-CN、-C(＝O)OROS、-C(＝O)NRNS1RNS2、-OC(＝O)RCS、-C(＝O)RCS和-NO2，其中：各RSS1选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各RSS2选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各ROS选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各RCS选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；RNS1和RNS2各独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元的芳基；当在化学上具有意义时，所述取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或取代或未取代的C3-8环烷基的一个或两个碳可被-O-、-N(RNS0)-、-S(＝O)0-2-、-P(RPS)(＝O)-取代；各RPS选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基；各RNS0选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C3-8环烷基、-CN、-OROS、-O(C(＝O)RCS)、-C(＝O)OROS)、-C(＝S)OROS)-O(C(＝S)RC)-N(RNS1)(RNS2)、-N(RNS1)(S(＝O)1-2RSS2)、-N(RNS1)(S(＝O)1-2NRNS1RNS2)、-N(RNS1)(C(＝O)RCS)、-N(RNS1)(C(＝O)NRNS1RNS2)、-N(RNS1)(C(＝S)RCS)、-N(RNS1)(C(＝S)NRNS1RNS2)、-S(＝O)1-2RSS2、-S(＝O)1-2NRNS1RNS2或-C(＝O)NRNS1RNS2、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；当成对存在时，RNS1和RNS2，RNS1和RSS2或RNS1和RCS可以连接在一起以形成3-8元环体系。
本文所用的术语“烯基”是指如上所定义的烷基具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键。因此，特别涉及的烯基包括具有2至10个碳原子的直链烯基、支链烯基或环烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等)或5-10个原子的环烯基。烯基任选由如本文所述的适合烷基的基团取代。
类似地，本文所用的术语“炔基”是指如上所定义的烷基或烯基并具有至少两个(优选三个)碳原子和至少一个碳-碳三键。特别涉及的炔基包括具有二至十的总碳原子数的直链炔基、支链炔基或环炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基乙炔基等)。炔基任选由如本文所述的适合烷基的基团取代。
本文所用的术语“环烷基”是指环状烷基(即，其中烃的碳原子链形成环)，优选包括3-8个碳原子。因此，示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基还包括一个或两个双键，其形成“环烯基”基团。环烷基任选由如本文所述的适合烷基的基团取代。
本文所用的术语“芳基”或“芳族部分”是指芳环系统，其还可包括一个或多个非碳原子。这些通常是5-6元孤立的环或8-10元双环基团，并且可以被取代。因此，涉及的芳基包括(例如，苯基、萘基等)和吡啶基。还涉及的芳基可与一个或两个5元或6元芳基或杂环基稠合(即，与第一芳环上的2个原子共价结合)，并因此被称为“稠合的芳基”或“稠合的芳族”。
含有一个或多个杂原子(通常为N、O或S)作为环成员的芳族基团可被称为杂芳基或杂芳族基团。典型的杂芳族基团包括单环C5-6芳族基团，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、异恶唑基和咪唑基，并通过将这些单环基团之一与苯环或任何杂芳族单环基团稠合形成的稠合双环部分形成C8-10双环基团，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。就整个环体系中的电子分布方面具有芳香性特征的任何单环系统或稠环双环系统被包括在该定义中。其也包括二环基团，其中至少直接连接至分子的其余部分的环具有芳香性特征。典型地，该环体系含有5-12个环成员原子。
也是本文所用的，术语“杂环”、“环杂烷基”和“杂环部分”在本文中可互换使用并且是指其中多个原子通过多个共价键形成环的任何化合物，其中所述环包括至少一个碳原子以外的原子作为环成员。
特别涉及的杂环包括含有氮、硫或氧作为非碳原子的5-和6元环(例如，咪唑、吡咯、三唑、二氢嘧啶、吲哚、吡啶、噻唑、四唑等)。典型地，这些环含有0-1个氧或硫原子，至少一个并且典型地2-3个碳原子，和至多四个氮原子作为环成员。还涉及的杂环可以稠合(即，与第一杂环上的两个原子共价结合)至一个或两个碳环或杂环，因此称为“稠合的杂环”(fused heterocycle或fused heterocyclic ring)或“稠合的杂环部分”，如本文所用的。如果环是芳族的，则这些都可以在本文中称为“杂芳基”或杂芳族基团。
不属于芳族的杂环基团可由适合烷基的取代基取代，如上文所述。
当允许时，芳基和杂芳基可被取代。合适的取代基包括，但不限于，典型的取代基包括，但不限于，卤素、-OROS、-NRNS1RNS2、-SRSS1、-SO2RSS2、-SO2NRNS1RNS2)、-NRNS1SO2RSS2、-NRNS1C(＝O)NRNS1RNS2、-NRNS1C(＝O)OROS、-NRNS1C(＝O)RCS、-CN、-C(＝O)OROS、-C(＝O)NRNS1RNS2、-OC(＝O)RCS、-C(＝O)RCS和-NO2，其中：各RSS1选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各RS2选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各ROS选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；各RCS选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；RNS1和RNS2各独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；当在化学上具有意义时，所述取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基的一个或两个碳可被-O-、-N(RNS0)-、-S(＝O)0-2-、-P(RPS)(＝O)-取代；各RPS选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基；各RNS0选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、-CN、-OROS、-O(C(＝O)RCS)、-C(＝O)OROS)、-C(＝S)OROS)-O(C(＝S)RCS)-N(RNS1)(RNS2)、-N(RNS1)(S(＝O)1-2RSS2)、-N(RNS1)(S(＝O)1- 2NRNS1RNS2)、-N(RNS1)(C(＝O)RCS)、-N(RNS1)(C(＝O)NRNS1RNS2)、-N(RNS1)(C(＝S)RCS)、-N(RNS1)(C(＝S)NRNS1RNS2),-S(＝O)1-2RSS2、-S(＝O)1-2NRNS1RNS2或-C(＝O)NRNS1RNS2，取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；当成对存在时，RNS1和RNS2，RNS1和RSS2或RNS1和RCS可以连接在一起以形成3-8元环体系。
也是本文所用的，术语“咪唑并吡啶”或“咪唑并嘧啶”或“噻唑并吡啶(thiazopyridine)”或“噻唑并嘧啶(thiazopyrimidine)”在本文中是指其中两个指定的杂环通过两个杂环上的任何两个相邻原子稠合的任何化合物。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的烃基，例如，-O-ROS，其中烃部分RO可具有任何数目的碳原子，典型地1-10个碳原子，还可以包括双键或三键，并且在烷基链中可以包括一个或两个氧、硫或氮原子，并且可以由芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基取代。例如，合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基、苄氧基、烯丙氧基等。类似地，术语“烷硫基”是指通式-S-RSS1的烷基硫，其中烃部分RSS1如为烷氧基所描述的那样。例如，涉及的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基、甲氧基乙硫基、苄硫基、烯丙基硫基等。
本文所用的术语“氨基”是指基团-NH2。术语“烷基氨基”是指其中一个或两个氢原子被烃基取代的氨基，以形成如上所述的N(RNS1)(RNS2)，其中的氨基氮“N”可以被一个RNS基团(称为RNS1，如上所述并如上所定义)或两个RNS基团(称为RNS1和RNS2，如上所述并如上所定义)取代。示例性的烷基氨基包括甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等。同样，术语“取代的氨基”是指其中一个或两个氢原子被如上所述的烃基基团RNS取代的氨基，其中氨基氮“N”可以被一个或两个如上所述的RNS基团取代。
本文所用的术语“酰基”是指式-C(＝O)-D的基团，其中D表示如上所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。典型的实例是，其中D是C1-10烷基、C2-10烯基或炔基，或苯基的基团，其各自任选被取代。在一些实施方案中，D可以是H、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基，由-OH、-OMe或NH2、苯基、卤代苯基、烷基苯基取代的C1-4烷基等。
本文所用的术语“芳氧基”是指连接到氧原子的芳基，其中芳基可以再被取代。例如合适的芳氧基包括苯氧基等。类似地，本文所用的术语“芳硫基”是指连接到硫原子的芳基，其中芳基可以再被取代。例如合适的芳硫基包括苯硫基等。
各烷氧基、烷硫基、烷基氨基和芳氧基等的烃部分，如适合于相关的烃部分，则可以被取代。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。当作为取代基存在时，卤素或卤代通常指F或Cl或Br，更典型地为F或Cl。
术语“卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子已由卤素基团取代。这类基团的实例包括，但不限于，氟代烷基，如氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基等。
术语“卤代烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基上的一个或多个氢原子已由卤素基团取代，并且包括，例如基团，如三氟甲氧基等。
术语“磺酰基”是指基团SO2-烷基、SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、SO2-环烷基、SO2-取代的环烷基、SO2-环烯基、SO2-取代的环烯基、SO2-芳基、SO2-取代的芳基、SO2-杂芳基、SO2-取代的杂芳基、SO2-杂环基和SO2-取代的杂环基，其中各烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。磺酰基包括，例如，甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
术语“磺酰基氨基”是指基团-NRNS1SO2RNS2，其中RNS1和RNS2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中RNS1和RNS2可以任选地与其连接的原子结合在一起形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2NRNS1RNS2，其中RNS1和RNS2各独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中RNS1和RNS2可以任选地与其连接的氮原子结合在一起形成杂环基或取代的杂环基，并且烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
术语“酰基氨基”是指基团-NRNS1C(＝O)烷基、-NRNS1C(＝O)取代的烷基、-NRNS1C(＝O)环烷基、-NRNS1C(＝O)取代的环烷基、-NRNS1C(＝O)环烯基、-NRNS1C(＝O)取代的环烯基、-NRNS1C(＝O)烯基、-NRNS1C(＝O)取代的烯基、-NRNS1C(＝O)炔基、-NRNS1C(＝O)取代的炔基、-NRNS1C(＝O)芳基、-NRNS1C(＝O)取代的芳基、-NRNS1C(＝O)杂芳基、-NRNS1C(＝O)取代的杂芳基、-NRNS1C(＝O)杂环基和-NRNS1C(＝O)取代的杂环基。各RNS1选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、芳基、稠合的芳基、杂芳基、稠合的杂环、C3-8碳环或C4-8杂环，饱和或不饱和的，其中合适的，取代或未取代的烷基、烯基、炔基可任选地在碳原子位置上含有选自N、O、P和S的杂原子。
术语“烷氧基羰基氨基”是指基团-NRNS1C(＝O)ORNS2，其中RNS1和RNS2各独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-8炔基、芳基、稠合的芳基、杂芳基、稠合的杂环、C3-8碳环或C4-8杂环，饱和或不饱和的，其中合适的，取代或未取代的烷基、烯基、炔基可任选地在碳原子位置上含有选自N、O、P和S的杂原子；其中RNS1和RNS2可以连接在一起以形成4、5、6或7元杂环，当合适时，环中的碳原子可由选自N、S、O和P的杂原子替换。
术语“氨基羰基氨基”是指基团-NRNS1C(＝O)NRNS1RNS2，RNS1和RNS2各独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、芳基、稠合的芳基、杂芳基、稠合的杂环、C3-8碳环或C4-8杂环，饱和或不饱和的，其中合适的，取代或未取代的烷基、烯基、炔基可任选地在碳原子位置上含有选自N、O、P和S的杂原子；其中RNS1和RNS2可以连接在一起以形成4、5、6或7元杂环，当合适时，环中的碳原子可由选自N、S、O和P的杂原子替换。
还应当认识到，以上定义的所有基团还可被一个或多个取代基取代，这些取代基又可以被羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤素或C1-4卤代烷基取代。例如，烷基或芳基中的氢原子可被氨基、卤素或C1-4卤代烷基或烷基取代。
本文所用的术语“取代”是指未取代的基团的氢原子由官能团取代，特别涉及的官能团包括亲核基团{例如，-NH2、-OH、-SH、-CN等)、亲电基团(例如，C(＝O)OR、C(＝X)OH等)、极性基团(例如，-OH)、非极性基团(例如，杂环、芳基、烷基、烯基、炔基等)、离子性基团(例如，-NH3 +)和卤素(例如，-F、-Cl、-Br、-I)、NHCOR、NHCONH2、OCH2COOH、OCH2CONH2、OCH2CONHR、NHCH2COOH、NHCH2CONH2、NHSO2R、OCH2-杂环、-PO3H、-SO3H、氨基酸，以及它们所有的化学上合理的组合。此外，术语“取代的”也包括多级取代，并且其中多个取代基被公开或要求保护，取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分来取代。
除了本文公开的内容，在某个实施方案中，被取代的基团具有1、2、3或4个取代基，1、2或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。
应当理解，在以上定义的所有取代的基团中，不希望将通过限定本身再被取代的取代基获得的化合物(例如，具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基，该取代基本身被取代的芳基取代，该取代的芳基再被取代的芳基取代等)包括在本文中。在这种情况下，这种取代的最大数目为3。例如，本文具体涉及的取代的芳基的系列取代限于取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
除非另有说明，本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的终端部分接着命名朝向连接点的相邻官能团得出的。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
至于任何本文所公开的含有一个或多个取代基的基团，当然可以理解，这样的基团不含有在空间上不实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式。此外，本发明化合物包括由这些化合物的取代所产生的所有立体化学异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指盐，可接受将其用于给患者，如哺乳动物，如人类(对于给定的剂量方案，具有可接受的哺乳动物安全性的平衡离子的盐)施用。这样的盐可来自药学上可接受的无机或有机碱以及来自药学上可接受的无机酸或有机酸。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的盐，并且所述盐与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域中公知的。例如，S.M.Berge等，在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学可接受的盐，该文献通过引用并入本文。本发明的化合物的药学可接受的盐包括来源于适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的，无毒的酸加成盐的实例，是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域中用的其它方法，如离子交换法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐，富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
来自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-5烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括，合适的无毒的铵、季铵和胺阳离子，其使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐的平衡离子形成。
术语“其盐”是指当酸的质子被阳离子，如金属阳离子或有机阳离子等取代形成的化合物。在适用的情况下，盐是药学上可接受的盐，尽管对于不打算给患者施用的中间体化合物的盐，这不是必需的。例如，本发明化合物的盐包括那些其中化合物通过无机酸或有机酸质子化以形成阳离子，该无机或有机酸的共轭碱作为该盐的阴离子组分。
本文所述的化合物和组合物可以给需要治疗细胞增殖紊乱的受试者施用，所述细胞增殖紊乱如癌症，特别是选自白血病、淋巴瘤、肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈部癌和胰腺癌的癌症。受试者典型地是诊断为需要治疗一种多种所述增殖性紊乱的哺乳动物，并且通常，受试者是人。该方法包括施用有效量的本发明的至少一种化合物；任选地，化合物可以与一种或多种另外的治疗剂，特别是已知对于治疗折磨特定受试者的癌症或增殖性疾病有用的治疗剂结合施用。
如本文中所详细描述的，下文所提供的化合物是酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1的选择性抑制剂。
在某些实施方案中，所提供的化合物选择性地抑制选自酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1的至少一种激酶。
本文所用的术语“选择性抑制”，用于与选自ErbB1、ErbB2、ErbB4、TEC、BTK、ITK、BMX、JAK3、ALK或RLK的激酶的抑制相比。
在一些实施方案中，至少一种激酶是酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质质，尤其是BCR-ABL1。
尽管如此，在某些实施方案中，所提供的化合物不会明显抑制(无论是可逆或不可逆)其他蛋白激酶。在一些实施方案中，与脱靶蛋白激酶的抑制相比，所提供的化合物选择性抑制至少一种选自酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的激酶，从而避免与脱靶蛋白激酶抑制相关的效果和毒性。
合成及中间体
在某些实施方案中，使用以下的一个或多个步骤合成所提供的化合物和中间体如本文中的类别和子类所限定和描述。
方案1提供的是用于制备中间体IN-1的一般方法。用试剂如SOCl2、POCl3、ClC(＝O)C(＝O)Cl、PCl5和其他已知进行相同转化的试剂在适合的溶剂如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、二丙醚、二乙醚和已知适合该转化的其它溶剂中处理某一羧酸如SM-C，形成相应的酰基氯。该反应可以在酰胺，尤其是DMF的存在或不在其存在下进行。新形成的酰基氯再与合适的苯胺或3-氨基吡啶衍生物在碱的存在或不存在碱下反应，形成相应的酰胺IN-1。
其中，X3选自Br、I、Cl且X4选自I、Br、Cl、F。
方案1
方案2提供的是用于制备中间体IN-2的一般方法。根据Z、X3和X4的选择，IN-1可以在适当的条件下选择性地与选自表2的胺衍生物反应，所述适当的条件如存在碱或不存在碱下加热，有或没有过渡金属复合物作为催化剂，以将C-X4键转化为C-R4；其中各-R4选自表1中所述的部分。以类似的方式，取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物或取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物可选择性地与IN-1在C-X4键上反应并且当由合适的过渡金属复合物催化时形成C-R4键；各-R4选自取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的6-10元芳基。
方案2
表2
当在化学上具有意义时，上表1中列出的部分中的碳-氢键可以由1-3个C-R基团取代，其中各-R选自-F、取代或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基。
方案3提供的是制备中间体IN-3的一般方法。根据Z、X3和X4的选择，IN-1可以选择性地与取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物或取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物在C-X3键上反应并且当由合适的过渡金属复合物催化时形成C-R3键；各-R3选自取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的6-10元芳基。
方案3
方案4提供的是制备式(I)的化合物的一般方法。IN-3可在适当的条件下与表2中描述的胺衍生物反应，所述适当的条件如存在碱或不存在碱下加热，有或没有的过渡金属复合物作为催化剂，以将C-X4键转化为C-R4；其中各-R4选自表1中所述的部分。以类似的方式，取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物或取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物可选择性地与IN-3在C-X4键上反应并且当由合适的过渡金属复合物催化时形成C-R4键；各-R4选自取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的6-10元芳基。必要时，需要进行进一步反应以去除由R3和/或R4携带的一个或多个保护基以将偶合产物转化为式(I)的最终化合物。有时，可将某些化学转化应用于如上所述获得的式(I)的化合物，然后将其转化为另一式(I)的化合物。有可能将这种转化应用至保护的偶合产物并之后再进行脱保护步骤以得到所需的式(I)的化合物。
方案4
方案5提供的是从IN-2制备式(I)的化合物的另外的一般方法。通过合适的过渡金属复合物催化，IN-2可以与取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物或取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物在C-X3键上反应并形成C-R3键；各-R3选自取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的6-10元芳基。必要时，需要进行进一步反应以去除由R3和/或R4携带的一个或多个保护基以将偶合产物转化为式(I)的最终化合物。有时，可将某些化学转化应用于式(I)的化合物，然后将其转化为另一式(I)的化合物。有可能将这种转化应用至保护的偶合产物并之后再进行脱保护步骤以得到所需的式(I)的化合物。
方案5
用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
在体外无细胞激酶试验和细胞试验中测试时，本发明的化合物及其药学上可接受的盐显示出有价值的药理性质，因此可用作药物。
本发明的式(I)的化合物也可以形成药学上可接受的有机或无机酸加成盐。这种盐的实例是由酸形成的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
根据另一个实施方案，本发明提供了包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或溶媒(vehicle)的组合物。在本发明的组合物中的化合物的量为使得能有效可测量地抑制蛋白激酶，尤其是与其它激酶(例如，ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)的抑制相比，选择性抑制酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1。
在某些实施方案中，提供的组合物中的化合物的量为使得与其它激酶(例如，ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)的抑制相比，能有效可测量地选择性抑制酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1。
在某些实施方案中，提供的组合物中的化合物的量为使得与其它激酶的抑制相比，在生物样品和患者中，能有效可测量地选择性抑制酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1。在某些实施方案中，将本发明的组合物配制为用于给需要这样的组合物的患者施用。在一些实施方案中，将本发明的组合物配制为用于患者口服。
在某些实施方案中，提供的组合物中的化合物的量为使得与其它蛋白激酶(例如，ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)的抑制相比，在生物样品和患者中，能有效可测量地选择性抑制酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1。在某些实施方案中，将本发明的组合物配制为用于给需要这样的组合物的患者施用。在一些实施方案中，将本发明的组合物配制为用于患者口服。
本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或溶媒”指的是无毒的载体、佐剂或溶媒，其不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。可用于本发明的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或溶媒包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸二氢钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可以口服、肠道外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入储件给药。本文所用的术语“肠道外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内，病灶内和颅内注射或灌注(infusion)技术。优选地，所述组合物是口服、腹膜内或静脉内给药。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据本领域中已知的技术来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，可以使用任何温和(bland)的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，天然的药学上可接受的油也是，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有常用于药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬液)的配制中使用的长链醇稀释剂或分散剂，或类似的分散剂。其他通常使用的表面活性剂、如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它通常在药学上可接受的固体、液体或其它剂型的制造中使用的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，所述口服可接受的剂型包括，但不限于，胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，也典型地被加入。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，也可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以栓剂的形式用于直肠给药。这些栓剂可通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部给药，特别是当治疗靶标包括局部施用可达的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。用于这些部位或器官的每个的适合的局部制剂已准备就绪。
用于下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠剂实现。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，提供的药学上可接受的组合物可在含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分的合适软膏中配制。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括，但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，提供的药学上可接受的组合物可在合适的洗剂或霜剂中配制，所述洗剂或霜剂包含悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼用，可将提供的药学上可接受的组合物配制成在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地，配制成在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液，无论是有或没有如苯甲烃铵的防腐剂。或者，对于眼用，可将药学上可接受的组合物配制在软膏，如矿脂中。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻喷雾或吸入剂给药。这样的组合物根据药物制剂领域中熟知的技术制备，并且可制备成盐水中的溶液，使用苄醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以增强生物利用度、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
在某些实施方案中，将本发明的药学上可接受组合物配制成用于口服给药。
可与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定的给药模式。优选地，应将提供的组合物配制成使得0.01mg/kg体重/天-100mg/kg体重/天的剂量的抑制剂施用给接受这些组合物的患者。
还应该理解的是，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合，以及治疗医师的判断和被治疗的具体疾病的严重程度。在组合物中的本发明的化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
一方面，式(I)的化合物可以抑制酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质质，尤其是BCR-ABL1。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或紊乱或自身免疫疾病例如类风湿关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病(I型和II型)和与其相关的紊乱，呼吸系统疾病如哮喘或炎性肝损伤，炎性肾小球损伤，免疫介导的紊乱或疾病的皮肤表现、炎性和过度增殖性皮肤疾病(如银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎，还有湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)，S炎性眼病，例如舍格伦综合征(Sjoegren’s syndrome)、角膜结膜炎或葡萄膜炎，炎性肠疾，克罗恩病(Crohn’s disease)或溃疡性结肠炎。
按照以上内容，本发明提供了：
(1)本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；特别是用作酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1的抑制剂的本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如用于上文所述的任何特定适应症；
(2)药物组合物，例如用于上文所述的任何适应症，包含本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体；
(3)用于治疗有需要的受试者的上文所述的任何特定适应症的方法，包括施用治疗有效量的本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物；
此外，该方法包括共同施用，例如同时或依次施用治疗有效量的本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的药物物质，所述另外的药物物质用于上文所述的任何特定适应症；
(4)本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗或预防其中酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1激活起作用或有牵连的疾病或病状的药物的用途；
(5)包含治疗有效量的本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的药物物质的组合，所述另外的药物物质用于上文所述的任何特定适应症；
(6)本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗或预防响应间变性淋巴瘤激酶的抑制的疾病的药物的用途；
优选地，待治疗的疾病选自间变性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和肿瘤病；
(7)治疗响应间变性淋巴瘤激酶的抑制的疾病的方法，尤其是选自间变性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和肿瘤病的疾病，包括施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸基团从ATP或GTP转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶的作用是通过磷酸化活动激活第二信息传送效应物以将信号从细胞外部传送到内部。多种细胞过程都是由这些信号促进的，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和细胞存活。
本文所使用的术语“治疗”(treatment、treat和treating)，如本文所述，是指逆转、减轻、延迟发作，或抑制疾病或紊乱，或其一种或多种症状的发展。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状已发展后施用治疗。在其它实施方案中，可在不存在症状下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状史和/或根据遗传或其它易感因素)给易感个体施用治疗。也可在症状消失后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
因此，本发明的另一个实施方案涉及治疗或减轻一种或多种其中已知酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，特别是BCR-ABL1起作用的疾病的严重程度。具体而言，本发明涉及治疗或减轻选自增殖性紊乱的疾病或病状的严重程度的方法，其中所述方法包括向需要的患者施用根据本发明的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗或减轻选自癌症的一种或多种紊乱的严重程度的方法。在一些实施方案中，癌症与实体瘤相关联。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、头颈癌、结直肠癌、膀胱癌或非小细胞肺癌。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗或减轻一种或多种紊乱的严重程度的方法，所述紊乱选自鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌、胰腺癌或其它癌症，包括肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾、胃、皮肤和骨骼等。
在某些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或减轻神经纤维瘤病I型(NF1)、神经纤维瘤病II型(NF2)、雪旺氏(Schwann)细胞瘤(例如MPNST的)，或神经鞘瘤(Schwannomas)的严重程度的方法。
根据本发明的化合物和组合物，可使用有效治疗或减轻癌症的严重程度的任何量和任何给药途径施用。所需确切的量将根据受试者变化，取决于受试者的物种、年龄和一般状况，感染的严重性，特定药剂，其给药方式等。优选将本发明的化合物配制成剂量单元形式，以易于给药和剂量的一致性。本文所用的表述“剂量单位形式”是指对于待治疗的患者适合的药剂的物理独立单元。然而，应理解的是，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的紊乱和紊乱的严重性；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物联合使用或同时使用的药物，和类似的医疗领域众所周知的因素。本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可通过口服、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、颊施用给人和其他动物，取决于待治疗的感染的严重程度，作为口或鼻喷雾等施用。在某些实施方案中，本发明的化合物可以每天约0.01毫克/千克至约50毫克/千克或约1毫克/千克至约25毫克/千克的受试者体重的剂量水平，口服或肠道外给药，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基酰胺，油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可以使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，按照已知技术配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌，不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸，如油酸在注射剂的制备中使用。
可注射制剂可例如通过加入能够在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，通过截留细菌的过滤器过滤、终端(热)灭菌或经由电离辐射灭菌来灭菌。
为了延长本发明的化合物的作用，经常需要延缓皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，该溶解速率反过来又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠道外给药的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮于油溶媒中实现。可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备储库注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂，聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性化合物)混合来制备。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种以下物质混合：惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填充剂或延展剂(extender)，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。可以制备带有包衣和外壳，如药物配制领域熟知的肠溶包衣和其它包衣的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂，也可以是组合物，它们仅在或优先在肠道的某一部分，任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可用作使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。在一些实施方案中，固体组合物是液体填充的硬明胶胶囊或固体分散体。
活性化合物也可以是与一种或多种如上所述的赋形剂的微囊包封的形式。可以制备带有包衣和外壳，如药物配制领域熟知的肠溶包衣、缓释包衣和其它包衣的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型也可包括，如一般实践，除惰性稀释剂之外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂，也可以是组合物，它们仅在或优先在肠道的某一部分，任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明的化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围之内。另外，本发明涵盖使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的受控传递的额外优势。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中制备。吸收促进剂也可以用于增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中控制。
取决于待治疗的特定的病状或疾病，另外的治疗剂，其通常被施用以治疗该病症，也可以存在于本发明的组合物中。本文所用的通常施用的以治疗特定疾病或病症的另外的治疗剂，被认为是“适合用于所治疗的疾病或病症”。
例如，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物，与治疗增殖性疾病和癌症的化学治疗剂联合施用。已知的化学治疗剂的实例包括，但不限于，阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉酚、干扰素、铂衍生物、紫杉烷(例如，紫杉醇)、长春花生物碱(例如，长春碱)、蒽环类(例如，多柔比星)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、顺铂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)、甲氨蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙碱、依米丁、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢菌素、柔红霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑和格列卫(GleevecTM)等。在其它实施方案中，本发明的化合物将与生物剂，如阿瓦斯丁(Avastin)或VECTIBIX联合给药。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物，与抗增殖剂或化学治疗剂联合给药，所述抗增殖剂或化学治疗剂选自以下药剂中的一个或多个：阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、卡介苗活菌、贝伐单抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、柔红霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依伯汀、埃罗替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、酸组胺瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼甲磺酸盐、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、6-MP、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、若莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、甲基苄肼、阿的平、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼马来酸盐、塔司(talc)、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐或唑来膦酸。
可以与本发明的抑制剂联合的其他药剂的实例包括但不限于：治疗阿尔茨海默氏病如盐酸多奈哌齐和卡巴拉汀治疗帕金森病，如L-DOPA/卡比多巴，恩他卡朋、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚烷胺；治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如和)、醋酸格拉替雷和米托蒽醌；治疗哮喘如沙丁胺醇和孟鲁司特用于治疗精神分裂症的药剂如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎药剂如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森药剂；治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药剂，如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液紊乱测药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；以及剂用于治疗免疫缺陷性紊乱，如γ-球蛋白质。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其或药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂联合给药。
这些额外的药剂可以与本发明的包含化合物的组合物分开施用，作为多剂量方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合在单一的组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，两种活性剂可以同时、依次或在两者间时间段内通常在两者间五个小时内送服。
本文所用的术语“组合”、“联合”和相关术语是指治疗剂根据本发明同时或顺序给药。例如，本发明的化合物可以与另一治疗剂同时或依次以单独的单位剂型或一起以单个单位剂型施用。因此，本发明提供了单一单位剂型，其包含所提供的化合物，另外的治疗剂，和药学上可接受的载体、佐剂或溶媒。
可与载体材料结合以产生单一剂型的本发明的化合物和另外的治疗剂(在那些包含如上所述的另外的治疗剂的组合物中)两者的量，将取决于治疗的宿主和特定的施用模式。优选地，应将本发明的组合物配制为使得0.01-100毫克/千克体重/天的本发明的剂量可以被施用。
在那些包含另外的治疗剂的组合物中，该另外的治疗剂和本发明的化合物可协同作用。因此，另外的治疗剂在这类组合物中的量将小于在仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在这种组合物中，0.01-1000微克/千克体重/天的另外的治疗剂的剂量可以被施用。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常被施用的量。优选地，目前披露的组合物中的另外的治疗剂的量的范围是通常存在于包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的从约50％至100％。
本发明的化合物或其药物组合物也可以被加入用于涂覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管支架，例如，已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者面临凝块形成或血小板活化的风险。这些不希望的效果可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预先涂布装置来预防或减轻。涂有本发明的化合物的可植入装置是本发明的另一个实施例。
具体实施方式
如下面的实施例所描述的，在某些示例性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应当理解的是，尽管一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，以下一般方法和其他本领域普通技术人员已知的方法，可以适用于如本文所述的所有化合物和这些化合物的亚类和物种。
一般程序：样品表征的LCMS条件为如下：柱：安捷伦Zorbax Eclipse XDB-C18，4.6mm×30mm，3.5微米；温度：25℃；洗脱剂A：H2O+0.1％TFA；洗脱液B：乙腈+0.1％TFA；流速：2.0mL/分钟；梯度：梯度开始(0分钟)于5％洗脱液B，并且在2.30分钟内(运行2.30分钟)逐渐增加到洗脱液B的100％，再将该梯度保持在洗脱液B的100％1.30分钟且运行结束(总运行4.00分钟)。
第1.1节：中间体IN-1的合成
IN-1-01：5-溴-6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
室温下，5-溴-6-氯-烟酸(4克，16.92mmol)和DMF(0.39mL)在甲苯(35mL)中的搅拌溶液用SOCl2(3.68mL，50.75mmol)逐滴处理，然后在85℃下搅拌2.5小时。在减压下蒸发掉溶剂并将残余物在DCM(20mL)中再溶解，且将混合物在冰水浴中冷却，向此溶液中逐滴加入4-(三氟甲氧基)苯胺(3.18克)和DIPEA(8.84mL)在DCM(15mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液并将混合物在室温下搅拌10分钟并形成了固体。然后将混合物用35mL己烷稀释并过滤以收集白色固体，用更多的水洗涤并用空气干燥以得到所需(5.40克，收率84％)。(Rt＝2.27分钟，+ESI m/z：MH+＝394.0)。
IN-1-02：5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺
标题化合物根据以上描述的用于IN-1-01的过程，通过使用4-(氯二氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺，以89％的收率合成。(Rt＝2.34分钟，+ESI m/z：MH+＝487.0)
IN-1-03：6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-碘代烟酰胺
室温下，6-羟基-5-碘代烟酸(40克)和DMF(3.51mL)在甲苯(315mL)中的搅拌溶液用SOCl2(43.9mL)逐滴处理，然后在85℃下搅拌2.5小时。在减压下蒸发掉溶剂并将残余物在DCM(315mL)中再溶解。将溶液在冰水浴中冷却，向此溶液中逐滴加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(26.3克)和Et3N(63mL)在DCM(15mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液并将混合物在室温下搅拌10分钟并形成了固体。然后将混合物用315mL己烷稀释并过滤以收集白色固体，用更多的水洗涤并用空气干燥以得到6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-碘代烟酰胺(55.97克)。(Rt＝2.28分钟，+ESI m/z：MH+＝459.0)。
IN-1-04：4-溴-N-(4-氯二氟甲氧基)苯基)-3-碘代苯甲酰胺
标题化合物根据以上描述的用于IN-1-01的过程，以98％的收率合成。(Rt＝2.49分钟，+ESI m/z：MH+＝501.9/504.0)
IN-1-05：5-溴-6-碘-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
在N2气氛下，向IN-1-01(15克，39.92mmol)在MeCN(300mL)中的溶液加入TMSCl(5.1mL，39.85mmol)，接着加入碘化钠(22.75克，151.79mmol)。随即，浅棕色溶液变为橙色悬浮液。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将混合物倒入水(100mL)和饱和的亚硫酸钠溶液(100mL)中并将所形成的悬浮液搅拌30分钟。将固体通过过滤分离并在50℃下干燥，得到产物，为淡黄色固体(18.39，99％)。(Rt＝2.34分钟，+ESI m/z：MH+＝487.0)。
IN-1-06：5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-碘代烟酰胺
标题化合物如用于合成IN-1-05所述的制备，通过使用IN-1-02(1.6克，3.88mmol)、TMSCl(0.52mL，4.08mmol)、NaI(2.32g，15.52mmol)，用MeCN(30mL)作为溶剂。通过快速色谱法(0-40％己烷-乙酸乙酯)纯化后得到产物，为黄色固体(1.47克，75％)。(Rt＝2.54分钟，+ESI m/z：MH+＝503.0)。
第1.2节：中间体IN-2的合成
IN-2-01：5-溴-6-(1-亚氨基-1-氧化硫代吗啉代)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
将IN-1-01(0.6克，1.52mmol)，1-亚氨基硫代吗啉1-氧化物(0.31克，2.28mmol)和N(i-PR)2Et(0.52mL，3.04mmol)在i-PrOH(10mL)中的混合物在125℃下加热72小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为乙酸乙酯/甲醇＝90/10的混合溶剂)纯化，得到产物，为微黄色固体(0.14克，19％)。LC/MS(Rt＝1.7分钟，+ESI m/z：MH+＝493.1)。
IN-2-02：
5溴-6-((S)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
在上述条件下合成IN-2-01的过程之后，合成IN-2-02。LC/MS(Rt＝1.79分钟，+ESIm/z：MH+＝507.1)。
IN-2-03：
5-溴-6-((3R)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
在上述条件下合成IN-2-01的过程之后，合成IN-2-03。LC/MS(Rt＝1.79分钟，+ESIm/z：MH+＝507.1)。
IN-2-04：
5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
在上述条件下合成IN-2-01的过程之后，合成IN-2-04。LC/MS(Rt＝1.83分钟，+ESIm/z：MH+＝523.1)。
IN-2-05：
5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3R)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
在上述条件下合成IN-2-01的过程之后，合成IN-2-05。LC/MS(Rt＝1.83分钟，+ESIm/z：MH+＝523.1)。
IN-2-06：
(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
在上述条件下合成IN-2-01的过程之后，合成IN-2-06。快速色谱法：(0-100％乙酸乙酯/己烷)。LC/MS(Rt＝2.12分钟，+ESI m/z：MH+＝524.0)。
IN-2-07：
(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
在上述条件下合成IN-2-01的过程之后，合成IN-2-07。快速色谱法：(0-100％乙酸乙酯/己烷)。LC/MS(Rt＝2.12分钟，+ESI m/z：MH+＝524.0)。
IN-2-08：
5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酰胺
向圆底烧瓶中加入IN-1-02(0.80克，1.59mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.57克，2.07mmol)、K3PO4(1.01克，4.77mmol)和[Pd(PPh3)4](0.091克，0.08mmol)。然后，连接冷凝器并将系统置于真空下，并在真空下通过注射器加入甲苯(30mL)。用填充有N2的气球将该系统在N2气氛下，并将反应在回流下加热过夜。将反应过滤并在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(0-100％10CV，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.65克，78％)。LC/MS(Rt＝2.34分钟，+ESIm/z：MH+＝527.0)。
IN-2-09：5-溴-N-4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
将IN-2-08(0.53克，1mmol)在AcOH的80％的水溶液(30mL)中的溶液在100℃下加热过夜。冷却后，在真空中除去溶剂，向残余物中加入饱和的NaHCO3溶液(30mL)和接着加入乙酸乙酯(30mL)。将有机相分离并再次用饱和的NaHCO3(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-100％己烷-乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.28克，63％)。LC/MS(Rt＝2.04分钟，+ESI m/z：MH+＝443.1)。
IN-2-10：5-溴-N-4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟酰胺
向在冰/水浴中搅拌的IN-2-09(0.28克，0.63mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液分批加入NaH(1.38mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后，加入MeI(43μL，0.69mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。冷却后，用水(30mL)淬灭混合物，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取该混合物。将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。通过快速色谱法(0-100％己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.1443克，50％)，为黄色固体。LC/MS(Rt＝2.06分钟，+ESI m/z：MH+＝457.2)。
IN-2-11：5-溴-N-4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-肼基烟酰胺
向在室温下在密封管中搅拌的IN-1-02(7.5克，18.20mmol)在i-PrOH(100mL)中的混合物，逐滴加入14mL一水合肼。加入后，将管密封并将混合物加热至125℃并在该温度搅拌过夜。将混合物冷却至室温并加入100mL水。由此形成的沉淀物通过过滤收集并用水洗涤，空气干燥，得到标题化合物，为白色固体(7.42g克，100％收率)，直接用于下一步骤。LC/MS(Rt＝1.62分钟，+ESI m/z：MH+＝407.0/409.0)。
IN-2-12：5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
和
IN-2-13：5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
将在密封管中的IN-2-11(2.4克，5.89mmol)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-3-烯-2-酮(0.80g，7.07mmol)在2-PrOH(29mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。LCMS显示约25％的转化。反应持续24小时以上，观察到约44％转化。因此将1mL的AcOH加入到反应混合物中并在100℃下加热3小时。LCMS显示SM的完全消耗。反应通过加入NaHCO3/H2O(饱和的)处理，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物通过快速色谱法(0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。得到不很纯的IN-2-12(1.9g)因而用TBME洗涤(swish)以得到0.41克纯的形式。LC/MS(Rt＝2.24分钟，+ESI m/z：MH+＝457.0/459.0)。从快速色谱法获得纯的IN-2-12(0.44克)。LC/MS(Rt＝2.16分钟，+ESIm/z：MH+＝457.0/459.0)。
第1.3节：中间体IN-3的合成
IN-3-01：2-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-[3,3’-联吡啶]-5-甲酰胺(LL-04195)
方法1：向圆底烧瓶中加入IN-1-03(5克，12.14mmol)、吡啶-3-基硼酸(2.08克，17mmol)、K3PO4(3.61，17mmol)和[Pd(dppf)Cl2].CH2Cl2(3.03克，3.72mmol)，并将系统置于真空下，并在真空下通过注射器加入DME/H2O/乙醇(7/3/2)(200mL)的混合物。用氮气气球将该系统至于N2气氛下。将反应在回流下(85℃)加热12小时。将该混合物用水(150mL)稀释并转移至分液漏斗，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层合并用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为棕色固体(4.43克，89％)。LC/MS(Rt＝1.71分钟，+ESI m/z：MH+＝410.2)。
方法2：IN-1-03(40.0克，87.14mmol)、吡啶-3-基硼酸(12.85克，104.57mmol)、K2CO3(24.09克)、四(三苯膦)钯(0)(5.04克，4.36mmol)的混合物加入烧瓶中，然后加入218mL的1,4-二噁烷和87mL水的混合物。加入后，马上应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。然后，将真空施加于系统直到再看到鼓泡。用氮气气球将氮气气氛建立到系统中。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过重结晶从甲苯纯化，得到所需(24.70克)。
IN-3-02：6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
标题化合物通过按照上述用于合成IN-3-01的过程(方法2)从嘧啶-5-基硼酸合成以得到标题化合物(1.35克，30％收率)。(Rt＝1.81分钟，+ESI m/z：MH+＝411.0/413.0)。
IN-3-03：
6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)烟酰胺
向圆底烧瓶中加入IN-1-03(0.80克，1.74mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.63克，2.26mmol)、K3PO4(1.11克，5.22mmol)和[Pd(PPh3)4](0.10克，0.09mmol)。然后，将冷凝器连接并将系统置于真空下，并通过注射器在真空下加入甲苯(30mL)。然后，将系统置于N2气氛下并将反应在回流下加热过夜。在冷却至室温后，用水(25mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.78克，93％)。(Rt＝2.19分钟，+ESI m/z：MH+＝483.2)。
IN-3-04：6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
在真空下，向配备有隔膜盖的反应瓶中加入IN-1-03(0.68克，1.63mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.408克，1.96mmol)、K3PO4(1.04克，4.90mmol)和[Pd(PPh3)4](94毫克，0.08mmol)，经由注射器加入甲苯(16mL)，然后用N2气球。将混合物加热至110℃过夜。将混合物冷却至室温并与水加入到分液漏斗。将瓶用乙酸乙酯洗涤，并加入至分液漏斗。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到6克硅胶上。将样品干燥加载到硅胶柱上，并通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.23克，收率34％)。(Rt＝1.99分钟，+ESI m/z：MH+＝458.9)。
IN-3-05：4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(吡唑-3-基)苯甲酰胺
IN-1-04(4.0克，7.96mmol)、吡啶-3-基硼酸(1.17克，9.55mmol)、K2CO3(2.20克)、四(三苯基膦)钯(0)(0.46克，0.4mmol)的混合物加入烧瓶中，然后加入40mL的1,4-二噁烷/H2O(4/1)的混合物。加入后，马上应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。然后，将真空应用到系统直到再看到鼓泡。通过氮气气球将氮气气氛建立到系统中。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将样品干燥加载到硅胶柱上，并通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.15克，收率87％)。LC/MS(Rt＝1.78分钟，+ESI m/z：MH+＝453.0/455.0)。
IN-3-06：2-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将IN-1-03(2.0克，4.36mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.74克，5.23mmol)、K2CO3(1.20克)和四(三苯膦)钯(0)(0.25克，0.22mmol)的混合物加入烧瓶中，然后加入40mL的1,4-二噁烷/H2O(4/1)的混合物。加入后，马上应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。然后，将真空施加于系统直到再看到鼓泡。通过氮气气球将氮气气氛建立到系统中。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将样品干燥加载到硅胶柱上，并通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.57克，收率84％)。LC/MS(Rt＝2.02分钟，+ESI m/z：MH+＝428.0)。
IN-3-07：2-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氟-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将IN-1-03(4.0克，8.71mmol)、(2-氟吡啶-3-基)硼酸(1.84克，13.07mmol)、K2CO3(3.61克)和四(三苯膦)钯(0)(0.50克，0.44mmol)的混合物加入烧瓶中，然后加入65mL的1,4-二噁烷/H2O(4/1)的混合物。加入后，马上应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。然后，将真空施加于系统直到再看到鼓泡。通过氮气气球将氮气气氛建立到系统中。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将样品干燥加载到硅胶柱上，并通过快速色谱法(0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色胶状物(3.81克，基于LCME的纯度60％，61％收率)。LC/MS(Rt＝1.99分钟，+ESI m/z：MH+＝428.0)。将样品直接在下一个步骤使用，不经进一步纯化。
IN-3-08：6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
向圆底烧瓶中加入在210mL混合溶剂(甲醇/THF/H2O＝5/5/1比)中的IN-3-03(3.56克，7.37mmol)，加入2mL浓H3PO4并将混合物在回流下加热4小时。通过蒸发除去溶剂，将残余物用水稀释，中和的饱和NaHCO3/水。滤出固体，用水洗涤，空气干燥，得到标题化合物，为白色固体(2.3克)。(Rt＝1.75分钟，+ESI m/z：MH+＝399.0)。
第1.4节：中间体AM的合成
AM-01：(3S)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷
a)Cbz-Cl,NEt3,CH2Cl2,0℃.b)MsCl,NEt3,CH2Cl2,-15℃.c)aq.NaSMe,DMF.d)NaNClTs,TBAB,CH2Cl2.e)NaClO aq.,TBAB,CH2Cl2/EtAcO.f)Na,萘,THF
方案AM-01
标题化合物按照方案AM-01合成。
步骤1：(R)-苄基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯
氮气下，向在冰/水浴中搅拌的(R)-吡咯烷-3-醇(10克，114.8mmol)和NEt3(18.3mL，131.2mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液中，逐滴加入Cbz-Cl(15.6mL，109.31mmol)。将反应在冰/水浴中搅拌2小时。通过加入CH2Cl2(25mL)和HCl(100mL)的1N水溶液处理反应。将有机相分离，用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。将微黄色残余物溶解在乙酸乙酯中并通过硅胶垫过滤，用更多的乙酸乙酯洗涤直到没有更多的产物洗出。蒸发溶剂，得到浅黄色油状的标题化合物(20.19克，83％)。LC/MS(Rt＝1.49分钟，+ESI m/z：MH+＝222.3)。
步骤2：(R)-苄基-3-((甲磺酰)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯
向在-15℃下搅拌的(R)-苄基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(10克，45.2mmol)和NEt3(18.9mL，135.6mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中，逐滴加入MsCl(5.2mL，67.8mmol)。将反应混合物在-15℃下搅拌30分钟，并在0℃下搅拌30分钟。将混合物倒入分液漏斗，用饱和的NaHCO3水溶液(2×60mL)和盐水(60mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发以获得标题化合物，为黄色油状物。(13.09克，收率97％)。LC/MS(Rt＝1.74分钟，+ESI m/z：MH+＝300.2)。
步骤3：(S)-苄基-3-(甲硫基)吡咯烷-1-羧酸酯
向在冰/水浴中在N2气氛下搅拌的(R)-苄基-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.84克，19.51mmol)在DMF(40mL)中的溶液中，逐滴加入NaSMe的水溶液(21％，9.8mL，29.3mmol)。将反应混合物在冰/水浴中搅拌1小时然后在室温下搅拌过夜。通过加入水(50mL)处理反应，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相蒸发至大约三分之一的体积，并用水(4×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法(0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物d，为微黄色油状物(4.90克，收率99％)。LC/MS(Rt＝1.98分钟，+ESI m/z：MH+＝252.2)。
步骤4：(S)-苄基-3-(S-甲基-N-甲苯磺酰基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向在室温下搅拌的(S)-苄基-3-(甲硫基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.90克，19.50mmol)、N(Bu)4Br(0.63克，1.95mmol)在CH2Cl2(60mL)中的混合物，分批加入氯胺-T三水合物(6.72克，23.89mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。通过过滤除去白色固体，蒸发滤液，得到标题化合物，为黄色油状物(8.19克，100％)。LC/MS(Rt＝1.76分钟，+ESI m/z：MH+＝421.2)。
步骤5：(3S)-苄基-3-(S-甲基-N-甲苯磺酰基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
向(S)-苄基-3-(S-甲基-N-甲苯磺酰基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(8.19克，19.47mmol)和Bu4NBr(3.14克，9.73mmol)在乙酸乙酯和CH2Cl2(各40mL)的1/1混合溶剂中的混合物，加入NaClO水溶液(8.85％，110mL)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。TLC表明(S)-苄基-3-(S-甲基-N-甲苯磺酰基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-羧酸酯未完全消耗，因此加入更多次氯酸钠溶液(30mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入分液漏斗中并分离有机相。将水相用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为乙酸乙酯/MeOH的9/1混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(3.94克，收率46％)。LC/MS(Rt＝1.92分钟，+ESI m/z：MH+＝437.2)。
步骤6：(3S)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷
向在室温下N2气氛下搅拌的Na(0.83克，36.14mmol)在无水THF(50mL)中的混合物，一次性加入萘(6.07克，47.32mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，得到深绿色溶液。该溶液在冰/水浴中冷却并逐滴加入在无水THF(120mL)中的(3S)-苄基-3-(S-甲基-N-甲苯磺酰基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(3.94克，9.03mmol)。将反应在此温度下搅拌1小时并使其温热至室温，通过加入盐酸的3N水溶液(25mL)淬灭。用CH2Cl2(3×25mL)洗涤混合物，并蒸发水层。将残余物在水(25mL)再溶解中并用饱和的NaHCO3溶液使其为碱性。将得到的混合物过滤并将滤液蒸发。将残余物用EtOH(50mL)处理并过滤以除去盐。将滤液蒸发，得到标题化合物，为棕色胶状物(0.41克，31％)，将其直接用于下一步骤。LC/MS(Rt＝0.30分钟，+ESIm/z：MH+＝149.2)。
AM-02：(3R)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷
标题化合物是根据上述用于合成AM-01的过程，通过使用(S)-吡咯烷-3-醇代替(R)-吡咯烷-3-醇作为起始原料合成。LC/MS(Rt＝0.30分钟，+ESI m/z：MH+＝149.2)。
AM-03：(S)-3-(甲基磺酰基)吡咯烷
方案AM-03
该标题化合物按照方案AM-03制备。
步骤1：(S)-苄基-3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-羧酸酯
硫醚(S)-苄基-3-(甲硫基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.30克，5.17mmol)溶于MeOH(30mL)中，并向该溶液加入Na2WO4.2H2O(0.51克，1.55mmol)。然后将混合物在冰/水浴中冷却，并在此温度下，逐滴加入H2O2(在H2O中30％，1.2mL，10.34mmol)。然后将反应在50℃下搅拌1个小时。将反应物冷却至室温，并通过加入饱和的亚硫酸钠水溶液和KI粒淬灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，处理，分离有机层，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水相。将有机相合并，用硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.11克，收率76％)。LC/MS(Rt＝1.59分钟，+ESI m/z：MH+＝284.2)。
步骤2：((S)-3-(甲基磺酰基)吡咯烷
向在真空下含有(S)-苄基-3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.11克，3.92mmol)、Pd/C(10％，0.33克)的圆底烧瓶中，通过插管加入MeOH(30mL)。然后应用充满氢气的气球。将反应在50℃下搅拌48个小时。在冷却至室温后，施加真空并且再用N2填充。将混合物用硅藻土过滤，并蒸发溶剂。1H NMR谱表明，该残余物是标题化合物和起始材料的1:1的混合物(收率50％)。此混合物直接用于下一个步骤，不经进一步纯化。LC/MS(Rt＝0.25分钟，+ESI m/z：MH+＝150.1)。
AM-04：(R)-3-(甲基磺酰基)吡咯烷
方案AM-04
标题化合物根据方案AM-04通过使用(R)-苄基-3-(甲硫基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.17克，4.13mmol)作为起始材料和按照如上描述的用于合成AM-03的过程制备。1H NMR谱表明，该残余物是标题化合物和起始物质的1.5:1的混合物(约60％收率)。此混合物直接用于下一个步骤,不经进一步纯化。LC/MS(Rt＝0.25分钟，+ESI m/z：MH+＝150.1)。
第2.1节：实施例的合成
实施例001：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3S)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
a)[Pd(PPh3)4]，K3PO4，(RO)2BR，甲苯，回流；b)AcOH/H2O，回流
方案EXP-001
向在真空下含有5-溴-6-((S)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(0.196克，0.37mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.134克，0.48mmol)、K3PO4(0.2356克，1.11mmol)和[Pd(PPh3)4](0.0214克，0.02mmol)的圆底烧瓶中，通过注射器加入甲苯(15mL)。应用氮气气球，并将该混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并蒸发。将由此获得的粗品再溶解于10mL的4/1的乙酸/H2O混合物中，并将混合物在回流下加热5小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱法(0-30％溶剂B/DCM，溶剂B为浓氨/甲醇的1/5的混合物)纯化，得到所需(50毫克，收率26％)。LC/MS(Rt＝1.64分钟，+ESIm/z：MH+＝511.2)。
实施例002：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-((3R)-3-(S-甲基磺酰亚氨基)吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
a)[Pd(PPh3)4]，K3PO4，(RO)2BR，甲苯，回流；b)AcOH/H2O，回流
方案EXP-002
按照上述用于合成实施例001的过程中，标题化合物(12.4毫克，收率8％)由5-溴-6-((R)-3-(S-甲基磺酰亚胺基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(108毫克)合成。LC/MS(Rt＝1.64分钟，+ESI m/z：MH+＝511.2)。
实施例003：
(S)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例001的过程由(S)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)烟酰胺合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％溶剂B/DCM，溶剂B为乙酸乙酯/甲醇的9/1的混合物)纯化，得到标题化合物(17mg，收率16％)。LC/MS(Rt＝1.81分钟，+ESI m/z：MH+＝512.1)。
实施例004：
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例001的过程由(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)烟酰胺合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％溶剂B/DCM，溶剂B为乙酸乙酯/甲醇的9/1的混合物)纯化，得到标题化合物(103mg，收率37％)。LC/MS(Rt＝1.81分钟，+ESI m/z：MH+＝512.1)。
实施例005：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5,6-二(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
向在真空下的含有5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(0.20克，0.49mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.41克，1.47mmol)、K3PO4(0.62克，2.94mmol)和[Pd(PPh3)4](85毫克，0.07mmol)的圆底烧瓶中，通过注射器加入甲苯(15mL)。应用氮气气球，并将该混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并蒸发。将由此获得的粗品再溶解于10mL的乙酸/H2O的4/1的混合物中，并将混合物在回流下加热48小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱(0-30％溶剂B/DCM，溶剂B为浓氨/甲醇的1/5的混合物)纯化，得到所需(122毫克，收率55％)。LC/MS(Rt＝1.74分钟，+ESI m/z：MH+＝431.1)。
实施例006：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-[3,2':3',3”-三联吡啶]-5'-甲酰胺
在真空下,向加入5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(0.15克，0.36mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.13克，1.08mmol)、K3PO4(0.62克，2.94mmol)和[Pd(dppf)Cl2].CH2Cl2(0.088克，0.11mmol)的圆底烧瓶中，通过注射器加入15mL含DME/H2O/乙醇(7/3/2)的混合溶剂。将反应在氮气气氛下在回流下(85℃)加热过夜。将反应冷却至室温并加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸发并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/DCM，溶剂B为乙酸乙酯/甲醇的9/1的混合物)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体(0.101克，收率61％)。LC/MS(Rt＝1.54分钟，+ESI m/z：MH+＝453.2)。
实施例007：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-[4,2':3',4”-三联吡啶]-5'-甲酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例006的过程由吡啶-4-基硼酸合成，得到标题化合物(0.126g，收率76％)。LC/MS(Rt＝1.54分钟，+ESI m/z：MH+＝453.2)。
实施例008：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5,6-二(嘧啶-5-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例006的过程由嘧啶-5-基硼酸合成，得到标题化合物(0.157g，收率95％)。LC/MS(Rt＝1.80分钟，+ESI m/z：MH+＝455.3)。
实施例009：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5,6-二(1H-吡唑-4-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例006的过程由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑合成，得到标题化合物(0.078g，51％)。LC/MS(Rt＝1.87分钟，+ESIm/z：MH+＝431.3)。
实施例010：
5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟酰胺
方案EXP-010
向闪烁管中加入酰胺IN-2-10(0.1364克，0.30mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.1229克，0.44mmol)、K2CO3(0.94克，0.68mmol)和[Pd(PPh3)2Cl2](0.0477克，0.07mmol)。然后，将体系置于真空下，并通过注射器在真空下加入二噁烷/水(10/2mL)的混合物。然后，将体系至于N2气氛下，并将反应在120℃下加热过夜。此时间之后，将有机层分离并在真空中除去溶剂。将残余物(0.1566克，0.30mmol)再溶解于AcOH的80％的水溶液(10mL)，在100℃下加热过夜。冷却后，在真空中除去溶剂，将残余物用饱和的NaHCO3溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)处理。将有机相分离并再次用饱和的NaHCO3(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到浅黄色固体。将固体用TBME研磨，并过滤，得到标题化合物(0.0252克，19％)。LC/MS(Rt＝1.72分钟，+ESI m/z：MH+＝445.3)。
实施例011：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
反应瓶中加入IN-3-03(0.1克，0.20mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.034mL克，0.27mmol)、K2CO3(0.058克，0.42mmol)和[Pd(PPh3)2Cl2](0.029mL克，0.04mmol)。然后将系统置于真空并在真空下通过注射器加入10％的水在1,4-二噁烷(10mL)中的混合溶剂。然后，将系统置于N2气氛下，并将反应在回流下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。将由此得到的残余物再溶解于10mL的AcOH/H2O以80/20的比率的混合溶剂。将溶液在回流下加热5小时。然后，将反应冷却至室温后，在真空中除去溶剂，并将残余物再溶解于饱和的NaHCO3溶液(25mL)并加入乙酸乙酯(25mL)。将混合物转移到分离漏斗中，萃取并用乙酸乙酯(25mL)洗涤水相。将有机层合并，用硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到浅黄色固体(0.014克，15％)。LC/MS(Rt＝1.63分钟，+ESI m/z：MH+＝442.3)。
实施例012：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例011的过程合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到浅黄色固体(0.022克，24％)。LC/MS(Rt＝1.63分钟，+ESI m/z：MH+＝442.3)。
实施例013：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-苯基-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例011的过程合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到浅黄色固体(0.042克，46％)。LC/MS(Rt＝1.92分钟，+ESIm/z：MH+＝441.3)。
实施例014：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)-6-(噻吩-3-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例011的过程合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到浅黄色固体(0.054克，59％)。LC/MS(Rt＝1.90分钟，+ESIm/z：MH+＝447.3)。
实施例015：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例011的过程合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到浅黄色固体(0.042克，46％)。LC/MS(Rt＝1.71分钟，+ESI m/z：MH+＝445.4)。
实施例016：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于合成实施例011的过程合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到浅黄色固体(0.022克，24％)。LC/MS(Rt＝1.79分钟，+ESI m/z：MH+＝445.2)。
实施例017：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.22克，0.54mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.167克，0.80mmol)、K2CO3(0.222克，1.61mmol和PdCl2(PPh3)2(75毫克，0.11mmol)的反应瓶中加入5mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到棕色的固体。用2mL的DCM将此固体研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(34毫克，收率14％)。LC/MS(Rt＝1.64分钟，+ESI m/z：MH+＝456.1)。
实施例018：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于合成实施例017的过程从IN-3-04(170mg)合成。将粗品通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到棕色固体。通过将此固体用2mL的DCM研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(11毫克，收率6％)。LC/MS(Rt＝1.59分钟，+ESI m/z：MH+＝456.2)。
实施例019：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(0.271克，0.80mmol)、CuI(19毫克，0.10mmol)和Pd(PPh3)4(68毫克，0.06mmol)的反应瓶中加入12mL的DMF。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。将反应冷却至室温，加入水以淬灭反应，然后过滤，以除去一些不溶的材料。将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发到4g硅胶上，并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到所需，为黄色固体。将该固体用2mL的DCM研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(123mg，收率55％)。LC/MS(Rt＝1.57分钟，+ESI m/z：MH+＝456.3)。
实施例020：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
方法1：
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.184克，1.46mmol)、K2CO3(0.673克，4.88mmol)和PdCl2(PPh3)2(137毫克，0.2mmol)的反应瓶中加入10mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到浅黄色固体。将此固体用2mL的DCM研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(109mg，收率49％)研磨。LC/MS(Rt＝1.68分钟，+ESI m/z：MH+＝456.3)。
方法2：
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(24.70克，60.21mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(25.06克，120.43mmol)、K2CO3(461.86克，361.29mmol)和PdCl2(PPh3)2(6.34毫克，9.03mmol)的圆底烧瓶中，加入361mL的1,4-二噁烷和180mL水。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(600mL)和水(500mL)稀释。蒸发有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发到50g硅胶上，并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B是1％MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到棕色固体。将该固体再溶解于乙酸乙酯并蒸发到50g硅胶上并重复该快速色谱法两次，得到白色固体(25.1克，收率91％)。LC/MS(Rt＝1.68分钟，+ESI m/z：MH+＝456.3)。
实施例021：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5,6-双(1-甲基-1H-咪唑-5-基)烟酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-1-02(0.20克，0.49mmol)、1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(0.54克，1.46mmol)、CuI(19毫克，0.10mmol)和Pd(PPh3)4(68毫克，0.06mmol)的反应瓶中加入12mL的DMF。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。将反应冷却至室温，加入水以淬灭反应，然后过滤，以除去一些不溶的材料。将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/DCM，溶剂B是20％的浓氨水在MeOH中的混合溶剂)纯化，得到所需，为黄色固体。将此固体用2mL的DCM研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(107mg，收率48％)。LC/MS(Rt＝1.52分钟，+ESI m/z：MH+＝459.2)。
实施例022：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.22克，0.54mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.113克，0.80mmol)、K2CO3(0.222克，1.61mmol)、PdCl2(PPh3)2(75mg，0.11mmol)的反应瓶中加入5mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体(181mg，收率72％)。LC/MS(Rt＝1.56分钟，+ESI m/z：MH+＝470.9)。
实施例023：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(邻甲苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.22克，0.54mmol)、邻甲苯基硼酸(0.109克，0.80mmol)、K2CO3(0.222克，1.61mmol)和PdCl2(PPh3)2(75毫克，0.11mmol)的反应瓶中，加入5mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体(161mg，收率64％)。LC/MS(Rt＝1.64分钟，+ESI m/z：MH+＝466.0)。
实施例024：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5二甲基-1H-吡唑-1-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
步骤1：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-肼基-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(IN-4-01)
向在室温下搅拌的含有在100mL的2-丙醇中的IN-3-01(2.34克，5.70mmol)的密封管，逐滴加入4.37mL的水合肼。加入后，将管密封，并将混合物加热至125℃，并在该温度下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并加入20mL水。由此形成的沉淀物通过过滤收集并用水洗涤，空气干燥，得到标题化合物，为深棕色固体(1.20克，收率52％)。LC/MS(Rt＝1.47分钟，+ESI m/z：MH+＝406.2)。
步骤2：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺(实施例024)
向IN-4-01(0.20克，0.49mmol)和戊烷-2,4二酮(59毫克，0.59mmol)在2-PrOH(10mL)中的溶液中，加入AcOH(71μL，1.23mmol)，并将该混合物在100℃下在反应瓶中搅拌过夜。LCMS显示SM完全消耗。因此，反应通过加入NaHCO3/H2O(饱和的)处理，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(98mg，收率42％)。LC/MS(Rt＝1.75分钟，+ESI m/z：MH+＝470.2)。
实施例025：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向反应瓶中IN-4-01(0.20克，0.49mmol)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(97毫克，0.59mmol)在2-PrOH(3.3mL)中的溶液，加入浓盐酸(91μL，1.08mmol)，并将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示SM完全消耗。因此，反应通过加入NaHCO3/H2O(饱和的)处理，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(94mg，收率43％)。LC/MS(Rt＝1.68分钟，+ESI m/z：MH+＝442.1)。
实施例026：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-2-13(0.40克，0.87mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.215克，1.75mmol)、K2CO3(0.724克，5.24mmol)和PdCl2(PPh3)2(123毫克，0.17mmol)的反应瓶，加入17mL的20％的水在4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为白色固体(14毫克，收率4％)。LC/MS(Rt＝1.73分钟，+ESI m/z：MH+＝456.2)。
实施例027：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-2-12(0.40克，0.87mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.215克，1.75mmol)、K2CO3(0.724克，5.24mmol)和PdCl2(PPh3)2(123毫克，0.17mmol)的反应瓶，加入17mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为白色固体(390mg，收率98％)。LC/MS(Rt＝1.73分钟，+ESI m/z：MH+＝455.0)。
实施例028：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-05(0.20克，0.44mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.203克，0.98mmol)、K2CO3(0.405克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)的反应瓶，加入5mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为白色固体(160mg，收率72％)。LC/MS(Rt＝1.58分钟，+ESI m/z：MH+＝455.0)。
实施例029：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-甲基-2-(吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
方法1：
标题化合物从IN-3-05(0.20克，0.44mmol)、邻甲苯基硼酸(0.133克，0.98mmol)、K2CO3(0.405克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07prepedmmol)按照用于实施例028的过程制备，为白色固体(200mg，收率98％)。LC/MS(Rt＝1.81分钟，+ESI m/z：MH+＝465.0)。
实施例030：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.185克，0.98mmol)、K2CO3(0.404克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)的反应瓶，加入5mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到白色固体(239mg，收率94％)。LC/MS(Rt＝1.70分钟，+ESI m/z：MH+＝520.0)。
实施例031：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-乙基苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物从IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(2-乙基苯基)硼酸(0.146克，0.98mmol)、K2CO3(0.404克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)按照用于实施例030的过程制备，为白色固体(228mg，收率97％)。LC/MS(Rt＝1.71分钟，+ESI m/z：MH+＝480.0)。
实施例032：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物从IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(0.148克，0.98mmol)、K2CO3(0.404克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)按照用于实施例030的过程制备，为白色固体(234毫克，100％收率)。LC/MS(Rt＝1.60分钟，+ESI m/z：MH+＝482.1)。
实施例033：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-氟苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物从IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.136克，0.98mmol)、K2CO3(0.404克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51mg，0.07mmol)按照用于实施例030的过程制备，为白色固体(229毫克，100％收率)。LC/MS(Rt＝1.64分钟，+ESI m/z：MH+＝470.0)。
实施例034：
2-(2-氨基甲酰基苯基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物从IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(2-氰基苯基)硼酸(0.136克，0.98mmol)、K2CO3(0.404克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)按照用于实施例030的过程制备。将化合物用快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到白色固体(169毫克，70％收率)。LC/MS(Rt＝1.42分钟，+ESIm/z：MH+＝495.0)。
实施例035：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(嘧啶-5-基)-6-(邻甲苯基)烟酰胺
标题化合物从IN-3-02(0.20克，0.49mmol)、邻甲苯基硼酸(0.132克，0.97mmol)、K2CO3(0.403克，2.92mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)按照用于实施例030的过程制备，为白色固体(141毫克，收率62％)。LC/MS(Rt＝1.90分钟，+ESI m/z：MH+＝467.0)。
实施例036：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
标题化合物从IN-3-02(0.20克，0.49mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.123克，0.97mmol)、K2CO3(0.403克，2.92mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)按照用于实施例030的过程制备，为白色固体(156毫克，收率69％)。LC/MS(Rt＝1.72分钟，+ESI m/z：MH+＝457.1)。
实施例037：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5,6-二(1H-吡唑-4-基)烟酰胺
标题化合物按照上述用于实施例006的合成过程从4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑合成，得到标题化合物(0.064克，收率70％)。LC/MS(Rt＝1.75分钟，+ESI m/z：MH+＝459.3)。
实施例038：5,6-二(1H-吡唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
向在真空下含有IN-1-01(1.0克，2.53mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.11克，7.58mmol)、K3PO4(3.22克，15.17mmol)和PdCl2(PPh3)2(292毫克，0.25mmol)的圆底烧瓶中，通过注射器加入甲苯(30mL)。应用氮气气球，并将该混合物在110℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并与水加入到分液漏斗。将烧瓶用乙酸乙酯洗涤，并加入到分液漏斗中。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将由此获得的粗品再溶解于20mL的DCM并在室温下用6mL的TFA处理过夜。LCMS表明反应没有完成。因此，通过蒸发溶剂处理反应并将残余物再溶解于10mL的在水中80％的AcOH并加热至100℃过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱法(0-5％的MeOH/DCM)纯化。化合物仍不纯因此用DCM洗涤(swish)，过滤收集标题化合物，其为白色固体(351mg，收率36％)。LC/MS(Rt＝1.70分钟，+ESI m/z：MH+＝415.2)。
实施例039：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6'-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物从IN-3-06(1.54克，3.60mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.91克，7.19mmol)，K2CO3(2.98克，21.58mmol)和PdCl2(PPh3)2(378毫克，0.54mmol)按照用于实施例030的过程制备，为白色固体(1.10克，收率65％)。LC/MS(Rt＝1.89分钟，+ESIm/z：MH+＝473.9)。
实施例040：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)-6-(邻甲苯基)烟酰胺
标题化合物从IN-3-07(0.20克，0.50mmol)、邻甲苯基硼酸(0.136克，1.00mmol)、K2CO3(0.416克，3.01mmol)和PdCl2(PPh3)2(53毫克，0.08mmol)按照用于实施例030的过程制备，为白色固体(13毫克，收率6％)。LC/MS(Rt＝1.81分钟，+ESI m/z：MH+＝455.0)。
实施例041：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6'-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将实施例039(0.22克，0.46mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(0.446克，3.25mmol)，在15mL的1,4-二噁烷中的混合物加热至100℃并在该温度下搅拌过夜。LCMS显示，观察到15％的反应。因此另加入1.0克的(4-甲氧基苯基)甲胺并加热2天。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为5％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(274毫克，收率100％)。LC/MS(Rt＝1.70分钟，+ESI m/z：MH+＝591.0)。
实施例042：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6'-肼基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将实施例039(0.22克，0.46mmol)、65％的肼(0.223克，4.64mmol)，在5mL的2-PrOH中的混合物加热回流，并在此温度下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物再溶解于15mL的MeOH中，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体(226毫克，收率100％)。LC/MS(Rt＝1.51分钟，+ESI m/z：MH+＝486.0)。
实施例043：
5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)烟酰胺
将实施例042(0.226克，0.46mmol)和原甲酸三甲酯(10.32克，69.95mmol)的混合物加热至100℃，并在此温度下搅拌过夜。在高真空下将溶剂蒸发至干，将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为5％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到所需。然后通过快速色谱法，用43克C18柱(5-100％的MeCN/水)纯化，得到所需，为白色固体(92毫克，收率40％)。LC/MS(Rt＝1.56分钟，+ESI m/z：MH+＝495.9)。
实施例044：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6’-(甲基氨基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将密封管中的实施例039(0.22克，0.46mmol)、40％甲胺(0.819克，10.55mmol)在15mL的1,4-二噁烷中的混合物加热至90℃，并在此温度下搅拌3天。在高真空下将溶剂蒸发至干，并将残余物通过FLC(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(99毫克，97％收率)。LC/MS(Rt＝1.55分钟，+ESI m/z：MH+＝485.0)。
实施例045：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6’-(二甲基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将密封管中的实施例039(0.22克，0.46mmol)、40％二甲胺(1.189克，10.55mmol)在15mL的1,4-二噁烷中的混合物加热至90℃，并在此温度搅拌3天。在高真空下将溶剂蒸发至干，并将残余物通过FLC(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为5％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(94毫克，收率89％)。LC/MS(Rt＝1.57分钟，+ESIm/z：MH+＝499.0)。
实施例046：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6’-((2-羟基乙基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将密封管中的实施例039(0.22克，0.46mmol)、2-氨基乙醇(0.647克，10.55mmol)在15mL的1,4-二噁烷中的混合物加热至100℃并在此温度下搅拌3天。在高真空下将溶剂蒸发至干，并将残余物通过FLC(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(73毫克，收率67％)。LC/MS(Rt＝1.49分钟，+ESI m/z：MH+＝515.2)。
实施例047：
6'-氨基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
将实施例041(274毫克，0.46mmol)、二苯基醚(786毫克，4.62mmol)在TFA(15mL)中的混合物至75℃并在该温度下搅拌3小时。将溶剂蒸发，并将残余物再溶解于乙酸乙酯，并用饱和的NaHCO3/H2O溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(131毫克，收率60％)。LC/MS(Rt＝1.51分钟，+ESI m/z：MH+＝471.1)。
实施例048：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-苯基-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.15克，0.37mmol)、苯基硼酸(0.089克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)的反应瓶，加入3.7mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，以得到带棕色的固体。将固体进一步用快速色谱法，用43克C18柱(5-100％的MeCN/水)纯化，得到所需，为白色固体(106毫克，收率64％)。LC/MS(Rt＝1.62分钟，+ESI m/z：MH+＝452.0)。
实施例049：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(噻吩-3-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48的过程，从IN-3-01(0.15克，0.37mmol)、噻吩-3-基硼酸(0.084克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B是1％MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)和用43g的C18柱的快速色谱法(5-100％MeCN/水)，得到所需，为白色固体(104毫克，收率62％)。LC/MS(Rt＝1.61分钟，+ESI m/z：MH+＝458.0)。
实施例050：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48的过程，从IN-3-01(0.15克，0.37mmol)、(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(0.114克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)和用43克的C18柱的快速色谱法(5-100％的MeCN/水)，得到所需，为白色固体(57毫克，收率32％)。LC/MS(Rt＝1.45分钟，+ESI m/z：MH+＝486.1)。
实施例051：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
标题化合物是按照用于实施例48的过程，从IN-3-02(0.15克，0.36mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.152克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)和用43克的C18柱的快速色谱法(5-100％的MeCN/水)，得到所需，为白色固体(57毫克，32％收率)。LC/MS(Rt＝1.69分钟，+ESIm/z：MH+＝457.1)。
实施例052：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48所述的过程，从IN-3-07(0.40克，60％纯度，0.56mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.233克，0.1.12mmol)、K2CO3(0.464克，3.36mmol)和Pd(DPPF)Cl2(62毫克，0.08mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)和用43克的C18柱的快速色谱法(5-100％的MeCN/水)，得到所需，为白色固体(94毫克，35％收率)。LC/MS(Rt＝1.84分钟，+ESI m/z：MH+＝474.1)。
实施例053：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48所述的过程，从IN-3-07(0.40克，60％纯度，0.56mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.233克，0.1.12mmol)、K2CO3(0.464克，3.36mmol)和Pd(DPPF)Cl2(62毫克，0.08mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)和用43克的C18柱的快速色谱法(5-100％的MeCN/水)，得到所需，为白色固体(117毫克，收率44％)。LC/MS(Rt＝1.85分钟，+ESI m/z：MH+＝473.9)。
实施例054：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-氯苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物从IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(2-氯苯基)硼酸(0.153克，0.98mmol)、K2CO3(0.404克，2.93mmol)和PdCl2(PPh3)2(51毫克，0.07mmol)按照用于实施例030的过程制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)然后通过HPLC用C18柱(35-95％的MeCN/水)纯化，得到所需，为白色固体(109毫克，收率46％)。LC/MS(Rt＝1.64分钟，+ESI m/z：MH+＝485.8/487.8)。
实施例055：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48所述的过程，从IN-3-01(0.15克，0.36mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.142克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)和HPLC用C18柱(30-95％的MeCN/水)，得到所需，为白色固体(62毫克，38％收率)。LC/MS(Rt＝1.47分钟，+ESI m/z：MH+＝441.9)。
实施例056：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48所述的过程，从IN-3-01(0.15克，0.36mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.203克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)和HPLC用C18柱(30-95％MeCN/水)，得到所需，为白色固体(190毫克，99％收率)。LC/MS(Rt＝1.65分钟，+ESIm/z：MH+＝526.0)。
实施例057：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(嘧啶-5-基)烟酰胺
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.15克，0.36mmol)、1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(0.203克，0.55mmol)、CuI(14毫克，0.07mmol)和Pd(PPh3)4(51毫克，0.04mmol)的反应瓶，加入9mL的DMF。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。将反应冷却至室温，加入水以淬灭反应，然后过滤，以除去一些不溶的材料。将固体用乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发到用4g硅胶上，并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到所需，为黄色固体，将其进一步通过HPLC用C18柱(30-95％的MeCN/水)纯化，得到所需，为白色固体(34毫克，收率20％)。LC/MS(Rt＝1.48分钟，+ESI m/z：MH+＝456.9)。
实施例058：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向在反应瓶中在室温下搅拌的实施例56(0.186克，0.35mmol)在10mLMeOH中的溶液，加入2mL的2M的H3PO4。将混合物在65℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将残余物用水处理，并用饱和的NaHCO3/H2O中和，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物通过HPLC用C18柱(30-95％MeCN/水)纯化，得到标题化合物，为白色固体(41毫克，收率26％)。LC/MS(Rt＝1.46分钟，+ESI m/z：MH+＝441.9)。
实施例059：4-(5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯甲酸甲酯
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.176克，0.98mmol)、K3PO4(0.621克，2.93mmol)、Pd(DPPF)Cl2(54毫克，0.07mmol)的反应瓶，加入5mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(190毫克，收率76％)。LC/MS(Rt＝1.59分钟，+ESI m/z：MH+＝509.9)。
实施例060：4-(5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯甲酸甲酯
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.20克，0.49mmol)、(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.176克，0.98mmol)、K3PO4(0.621克，2.93mmol)和Pd(DPPF)Cl2(54毫克，0.07mmol)的反应瓶，加入5mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为1％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(218毫克，88％收率)。LC/MS(Rt＝1.68分钟，+ESI m/z：MH+＝509.9)。
实施例061：4-(5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯甲酸
向在反应管中实施例059(100毫克)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液，加入1mL的1M的NaOH并将该管密封并在70℃下加热30分钟。LCMS表明反应完成。将反应通过蒸发处理，并将残余物再溶解于水中，并用0.20mL的AcOH处理。由此形成的沉淀物通过过滤收集，用水、TBME洗涤，然后空气干燥，得到66毫克标题化合物，为灰白色固体。LC/MS(Rt＝1.52分钟，+ESI m/z：MH+＝495.9)。
实施例062：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-氰基苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向在反应管中实施例034(153毫克，0.31mmol)和Et3N(0.258mL，1.86mmol)在DCM(3mL)中的溶液，逐滴加入TFAA(130毫克，0.62mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应完成。通过加入饱和的NaHCO3/H2O处理反应，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为10％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到深色固体。将该固体进一步通过快速色谱法用43克的C18柱(30-95％的MeCN/H2O)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(61毫克，41％收率)。LC/MS(Rt＝1.77分钟，+ESI m/z：MH+＝477.1)。
实施例063：3-(5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯甲酸
向配置有隔膜盖含有IN-3-01(0.15克，0.37mmol)、3-羧基苯硼酸(0.121克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)的反应瓶，加入4mL的20％的水在1,4-二噁烷中的混合溶剂。加入后，立即应用真空直至起泡变少，然后用氮气气球建立氮气气氛。将混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。通过蒸发处理反应，并将残余物再溶解于水，并用0.20mL的AcOH处理，用乙酸乙酯萃取，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发到4克硅胶上并通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为30％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)纯化，得到所需，为色彩缤纷的胶状物。将该胶状物通过C18快速用43克的C18柱(30-95％MeCN/水)进一步纯化，杂质仍然存在。通过快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为15％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)再次纯化，得到标题化合物，为白色固体(13毫克，收率7％)。LC/MS(Rt＝1.55分钟，+ESI m/z：MH+＝495.9)。
实施例064：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-氰基苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48所述的过程，从IN-3-01(0.15克，0.36mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(0.108克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为2％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)，得到标题化合物，为淡黄色固体(163毫克，93％收率)。LC/MS(Rt＝1.65分钟，+ESIm/z：MH+＝476.9)。
实施例065：N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-氰基苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
标题化合物按照用于实施例48所述的过程，从IN-3-01(0.15克，0.36mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(0.108克，0.73mmol)、K2CO3(0.303克，2.19mmol)和Pd(DPPF)Cl2(40毫克，0.05mmol)制备。快速色谱法(0-100％溶剂B/己烷，溶剂B为2％的MeOH在乙酸乙酯中的混合溶剂)，得到标题化合物，为淡黄色固体(146毫克，收率84％)。LC/MS(Rt＝1.64分钟，+ESIm/z：MH+＝476.9)。
实施例066：
2-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向实施例064(130毫克，0.27mmol)在DMSO(5mL)中的溶液，加入K2CO3并将混合物在室温下搅拌5分钟。向由此得到的在室温下搅拌的混合物，加入30％的H2O2(185μL，1.64mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。通过加水处理反应并过滤混合物以收集形成的沉淀，用水洗涤，空气干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(100毫克，收率74％)。LC/MS(Rt＝1.44分钟，+ESI m/z：MH+＝494.9)。
实施例067：
2-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
向实施例065(130毫克，0.27mmol)在DMSO(5mL)中的溶液，加入K2CO3并将混合物在室温下搅拌5分钟。向由此得到的在室温下搅拌的混合物，加入30％的H2O2(185μL，1.64mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。通过加入水处理反应，并过滤混合物以收集形成的沉淀，用水洗涤，空气干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(94毫克，收率70％)。LC/MS(Rt＝1.45分钟，+ESI m/z：MH+＝494.9)。
生物实施例
本发明的化合物对于表达天然(K562)或T315I BCR-ABL(BaF3/BCR-ABLT315I)的细胞的存活率的作用
K562细胞购自ATCC并保持在补充有10％的胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI1640(Invitrogen)中。
如下构建BaF3/BCR-ABLT315I。根据制造商的方案，用Trizol试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA)从K-562细胞提取总RNA。第一条cDNA由Oligo dT引物引发，通过III逆转录酶(Invitrogen)合成。BCR-ABL cDNA用PCR方法放大，然后连接入哺乳动物表达载体pSRα的EcoRI位点。位点突变T315I，通过用含有突变位点的引物重叠PCR引入全长BCR-ABL。293T细胞(ATCC)用含有BCR-ABLT315I的pSRα载体瞬时转染以产生逆转录病毒。病毒上清液在转染后48小时获取。将Ba/F3细胞与含有2mg/ml聚凝胺(Sigma)和IL-3(Invitrogen)的逆转录病毒上清液一起培养。通过将细胞维持在补充有10％的血清，青霉素/链霉素(Invitrogen)和0.75毫克/mL G418(Sigma)的RPMI 1640(Invitrogen)中选择稳定的转染子。除去IL-3以进一步选择稳定表达的细胞，然后将其通过免疫印迹分析确定。
进行MTT试验(四唑基的增殖试验)以确定50％生长抑制的浓度。简而言之，将细胞一式三份在24孔微量滴定板中以每孔1.0×105个细胞的密度放置，并用连续稀释浓度的ABL001类似物(AST90-97，AST101-119)处理72小时，将溶剂DMSO作为阴性对照。通过测量在570nm处的吸光度测定MTT摄取。计算对于药物的每个浓度的平均值。GI50(50％生长抑制)值被报告为三次独立实验的平均值。
结果：上述试验被用于评估合成的实施例且结果列于下表中。ABL001用作试验中的参照化合物。
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺
表R-1：K562和BaF3/BCR-ABLT315I上的GI50(nM)
在取决于小鼠中的天然BCR-ABL的皮下肿瘤K562模型中的本发明化合物的口服功效研究
本研究检验用实施例20的化合物(AST135)口服给药到携带K562人CML细胞系表达的天然BCR-ABL的皮下肿瘤异种移植物的SCID小鼠的效果。小鼠用AST135一天治疗两次，14天。为了对比，将市售药品ABL001列入本研究。
每周至少测量两次肿瘤体积和动物体重。当平均肿瘤体积达到约200mm3，将动物随机分组治疗。每组有4只小鼠。肿瘤体积使用卡尺每周三次在两个维度上测量(体积＝L×W2×0.5)。
结果：以30mg/kg的剂量，每日两次，AST135(具有TGI 107％)在抑制K562异种移植物生长上比市售化合物ABL001(具有TGI 87％)有效得多。
TGI＝1-[(Vt终期–Vt初始)/(Vv终期–Vv初始)]，其中Vt终期是治疗组终期的肿瘤体积，Vt初始是治疗组初始的肿瘤体积，Vv终期是溶媒组终期的肿瘤体积，Vv初始是溶媒组初始的肿瘤体积。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各-R1选自-SF5、-CF3、-CF2Cl、-CF2Br、-CF2CF3、-CF2CF2Cl、-CF(CF3)2、-CF2H、-CF2CF2H、-CH(CF3)2；
各-L-选自键、-CF2-、-O-、-S(＝O)m-、-NRLN-；其中各-RLN选自-H、-CH3、-CF3、-CF2H；
各-R2选自-H、-F、-Cl、-Br；
各-Q＝选自-CH＝、-N＝；
各-Z＝选自-CRZ＝、-N＝；其中各-RZ选自-H、-F、-Cl、-Br、-ORO、-NRN1RN2；
各R3选自取代或未取代的5-10元杂芳基，取代或未取代的6-10元芳基；
各-R4选自取代或未取代的5-10元杂芳基，取代或未取代的6-10元芳基；或
各-R4选自以下列出的部分：
其中以上列出的部分中的碳-氢键可以被1至3个碳-R基团取代，其中各-R选自-F、取代或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；
各RO选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；
各RN1和RN2独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或取代或未取代的6-10元芳基；
各RP选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基；
其中所述取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或取代或未取代的C3-8环烷基的一个或两个碳可由-O-、-N(RN0)-、-S(＝O)m-、-P(RP)(＝O)-取代；
各RN0选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基；
m是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物表示为式(II)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L和Z各如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物表示为式(III)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4、L和Z各如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物表示为式(IIIa)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4和L各如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物表示为式(IIIb)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4、RZ和L各如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，L为O。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中
-R1为-CF3、-CF2Cl或-CF2Br；
-L-为-O-或-S(＝O)m-；
R3和R4各独立地选自取代或未取代的5-10元杂芳基，取代或未取代的6-10元芳基。
8.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
其中IN-3可以在如存在碱或不存在碱下加热，有或没有过渡金属复合物作为催化剂的条件下与胺衍生物反应，以将C-X4键转化为C-R4；或当由过渡金属如钯，镍的复合物催化时，取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物或取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物可以选择性地与IN-3在C-X4键处反应并形成C-R4键；
其中X4是I、Br或Cl。
9.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
其中IN-2可以与取代或未取代的5-10元杂芳基金属试剂、硼衍生物、硅衍生物在C-X3键处反应，以过渡金属复合物作为催化剂并形成C-R3键；
其中X3是I、Br或Cl。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述胺衍生物选自：
11.包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或溶媒的组合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，还包括另外的治疗剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是化学治疗剂。
14.一种与选自ErbB1、ErbB2、ErbB4、TEC、BTK、ITK、BMX、JAK3或RLK的激酶的抑制相比用于选择性抑制生物样品中或患者中的至少酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1的方法，包括将所述生物样品与根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物接触，或给所述患者施用根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一个激酶是酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1。
16.一种用于治疗患者中酪氨酸激酶埃布尔森蛋白质(ABL1)、埃布尔森相关蛋白质(ABL2)和相关的嵌合蛋白质，尤其是BCR-ABL1介导的紊乱或病状的方法，包括给所述患者施用根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述紊乱或病状是癌症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症是AML。
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