CN112300129A - 作为bcr-abl抑制剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了作为BCR‑ABL抑制剂的杂环化合物。本公开提供了式I代表的化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R4a、R4b、A、L、X、Y、Z和
如说明书定义，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。式I的化合物为BCR‑ABL抑制剂。BCR‑ABL抑制剂可用于治疗癌症和其他疾病。
Description
发明领域
本公开提供了抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson-相关蛋白(ABL2)和相关嵌合蛋白、特别是BCR-ABL1的酶活性的杂环化合物。本公开还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗对BCR-ABL1的抑制有响应的疾病、障碍或病症的方法。
发明背景
Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1也称为ABL1，是一种在人体中由位于染色体9上的ABL1基因编码的蛋白质。ABL1原癌基因编码细胞质和细胞核蛋白酪氨酸激酶，其参与细胞分化、细胞分裂、细胞粘附和应激反应的过程。ABL1蛋白的活性被其SH3结构域自我抑制，SH3结构域的缺失将ABL1转变为癌基因。慢性髓性白血病(CML)的标志是费城染色体(Ph)，由引起BCR-ABL酪氨酸激酶融合基因表达的t(9；22)易位形成。该融合基因编码嵌合BCR-ABL蛋白，其失去SH3结构域的自我调节。
尽管在CML的治疗中有通过ATP竞争机制抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性的有效药物，如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼，但一些患者由于耐药克隆的出现而复发，其中SH1中突变包括抑制剂结合。因此，通过不同结合方式抑制BCR-ABL蛋白活性的化合物具有克服抗性和扩展AML患者治疗选择的潜力。
靶向肉豆蔻酰基结合位点的试剂(称为变构抑制剂)具有治疗BCR-ABL障碍的潜力(Zhang等人,Nature,2010,463:501-6)。潜在地，结合肉豆蔻酰结合位点的变构抑制剂可能可用于防止ATP抑制剂的耐药性的出现。更重要的是，可以开发使用两种类型抑制剂的组合治疗来治疗BCR-ABL相关障碍(Wylie等人,Nature,2017,543:733-7)。
在本领域中存在对BCR-ABL抑制剂的需要。
发明概述
在一个方面，本公开提供了由以下式I、II-A、II-B或III-XIII中的任一个表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，例如，水合物，统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物为BCR-ABL抑制剂和/或用于制备BCR-ABL抑制剂的合成中间体。BCR-ABL抑制剂可用于治疗或预防其中BCR-ABL蛋白的抑制提供益处的疾病或病症，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了通过向有需要的个体(例如人类患者)施用治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防病症或疾病的方法。可通过抑制BCR-ABL治疗或预防的相关疾病和病症是例如癌症、神经变性疾病、肌营养不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。还提供了在个体中预防不期望增殖的细胞的增殖的方法，例如癌症中的不期望的增殖细胞增殖，包括向处于风险中的个体施用治疗有效量的本公开的化合物，所述风险是出现以不期望增殖的细胞为特征的病症。在一些实施方案中，本公开的化合物可通过抑制其驱动癌基因来减少不期望的细胞的增殖。
在另一个方面，本公开提供了在个体中抑制BCR-ABL的方法，其包括向个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在另一个方面，本公开提供了包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面，本公开提供了包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体的组合物，其用于治疗或预防其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症，例如癌症，例如慢性髓性白血病。
在另一个方面，本公开提供了组合物，其包含:(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选的赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗或预防相关疾病和病症，例如癌症，例如慢性髓性白血病。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗相关疾病和病症，例如癌症，例如慢性髓性白血病。
在另一个方面，本公开提供了药盒，其包含本公开的化合物，任选的包装的组合物，以及包含用于治疗疾病或病症例如癌症的说明的包装插页，所述包装的组合物包含可用于治疗相关疾病和病症的第二治疗剂。
在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物和本公开的中间体的方法。
本公开的另外的实施方案和优点将部分地在以下描述中阐述，并且将从描述中得出，或者可以通过本公开的实践而获知。本公开的实施方案和优点将通过在所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
本公开还提供了以下实施方案：
1.式I的化合物:
其中:
R1是C1-C3卤代烷基；
L选自-S-和-O-；
R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢、卤代、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3选自氢和C1-C3烷基；
R4a和R4b独立地选自氢、卤代、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
A选自任选被取代的5-元杂芳基和任选被取代的6-元杂芳基；
X是-C(R5a)(R5b)-；Y是-C(R5c)(R5d)；Z是-N(R5e)-；且
是单键；
R5a和R5b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5a和R5b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R5c和R5d独立地选自氢和C1-C4烷基；
R5e选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R6和-S(＝O)2R7；
R6选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R7选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；或
X是-C(R8a)(R8b)-；Y是-N(R8c)-；Z是-C(＝O)-；且
是单键；
R8a和R8b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R8c选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基和(杂环)烷基；或
X是-C(R9a)(R9b)-；Y是-C(＝O)-；Z是-N(R9c)-；且
是单键；
R9a和R9b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R9a和R9b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R9c选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基和(杂环)烷基；或
X是-N(R10a)-；Y是-C(R10b)(R10c)-；Z是-C(R10d)(R10e)-；且
是单键；
R10a选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R11a和-S(＝O)2R12a；
R10b选自氢、-CO2H、C1-C4烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R11b、-S(＝O)2R12b、-(CH2)m-C(＝O)N(R13a)(R13b)和-(CH2)n-N(R14)C(＝O)R15；
R10c选自氢和C1-C4烷基；
R10d和R10e独立地选自氢、C1-C4烷基、(氨基)烷基和羟基烷基；
R11a选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R11b选自羟基、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R12a选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R12b选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R13a选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R13b选自氢、C1-C6烷基和烷氧基烷基；或
R13a和R13b一起形成任选被取代的4-至8-元杂环基；
R14选自氢和C1-C4烷基；
R15选自C1-C6烷基、被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基；
m是0、1或2；且
n是0、1或2；或
X是-N(R16a)-；Y是-C(＝O)-；Z是-C(R16b)(R16c)-；且
是单键；
R16a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R16b选自氢和C1-C4烷基；
R16c选自氢和C1-C4烷基；或
R16b和R16c与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；或
X是-N(R17a)-；Y是-C(R17b)(R17c)o-；Z选自-O-、-S-、-N(R17d)-和-C(R17e)(R17f)-；且
是单键；
R17a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R17b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
R17c各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
R17d选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R17e选自氢和C1-C4烷基；
R17f选自氢和C1-C4烷基；且
o是1或2；或
X是-N(R18a)-；Y是-C(R18b)＝；Z是-C(R18c)＝；且
是双键；
R18a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R18b选自氢和C1-C4烷基；且
R18c选自氢、卤代、C1-C4烷基和羟基烷基；或
X是-N(R19a)-；Y是-N＝；Z是-C(R19b)＝；且
是双键；
R19a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；且
R19b选自氢和C1-C4烷基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.具有式II-A结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.具有式II-B结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.具有式III结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.实施方案1、2或4中任一项的化合物，其中R5a和R5b独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.实施方案1、2、4或5中任一项的化合物，其中R5e独立地选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R6和-S(＝O)2R7，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.具有式IV结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.实施方案1、2或7的化合物，其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.实施方案1、2、7或8中任一项的化合物，其中R8c选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基和(杂环)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.具有式V结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.实施方案中1、2或10任一项的化合物，其中R9a和R9b独立地是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.实施方案1、2或10中任一项的化合物，其中R9a和R9b它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.实施方案1、2、10、11或12中任一项的化合物，其中R9c选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基和(氨基)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.具有式VI结构的实施方案1的化合物:
其中R20选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.具有式VII结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.实施方案1、2或15的化合物，其中:
R10b选自氢、C1-C4烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-(CH2)m-C(＝O)N(R13a)(R13b)和-(CH2)n-N(H)C(＝O)R15；
m是0或1；且
n是0或1，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.实施方案1、2、15或16的化合物，其中R10d和R10e独立地选自氢、C1-C3烷基、(氨基)烷基和羟基烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.实施方案1、2或15-17中任一项的化合物，其中R10a选自C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、-C(＝O)R11a和-S(＝O)2R12a，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.具有式VIII结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.实施方案1、2或19的化合物，其中R16b和R16c独立地是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.实施方案1、2、19或20中任一项的化合物，其中R16a选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.具有式IX结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.实施方案1、2或22的化合物，其中R17b和R17c独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.实施方案1、2、22或23中任一项的化合物，其中R17a是C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.实施方案1、2或22-24中任一项的化合物，其中Z是-O-或-CH2-或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.具有式X结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.实施方案1、2或26的化合物，其中R17b和R17c独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.实施方案1、2、22或27中任一项的化合物，其中R17a是C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.实施方案1、2或26-28中任一项的化合物，其中Z是-C(R17e)(R17f)-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.具有式XI结构的实施方案1的化合物:
其中R21选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31.具有式XII结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.实施方案1、3或31的化合物，其中R18a和R18b独立地选自氢和C1-4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.具有式XIII结构的实施方案1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
34.实施方案1、3或33的化合物，其中R19b选自氢和C1-4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35.实施方案1-34中任一项的化合物，其中L是-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
36.实施方案1-34中任一项的化合物，其中L是-S-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37.实施方案1-36中任一项的化合物，其中R1是-CF3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.实施方案1-36中任一项的化合物，其中R1是-CF2Cl，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.实施方案1-38中任一项的化合物，其中A是任选被取代的5-元杂芳基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
40.实施方案39的化合物，其中A选自:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
41.实施方案40的化合物，其中A是:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
42.实施方案1-38中任一项的化合物，其中A是任选被取代的6-元杂芳基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
43.实施方案42的化合物，其中A选自:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
44.实施方案1的化合物，其选自
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
1-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(吡啶-4-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-1,1-二甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺；
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1,1-二甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-3-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
(3R,4S)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,4-二羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环戊基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环己基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环丁基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丁酰基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(3-(氯甲基)环丁基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)环丁基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2,N2-二甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺；
N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2-甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-2-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-甲酸；
N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2,N2-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1,1-二氧化硫吗啉-4-羰基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3-二异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
1-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-2-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-2-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-2,2-二甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺；
4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-9-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
3-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
3-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-吡喃]-6-甲酰胺；
1'-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
1'-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(吡啶-3-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
1'-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(嘧啶-5-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-甲1',1'-二氧化物；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(吡啶-3-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-甲酰胺1',1'-二氧化物；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(嘧啶-5-基)-2',3',5',6'-四氢螺[二氢吲哚-3,4'-噻喃]-6-甲酰胺1',1'-二氧化物；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(吡啶-3-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(嘧啶-5-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺；
1'-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺；且
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-(甲基磺酰基)-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.药物组合物，其包含实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
46.在有需要的个体治疗癌症的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.实施方案46的方法，其中所述癌症是表3或4的癌症中的任一种或多种。
48.实施方案46或47的方法，其还包括施用治疗有效量的可用于治疗癌症的第二治疗剂。
49.实施方案45的药物组合物，其用于治疗癌症。
50.实施方案49的药物组合物，其中所述癌症是表3的癌症中的任一种或多种。
51.实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症。
52.实施方案51所用的化合物，其中所述癌症是表3或4的癌症中的任一种或多种。
53.实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
54.实施方案53的用途，其中所述癌症是表3或4的癌症中的任一种或多种。
55.在有需要的个体的细胞中抑制BCR-ABL蛋白的方法，所述方法包括向个体施用实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
56.药盒，包含实施方案1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及用于将化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于患有癌症的个体的说明书。
57.实施方案56的药盒，其中所述癌症是表3或4的癌症中的任一种或多种。
应当理解，前面的概述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，而不是对所要求保护的本发明的限制。
发明详述
I.本公开的化合物
本公开的化合物是BCR-ABL抑制剂和/或用于制备BCR-ABL抑制剂的合成中间体。
在一个实施方案中，本公开的化合物是式I的化合物:
其中:
R1是C1-C3卤代烷基；
L选自-S-和-O-；
R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢、卤代、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3选自氢和C1-C3烷基；
R4a和R4b独立地选自氢、卤代、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
A选自任选被取代的5-元杂芳基和任选被取代的6-元杂芳基；
X是-C(R5a)(R5b)-；Y是-C(R5c)(R5d)；Z是-N(R5e)-；且
是单键；
R5a和R5b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5a和R5b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R5c和R5d独立地选自氢和C1-C4烷基；
R5e选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R6和-S(＝O)2R7；
R6选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R7选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；或
X是-C(R8a)(R8b)-；Y是-N(R8c)-；Z是-C(＝O)-；且
是单键；
R8a和R8b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R8c选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基和(杂环)烷基；或
X是-C(R9a)(R9b)-；Y是-C(＝O)-；Z是-N(R9c)-；且
是单键；
R9a和R9b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R9a和R9b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R9c选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基和(杂环)烷基；或
X是-N(R10a)-；Y是-C(R10b)(R10c)-；Z是-C(R10d)(R10e)-；且
是单键；
R10a选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R11a和-S(＝O)2R12a；
R10b选自氢、-CO2H、C1-C4烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R11b、-S(＝O)2R12b、-(CH2)m-C(＝O)N(R13a)(R13b)和-(CH2)n-N(R14)C(＝O)R15；
R10c选自氢和C1-C4烷基；
R10d和R10e独立地选自氢、C1-C4烷基、(氨基)烷基和羟基烷基；
R11a选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R11b选自羟基、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R12a选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R12b选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R13a选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R13b选自氢、C1-C6烷基和烷氧基烷基；或
R13a和R13b一起形成任选被取代的4-至8-元杂环基；
R14选自氢和C1-C4烷基；
R15选自C1-C6烷基、被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基；
m是0、1或2；且
n是0、1或2；或
X是-N(R16a)-；Y是-C(＝O)-；Z是-C(R16b)(R16c)-；且
是单键；
R16a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R16b选自氢和C1-C4烷基；
R16c选自氢和C1-C4烷基；或
R16b和R16c与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；或
X是-N(R17a)-；Y是-C(R17b)(R17c)o-；Z选自-O-、-S-、-N(R17d)-和-C(R17e)(R17f)-；且
是单键；
R17a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R17b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
R17c各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
R17d选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R17e选自氢和C1-C4烷基；
R17f选自氢和C1-C4烷基；且
o是1或2；或
X是-N(R18a)-；Y是-C(R18b)＝；Z是-C(R18c)＝；且
是双键；
R18a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R18b选自氢和C1-C4烷基；且
R18c选自氢、卤代、C1-C4烷基和羟基烷基；或
X是-N(R19a)-；Y是-N＝；Z是-C(R19b)＝；且
是双键；
R19a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；且
R19b选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II-A的化合物:
其中:
X是-C(R5a)(R5b)-；Y是-C(R5c)(R5d)；且Z是-N(R5e)-；或
X是-C(R8a)(R8b)-；Y是-N(R8c)-；且Z是-C(＝O)-；或
X是-C(R9a)(R9b)-；Y是-C(＝O)-；且Z是-N(R9c)-；或
X是-N(R10a)-；Y是-C(R10b)(R10c)-；且Z是-C(R10d)(R10e)-；或
X是-N(R16a)-；Y是-C(＝O)-；且Z是-C(R16b)(R16c)-；且
R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R9c、R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R16a、R16b、R16c、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式II-B的化合物:
其中:
X是-N(R18a)-；Y是-C(R18b)＝；且Z是-C(R18c)＝；或
X是-N(R19a)-；Y是-N＝；且Z是-C(R19b)＝；且
R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R4a、R4b、R18a、R18b、R18c、R19a、R19b、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物:
其中R1、R5a、R5b、R5e、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物，其中R5a和R5b独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式III的化合物，其中R5e独立地选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R6和-S(＝O)2R7或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物:
其中R1、R8a、R8b、R8c、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R8c选自任选被取代的C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基和(杂环)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IV的化合物，其中R8c选自:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物:
其中R1、R9a、R9b、R9c、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物，其中R9a和R9b独立地是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物，其中R9a和R9b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物，其中R9a和R9b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的4-至8-元杂环基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物，其中R9a和R9b与它们所连接的碳原子一起形成:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物，其中R9c选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基和(氨基)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式V的化合物，其中R9c选自:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VI的化合物:
其中:
R20选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基，
Y是-C(R10b)(R10c)-；Z是-C(R10d)(R10e)-；或
Y是-C(＝O)-；Z是-C(R16b)(R16c)-；且
R1、R10b、R10c、R10d、R10e、R16b、R16c、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物:
其中R1、R10a、R10b、R10d、R10e、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R10a选自C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、-C(＝O)R11a和-S(＝O)2R12a或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R10b选自氢、-CO2H、C1-C4烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-(CH2)m-C(＝O)N(R13a)(R13b)和-(CH2)n-N(H)C(＝O)R15；m是0或1；且n是0或1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R10b选自:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VII的化合物，其中R10d和R10e独立地选自氢、C1-C3烷基、(氨基)烷基和羟基烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物:
其中R1、R16a、R16b、R16c、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物，其中R16a选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式VIII的化合物，其中R16b和R16c独立地是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物:
其中R1、R17a、R17b、R17c、A、Z和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物，其中R17a是C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物，其中R17b和R17c独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式IX的化合物，其中Z是-O-或-CH2-或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物:
其中R1、R17a、R17b、R17c、A、Z和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物，其中R17a是C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物，其中R17b和R17c独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式X的化合物，其中Z是-C(R17e)(R17f)-或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式XI的化合物:
其中:
R21选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
Y是-C(R18b)＝；Z是-C(R18c)＝；或
Y是-N＝；Z是-C(R19b)＝；
R1、R18b、R18c、R19b、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式XII的化合物:
其中R1、R18a、R18b、R18c、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式XII的化合物，其中R18a独立地选自氢、C1-4烷基和C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式XII的化合物，其中R18b和R18c独立地选自氢和C1-4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式XIII的化合物:
其中R1、R19a、R19b、A和L如在式I中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式XIII的化合物，其中R19a选自氢、C1-4烷基和C3-C6环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式XIII的化合物，其中R19b选自氢和C1-4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I-XIII中任一项的化合物，其中L是-O-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I-XIII中任一项的化合物，其中L是-S-，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I-XIII中任一项的化合物，其中R1是-CF3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I-XIII中任一项的化合物，其中R1是-CF2Cl，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I-XIII中任一项的化合物，其中A是任选被取代的5-元杂芳基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，A选自:
在另一个实施方案中，A是:
在另一个实施方案中，本公开的化合物是式I-XIII中任一项的化合物，其中A是任选被取代的6-元杂芳基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，A选自:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是表1中列出的化合物中的任何一种或多种或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在表1和以下实施例中提供的化学名称是使用ACDName v2015,
18.1或
专业版17.0.0.206产生的。在它们的化学结构和化学名之间存在任何歧义的情况下，本公开的化合物由它们的结构定义。
表1
在另一个实施方案中，本公开的化合物是选自以下的式I的化合物:
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丁酰基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺；且
1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开提供了包含本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物是对映异构体富集的，例如，如通过手性HPLC测量的，化合物的对映异构体过量或“ee”为约5％或更多。在另一个实施方案中，ee为约10％。在另一个实施方案中，ee为约20％。在另一个实施方案中，ee为约30％。在另一个实施方案中，ee为约40％。在另一个实施方案中，ee为约50％。在另一个实施方案中，ee为约60％。在另一个实施方案中，ee为约70％。在另一个实施方案中，ee为约80％。在另一个实施方案中，ee为约85％。在另一个实施方案中，ee为约90％。在另一个实施方案中，ee为约91％。在另一个实施方案中，ee为约92％。在另一个实施方案中，ee为约93％。在另一个实施方案中，ee为约94％。在另一个实施方案中，ee为约95％。在另一个实施方案中，ee为约96％。在另一个实施方案中，ee为约97％。在另一个实施方案中，ee为约98％。在另一个实施方案中，ee为约99％。
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途。如本文所用，药物“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过使化合物与合适的酸反应而单独制备。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中存在的可用的氨基可以用以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。根据前述内容，本文出现的本公开的任何参考化合物旨在包括本公开的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本公开涵盖本公开化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不显著改变化合物的生理活性或毒性，因此可以作为药理学等同物发挥作用。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化形式，例如二溶剂化物、一溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当将一种或多种溶剂分子引入结晶固体的晶格中时，可以分离溶剂化物。因此，“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。本公开的化合物可以以与药学上可接受的溶剂如水、甲醇和乙醇的溶剂化形式存在，并且本公开意欲包括本公开的化合物的溶剂化和非溶剂化形式。一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”是溶剂合物的特定亚组，其中溶剂分子是水。溶剂化物通常可以作为药理学等同物发挥作用。溶剂化物的制备是本领域已知的。参见，例如，M.Caira等人,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法由E.C.vanTonder等人,AAPS Pharm.Sci。Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性方法包括在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解在所需的溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知的方法例如过滤分离晶体。分析技术如红外光谱可用于证实溶剂化物在溶剂化物的晶体中的存在。
II.本公开的中间体
本公开还提供了合成中间体，统称为“本公开的中间体”，其可用于制备本公开的化合物。
III.制备化合物和本公开的中间体的方法
本公开还提供了制备本公开的化合物和/或本公开的中间体的方法。
IV.用本公开的化合物治疗疾病的方法
本公开的化合物抑制BCR-ABL，因此可用于治疗或预防多种疾病和病症。特别地，本公开的化合物可用于治疗或预防其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的方法中。这些疾病和病症包括癌症，例如转移性浸润性癌，增殖性疾病，病毒感染，例如痘病毒和埃博拉病毒。这些疾病和病症还包括与野生型ABL1的异常激活的激酶活性相关的疾病或病症，包括非恶性疾病或病症，包括CNS疾病，例如神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病、肌营养不良、自身免疫疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。
在一个实施方案中，癌症被称为“BCR-ABL驱动的癌症”，BCR-ABL驱动的癌症是本领域已知的。本公开的治疗方法包括向有需要的个体例如人施用治疗有效量的本公开的化合物。本发明方法还包括任选地向个体施用除本公开的化合物之外的第二治疗剂。第二治疗剂选自已知用于治疗有需要的个体所患疾病或病症的药物，例如化疗剂，例如ATP-竞争性BCR-ABL抑制剂，和/或已知用于治疗特定癌症的放射。
本公开提供了作为BCR-ABL抑制剂的本公开的化合物，其用于治疗其中抑制BCR-ABL具有有益效果的疾病和病症。本公开的化合物通常具有小于100μM的抑制BCR-ABL的半数最大抑制浓度(IC50)。在其它实施方案中，抑制BCR-ABL的IC50小于50μM、小于25μM、小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM、小于约0.1μM、小于约0.05μM或小于约0.01μM。在另一个实施方案中，本公开涉及治疗患有其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的个体的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及治疗患有其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的个体的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物。
由于本公开的化合物是BCR-ABL蛋白的抑制剂，通过使用这些化合物可以治疗许多由BCR-ABL介导的疾病和病症。因此，本公开概括而言涉及在患有或有风险患上对BCR-ABL抑制有响应的病症或障碍的个体例如人中治疗所述病症或障碍的方法，所述方法包括向个体施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及在有需要的个体中抑制BCR-ABL的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可通过将本公开的化合物作为纯化合物或作为药物组合物施用来实现。药物组合物或本公开的化合物的纯化合物的施用可以在有关疾病或病症发作期间或之后进行。通常，药物组合物是无菌的，并且不含当施用时将引起不良反应的毒性、致癌或诱变化合物。还提供了试剂盒，其包含分开或一起包装的本公开的化合物和任选的第二治疗剂，以及具有使用这些活性剂的说明的插页。
在一个实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症的第二治疗剂联合施用。第二治疗剂不同于本公开的化合物。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时或依次施用以实现期望的效果。此外，本公开的化合物和第二治疗剂可以从单一组合物或两种单独的组合物施用。
第二治疗剂以提供其期望的治疗效果的量施用。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并且在这样已确立的范围内将第二治疗剂施用于有需要的个体。
本公开的化合物和第二治疗剂可以作为单一单位剂量一起施用或作为多单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用，或反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂联合使用，例如但不限于抗癌剂。
可由本公开的化合物和本公开的方法治疗的疾病和病症包括但不限于癌症和其它增殖性病症、神经变性病症、肌营养不良、自身免疫疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类个体，其中以足以抑制个体中BCR-ABL蛋白的量施用所述化合物。
在另一个方面，本公开提供了治疗个体的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的本公开的化合物。虽然不限于特定机制，但在一些实施方案中，本公开内容的化合物通过抑制BCR-ABL来治疗癌症。可治疗的癌症的实例包括但不限于表3的癌症中的任何一种或多种。
表3
在另一个实施方案中，癌症是实体瘤。在另一个实施方案中，癌症是血液学癌症。示例性血液学癌症包括但不限于表4中列出的癌症。在另一个实施方案中，血液学癌症是急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(包括B细胞慢性淋巴细胞性白血病)或急性髓性白血病。在另一个实施方案中，血液学癌症是慢性髓性白血病。
表4
| 急性淋巴细胞性白血病(ALL) | 急性嗜酸性粒细胞白血病 |
| 急性髓性白血病(AML) | 急性红细胞白血病 |
| 慢性淋巴细胞性白血病(CLL) | 急性淋巴细胞白血病 |
| 小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) | 急性巨核细胞白血病 |
| 多发性骨髓瘤 | 急性单核细胞白血病 |
| 霍奇金淋巴瘤(HL) | 急性早幼粒细胞白血病 |
| 非霍奇金淋巴瘤(NHL) | 急性髓性白血病 |
| 套细胞淋巴瘤(MCL) | B细胞幼淋巴细胞白血病 |
| 边缘区B细胞淋巴瘤 | B细胞淋巴瘤 |
| 脾边缘带淋巴瘤 | MALT淋巴瘤 |
| 滤泡性淋巴瘤(FL) | 前体T淋巴细胞淋巴瘤 |
| Waldenstrom巨球蛋白血症(WM) | T细胞淋巴瘤 |
| 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) | 肥大细胞白血病 |
| 边缘区淋巴瘤(MZL) | 成人T细胞白血病/淋巴瘤 |
| 毛细胞性白血病(HCL) | 侵袭性NK细胞白血病 |
| 伯基特淋巴瘤(BL) | 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 |
| Richter转化 | 慢性髓性白血病 |
在另一个实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一个实施方案中，癌症是NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌诸如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，癌症是成神经细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食管癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中，癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗良性增生性疾病的方法，所述良性增生性疾病例如但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、卡斯尔曼病、慢性藏毛病(chronic pilonidal disease)、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、脓性肉芽肿和青少年息肉综合征。
在另一个实施方案中，本公开提供治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的本公开的化合物。示例性的非限制性神经变性疾病包括阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和某些溶酶体贮积症。
在另一个实施方案中，本公开提供治疗肌营养不良的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的本公开的化合物。示例性的非限制性肌营养不良包括肌强直、迪谢内(Duchenne)肌营养不良、贝克(Becker)肌营养不良、肢带(Limb-girdle)肌营养不良、面肩肱(Facioscapulohumeral)肌营养不良、先天性肌营养不良、眼咽肌营养不良、末梢肌营养不良和埃-德(Emery-Dreifuss)肌营养不良。
在另一个实施方案中，本公开提供治疗感染性和非感染性炎症事件以及自身免疫性和其它炎性疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用有效量的本公开的化合物。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、障碍和综合征的实例包括炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、血中丙球蛋白贫乏、银屑病、过敏、克罗恩病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、脉管炎、自身免疫性溶血和血小板减少性状态、古德帕斯丘综合征、动脉粥样硬化、阿狄森病、帕金森病、阿尔茨海默病、I型糖尿病、败血症性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年性关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、Waldenstrom巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体机能减退(autoimmune hypopituatarism)、格-巴二氏综合征、贝切特病、硬化病(scleracierma)、蕈样真菌病、急性炎症反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过向需要这种治疗的哺乳动物、特别是人施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征如LPS诱导的内毒素休克和/或细菌诱导的脓毒症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于游离体(episome)的DNA病毒，其包括但不限于人乳突病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，治疗朊病毒病或障碍的方法，其包括向需要这种治疗的个体施用有效量的本公开内容的化合物。示例性的非限制性朊病毒病或障碍包括克-雅病、Gerstmann-
Scheinker综合征、致命性家族性失眠症和库鲁病。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过向需要所述疗法的个体施用治疗有效量的本公开的化合物在上述疾病、特别是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病中调节体内蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中，将治疗有效量的本公开的化合物施用至有需要的人，其通常根据药学实践配制。是否指示这样的治疗取决于个体病例并且经医学评估(诊断)，所述医学评估考虑存在的体征、症状和/或机能障碍，出现特定体征、症状和/或机能障碍的风险，以及其他因素。
本公开的化合物可以通过任何合适的途径施用，例如通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或通过腰椎穿刺鞘内施用、经尿道、鼻、经皮(即透皮)或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位的手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针头和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括那些，其中以有效量施用本公开的化合物以实现其预期目的。确切的制剂、施用途径和剂量由个体医师根据诊断的状况或疾病来确定。剂量和间隔可单独调整以提供足以维持治疗效果的本公开的化合物的水平。
本公开的化合物的毒性和治疗功效可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如用于测定化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为在动物中不引起毒性的最高剂量。最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的施用途径。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
治疗所需的本公开的化合物的治疗有效量随所治疗病症的性质、所需活性的时间长度以及个体的年龄和病症而变化，并最终由主治医师确定。剂量和间隔可以单独地调整以提供足以维持期望的治疗效果的本公开的化合物的血浆水平。所需剂量可以以单剂量施用，或作为多剂量以适当间隔施用，例如每天一、二、三、四或更多亚剂量。通常需要或要求多剂量。例如，本公开的化合物可以以下列频率施用：以四天间隔每天一个剂量递送的四个剂量(q4d x4)；以三天的间隔每天一个剂量递送四个剂量(q3d x 4)；以五天间隔每天递送一个剂量(qd x5)；每周一剂，持续三周(qwk3)；五个每日剂量，休息两天，再进行五个每日剂量(5/2/5)；或者，任何确定的适合于该情况的剂量方案。
本公开的方法中所用的本公开的化合物可以约0.005毫克至约500毫克/剂量、约0.05毫克至约250毫克/剂量或约0.5毫克至约100毫克/剂量的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂量以约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500毫克的量施用，包括0.005至500毫克之间的所有剂量。
含有本公开的化合物的组合物或含有其的组合物的剂量可以是约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是一般情况的示例，但是可以存在其中需要更高或更低剂量的个体情况，并且这些在本公开的范围内。在实践中，医师确定最适合于个体个体的实际施用方案，其可随特定个体的年龄、体重和反应而变化。
本公开的化合物通常与药物载体混合施用，以得到根据预期施用途径和标准药学实践选择的药物组合物。使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物，所述载体包含促进本公开化合物加工的赋形剂和/或助剂。
这些药物组合物可以通过例如常规的混合、溶解、制粒、糖锭剂制备、乳化、包封、包埋或冻干方法制备。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当口服施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物通常为片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物另外可以含有固体载体，例如明胶或辅助剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％至约95％、优选约1％至约50％的本公开的化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，如水、石油或动物或植物来源的油。液体形式的组合物可进一步含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，组合物含有约0.1重量％至约90重量％、优选约1重量％至约50重量％的本公开的化合物。
当治疗有效量的本公开的化合物通过静脉内、皮肤或皮下注射施用时，组合物为无热原的、肠胃外可接受的水溶液形式。制备这种肠胃外可接受的溶液，适当考虑pH、等渗性、稳定性等，是本领域技术人员熟知的。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗介质介质。
本公开的化合物可以容易地与本领域公知的药学上可接受的载体组合。标准的药物载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th ed.1995中。所述载体使得活性剂能够被配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬剂等，以便被待治疗的个体口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过如下获得：将本公开的化合物加入到固体赋形剂中，任选地研磨得到的混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯来获得。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，可以加入崩解剂。
本公开的化合物可以配制用于通过注射、例如通过推注或连续输注肠胃外施用。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加入防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。另外，本公开的化合物的混悬液可以制备为适当的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬剂可以含有增加混悬液粘度的物质。任选地，混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，本发明组合物可以是粉末形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原水配制。
本公开的化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂，本公开的化合物还可以配制为贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
特别地，本公开的化合物可以以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式口服、含服或舌下施用，或以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠形式，或以含有矫味剂或着色剂的酏剂或混悬剂形式施用。这样的液体制剂可以用药学上可接受的添加剂如混悬剂制备。本公开的化合物还可以肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
本公开提供了与治疗个体的疾病有关的以下具体实施方案。
实施方案I.治疗个体的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本公开的化合物，其中所述个体患有癌症、神经变性疾病、肌营养不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染或朊病毒病。
实施方案II.实施方案I的方法，其中所述个体患有癌症。
实施方案III.实施方案II的方法，其中所述癌症是表3的癌症中的任一种或多种。
实施方案IV.实施方案II的方法，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案V.实施方案II的方法，其中所述癌症是表4的癌症中的任一种或多种。
实施方案VI.实施方案I-V中任一项的方法，其还包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或病症的第二治疗剂，例如免疫检查点抑制剂或其它抗癌剂。
实施方案VII.实施方案I-VI中任一项的方法，其中本公开的化合物是式I-X中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案VIII.实施方案VII的方法，其中本公开的化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案IX.包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗癌症、神经变性疾病、肌营养不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染或朊病毒病。
实施方案X.实施方案IX的药物组合物，其用于治疗癌症。
实施方案XI.实施方案X的药物组合物，其中所述癌症是表3的癌症中的任一种或多种。
实施方案XII.实施方案X的药物组合物，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案XIII.实施方案X的药物组合物，其中所述癌症是表4的癌症中的任一种或多种。
实施方案XIV.实施方案IX-XIII中任一项的药物组合物，其中本公开的化合物是式I-X中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XV.实施方案XIV的药物组合物，其中本公开的化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XVI.本公开的化合物，其用于治疗癌症、神经变性疾病、肌营养不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染或朊病毒病。
实施方案XVII.实施方案XVI的化合物，其用于治疗癌症。
实施方案XVIII.实施方案XVII的化合物，其中所述癌症是表3的癌症中的任一种或多种。
实施方案XIX.实施方案XVII的化合物，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案XX.实施方案XVII的化合物，其中所述癌症是表4的癌症中的任一种或多种。
实施方案XXI.实施方案XVI-XX中任一项的化合物，其中本公开的化合物是式I-X中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXII.实施方案XXI的化合物，其中本公开的化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXIII.本公开的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症、神经变性疾病、肌营养不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染或朊病毒病。
实施方案XXIV.实施方案XXIII用于治疗癌症的用途。
实施方案XXV.实施方案XXIV的用途，其中所述癌症是表3的癌症中的任一种或多种。
实施方案XXVI.实施方案XXIII的用途，其中所述癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。
实施方案XXVII.实施方案XXIV的用途，其中所述癌症是表4的癌症中的任一种或多种。
实施方案XXVIII.实施方案XXIII-XXVII中任一项的用途，其中本公开的化合物是式I-X中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXIX.实施方案XXI的用途，其中本公开的化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXX.在有需要的个体的细胞内抑制BCR-ABL蛋白的方法，所述方法包括向个体施用式I-X中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案XXXI.在有需要的个体的细胞内抑制BCR-ABL蛋白的方法，所述方法包括向个体施用式V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
V.本公开的药盒
在另一个实施方案中，本公开提供了药盒，其包含以促进其用于实践本公开的方法的方式包装的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)。在一个实施方案中，药盒包括包装在容器(例如密封瓶或器皿)中的本公开的化合物(或包含本公开的化合物的组合物)，以及附着到容器或包括在药盒中的标签，其描述了化合物或组合物的用途，以用于实践本公开的方法，例如，实施方案I-VI中任一项的方法。在一个实施方案中，化合物或组合物包装在单位剂型中。所述药盒还可包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。
VI.定义
术语“其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病或病症”等是指其中BCR-ABL例如对于该疾病或病症的发作、进展、表达是重要的或必需的疾病或病症，或已知用BCR-ABL抑制剂治疗的疾病或病症。这些病症的实例包括但不限于癌症、神经变性疾病、肌营养不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染或朊病毒病。本领域普通技术人员能够容易地确定本公开的化合物是否治疗由BCR-ABL抑制剂针对任何特定细胞类型介导的疾病或病症，例如通过可以方便地用于评估特定化合物的活性的测定。参见例如Yue和Turkson,Expert OpinionInvest Drugs 18:45-56(2009)。
术语“BCR-ABL”是指染色体9和22的片段断裂并交换位置时形成的融合基因。染色体9的ABL基因与染色体22上的BCR基因连接，形成BCR-ABL融合基因。带有融合基因的改变的染色体22被称为费城染色体。BCR-ABL融合基因在癌症患者中发现。例如，BCR-ABL融合基因在大多数慢性髓性白血病(CML)患者中发现，并且在一些急性淋巴细胞白血病(ALL)或急性髓性白血病(AML)患者中发现。该融合基因编码嵌合BCR-ABL蛋白。
术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知治疗相关疾病或病症的治疗剂。例如，当癌症是相关疾病或病症时，第二治疗剂可以是已知的化疗药物，例如紫杉醇或放射。
术语“疾病”或“病症”是指紊乱和/或异常，其被认为是病理的状况或功能，并且其可以以特定的体征、症状和/或机能障碍的形式表现出来。如下所证明的，本公开的化合物是BCR-ABL的抑制剂，并且可以用于治疗或预防其中BCR-ABL的抑制提供益处的疾病和病症。
如本文所用，术语“治疗”等是指消除、减轻或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。治疗疾病或病症不需要完全消除疾病、病症或与其相关的症状，尽管这没有被排除。术语“治疗”和同义词涵盖向需要该治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。治疗可以是针对症状的，例如，用于抑制症状。它可以在短期内实现，定向为中期治疗，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景下。
如本文所用，术语“预防”是指预防疾病或病症和/或其伴随症状的发作或阻止个体获得疾病的方法。如本文所用，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并降低个体患疾病的风险。术语“预防”可包括“预防性治疗”，其是指在没有再发疾病或病症或者先前被控制的疾病或病症的复发、但处于其风险中或易感的个体中，降低再发疾病或病症或者先前被控制的疾病疾病或病症的复发的可能性。
如本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时，足以将用于治疗相关病症或疾病的活性成分有效递送至有需要的个体的活性成分的量。在癌症或其它增殖性病症的情况下，治疗有效量的活性剂可以减少(即，在一定程度上延迟或停止)不想要的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上延迟或停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上延迟或停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在所施用的化合物或组合物阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”是指任何适于储存、运输、分配和/或处理药物产品的容纳装置和封闭装置。
术语“插页”是指伴随药物产品的信息，其提供了如何施用产品的描述，以及允许医师、药剂师和个体作出关于产品使用的知情决定所需的安全性和功效数据。包装插页通常被认为是药物产品的“标签”。
“并行施用”、“组合施用”、“同时施用”和类似短语是指将两种或更多种活性剂并行施用至所治疗的个体。“并行”是指同时或以任何顺序在不同的时间点依次施用每种活性剂。然而，如果不同时施用，则意味着它们以一定顺序和足够接近的时间施用至个体，以便提供所需的治疗效果并可以协力地起作用。例如，本公开的化合物可以与第二治疗剂在相同时间或以任何顺序在不同的时间点依次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以以任何合适的形式和通过任何合适的途径分开施用。当本公开的化合物和第二治疗剂不同时施用时，应理解它们可以以任何顺序施用至有需要的个体。例如，本公开的化合物可以在施用第二治疗剂治疗方案(例如，放射疗法)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时(h)、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、与其同时或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用至有需要的个体。在多个实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂相隔1分钟、10分钟、30分钟、小于1小时、1小时至2小时、2小时至3小时、3小时至4小时、4小时至5小时、5小时至6小时、6小时至7小时、7小时至8小时、8小时至9小时、9小时至10小时、10小时至11小时、11小时至12小时、不超过24小时或不超过48小时施用。在一个实施方案中，组合疗法的组分相隔约1分钟至约24小时施用。
在描述本公开的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语的单数形式和“所述”、“该”和类似的指示物被解释为覆盖单数和复数，除非本文另有说明，本文中述及的数值范围仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的一种速记方法，并且每个单独值被囊括说明书中，如同其在本文中被单独列举。除非另有要求，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用旨在更好地说明本公开，而不是对本公开的范围的限制。说明书中的语言不应被解释为表明任何未要求保护的元素对于本公开的实施是必要的。
本文所用的术语“卤代”单独或作为另一基团的一部分是指-Cl、-F、-Br或-I。
本文所用的术语“硝基”单独或作为另一基团的一部分是指-NO2。
本文所用的术语“氰基”单独或作为另一基团的一部分是指-CN。
本文所用的术语“羟基”单独或作为另一基团的一部分是指-OH。
本文所用的术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一至十二个碳原子的直链或支链脂族烃，即C1-C12烷基，或指定的碳原子数，例如，C1烷基诸如甲基，C2烷基诸如乙基等。在一个实施方案中，烷基是C1-C10烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C3烷基、即甲基、乙基、丙基或异丙基。非限制性的示例性C1-C12烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如本文所用的术语“任选被取代的烷基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被1个、2个或3个取代基取代的烷基，其中各取代基独立地是硝基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e或-S(＝O)2R58；其中:
R56a是氢或烷基；
R56b是烷基、卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；
R56c是氢或烷基；
R56d是烷基、卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；
R56e是烷基、卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；
R57是卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环或任选被取代的杂芳基；且
R58是卤代烷基、任选被取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环或任选被取代的杂芳基。非限制性的示例性任选被取代的烷基包括-CH(CO2Me)CH2CO2Me和-CH(CH3)CH2N(H)C(＝O)O(CH3)3。
如本文所用的术语“链烯基”本身或作为另一基团的一部分是指含有1个、2个或3个碳碳双键的烷基。在一个实施方案中，链烯基是C2-C6链烯基。在另一个实施方案中，链烯基是C2-C4链烯基。在另一个实施方案中，链烯基具有一个碳碳双键。非限制性的示例性链烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文单独或作为另一个的一部分使用的术语“任选被取代的链烯基”指未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的链烯基，其中各取代基独立地是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷硫基、酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选被取代的环烷基、链烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基。非限制性的示例性的任选被取代的链烯基包括-CH＝CHPh。
如本文所用的术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分是指含有1个、2个或3个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基是C2-C6炔基。在另一个实施方案中，炔基是C2-C4炔基。在另一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。非限制性的示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用的术语“任选被取代的炔基”本身或作为另一基团的一部分是指未被取代或被1个、2个或3个取代基取代的炔基，其中各取代基独立地是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、例如，烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷硫基、酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选被取代的环烷基、链烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基。非限制性的示例性的任选被取代的炔基包括-C≡CPh和-CH(Ph)C≡CH。
如本文所用的术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被1个、2个或3个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，烷基被1个、2个或3个氟原子取代。在另一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1或C2烷基。非限制性的示例性卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
本文所用的术语“羟基烷基”或“(羟基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被1个、2个或3个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1或C2烷基。在另一个实施方案中，羟基烷基是单羟基烷基，即被一个羟基取代。在另一个实施方案中，羟基烷基是二羟基烷基，即即被两个羟基取代。非限制性的示例性(羟基)烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基诸如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
如本文所用的术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的烷基。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基，因此所得被称为“C1-C6烷氧基”。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性的示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，卤代烷基是C1-C4卤代烷基。非限制性的示例性卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文所用的术语“烷硫基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端硫原子相连的烷基。在一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性的示例性烷硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
本文所用的术语“烷氧基烷基”或“(烷氧基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个烷氧基取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基是C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，烷氧基是C1-C4烷氧基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性的示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异-丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊基氧基甲基。
本文所用的术语“杂烷基”本身或作为另一基团的一部分是指含有三至二十个链原子的未取代的直链或支链脂族烃，即3-至20-元杂烷基，或指定的链原子数，其中至少一个-CH2-被-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-中的至少一个代替。-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-或-S-可以独立地位于脂族烃链的任何内部位置，只要每个-O-、-N(H)-、-N(C1-C4烷基)-和-S-基团被至少两个-CH2-基团隔开。在一个实施方案中，一个-CH2-基团被一个-O-基团代替。在另一个实施方案中，两个-CH2-基团被两个-O-基团代。在另一个实施方案中，三个-CH2-基团被三个-O-基团代替。在另一个实施方案中，四个-CH2-基团被四个-O-基团代替。非限制性的示例性杂烷基包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH-2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3。
如本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指饱和的和部分不饱和的、例如含有一个或两个双键的、单环、双环或三环脂族烃，其含有3至12个碳原子，即C3-12环烷基，或指定的碳数目，例如C3环烷基如环丙基，C4环烷基如环丁基等。在一个实施方案中，环烷基是双环的，即它具有两个环。在另一个实施方案中，环烷基是单环的，即它具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是C3-6环烷基、即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中，环烷基是C5环烷基、即环戊基。在另一个实施方案中，环烷基是C6环烷基，即环己基。非限制性的示例性C3-12环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。
如本文所用的术语“任选被取代的环烷基”本身或作为另一基团的一部分是指是指未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的环烷基，其中各取代基独立地是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷硫基、酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、链烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(酰胺基)烷基、疏基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57和R58如在术语“任选被取代的烷基”中所定义，且R59是(羟基)烷基或(氨基)烷基。术语任选被取代的环烷基还包括具有稠合的任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基的环烷基，诸如
非限制性的示例性的任选被取代的环烷基包括:
如本文所用的术语“杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指饱和的和部分不饱和的、例如含有一个或两个双键的、单环、双环或三环基团，其含三至十四个环成员，即包含一个、两个、三个或四个杂原子的3-至14-元杂环基。各杂原子独立地是氧、硫或氮。每个硫原子独立地被氧化，得到亚砜，即S(＝O)或砜，即S(＝O)2。
术语杂环基包括其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个-C(＝O)-基团取代的基团，包括环脲基，诸如咪唑烷基-2-酮、环状酰胺基诸如吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮和环状氨基甲酸酯基诸如噁唑烷基-2-酮。
术语杂环基还包括具有稠合的任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基的基团，诸如二氢吲哚、二氢吲哚-2-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
或1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮。
在一个实施方案中，杂环基是4-至8-元环状基团，其含有一个环和一个或两个氧原子，例如四氢呋喃或四氢吡喃，或一个或两个氮原子，例如吡咯烷、哌啶或哌嗪，或一个氧和一个氮原子，例如吗啉，且任选地一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团代替，例如吡咯烷-2-酮或哌嗪-2-酮。在另一个实施方案中，杂环基是含有一个环和一个或两个氮原子的5-至8-元环状基团，且任选地，一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团代替。在另一个实施方案中，杂环基是含有一个环和一个或两个氮原子的5-或6-元环状基团，且任选地一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团代替。在另一个实施方案中，杂环基是含有两个环和一个或两个氮原子的8-至12元环状基团。杂环可以通过任何可用的碳或氮原子连接到分子的其余部分。非限制性的示例性杂环基包括:
本文所用的术语“任选被取代的杂环基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代或被一至四个取代基取代的杂环基，其中各取代基独立地是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷硫基、酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、链烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(酰胺基)烷基、疏基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59如在术语“任选被取代的环烷基”中所定义。取代可以发生在杂环基的任何可利用的碳或氮原子上。非限制性的示例性的任选被取代的杂环基包括:
如本文所用的术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有六至十四个碳原子的芳族环系统，即C6-C14芳基。非限制性的示例性芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、联亚苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用的术语“任选被取代的芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一至五个取代基取代的芳基，其中取代基各自独立地为卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷硫基、酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、链烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(酰胺基)烷基、疏基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59如在术语“任选被取代的环烷基”中所定义。
在一个实施方案中，任选地被取代的芳基是任选被取代的苯基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有一个取代基。非限制性的示例性的任选被取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和2-苯基丙-2-胺。术语任选地被取代的芳基包括具有稠合的任选被取代的环烷基和稠合的任选被取代的杂环基的芳基。非限制性实例包括:2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基和2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-1-基。
如本文所用的术语“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有5至14个环成员的单环和二环芳族环系统，即5-至14-元杂芳基，其包含1、2、3或4个杂原子。各杂原子独立地是氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基是5-至10-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，具有四个碳原子和一个硫原子的5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，具有五个碳原子和一个氮原子的6-元杂芳基。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、benzooxazonyl、色烯基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语杂芳基还包括N-氧化物。非限制性的示例性N-氧化物是吡啶基N-氧化物。
如本文所用的术语“任选被取代的杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指未取代的或被一至四个取代基取代的杂芳基，其中取代基独立地为卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、(例如，-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基氨基或(杂环)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷硫基、酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、链烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(酰胺基)烷基、疏基烷基、(杂环)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59，其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58和R59如在术语“任选被取代的环烷基”所定义。
在一个实施方案中，任选地被取代的杂芳基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的杂芳基具有一个取代基。任何可用的碳或氮原子都可以被取代。
如本文所用的术语“芳基氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的任选被取代的芳基。非限制性的示例性芳基氧基是PhO-。
如本文所用的术语“杂芳基氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的任选被取代的杂芳基。非限制性的示例性芳基氧基是吡啶基-O-。
如本文所用的术语“芳烷基氧基”本身或作为另一基团的一部分是指与末端氧原子连接的芳烷基。非限制性的示例性芳烷基氧基是PhCH2O-。
如本文所用的术语“(氰基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被1个、2个或3个氰基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个氰基取代。在另一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性的示例性(氰基)烷基包括-CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CN。
如本文所用的术语“(环烷基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或两个任选被取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，环烷基是任选被取代的C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1或C2烷基。在另一个实施方案中，烷基被一个任选被取代的环烷基取代。在另一个实施方案中，烷基被两个任选被取代的环烷基取代。非限制性的示例性(环烷基)烷基包括:
如本文所用的术语“磺酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-SO2NR50aR50b的基团，其中R50a和R50b各自独立地是氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；或R50a和R50b与它们所连接的氮一起形成3-至8-元任选被取代的杂环基。非限制性的示例性磺酰氨基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如本文所用的术语“烷基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基取代的羰基(即-C(＝O)-)。在一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性的示例性烷基羰基是-COCH3。
如本文所用的术语“芳基羰基”本身或作为另一基团的一部分是指被任选被取代的芳基取代的羰基(即-C(＝O)-)。非限制性的示例性芳基羰基是-COPh。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分是指被烷基取代的磺酰基(即-SO2-)。非限制性的示例性烷基磺酰基是-SO2CH3。
如本文所用的术语“芳基磺酰基”本身或作为另一基团的一部分是指被任选被取代的芳基取代的磺酰基(即-SO2-)。非限制性的示例性芳基磺酰基是-SO2Ph。
如本文所用的术语“疏基烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被-SH基团取代的烷基。
所用的术语“羧基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)OH的基团。
如本文所用的术语“脲基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR51a-C(＝O)-NR51bR51c的基团，其中R51a是氢或烷基；且R51b和R51c各自独立地是氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，或R51b和R51c与它们所连接的氮一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基。非限制性的示例性脲基包括-NH-C(C＝O)-NH2和-NH-C(C＝O)-NHCH3。
如本文所用的术语“胍基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR52a-C(＝NR53)-NR52bR52c的基团，其中R52a是氢或烷基；R52b和R53c各自独立地是氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；或R52b和R52c与它们所连接的氮一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基；且R53是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、酰胺基或磺酰氨基。非限制性的示例性胍基包括-NH-C(C＝NH)-NH2、-NH-C(C＝NCN)-NH2和-NH-C(C＝NH)-NHCH3。
如本文所用的术语“(杂环)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被1个、2个或3个任选被取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选地被取代的5-至8-元杂环基取代。在另一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。杂环基可以通过碳或氮原子与烷基连接。非限制性的示例性(杂环)烷基包括:
如本文所用的术语“氨基甲酸酯”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR54a-C(＝O)-OR54b的基团，其中R54a是氢或烷基，且R54b是氢、烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。非限制性的示例性氨基甲酸酯基是-NH-(C＝O)-OtBu。
如本文所用的术语“(杂芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指是指被一个或两个任选被取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选地被取代的5-至14-元杂芳基取代。在另一个实施方案中，烷基被两个任选地被取代的5-至14-元杂芳基取代。在另一个实施方案中，烷基被一个任选地被取代的5-至9-元杂芳基取代。在另一个实施方案中，烷基被两个任选地被取代的5-至9-元杂芳基取代。在另一个实施方案中，烷基被一个任选地被取代的5-或6-元杂芳基取代。在另一个实施方案中，烷基被两个任选地被取代的5-或6-元杂芳基取代。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1或C2烷基。非限制性的示例性(杂芳基)烷基包括:
如本文所用的术语“芳烷基”或“(芳基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被1个、2个或3个任选被取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个任选地被取代的芳基取代。在另一个实施方案中，烷基被两个任选地被取代的芳基取代。在一个实施方案中，芳基是任选被取代的苯基或任选被取代的萘基。在另一个实施方案中，芳基是任选被取代的苯基。在一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1或C2烷基。非限制性的示例性(芳基)烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-F-Ph)2。
如本文所用的术语“酰氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-C(＝O)NR60aR60b的基团，其中R60a和R60b各自独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的炔基、卤代烷基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环)烷基或(杂芳基)烷基；或R60a和R60b与它们所连接的氮一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基。在一个实施方案中，R60a和R60b各自独立地是氢或C1-C6烷基。
所用的术语“氨基”本身或作为另一基团的一部分是指式-NR55aR55b的基团，其中R55a和R55b独立地是氢、任选被取代的烷基、卤代烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、杂烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环)烷基或(杂芳基)烷基。
在一个实施方案中，氨基是-NH2。
在另一个实施方案中，氨基是“烷基氨基”，即氨基，其中R55a是C1-6烷基，且R55b是氢。在一个实施方案中，R55a是C1-C4烷基。非限制性的示例性烷基氨基包括-N(H)CH3和-N(H)CH2CH3。
在另一个实施方案中，氨基是“二烷基氨基”，即氨基，其中R55a和R55b各自独立地是C1-6烷基。在一个实施方案中，R55a和R55b各自独立地是C1-C4烷基。非限制性的示例性二烷基氨基包括-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH(CH3)2。
在另一个实施方案中，氨基是“羟基烷基氨基”，即氨基，其中R55a是(羟基)烷基，且R55b是氢或C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，氨基是“环烷基氨基”，即氨基，其中R55a是任选地被取代的环烷基，且R55b是氢或C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，氨基是“芳烷基氨基”，即氨基，其中R55a是芳烷基，且R55b是氢或C1-C4烷基。非限制性的示例性芳烷基氨基包括-N(H)CH2Ph、-N(H)CHPh2和-N(CH3)CH2Ph。
在另一个实施方案中，氨基是“(环烷基)烷基氨基”，即氨基，其中R55a是(环烷基)烷基，且R55b是氢或C1-C4烷基。非限制性的示例性(环烷基)烷基氨基包括:
在另一个实施方案中，氨基是“(杂环)烷基氨基”，即氨基，其中R55a是(杂环)烷基，且R55b是氢或C1-C4烷基。非限制性的示例性(杂环)烷基氨基包括:
如本文所用的术语“(氨基)烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，氨基是-NH2。在一个实施方案中，氨基是烷基氨基。在另一个实施方案中，氨基是二烷基氨基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-C4烷基。非限制性的示例性(氨基)烷基包括-CH2NH2、CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基和-CH2N(H)环己基和-CH2CH2CH2N(H)CH2Ph和-CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)。
本公开涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而同位素标记(即放射性标记)的本公开的任何化合物。可并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如3H、11C和14C。在一个实施方案中，提供了一种组合物，其中在本公开的化合物内的位置处的基本上所有原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。在另一个实施方案中，提供了一种组合物，其中位于本公开的化合物内的一部分原子被替代，即具有不同原子质量或质量数的原子位置处富集本公开的化合物。同位素标记的本公开的化合物可通过本领域已知的方法制备。
本公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。本公开包括所有这些可能形式的使用，以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物。根据本公开内容，可以根据本领域已知的方法分离单个对映异构体。当本文所述的化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，它们包括E和Z几何异构体。所有互变异构体也包括在本公开中。
如本文所用，术语“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上不同的单个分子的所有异构体的通用术语。它包括对映异构体和具有多于一个手性中心的化合物的彼此不是镜像的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“非对映异构体”和“对映体的”是指不能重叠在其镜像上并因此是旋光的分子，其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面，而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋的”是指等份对映体的混合物，并且该混合物是光学惰性的。在一个实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述，例如R或S。
除非另有说明，否则本说明书中所用的立体化学术语和惯例意在与Pure&Appl.Chem68:2193(1996)中所述的一致。
术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映体与另一种对映体相比存在多少的量度。对于R和S对映异构体的混合物，对映异构体过量百分比定义为│R-S│*100，其中R和S是混合物中对映异构体的各自摩尔或重量分数，使得R+S＝1。在已知手性物质的旋光度的情况下，对映体过量百分比定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映体混合物的旋光度，[α]max是纯对映体的旋光度。使用各种分析技术，包括NMR光谱法、手性柱色谱法或旋光度测定法，可以测定对映体过量。
如本文所用，术语“约”包括所引用的数字±10％。因此，“约10”意指9至11。
实施例
通用合成流程
除非另有说明，用于制备这些化合物的原料和试剂可购自商业供应商，例如如Aldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的方法制备，诸如Fieser和Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-7卷(John Wiley andsons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(ElservierScience Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第5版)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些合成方法仅是可以合成本公开的化合物和中间体的一些方法的说明，并且可以鉴于本公开对这些方法进行各种修改。如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等，分离和纯化起始材料和中间体以及反应的最终产物。可以使用常规手段表征这些材料，包括物理常数和光谱数据。在所述反应中，如果在最终产物中需要反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，可能需要保护这些基团，以避免它们不期望地参与反应。常规的保护基可以根据标准实践使用，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”(John Wiley and Sons,1991)
除非特别指明，本文所述的反应在大气压下在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选约室温(或环境温度)，例如约22℃的温度范围内进行。
本公开的化合物和本公开的中间体可以根据通用流程1制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R4a、R4b、A、L、X、Y、Z和
如说明书中所定义，‘卤代’表示例如氯、溴或碘，“烷基”表示例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
通用流程1
步骤I-a：式(I-2)的中间体可以通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙腈、乙醇等)和合适的碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下，由式(I-1)的中间体水解酯来制备。该反应在约0℃至回流下进行，并且可花费约2至24小时完成。式(I-1)的中间体可购自商业来源或根据以下代表性实施例制备。
步骤I-b：将式(I-2)中间体转化为酰氯，然后在合适的有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，与式(I-4)的化合物反应，形成式(I-3)的中间体。式(I-3)的中间体也可以通过在合适的偶联剂如HATU、EDC、DCC、CDI、HBTU等存在下，在合适的碱如三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP等存在下，和在合适的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃存在下，将式(I-2)的中间体与式(I-4)的中间体偶联来制备。反应在约0℃至室温下进行，并且可用约2至24小时完成。
步骤I-c：式I的化合物可以通过使式(I-3)的中间体与式A-B(OH)2的芳族硼酸在合适的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等)存在下，在合适的配体(例如三苯基膦、三环己基膦、BINAP等)存在下，在合适的碱(例如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾等)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、乙醇、甲醚等)存在下反应来制备。该反应在大气压下或在微波反应器中从约室温至150℃进行，并且可用约1至10小时完成。
实施例1-合成本公开的化合物
实施例III-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号III-1)
步骤1:合成4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向NaH(0.378g，15.74mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混悬液中加入4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2g，7.87mmol)。将该混合液在室温搅拌10min，然后加入2-碘丙烷(2.68g，15.74mmol)，并再搅拌3h。将该混合液减压浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.7g，72.9％)。
步骤2:合成4-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)加入冷却至0℃的100mL双颈-底烧瓶中。经10min向该混合液中滴加三氯氧磷(647mg，4.22mmol)，搅拌15min，然后加入4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(500mg，1.688mmol)在4mL N,N二甲基甲酰胺中的溶液。将该反应混合液在10℃搅拌40min，然后温至35℃，并再搅拌40min。将水(20mL)加入该反应混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将有机层合并，并减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到4-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(315mg，71.9％)，为白色固体。
步骤3:合成4-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酸甲酯
将4-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(200mg，0.617mmol)溶于5.0mL三氟乙酸中。将三乙基甲硅烷(215mg，1.851mmol)加入该反应混合液中，并将该混合液在60℃搅拌3h。将水(10mL)加入该反应混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到4-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酸甲酯(577.0mg，93％)。MS:312.0(M+H)+。
步骤4:合成4-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酸
将氢氧化锂(2N，5.0mmol)加入4-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酸甲酯(180.0mg，0.577mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液中。将该混合液在40℃搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，然后用1N HCl(20.0mL)酸化。收集沉淀，并用水和己烷洗涤，然后在真空下干燥，得到7-溴-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸(160mg，93.0％)，为白色固体。MS:299.0(M+H)+。
步骤5:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
将4-(氯二氟甲氧基)苯胺(150.0mg，0.775mmol)、二异丙基乙胺(125.0mg，0.969mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(368.0mg，0.969mmol)加入4-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酸(193.0mg，0.464mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中。将该混合液在45℃搅拌5h。将该反应混合液用二氯甲烷(10.0mL)稀释，然后用水(30.0mL)和盐水(30.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至35％)，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺(186.0mg，60.8％)，为白色固体。MS:474.9(M+H)+。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号III-1)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(63.9mg，0.329mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(19.26mg，0.027mmol)加入4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-6-甲酰胺(130.0mg，0.247mmol)在二甲氧基乙烷/水/EtOH(0.15mL/0.3L/1.5mL中的溶液中。将该混合液用氮气净化，并将该反应混合液在110℃在微波下搅拌2h。将该反应混合液用乙醚(20.0mL)稀释，然后用水(20.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(45mg，35.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),10.34(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.89-7.83(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.41-7.39(m,2H),6.94-6.91(m,1H),6.77-6.75(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.20-3.13(m,1H),1.30(d,J＝6.1Hz,6H),1.15(d,J＝7.4Hz,3H)。MS:461.0(M+H)+。
实施例III-2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号III-2)
步骤1:合成4-溴-1,3,3-三甲基二氢吲哚-6-甲腈
在50mL圆底烧瓶中，将NaH(19.11mg，0.796mmol)在氮气下溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，将在3mL N,N-二甲基甲酰胺中的4-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(200mg，0.796mmol)加入该反应混合液中，并搅拌10min，然后将碘甲烷(226mg，1.593mmol)加入该反应混合液中。将该混合液在30℃搅拌3h，然后冷却至0℃。将该反应用NH4Cl水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到4-溴-1,3,3-三甲基二氢吲哚-6-甲腈(150mg，71.0％)。MS:266.02(M+H)+。
步骤2:合成4-溴-1,3,3-三甲基二氢吲哚-6-甲酸
基本上与实施例3的步骤4相同的方案，得到4-溴-1,3,3-三甲基二氢吲哚-6-甲酸。MS:284.02(M+H)+。
步骤3:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
基本上与实施例3的步骤5相同的方案，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基二氢吲哚-6-甲酰胺。MS:459.02(M+H)+。
步骤4:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
使用基本上与实施例III-3中制备化合物编号III-3相同的方案，得到化合物编号III-2，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),10.31(s,1H),7.94-7.83(m,3H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.45-6.42(m,1H),3.06(s,2H),2.81(s,3H),1.26(s,6H)。
实施例III-3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号III-3)
步骤1:合成3-溴-5-肼基苄腈盐酸盐
在500mL三颈-圆底烧瓶中，在-5℃向3-氨基-5-溴苄腈(12.7g，65.2mmol)在HCl(150mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(6.75g，98mmol)在水(220mL)中的溶液。将该反应混合液在-5℃搅拌1h，然后加入在HCl(135mL)中的氯化锡(II)(30.9g，163mmol)。将该混合液在室温再搅拌1h，然后收集生成的沉淀，得到3-溴-5-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(13g，72.2％)。MS:213.90(M+H)+。
步骤2:4-溴-3,3-二甲基-3H-吲哚-6-甲腈
在50mL圆底烧瓶中，在氮气下向3-溴-5-肼基苄腈盐酸盐(1.75g，7.12mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入异丁醛(1.28g，17.76mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌2h，然后倾入150mLNaHCO3水溶液中，随后用二氯甲烷萃取(100mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:249.99(M+H)+。
步骤3:合成4-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈
在0℃向4-溴-3,3-二甲基-3H-吲哚-6-甲腈在12mL四氢呋喃中的溶液中加入NaBH4(404mg，10.64mmol)。搅拌20min后，将水(10mL)加入以淬灭反应。将该混合液用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到4-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(400mg，19.82％)。MS:252.00,253.90(M+H)+。
步骤4:合成4-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酸
在100mL圆底烧瓶中，在氮气下将4-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲腈(200mg，0.796mmol)溶于EtOH(10mL)中，将3mL 6N KOH(1120mg，19.96mmol)加入该反应混合液中，将该反应混合液加热至回流过夜。将该反应混合液用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取(10mLx 3)。合并生成的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至80％)，得到4-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酸(150mg，69.7％)，为无色油状物。MS:252.00,253.90(M+H)+。
步骤5:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，向4-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酸(200mg，0.740mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入TEA(150mg，1.481mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(422mg，1.111mmol)。将该反应混合液搅拌10min，然后加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(215mg，1.111mmol)。添加后，将该混合液在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酰胺(100mg，30.3％)。MS:445.90,447.90(M+H)+。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号III-3)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(69.7mg，0.359mmol)、Na2CO3(76.0mg，0.718mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.8mg，0.024mmol)加入4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酰胺(110.0mg，0.239mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.4ml)中的溶液中。将该混合液用氮气净化，并在110℃在微波下搅拌2h。将该反应混合液用乙醚(20.0mL)稀释，然后用水(20.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(30.0mg，28.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.57-7.51(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.11(s,1H),7.05-6.98(m,1H),6.55-6.49(m,1H),3.36(s,2H),1.25(s,6H)。MS:434.00(M+H)+。
实施例III-4
合成1-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号III-4)
步骤1:合成1-乙酰基-4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，向4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酰胺(100mg，0.224mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TEA(45.4mg，0.449mmol)。冷却至0℃后，将该混合液加入乙酰氯(21.13mg，0.269mmol)，并1h在室温再搅拌。将水(10mL)加入该反应混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至70％)，得到1-乙酰基-4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酰胺(70mg，64.0％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(s,1H),8.14(s,1H),7.88(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.28-7.23(m,2H),3.88(s,2H),2.29(s,3H),1.58(s,6H),MS:487.90,489.90(M+H)+。
步骤2:合成1-乙酰基-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
使用与实施例III-3中化合物编号III-3的制备基本上相同的方案，得到化合物编号III-4，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(s,1H),8.31(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.71-7.68(m,3H),7.27(s,1H),6.50(s,1H),3.81(s,2H),2.28(s,3H),1.31(s,6H)。MS:434.00(M+H)+。
实施例III-5
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号III-5)
步骤1:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-6-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，在氮气下将4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基二氢吲哚-6-甲酰胺(70mg，0.157mmol)和TEA(31.8mg，0.314mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向得到的溶液加入甲磺酰氯(27.0mg，0.236mmol)。在室温搅拌1h后，将该混合液用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至70％)，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-6-甲酰胺(40mg，48.6％)。MS:523.85,525.80(M+H)+。
步骤2:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
使用与实施例III-3中化合物编号III-3的制备基本上相同的方案，得到化合物编号III-5，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.33(m,3H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),3.66(s,2H),3.13(s,3H),1.28(s,6H)。
实施例IV-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-1)
步骤1:合成2-((2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酸
在氮气净化的100mL三颈圆底烧瓶中，在氮气下将2-(4-溴苯基)丙-2-胺(1g，4.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，得到无色溶液。将三乙胺(0.945g，9.34mmol)加入该溶液中，然后在-10℃将2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.629g，5.14mmol)滴入该反应混合液中。添加后，将该混合液温至25℃，并搅拌1h，然后用10％HCl水溶液淬灭，随后用CH2Cl2萃取(50mL x3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩为浆液。将残余物溶于甲醇中，并在25℃与NaOH溶液一起搅拌30min。将得到的混悬液用HCl溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2-((2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酸(1.36g，100％)，为浅黄色油状物。将其未经纯化地用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.30-7.22(m,2H),1.76(s,6H)。MS:386.0(M+H)+。
步骤2:合成6-溴-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中在氮气下将2-((2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙酸(286mg，1.000mmol)和过硫酸铵(456mg，1.999mmol)溶于DMSO(10mL)和水(0.500mL)中，得到黄色混悬液。将该混合液在100℃搅拌4h。冷却至室温后，将该混合液加入水(30mL)，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，60％至80％)，得到6-溴-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(130mg，54.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),7.70(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),6.37(s,1H),1.57(s,6H)。MS:240.0(M+H)+。
步骤3:合成6-溴-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮
在烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中，在氮气下将6-溴-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(1.5g，6.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，得到黄色溶液。将NaH(0.180g，7.50mmol)加入该混合液中。在室温搅拌0.5h后，将该混合液加入碘甲烷(1.330g，9.37mmol)。在室温搅拌1h后，将该混合液用水(30mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题中间体(1.40g，88％)，为浅黄色油状物。将其未经纯化地用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),3.04(s,3H),1.47(s,6H)。MS:254.1(M+H)+。
步骤4:合成1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲腈
在烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中，在氮气下将6-溴-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮(700mg，2.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，得到黄色溶液。将二氰基锌(323mg，2.75mmol)和Pd(PPh3)4(318mg，0.275mmol)加入该混合液中。将该混合液在110℃搅拌16h。将水(50mL)加入该反应混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，65％至75％)，得到1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲腈(613mg，111％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),3.07(s,3H),1.51(s,6H)。MS:201.1(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酸
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下将1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲腈(613mg，3.06mmol)溶于H2SO4(8mL)中，得到黄色溶液。将N-溴琥珀酰亚胺(599mg，3.37mmol)加入该反应混合液中。将该混合液在100℃搅拌过夜。将水(4mL)加入该混合液中，然后将其在100℃搅拌3h。将水(50mL)加入该反应混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，80％至100％)，得到7-溴-1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酸(1.06g，116％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.4Hz,1H),8.22(d,J＝1.4Hz,1H),2.96(s,3H),1.59(s,6H)。MS:298.0(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺
在烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酸(400mg，1.342mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，得到黄色溶液。向该溶液中加入三乙胺(204mg，2.013mmol),2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(765mg，2.013mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(312mg，1.610mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。将水(50mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱洗脱(乙酸乙酯/己烷，50％至80％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(240mg，37.8％)，为黄色固体。MS:473.0(M+H)+。
步骤7:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-1)。
在10mL微波管中，在氮气下将7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(240mg，0.507mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(147mg，0.760mmol)混悬于二甲氧基乙烷(1.5mL)和水(0.5mL)中，得到黄色混悬液。向该混合液中加入Na2CO3(161mg，1.520mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(37.1mg，0.051mmol)。将该混合液在120℃在微波辐照下搅拌2小时。然后将该混合液经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，80％至100％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(60mg，25.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),10.70(s,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.02-7.93(m,3H),7.46-7.36(m,2H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),3.00(s,3H),1.61(s,6H)。MS:461.1(M+H)+。
实施例IV-2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-2)
使用与实施例IV-1中化合物编号IV-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IV-2(30.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(d,J＝3.3Hz,1H),6.39-6.33(m,1H),3.00(s,3H),2.43(s,3H),1.57(s,6H)。MS:475.1(M+H)+。
实施例IV-3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-3)
使用与实施例IV-1中化合物编号IV-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IV-3(20.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.96-7.89(m,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),2.95(s,3H),2.54(s,3H),1.41(s,6H)。MS:491.0(M+H)+。
实施例IV-4
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(吡啶-4-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-4)
使用与实施例IV-1中化合物编号IV-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IV-4(12.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.78(d,J＝5.1Hz,2H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.00-7.89(m,3H),7.62-7.55(m,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),2.94(s,3H),1.27(s,6H)。MS:472.1(M+H)+。
实施例IV-5
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-5)
使用基本上与实施例IV-6中步骤7相同的方案，得到化合物编号IV-5(4.8mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.96-7.90(m,3H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),3.67(t,J＝6.9Hz,2H),3.53(t,J＝6.9Hz,2H),1.60(s,6H)。MS:490.9(M+H)+。
实施例IV-6
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-6)
步骤1:合成6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮
在烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中，在氮气下将6-溴-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(4.77g，19.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，得到黄色溶液。将NaH(1.192g，49.7mmol)加入该反应混合液中。将其在室温搅拌0.5h。将该混合液在冰/水浴下冷却至0℃，然后滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(27.6g，199mmol)。将该混合液在50℃搅拌2h，然后在冷却后用水淬灭(50mL)，随后用乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/己烷，20％至35％)，得到6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(5.12g，86％)，为黄色油状物。MS:297.9(M+H)+。
步骤2:合成2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲腈
在烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中，在氮气下将6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(5.12g，17.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，得到黄色溶液。将二氰基锌(2.016g，17.17mmol)和Pd(PPh3)4(1.984g，1.717mmol)加入该混合液中。将该反应混合液在110℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合液用水(50mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/己烷，65％至75％)，得到2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲腈(4.56g，109％)，为黄色固体。MS:245.1(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酸
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下将2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲腈(3.56g，14.57mmol)溶于H2SO4(15mL)中，得到有色溶液。将N-溴琥珀酰亚胺(2.85g，16.03mmol)加入该反应混合液中。将该反应混合液在100℃搅拌过夜。将5mL水加入该混合液中，然后将其在100℃搅拌8h。冷却至室温，将水加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL x 6)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，80％至100％)，得到7-溴-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酸(1.06g，21.76％)，为黄色油状物。MS:327.9(M+H)+。
步骤4:7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺
在烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酸(1.04g，3.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，得到黄色溶液。将三乙胺(0.481g，4.75mmol),2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(1.808g，4.75mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.736g，3.80mmol)加入该混合液中。将该混合液在室温搅拌过夜。将水(20mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，50％至80％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(1.05g，65.8％)，为黄色固体。MS:502.9(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-3-氧代-2-(2-氧代乙基)异二氢吲哚-5-甲酰胺
在氮气净化的25mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下将乙二酰二氯(136mg，1.072mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，得到无色溶液。将该混合液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃，然后经10min向其中滴加二甲基亚砜(168mg，2.144mmol)。将该混合液在相同温度搅拌15min，随后经10min滴加7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(360mg，0.715mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该混合液保持在-78℃，并再搅拌1h，然后用三乙胺淬灭(362mg，3.57mmol),随后温至室温，并再搅拌30min。将该混合液用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释，随后用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，50％至100％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-3-氧代-2-(2-氧代乙基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(120mg，33.5％)，为黄色固体。MS:501.0(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺
在氮气净化的25mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-3-氧代-2-(2-氧代乙基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(70mg，0.140mmol)和1-甲基哌嗪(28.0mg，0.279mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，得到黄色溶液。将NaBH(OAc)3(89mg，0.419mmol)加入该混合液中。将该混合液在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯，0％至20％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(67mg，82％)，为黄色油状物。MS:585.1(M+H)+。
步骤7:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-6)
在10mL微波管中，在氮气下将7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酰胺(67mg，0.114mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(33.3mg，0.172mmol)溶于二甲氧基乙烷(1.0mL)和水(0.3mL)中，得到黄色混悬液。将Na2CO3(36.4mg，0.343mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.12mg，0.001mmol)加入该反应混合液中。交换氮气三次。将其在120℃在微波反应器下搅拌2h。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，80％至100％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1-二甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(6mg，9.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.98-7.89(m,3H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),3.66-3.59(m,2H),3.47-3.35(m,2H),3.34-3.20(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.83-2.74(m,4H),2.79(s,3H),1.60(s,6H),MS:573.2(M+H)+。
实施例IV-7
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-1,1-二甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-7)
使用与实施例IV-6中化合物编号IV-6的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IV-7(6.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.99-7.90(m,3H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),3.62-3.50(m,2H),3.34-3.13(m,8H),3.04-2.92(m,2H),1.60(s,6H)。MS:608.1(M+H)+。
实施例IV-8
合成(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1,1-二甲基-3-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-8)
使用与实施例IV-6中化合物编号IV-6的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IV-8(6.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.67(s,1H),8.38-8.28(m,2H),7.98-7.90(m,3H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),5.52(s,1H),4.48-4.41(m,1H),3.83-3.79(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.22-3.17(m,2H),2.29(s,2H),2.04-1.95(m,2H),1.63(s,6H)。MS:560.2(M+H)+。
实施例IV-9
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,1,2-三甲基-3-氧代-7-(吡啶-3-基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号IV-9)
使用与实施例IV-1中化合物编号IV-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IV-9(190.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.76(d,J＝4.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),8.00-7.90(m,3H),7.62(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),2.95(s,3H),1.26(s,6H)。MS:472.1(M+H)+。
实施例V-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号V-1)
步骤1:合成3,3,4-三溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在25mL圆底烧瓶中，向4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.0g，7.87mmol)在丁-1-醇(30mL)中的溶液中加入三溴化吡啶鎓(10.07g，31.5mmol)，随后在40℃搅拌3h。将水(30mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(25mLx 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，2％至10％)，得到3,3,4-三溴-2-氧代二氢吲哚-5-甲酸甲酯(3.3g，98％)。MS:427.70,429.70(M+H)+。
步骤2:合成4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，向3,3,4-三溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(2.0g，4.67mmol)在AcOH(6mL)中的溶液中加入锌(1.22g，18.7mmol)，然后将该混合液在室温搅拌1.5h。反应完成后，将混合液过滤，并浓缩，然后用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x3)。将合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物(1.2g.95％)，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:271.0,273.00(M+H)+。
步骤3:合成4-溴-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL三颈-圆底烧瓶中，在0℃向氢化钠(85mg，3.55mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混悬液中加入在5mL四氢呋喃中的4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(480mg，1.777mmol)。搅拌10min后，将碘甲烷(252mg，1.777mmol)加入该混合液中，并将该混合液再搅拌1h，然后用10mL NH4Cl水溶液缓慢淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到4-溴-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(337mg，63.6％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),3.95(s,3H),1.58(s,6H)。MS:298.95,300.95(M+H)+。
步骤4:合成4-溴-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸
在25mL圆底烧瓶中，向4-溴-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(170.0mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入2mL 2N氢氧化锂。将该混合液在50℃搅拌过夜。将该混合液用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并生成的有机层，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到4-溴-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸(160.0mg，99％)，为无色油状物。MS:284.90,286.90(M+H)+。
步骤5:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中，将4-溴-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸(138.0mg，0.713mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，将二异丙基乙胺(115.0mg，0.891mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(339.0mg，0.891mmol)加入该混合液中，搅拌10min，将4-(氯二氟甲氧基)苯胺(138.0mg，0.713mmol)加入该混合液中，将其搅拌过夜，将水加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺(223mg，72％)。MS:459.90,461.90(M+H)+。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号V-1)
在5mL管中，向4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺(110.0mg，0.239mmol)在二甲氧基乙烷(1.5mL),EtOH(0.15mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(69.7mg，0.359mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(16.8mg，0.024mmol)和Na2CO3(76.0mg，0.718mmol)。将该混合液在110℃在微波下搅拌1.5h，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(30.0mg，28.1％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.66(s,1H),10.49(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.72(s,1H),7.40-7.33(m,3H),6.67(s,1H),1.40(s,6H)。MS:447.00(M+H)+。
实施例V-2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号V-2)
步骤1:合成4-溴-1,3,3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL双颈-圆底烧瓶中，在0℃向氢化钠(133mg，3.33mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混悬液中加入在4mL四氢呋喃中的4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(300mg，1.111mmol)。搅拌10min后，将该混合液加入碘甲烷(788mg，5.55mmol)，并再搅拌1h，然后用10mL NH4Cl水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到4-溴-1,3,3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(280mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),3.20(s,3H),1.42(s,6H)。MS:312.95,314.95(M+H)+。
步骤2:合成4-溴-1,3,3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸
基本上与实施例V-1中步骤4相同的方案，得到4-溴-1,3,3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸。MS:299.00(M+H)+。
步骤3:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
基本上与实施例V-1中步骤5相同的方案，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺。MS:474.00(M+H)+。
步骤4:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺
使用与实施例V-1中化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号V-2(19.5mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),10.49(s,1H),7.96-7.87(m,3H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(t,J＝2.1Hz,1H),3.25(s,3H),1.43(s,6H)。MS:461.00(M+H)+。
实施例V-3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物编号V-3)
步骤1:合成4'-溴-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，在氮气下于-78℃向4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(200mg，0.741mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中滴加N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(172mg，1.481mmol)和丁基锂(11.9mg，0.186mmol)，将该混合液在-78℃搅拌1h，然后经20min滴加1,4-二碘丁烷(1147mg，3.70mmol)。添加物质后，将该混合液温至室温，并搅拌过夜，然后用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0至50％)，得到4'-溴-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(120mg，50.0％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.44-2.35(m,2H),2.19-2.10(m,4H),2.09-2.00(m,2H)。MS:323.90,325.90(M+H)+。
步骤2:合成4'-溴-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
基本上与实施例V-1中步骤4相同的方案。MS:311.00(M+H)+。
步骤3:合成4'-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺
基本上与实施例V-1中步骤5相同的方案MS:486.00(M+H)+。
步骤4:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺
使用与实施例V-1中化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号V-3(19.5mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),10.54(s,1H),10.49(s,1H),7.96-7.88(m,3H),7.70-7.66(m,1H),7.42-7.34(m,3H),6.64-6.58(m,1H),2.36-2.28(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.73-1.68(m,2H)。MS:473.00(M+H)+。
实施例V-4
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-6'-甲酰胺(化合物编号V-4)
使用与实施例V-3中化合物编号V-3的制备基本上相同的方案，得到化合物编号V-4(19.5mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),10.59(s,1H),10.53(s,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(d,J＝9.3Hz,2H),7.43-7.34(m,3H),6.59(s,1H),5.71(s,2H),3.01-2.92(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.63-2.58(m,1H)。MS:470.95(M+H)+。
实施例V-5
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物编号V-5)
步骤1:合成4'-溴-3-羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
在50mL圆底烧瓶中，在氮气下将4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(300mg，1.111mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在-78℃将N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(258mg，2.222mmol)加入该混合液中，然后经10min将丁基锂(50mg，0.781mmol)滴加至该混合液中。添加各物质后，将该混合液在-78℃搅拌1h，经10min滴加1,4-二溴丁-2-醇(1288mg，5.55mmol)，并在室温搅拌过夜，然后用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(20mLx3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0至50％)，得到4'-溴-3-羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(80mg，21.17％)。MS:340.90(M+H)+。
步骤2:合成4'-溴-3-羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
在25mL圆底烧瓶中，向4'-溴-3-羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲(80mg，0.235mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入2N LiOH(2mL)。将该反应混合液在50℃搅拌过夜，然后用1N HCl酸化至pH＝4，随后用乙酸乙酯萃取(15mLx 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至90％)，得到4'-溴-3-羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(45mg，58.7％)。MS:325.90(M+H)+。
步骤3:合成4'-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
在25mL圆底烧瓶中，向4'-溴-3-羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(55mg，0.169mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入咪唑(22.96mg，0.337mmol)和TBS-Cl(38.1mg，0.253mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10mLx 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至70％)，得到4'-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(68mg，92％)，为固体。MS:440.90(M+H)+。
步骤4:合成4'-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，向4'-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(68mg，0.154mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(35.9mg，0.185mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(88mg，0.232mmol)和DIEA(29.9mg，0.232mmol)，搅拌过夜，然后用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10mLx 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至80％)，得到4'-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(66mg，69.4％)。MS:616.90(M+H)+。
步骤5:合成3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺
使用与实施例V-1中化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物编号V-5)
在100mL圆底烧瓶中，向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(60mg，0.099mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(52.0mg，0.199mmol)。将该混合液在室温搅拌2h。除去溶剂，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(15mg，30.8％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.71(s,1H),10.45(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.67(s,1H),7.39-7.34(m,3H),6.60(s,1H),2.33-2.19(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.91-1.86(m,4H)。
实施例V-6
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号V-6)
步骤1:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，向氢化钠(8.35mg，0.348mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液中加入在1mL N,N-二甲基甲酰胺和2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃中的4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺(43.0mg，0.261mmol)。将该混合液搅拌2h，然后用10mL NH4Cl淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其未经纯化地用于下一个步骤，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),4.04-3.93(m,2H),3.79-3.64(m,2H),1.57(s,3H),1.55(s,3H)。MS:504.00(M+H)+。
步骤2:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号V-6)
使用与实施例V-1中化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号V-6(5.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.95-7.87(m,3H),7.77(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),3.86(t,J＝6.0Hz,2H),3.67(t,J＝5.9Hz,2H),1.41(s,6H)。MS:492.00(M+H)+。
实施例V-7
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号V-7)
步骤1:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，向氢化钠(8.35mg，0.348mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液中加入4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺在3mL N,N-二甲基甲酰胺和2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺中的溶液(28.1mg，0.261mmol)。将该混合液在50℃搅拌过夜，然后用10mL NH4Cl水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其未经纯化地用于下一个步骤，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.93-7.85(m,2H),7.81(d,J＝1.3Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),3.88(t,J＝6.5Hz,2H),2.62-2.56(m,2H),2.25(s,6H),1.44(s,6H).MS:531.90(M+H)+。
步骤2:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,3-二甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-6-甲酰胺(化合物编号V-7)
使用与实施例V-1化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号V-7(15.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),10.69(s,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(s,1H),4.09-4.04(m,2H),3.07-3.02(m,2H),2.58(s,6H),1.44(s,6H)。
实施例V-8
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-3-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺(化合物编号V-8)
步骤1:合成4-溴-2,3-二氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中，向4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(10.0g，39.4mmol)在1,2-二氯乙烷(150ml)中的溶液中加入PCC(21.21g，98mmol)。将该混合液在80℃搅拌过夜，然后将该混合液冷却至室温，过滤，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至100％)，得到4-溴-2,3-二氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(4.5g，40.3％)，为红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H),3.89(s,3H)。
步骤2:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，向4-溴-2,3-二氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(1.5g，5.28mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入K2CO3(1.460g，10.56mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.992g，6.34mmol)。将该混合液在80℃搅拌2h，然后蒸发以除去乙腈。将得到的残余物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(1.6g，75.0％)，为红色固体。MS:405.10(M+1)+。
步骤3:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,2'-环氧乙烷]-6-甲酸甲酯
在50℃经10min向二甲基甲亚磺酰碘(174mg，0.792mmol)和Cs2CO3(516mg，1.583mmol)在干燥的CH3CN(10ml)中的混悬液中滴加4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(320mg，0.792mmol)在乙腈(10mL)中的溶液。将该反应混合液在相同的温度搅拌直至其完成，然后将该反应混合液过滤，并将氯蒸发至干燥。将粗制的产物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,2'-环氧乙烷]-6-甲酸甲酯(150mg，45.3％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(d,J＝1.3Hz,1H),7.47(d,J＝1.3Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),6.93-6.84(m,2H),4.94(s,2H),4.24(d,J＝7.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.57(d,J＝7.1Hz,1H)。Ms:419.10(M+1)+。
步骤4:合成3-烯丙基-4-溴-3-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在25mL圆底烧瓶中，在0℃向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,2'-环氧乙烷]-6-甲酸甲酯(100mg，0.239mmol)和烯丙基三甲基硅烷(54.6mg，0.478mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入BF3.EtO2(67.9mg，0.478mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，用1N HCl淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(15ml x 3)。将合并的有机层浓缩。将粗制的产物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至30％)，得到3-烯丙基-4-溴-3-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(30mg，27.3％)。MS:461.20(M+H)+。
步骤5:合成4'-溴-5-羟基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，向3-烯丙基-4-溴-3-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(60mg，0.130mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉氧化物(30.5mg，0.261mmol)、锇酸钾二水合物(2.401mg，6.52μmol)和高碘酸钠(112mg，0.521mmol)。将该混合液在室温搅拌3h，用水(30mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(20ml x3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。将粗制的产物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至35％)，得到4'-溴-5-羟基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(55mg，91.67％)，为无色油状物。MS:448.00(M+H-H2O)+。
步骤6:合成4-溴-3-(2-羟基乙基)-3-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，在0℃向4'-溴-5-羟基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-氧代-4,5-二氢-2H-螺[呋喃-3,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(300mg，0.649mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入NaBH4(49.1mg，1.298mmol)。将该混合液在室温搅拌0.5h，用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到未经进一步纯化的粗制的产物(240mg)。
步骤7:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，在0℃向4-溴-3-(2-羟基乙基)-3-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(240mg，0.517mmol)和三乙胺(235mg，2.326mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(296mg，2.58mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到未经进一步纯化的粗制的产物(167mg)。MS:621.02(M+1)+。
步骤8:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酸甲酯
在烘箱干燥的5mL微波管中，在氮气下将4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(167mg，0.269mmol)、甲胺(55.7mg，0.538mmol)和三乙胺(109mg，1.077mmol)溶于乙醇(3ml)中。将该混合液在105℃在微波下搅拌4h，然后蒸发以除去乙醇。将残余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至100％)，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酸甲酯(50mg，40.4％)。MS:460.08(M+1)+。
步骤9:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酸
向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酸甲酯(50mg，0.109mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入KOH(61.1mg，1.089mmol)。将该混合液搅拌2h，然后用1N HCl酸化(2ml)。蒸发出去水后，将得到的残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，10％至50％)，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酸(23mg，47.4％)，为白色固体。MS:446.07(M+H)+。
步骤10:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺
向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酸(35mg，0.079mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入三乙胺(15.91mg，0.157mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(59.8mg，0.157mmol)。将该混合液在室温搅拌10min，然后加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(18.26mg，0.094mmol)，并搅拌过夜。将该反应混合液用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层浓缩，并将粗制的产物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺(30mg，61.5％)。MS:621.90(M+H)+。
步骤11:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-3-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺
向4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺(30mg，0.048mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(14.06mg，0.072mmol)在二甲氧基乙烷(2ml)和水(0.4ml)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.95mg，4.83μmol)和Na2CO3(10.24mg，0.097mmol)。将该混合液在110℃在微波下搅拌1.5h，然后用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10ml x3)。将合并的有机层浓缩，并将得到的粗产物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至100％，然后用甲醇/二氯甲烷，1％至20％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺(12mg，40.8％)。MS:609.00(M+H)+。
步骤12:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-3-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺
在-10℃向4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺(12mg，0.019mmol)在三氟乙酸中的溶液中加入0.5mL三氟甲磺酸。将该混合液温至室温，并在相同的温度搅拌3h，然后浓缩以除去三氟乙酸。将得到的残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺(2mg，21.21％)。MS:488.95(M+H)+。
实施例V-9
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,4-二羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物编号V-9)
步骤1:合成3,3-二烯丙基-4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，向氢化钠(118mg，2.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混悬液中加入4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(400mg，1.481mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。搅拌15min后，将该混合液加入3-溴丙-1-烯(358mg，2.96mmol)。将该混合液在室温再搅拌2h，然后用饱和的NH4Cl水溶液(10ml)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(20mlx3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至50％)，得到3,3-二烯丙基-4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(450mg，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),7.89(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(d,J＝1.3Hz,1H),5.41-5.26(m,2H),5.09-4.97(m,2H),4.87-4.78(m,2H),3.94(s,3H),3.13(dd,J＝13.5,7.4Hz,2H),2.64(dd,J＝13.5,7.3Hz,2H)。
步骤2:合成4'-溴-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-6'-甲酸甲酯
在氮气下向3,3-二烯丙基-4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(90mg，0.257mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入Grubbs ii催化剂(43.6mg，0.051mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4h，然后浓缩。将得到的残余物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到4'-溴-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-6'-甲酸甲酯(40mg，48.3％)。MS:323.00(M+H)+。
步骤3:合成4'-溴-3,4-二羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
在50mL圆底烧瓶中，在0℃向4'-溴-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-3-烯-6'-甲酸甲酯(120mg，0.372mmol)和N-甲基吗啉氧化物(87mg，0.745mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入锇酸钾(6.19mg，0.019mmol)在水(0.500mL)中的溶液。将该反应混合液在相同的温度搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。将合并的有机层用Na2S2O3水溶液洗涤，浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至80％)，得到4'-溴-3,4-二羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(100mg，75％)。MS:357.00(M+H)+。
步骤4:合成4'-溴-3,4-二羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
向4'-溴-3,4-二羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(95mg，0.267mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入氢氧化锂(2N,2mL)。将该反应混合液在40℃搅拌3h，然后用HCl(1N,5ml)酸化以调节pH＝2，随后用乙酸乙酯萃取(10ml x 6)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到78mg粗产物。MS:342.99(M+H)+。
步骤5:合成4'-溴-3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
向4'-溴-3,4-二羟基-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(78mg，0.228mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入咪唑(78mg，1.140mmol)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(172mg，1.140mmol)。将该反应混合液在室温搅拌36h，然后用水(5ml)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10ml x 6)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物洗脱(甲醇/乙酸乙酯，0％至20％)，得到4'-溴-3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸(79mg，60.7％)。MS:571.16(M+H)+。
步骤6:合成4'-溴-3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺
基本上与实施例V-1中步骤5相同的方案，得到4'-溴-3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(78mg，76％)，为白色固体。MS:746.16(M+H)+。
步骤7:合成3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)-苯基)-4-羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺
将4'-溴-3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(43mg，0.058mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(16.77mg，0.086mmol)、碳酸钠(12.21mg，0.115mmol)、PdCl2(dppf)(4.71mg，5.76μmol)溶于二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.4ml)中。将该混合液在110℃在微波下搅拌2h，然后用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10ml x3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至80％)，得到3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(28mg，66.3％)，为白色固体。
步骤8:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,4-二羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物编号V-9)
向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)-苯基)-4-羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(28mg，0.045mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(236mg，0.904mmol)。将该反应混合液在45℃加热过夜，然后经制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3,4-二羟基-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(3mg，13.2％)。Ms:506.10(M+H)+。
实施例V-10
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺(化合物编号V-10)
步骤1:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-3,3-双(2-氧代乙基)-二氢吲哚-6-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，向4'-溴-3,4-二羟基-1'-(4-甲氧基苄基)-2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(223mg，0.468mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入高碘酸钠(200mg，0.936mmol)。将该混合液在室温搅拌3h，然后用水(30mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-3,3-双(2-氧代乙基)二氢吲哚-6-甲酸甲酯(207mg，93％)，未经进一步纯化。MS:475.05(M+H)+。
步骤2:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯
在氮气下向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-3,3-双(2-氧代乙基)二氢吲哚-6-甲酸甲酯(207mg，0.436mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入氰基三氢硼酸钠(sodiumcyanotrihydroborate)(54.9mg，0.873mmol)、甲胺(20.33mg，0.655mmol)、乙酸(2.62mg，0.044mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，然后经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至100％)，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(160mg，77％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.37(d,J＝1.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.95-6.86(m,2H),4.90(s,2H),3.83(s,3H),3.72(s,3H),2.94-2.71(m,4H),2.42(s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.71-1.53(m,2H)。MS:474.10(M+H)+。
步骤3:合成4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酸
在氮气净化的25mL圆底烧瓶中，向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酸甲酯(160mg，0.338mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中加入2N LiOH(2mL)。将该混合液在50℃搅拌过夜，然后用HCl(1N，2mL)酸化。蒸发除去水后，将得到的残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，10％至50％)，得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酸(150mg，97％)。MS:460.08(M+H)+。
步骤4:合成4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺
基本上与实施例V-1的步骤5相同的方案，得到4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺(100mg，55.7％)。MS:635.08(M+H)+。
步骤5:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺
将4-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺(105mg，0.165mmol)Na2CO3(52.6mg，0.496mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(48.1mg，0.248mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.51mg，0.017mmol)溶于二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.4mL)中。将该混合液在110℃在微波下搅拌2h，然后用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10ml x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至100％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺(28.5mg，27.7％)。MS:622.20(M+H)+。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺(化合物编号V-10)
在0℃向N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺(28.5mg，0.046mmol)在三氟乙酸(3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸(5mL)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后在真空下蒸发以除去三氟乙酸。将得到的残余物经制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1'-甲基-2-氧代-4-(1H-吡唑-5-基)螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]-6-甲酰胺(5mg，6.5％)。MS:503.13(M+H)+。
实施例V-11
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物编号V-11)
步骤1:合成4'-溴-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯
在50mL圆底烧瓶中，在氮气下向4-溴-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(150mg，0.555mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(129mg，1.111mmol)。冷却至-78℃后，经10min向该混合液中滴入丁基锂(1N在己烷中,50mg，0.781mmol)，并在-78℃搅拌1h，然后经10min滴入1,5-二碘戊烷(374mg，1.11mmol)，并温至室温。将该混合液搅拌过夜，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭(10ml)，随后用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到4'-溴-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸甲酯(50mg，26.6％)。MS:337.90(M+H)+。
步骤2:合成4'-溴-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸
基本上与实施例V-3的步骤2中使用的相同的方案，得到4'-溴-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酸。MS:324.90(M+H)+。
步骤3:合成4'-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺
基本上与实施例V-3的步骤3中使用的相同的方案，得到4'-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺。MS:500.90(M+H)+。
步骤4:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺(化合物编号V-11)
基本上与实施例V-3的步骤4中使用的相同的方案，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-4'-(1H-吡唑-5-基)螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.48(s,1H),7.95-7.86(m,3H),7.61(s,1H),7.41-7.32(m,3H),6.57(s,1H),2.19-1.98(m,3H),1.69-1.44(m,5H),1.34-1.13(m,2H)。MS:487.00(M+H)+。
实施例VII-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-1)
步骤1:合成7-溴二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃向二氢吲哚-5-甲酸甲酯(1.50g，8.46mmol)在二噁烷/CH3COOH(5.0mL/2.0mL)中的溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(1.81g，10.16mmol)在二噁烷(30.0mL)中的溶液。将该混合液在25℃搅拌2h，然后浓缩。将得到的残余物用2N NaOH(5.0mL)碱化，用水稀释(100.0mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到7-溴二氢吲哚-5-甲酸甲酯(1.50g，69.2％)，为白色固体。MS:256.1(M+H)+。
步骤2:合成7-溴-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯
将7-溴二氢吲哚-5-甲酸甲酯(1.00g，3.90mmol)和苯基硅烷(4.23g，39.0mmol)溶于三氟乙酸(10mL)和丙酮(10mL)中。将该混合液在室温搅拌2h，然后浓缩。将残余物用2NNa2CO3(15.0mL)碱化，用水(100.0mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至35％)，得到7-溴-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(1.00g，86.0％)，为黄色油状物。MS:298.2(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸
将氢氧化锂(1.0N,6.71mmol)加入7-溴-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯在二噁烷(15.0mL)中的溶液中。将该混合液在40℃搅拌5h，然后浓缩，并用1N HCl(20.0mL)酸化。将沉淀过滤，将滤饼用水和己烷洗涤，并在真空下干燥，得到7-溴-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸(0.90g，94.0％)，为白色固体。MS:284.1(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺
将4-(氯二氟甲氧基)苯胺(204.0mg，1.06mmol)、三乙胺(142.0mg，1.41mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(535.0mg，1.41mmol)加入7-溴-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸(200.0mg，0.70mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中。将该混合液在45℃搅拌5h。然后将该反应混合液用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，并用水(50.0mL)和盐水(50.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至35％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(160.0mg，49.4％)，为白色固体。MS:459.1(M+H)+。
步骤5:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-1)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(67.5mg，0.35mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.5mg，0.035mmol)加入7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(80.0mg，0.17mmol)在二甲氧基乙烷(9mL)/2NNa2CO3(3mL)中的溶液中。将该混合液用氮气净化，然后在100℃微波下搅拌0.5h。将该混合液用乙醚(20.0mL)稀释，并用水(20.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(40.5mg，52.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21-12.75(m,1H),10.07(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.83-7.46(m,3H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),6.38(s,1H),3.70(m,1H),3.47(t,J＝8.6Hz,2H),3.01(t,J＝8.6Hz,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H)。MS:447.1(M+H)+。
实施例VII-2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环戊基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-2)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-2(21.6mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17-12.71(m,1H),10.04(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.82-7.46(m,3H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.42-6.33(m,1H),3.91-3.78(m,1H),3.50(t,J＝8.6Hz,2H),3.02(t,J＝8.6Hz,2H),1.60-1.34(m,6H),1.27-1.12(m,2H)。MS:473.2(M+H)+。
实施例VII-3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环己基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-3)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-3(26.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01-12.98(m,1H),10.03(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.73-7.54(m,3H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.34(s,1H),3.48(t,J＝8.6Hz,2H),2.99(t,J＝8.6Hz,2H),1.65-1.37(m,5H),1.34-1.16(m,3H),0.99-0.90(m,1H),0.76-0.66(m,2H)。MS:487.1(M+H)+。
实施例VII-4
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-4)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-4(23.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.21(s,1H),8.93(s,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),3.51(t,J＝8.6Hz,2H),3.29-3.20(m,1H),3.05(t,J＝8.6Hz,2H),0.90-0.88(m,6H)。MS:459.1(M+H)+。
实施例VII-5
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-5)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-5(20.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99-12.66(m,1H),10.06(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.79-7.43(m,3H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.34(s,1H),3.52(t,J＝8.6Hz,2H),2.96(t,J＝8.6Hz,2H),2.37-2.18(m,1H),0.34-0.27(m,2H),0.07-0.06(m,2H)。MS:445.2(M+H)+。
实施例VII-6
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(2-羟基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-6)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-6(6.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.76-7.62(m,3H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),7.25-6.94(m,1H),6.39(d,J＝4.0Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.35-3.31(m,2H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H)。MS:449.1(M+H)+。
实施例VII-7
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-7)
使用与的实施例VII-1中化合物编号VII-1制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-7(20.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,2H),7.73-7.71(m,2H),7.31(d,J＝9.2Hz,2H),7.25-6.95(m,1H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),3.47(t,J＝8.6Hz,2H),3.04(t,J＝8.6Hz,2H),2.48(s,3H)。MS:419.1(M+H)+。
实施例VII-8
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-环丁基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-8)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-8(60.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02-12.99(m,1H),10.05(s,1H),7.87-7.85(m,3H),7.74-7.55(m,2H),7.31-7.29(m,2H),6.41-6.30(m,1H),3.65-3.61(m,2H),3.03-3.02(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.30-1.11(m,2H)。MS:459.2(M+H)+。
实施例VII-9
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-9)
步骤1:合成7-溴二氢吲哚-1,5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯
将N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.72g，5.86mmol)和二甲酸二-叔丁基酯(1.28g，5.86mmol)加入7-溴二氢吲哚-5-甲酸甲酯(1.00g，3.96mmol)在二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌12h。将该反应混合液用二氯甲烷(50.0mL)稀释，然后用水(60.0mL)和盐水(60.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到7-溴二氢吲哚-1,5-二甲酸1-(叔丁基)酯5-甲酯(1.26g，91.0％)，为白色固体。MS:356.1(M+H)+。
步骤2:合成7-溴-1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-5-甲酸
将氢氧化锂(7.0mmol，2N,3.5mL)加入7-溴二氢吲哚-1,5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲酯(1.26g，3.5mmol)在1,4-二噁烷(21.0mL)中的溶液中。将该混合液在50℃搅拌5h。将该混合液浓缩，然后用1N HCl酸化。收集得到的沉淀，并用水和己烷洗涤，真空干燥得到产物(0.90g，74.4％)，为白色固体。MS:342.1(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯
将4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1.02g，5.26mmol)、三乙胺(0.53g，5.26mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.00g，5.26mmol)加入7-溴-1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-5-甲酸(0.90g，2.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中。将该混合液在45℃搅拌5h。将该混合液用乙酸乙酯(100.0mL)稀释，并用水(100.0mL)和饱和的NaCl水溶液(100.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯(0.88g，64.6％)，为白色固体。MS:519.1(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺
在氮气净化的25mL圆底烧瓶中，将7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯(0.88g，1.70mmol)和三氟乙酸(2.0mL)溶于二氯甲烷(10.0mL)中。将该混合液在室温搅拌1h，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至70％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺(0.65g，92.0％)，为黄色油状物。MS:419.1(M+H)+。
步骤5:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.86g，3.11mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.25g，0.31mmol)加入7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺(0.65g，1.56mmol)在二甲氧基乙烷/2NNa2CO3(3:1,10mL)中的溶液中。将该混合液用氮气净化，然后在100℃微波下搅拌0.5h。将该反应混合液用乙酸乙酯(100.0mL)稀释，用水(100.0mL)和饱和的NaCl水溶液(100.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至45％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(0.60g，79.0％)，为黄色固体。MS:489.2(M+H)+。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺
将二异丙基乙胺(55.5mg，0.43mmol)和甲磺酰氯(49.2mg，0.43mmol)加入N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(70.0mg，0.14mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌12h。将该混合液用二氯甲烷(20.0mL)稀释，用水(20.0mL)、盐水(20.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0至45％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(40.0mg，49.3％)，为黄色固体。MS:567.1(M+H)+。
步骤7:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-9)
将N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(40.0mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(5:1)中。将该混合液在室温搅拌2h。将该混合液浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(6.6mg，19.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.12(s,1H),7.91-7.86(m,3H),7.69(s,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(d,J＝1.6Hz,1H),4.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(s,3H)。MS:482.1(M+H)+。
实施例VII-10
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丁酰基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-10)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-10(20.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.06(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(s,1H),7.68(s.,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),6.39(s.,1H),6.06(s.,1H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),2.80-2.77(m,1H),0.89-0.82(m,6H)。MS:475.1(M+H)+。
实施例VII-11
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(3-(氯甲基)环丁基)-7-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-11)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-11(110.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),7.94-7.82(m,2H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),3.85-3.70(m,1H),3.65(t,J＝8.7Hz,2H),3.60(d,J＝5.0Hz,2H),3.03(t,J＝8.6Hz,2H),1.84-1.81(m,5H)。MS:507.1(M+H)+。
实施例VII-12
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-(3-(羟基甲基)环丁基)-7-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-12)
使用与实施例VII-1中化合物编号VII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-12(80.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),10.07(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.73(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.62-4.28(m,1H),3.76(s,1H),3.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.26(d,J＝5.1Hz,2H),3.02(t,J＝8.6Hz,2H),1.87-1.76(m,2H),1.73-1.55(m,3H)。MS:489.1(M+H)+。
实施例VII-13
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-13)
使用与实施例VII-17中化合物编号VII-17的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-13(30.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32-12.75(m,1H),10.23(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.84-7.52(m,2H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),6.69-6.40(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.27-2.21(m,6H),2.17-2.15(m.,1H),1.11-1.10(m,3H),0.81-0.80(m,3H)。MS:504.1(M+H)+。
实施例VII-14
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-14)
步骤1:合成5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-甲酸
在Ar下，将4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯(25g，90.2mmol)、2-氧代-丙酸(13mL，184mmol)、1,4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷(20.4g，184mmol)和Pd(OAc)2(0.5g，2.22mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合液在100℃搅拌10h。在真空下除去溶剂，得到残余物，将其在水(200mL)中浆化，得到沉淀，得到5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-甲酸(17g，86％)，为灰色固体。MS:220.3(M+H)+。
步骤2:合成1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯
在Ar下，在室温向5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-甲酸(17g，78mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)/四氢呋喃(1L)中的混悬液中分七批加入2,2,2-三氯亚氨逐乙酸叔丁基酯(136g，620mmol)和BF3OEt2(7.7g，54.3mmol)(7份)，然后将该混合液在室温搅拌36h。将该混合液用饱和的NaHCO3溶液淬灭，将其在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到淡黄色粗产物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(18g，84％)，为淡黄色固体。MS:276.3(M+H)+。
步骤3:合成1-异丙基-1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯
将2-碘丙烷(14.82g，87mmol)和Cs2CO3(28.4g，87mmol)加入1H-吲哚-2,5-二甲酸2-叔丁基酯5-甲酯(6.0g，21.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80.0mL)中的溶液中。将该混合液在70℃搅拌12h。将该混合液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至15％)，得到1-异丙基-1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(6.1g，88％)，为黄色固体。MS:318.2(M+H)+。
步骤4:合成1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-叔丁基酯5-甲酯
将镁(0.444g，18.27mmol)加入1-异丙基-1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(2.9g，9.15mmol)在甲醇(9.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌12h。然后将该混合液用NH4HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(1.5g，51.4％)，为黄色油状物。MS:320.2(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-叔丁基酯5-甲酯
在0℃将N-(l2-硼亚基)硫代羟胺(N-(l2-boranylidene)thiohydroxylamine)(0.267g，4.70mmol)加入1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(1.5g，4.7mmol)在1,4-二噁烷(30.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌2h。将该混合液用NaHCO3水溶液淬灭，将该混合液用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到7-溴-1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(1.5g，80％)，为黄色油状物。MS:398.1(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-2-(叔丁氧基羰基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸
在Ar下，向7-溴-1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(1.1g，2.76mmol)在甲醇(2mL)/四氢呋喃(8.00mL)中的溶液中加入LiOH溶液(2N,2.7mL，5.43mmol)，并在室温搅拌6h。将该混合液用HCl酸化至pH＝4～5，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，未经纯化地得到标题化合物，为无色固体，并用于下一个步骤(1g，粗品)。MS:382.3(M+H)+。
步骤7:合成7-溴-2-(叔丁氧基羰基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸
在Ar下，将7-溴-2-(叔丁氧基羰基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸(1g，2.60mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1.008g，5.20mmol)、Et3N(0.790g，7.81mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.979g，5.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合液在室温搅拌过夜。将该混合液在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到黄色油状物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-甲酸叔丁基酯(900mg，61.8％)，为淡黄色固体。MS:561.3(M+H)+。
步骤8:合成5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-甲酸叔丁基酯
在Ar下，将7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-甲酸叔丁基酯(200mg，0.357mmol)、嘧啶-5-基硼酸(133mg，1.072mmol)、K3PO4(303mg，1.429mmol)和[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(29.2mg，0.036mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)/水(1mL)中的混合液在110℃微波下搅拌2.5h。将该混合液在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到黑色油状物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-甲酸叔丁基酯(180mg，90％)，为淡黄色固体。MS:559.4(M+H)+。
步骤9:合成5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-甲酸(化合物编号VII-21)
在Ar下，将5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-甲酸叔丁基酯(150mg，0.268mmol)在四氢呋喃(8mL)/NaOH(2N,2mL)中的混合液在80℃搅拌8h。将该混合液用HCl酸化至pH＝5～6,，并在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-甲酸(120mg，89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.19(s,1H),9.12(s,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),4.44(dd,J＝10.9,3.6Hz,1H),3.50(dd,J＝16.7,10.9Hz,1H),3.25(t,J＝6.6Hz,1H),3.09(dd,J＝16.7,3.5Hz,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:503.3(M+H)+。
步骤10:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-14)
在Ar下，在室温向5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-甲酸(20mg，0.040mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(37.8mg，0.099mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(8.71mg，0.080mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入Et3N(16.10mg，0.159mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到淡黄色油状物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(11mg，49.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.21(d,J＝0.8Hz,1H),9.06(d,J＝2.8Hz,2H),7.88-7.82(m,2H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),5.83-5.78(m,1H),4.58-4.34(m,3H),4.17-4.08(m,1H),4.07-3.88(m,1H),3.69-3.46(m,2H),3.32-3.22(m,1H),2.99-2.89(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:558.4(M+H)+。
实施例VII-15
合成N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2,N2-二甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺(化合物编号VII-15)
使用与实施例VII-14中化合物编号VII-14的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-15(6.3mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.19(s,1H),9.17(s,2H),7.90-7.83(m,2H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),4.86(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.61(dd,J＝16.6,10.9Hz,1H),3.33-3.24(m,1H),3.13(s,3H),2.88(s,3H),2.81(dd,J＝16.7,3.8Hz,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:530.4(M+H)+。
实施例VII-16
合成N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2-甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺(化合物编号VII-16)
使用与实施例VII-14中化合物编号VII-14的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-16(7.7mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.24(s,1H),9.22(s,2H),7.90-7.83(m,2H),7.81-7.76(m,3H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),4.31(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),3.56(dd,J＝16.9,11.4Hz,1H),3.33-3.26(m,1H),3.03(dd,J＝16.9,5.1Hz,1H),2.69(d,J＝4.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:516.4(M+H)+。
实施例VII-17
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-17)
步骤1:7-溴-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈
将N-溴琥珀酰亚胺(3.70g，20.81mmol)加入2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈(3.0g，13.87mmol)在1,4-二噁烷(80.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌3h。将该混合液浓缩，并用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至60％)，得到7-溴-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈(3.3g，81％)，为黄色油状物。MS:295.1(M+H)+。
步骤2:合成7-溴-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸
将氢氧化锂(1N,40.0mmol)加入7-溴-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈(2.0g，6.78mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中。将该混合液在88℃搅拌16h。将该混合液浓缩，用1N HCl酸化。收集得到的沉淀，用水和己烷洗涤，然后在真空下干燥，得到2.0g产物，为白色固体。MS:314.1(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺
将4-(氯二氟甲氧基)苯胺(2.095g，10.82mmol)、三乙胺(0.821g，8.12mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.469g，6.49mmol)加入7-溴-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸(1.7g，5.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16h。将该反应混合液用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至100％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(1.96g，74.0％)，为白色固体。MS:491.2(M+H)+。
步骤4:合成甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯
向三乙胺(31.0mg，0.306mmol)和7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(100.0mg，0.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(28.1mg，0.245mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物(100mg)，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:569.1(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
将甲胺(2N，在甲醇中，17.61mmol)加入甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯(1.0g，1.76mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中。将该混合液在密封管中加热至60℃达12h。将该混合液冷却至室温，浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0至80％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(0.66g，74.5％)，为黄色油状物。MS:504.1(M+H)+。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-17)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(93mg，0.477mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.6mg，0.064mmol)加入7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(160mg，0.31mmol)在DCE/2N Na2CO3(0.9mL/0.3mL)中的溶液中。将该混合液用氮气充三次，并将该混合液加热至100℃。将该混合液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(26mg，16.68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.52-9.93(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.82-7.56(m,2H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),6.64(s,1H),3.89-3.87(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.26-3.13(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.36(s,3H),1.13-1.12(m,3H),0.79-0.77(m,3H)。MS:490.1(M+H)+。
实施例VII-18
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-18)
使用与实施例VII-17中化合物编号VII-17的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-18(40.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s.,1H),10.44-10.08(m,1H),8.27-8.01(m,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.85-7.57(m,2H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),6.74-6.48(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.32-3.13(m,3H),3.10-2.91(m,3H),2.66-2.55(m,1H),2.12-1.89(m,3H),1.14-0.96(m,3H),0.82-0.69(m,3H)。MS:532.1(M+H)+。
实施例VII-19
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-19)
步骤1:合成5-氰基-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃在氮气下向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入磷酰氯(0.629g，4.10mmol)。将该混合液在0℃搅拌30min，然后加入5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g，3.73mmol)。将该混合液在相同的温度搅拌0.5h，浓缩，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷(10％至50％)，得到5-溴-3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.4g，36.2％)。MS:285.12(M+H)+。
步骤2:合成5-氰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中，向5-氰基-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.3g，15.12mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(5.28g，45.4mmol)。将该混合液在60℃搅拌3h，然后蒸发以除去三氟乙酸，随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(用10％至50％的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到5-氰基-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5g，86％)。MS:271.14(M+H)+。
步骤3-10:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-19)
使用与实施例VII-34中化合物编号VII-34的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-19(85.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,2H),7.84-7.79(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(s,1H),4.83-4.78(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.44-3.29(m,2H),3.16-3.02(m,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例VII-20
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-2-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-20)
步骤1:合成3-乙酰基-5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气净化的25mL双颈圆底烧瓶中，在冰/水浴中向三氯化铝(6.50g，48.8mmol)在DCE(20mL)中的混悬液中加入乙酸酐(4.98g，48.8mmol)。在冰/水浴中搅拌5min后，向该混合液中滴加5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.5g，9.75mmol)在DCE中的溶液。将该混合液回流24h，然后用水(50mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至30％)，得到3-乙酰基-5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.3g，79％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.85-4.69(m,1H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.69(d,J＝7.0Hz,6H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2:合成5-氰基-3-乙基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气下，在100mL圆底烧瓶中向3-乙酰基-5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.5g，8.38mmol)在三氟乙酸(6mL)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(3.90g，33.5mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌3h，然后蒸发以除去三氟乙酸，随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到5-氰基-3-乙基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.96g，82％)，将其充分纯化用于下一个步骤。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8,1.6Hz,1H),5.52-5.40(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),1.65(d,J＝7.0Hz,6H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3-10:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-2-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-20)
使用与实施例VII-34中化合物编号VII-34的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-20(15.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),10.16(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.80-7.82(m,2H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.53(s,1H),4.79-4.74(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.48-3.43(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.92-2.83(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.54-1.37(m,1H),1.14-1.02(m,6H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例VII-22
合成N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺(化合物编号VII-22)
使用与实施例VII-14中化合物编号VII-14的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-22(9.3mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.24(s,1H),9.21(s,2H),8.06(t,J＝6.0Hz,1H),7.91-7.83(m,2H),7.77(d,J＝2.2Hz,2H),7.40-7.30(d,J＝9Hz,2H),4.35(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),3.66-3.50(m,3H),3.34-3.21(m,3H),3.09(dd,J＝17.1,5.0Hz,1H),3.03(s,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.3Hz,3H)。MS:608.4(M+H)+。
实施例VII-23
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-23)
使用与实施例VII-14中化合物编号VII-14的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-23(5.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.22(s,1H),9.21(s,2H),7.93-7.85(m,2H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.40-7.31(m,2H),4.92(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.79-3.53(m,8H),3.49-3.30(m,2H),2.87(dd,J＝16.9,3.7Hz,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:572.4(M+H)+。
实施例VII-24
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-24)
步骤1:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将7-溴-3-乙基-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酸(102mg，0.526mmol)、DIEA(85.0mg，0.657mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(250.0mg，0.657mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(370mg，1.910mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该混合液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至50％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(130.0mg，57.3％)。MS:518.06(M+H)+。
步骤2:合成甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-3-乙基-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯
在50mL双颈圆底烧瓶中，在冰/水浴下向7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(130.0mg，0.251mmol)和TEA(50.8mg，0.502mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加MsCl(43.1mg，0.377mmol)。将该混合液在冰/水浴下搅拌3h，然后用水(30mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至70％)，得到甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-3-乙基-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯(80.0mg，53.5％)。MS:596.04(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，在氮气下向甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-3-乙基-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯(80mg，0.134mmo)和DIEA(34.7mg，0.269mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入甲胺(8.34mg，0.269mmol)。将该混合液加热至回流6h，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至100％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(40mg，56.1％)。MS:931.09(M+H)+。
步骤4:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-24)
使用与实施例VII-34中化合物编号VII-34的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-24(26.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),10.17(s,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.54(s,1H),3.72-3.57(m,1H),3.38(s,1H),2.93-2.86(m,1H),2.72-2.56(m,2H),2.43(s,3H),1.76-1.64(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H),0.79(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例VII-25
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-25)
步骤1:1-异丙基-1H-吲哚-2,5-二甲酸2-叔丁基酯5-甲酯
将2-碘丙烷(14.82g，87mmol)和Cs2CO3(28.4g，87mmol)加入1H-吲哚-2,5-二甲酸2-叔丁基酯5-甲酯(6.0g，21.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80.0mL)中的溶液中。将该混合液在70℃搅拌12h，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至15％)，得到1-异丙基-1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(6.1g，88％)，为黄色固体。MS:318.2(M+H)+。
步骤2:合成1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-叔丁基酯5-甲酯
将镁(0.444g，18.27mmol)加入1-异丙基-1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(2.9g，9.15mmol)在甲醇(9.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌12h，然后用NH4HCl水溶液淬灭。将该混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0至30％)，得到1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(1.5g，51.4％)，为黄色油状物。MS:320.2(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-叔丁基酯5-甲酯
在0℃将N-溴琥珀酰亚胺(0.831g，4.70mmol)加入1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(1.5g，4.7mmol)在1,4-二噁烷(30.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌2h。将该混合液通诺NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到7-溴-1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(1.5g，80％)，为黄色油状物。MS:398.1(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-1-异丙基-5-(甲氧基羰基)二氢吲哚-2-甲酸
在氮气净化的25mL圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-1-异丙基二氢吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(0.5g，1.255mmol)和三乙基甲硅烷(0.292g，2.51mmol)溶于二氯甲烷(5mL)/三氟乙酸(5.00mL)中，得到黄色溶液。将该混合液在室温搅拌16h，然后浓缩，得到0.3g粗产物，将其未经纯化地直接用于下一个步骤中。MS:342.1(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯
将吗啉(0.102g，1.169mmol)、TEA(0.118g，1.169mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.333g，0.877mmol)加入7-溴-1-异丙基-5-(甲氧基羰基)二氢吲哚-2-甲酸(0.2g，0.584mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该混合液在45℃搅拌10h。冷却至室温后，将该混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至70％)，得到7-溴-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(0.19g，79％)，为黄色油状物。MS:411.1(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸
将氢氧化锂(0.033g，1.386mmol)加入7-溴-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(0.19g，0.462mmol)在1,4-二噁烷/水(4.0mL/1.0mL)中的溶液中。将该混合液在45℃搅拌12h。将该混合液浓缩，然后用1N HCl酸化水溶液。将收集的沉淀在真空下干燥，得到产物7-溴-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸(150mg，82％)，为白色固体。
步骤7:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酰胺
将4-(氯二氟甲氧基)苯胺(146mg，0.755mmol)、TEA(76mg，0.755mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(215mg，0.566mmol)加入7-溴-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸(150mg，0.378mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中。将该反应混合液在45℃搅拌12h。将该混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(甲醇/二氯甲烷，0％至10％)，得到7-溴-N-(4(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酰胺(0.16g，74.0％)，为黄色MS:574.2(M+H)+。
步骤8:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-25)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(54.2mg，0.279mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(22.81mg，0.028mmol)加入7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酰胺(80mg，0.140mmol)在二甲氧基乙烷(0.9mL)/2N Na2CO3(0.3mL)中的溶液中。将该混合液用氮气净化三次，然后在100℃微波下搅拌0.5h。将该混合液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(8mg，10.23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26-12.81(m,1H),10.33-10.02(m,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.85-7.73(m,2H),7.69-7.48(m,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),6.62-6.35(m,1H),4.82-4.77(m,1H),3.79-3.41(m,10H),2.85-2.79(m,1H),0.94-0.92(m,3H),0.86-0.72(m,3H)。MS:560.1(M+H)+。
实施例VII-26
合成N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2,N2-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺(化合物编号VII-26)
使用与实施例VII-25中化合物编号VII-25的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-26(9.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.84-7.56(m,3H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),6.51(s,1H),4.78-4.62(m,1H),3.77-3.51(m,2H),3.11(s,3H),2.86(s,3H),2.78(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.80(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:518.2(M+H)+。
实施例VII-27
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-27)
使用与实施例VII-28中化合物编号VII-28的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-27(33.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.61(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.83-7.75(m,3H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),3.85-3.68(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.48-3.28(m,2H),2.96(d,J＝4.6Hz,3H),2.93(d,J＝4.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例VII-28
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-28)
步骤1:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中，向7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(380.0mg，0.662mmol)在5mL甲醇中的溶液中加入对甲苯磺酸(37.8mg，0.199mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(80mg，24.7％)。MS:490.30(M+H)+。
步骤2:合成甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-3-基)甲酯
在0℃向7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(350mg，0.715mmol)和TEA(145mg，1.429mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加MsCl(123mg，1.072mmol)。然后将该混合液温至室温，并搅拌3h，用水淬灭，随后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至80％)，得到甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-3-基)甲酯(320mg，79％)。MS:595.90,597.95(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
向甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-3-基)甲酯(120mg，0.211mmol)和DIEA(54.6mg，0.423mmol)在1.0mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入甲胺(13.13mg，0.423mmol)。将该混合液在150℃在微波下搅拌1h，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至100％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(70mg，65.9％)。MS:502.95,504.95(M+H)+。
步骤4:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-28)
在5mL微波管中，向7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-((甲基氨基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(75.0mg，0.149mmol)在二甲氧基乙烷(2.0mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(43.4mg，0.224mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.18mg，0.015mmol)和Na2CO3(31.6mg，0.298mmol)。将该混合液在110℃在微波下在氮气下搅拌2h，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-((甲基氨基)甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(18.0mg，24.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.82-7.75(m,3H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),3.69-3.57(m,3H),3.46-3.36(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.70(t,J＝5.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:491.10(M+H)+。
实施例VII-29
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-29)
使用与实施例VII-25中化合物编号VII-25的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-29(12.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.80-7.69(m,4H),7.65-7.57(m,1H),7.35-7.25(m,2H),6.58-6.49(m,1H),4.80-4.54(m,1H),4.43-4.20(m,1H),3.76-3.24(m,6H),2.96-2.72(m,1H),2.09-1.71(m,2H),0.94-0.92(m,3H),0.81-0.65(m,3H)。MS:560.1(M+H)+。
实施例VII-30
合成N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺(化合物编号VII-30)
使用与实施例VII-25中化合物编号VII-25的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-30(15.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18-12.80(m,1H),10.13(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.84-7.46(m,3H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),6.60-6.36(m,1H),4.89-4.87(m,1H),3.80-3.46(m,7H),3.46-3.38(m,3H),3.30(s,3H),3.23(s,3H),2.73-2.67(m,1H),0.92-0.90(m,3H),0.86-0.71(m,3H)。MS:606.2(M+H)+。
实施例VII-31
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(1,1-二氧化硫吗啉-4-羰基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-31)
使用与实施例VII-25中化合物编号VII-25的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-31(12.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18-12.82(m,1H),10.35-10.02(m,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.84-7.53(m,3H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),6.61-6.45(m,1H),4.97-4.80(m,1H),4.17-3.88(m,3H),3.86-3.49(m,2H),3.29-3.10(m,5H),3.01-2.95(m,1H),0.95-0.94(m,3H),0.80-0.79(m,3H)。
实施例VII-32
合成N5-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-2,5-二甲酰胺(化合物编号VII-32)
使用与实施例VII-25中化合物编号VII-25的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-32(6.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝7.90-7.79(m,3H),7.78-7.73(m,1H),7.68(s,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H),6.73-6.71(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.57-3.40(m,4H),3.22-3.00(m,3H),2.79-2.78(m,6H),1.03-1.01(m,3H),0.72-0.71(m,3H)。MS:561.2(M+H)+。
实施例VII-33
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-33)
使用与实施例VII-25中化合物编号VII-25的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-33(16.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),10.00(s,1H),7.92-7.82(m,3H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H),6.55(s.,1H),5.00-4.75(m,1H),4.54-4.23(m,2H),3.88-3.29(m,7H),2.99-2.97(m,2H),2.86(s,3H),0.95-0.94(m,3H),0.82-0.79(m,3H)。MS:573.2(M+H)+。
实施例VII-34
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-34)
步骤1:合成5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar下，将5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.5g，21.01mmol)、Cs2CO3(13.69g，42.0mmol)和2-碘丙烷(7.14g，42.0mmol)在MeCN(50mL)中的混合液在70℃搅拌8h。冷却至室温后，将滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5g，65.0％)，为白色固体。MS:257.4(M+H)+。
步骤2:合成5-氰基-1-异丙基二氢吲哚-2-甲酸甲酯
在Ar下，在冰水浴下向5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5g，13.66mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入镁(0.730g，30.0mmol)，然后在室温搅拌5h。将该混合液用HCl溶液(1N)淬灭，然后浓缩，得到残余物，将其在乙酸乙酯(40mL)/水(15mL)之间分配，将有机层在真空下浓缩，得到淡黄色油状物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到5-氰基-1-异丙基二氢吲哚-2-甲酸甲酯(2g，60.0％)，为淡黄色固体。ESI-MS:245.4(M+H)+。
步骤3:合成2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈
在Ar下，将5-氰基-1-异丙基二氢吲哚-2-甲酸甲酯(500mg，2.047mmol)和硼氢化锂(66.9mg，3.07mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用NH4Cl水溶液淬灭，然后在乙酸乙酯(20mL)/水(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈(480mg，粗品)，将其未经纯化地用于下一个步骤，为无色油状物。ESI-MS:217.4(M+H)+。
步骤4:合成1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈
将2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈(480mg，2.219mmol)、DHP(560mg，6.66mmol)和对甲苯磺酸(42.2mg，0.222mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合液在室温搅拌过夜，然后在乙酸乙酯(20mL)/水(10mL)之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(580mg，87％)，为无色油状物。ESI-MS:301.4(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈
在Ar下，在冰水浴下向1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(580mg，1.931mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(378mg，2.124mmol)，然后在室温搅拌2h。将该混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。将有机层真空浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到7-溴-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(460mg，62.8％)，为淡黄色固体。ESI-MS:379.4(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酸
在Ar下，将7-溴-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(400mg，1.055mmol)和KOH(592mg，10.55mmol)在EtOH(10mL)/水(2mL)中的混合液在回流下搅拌过夜。将该混合液用HCl中和，在真空下蒸发以除去乙醇,，并在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到7-溴-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酸(400mg，95％)，为无色油状物，将其未经纯化地直接用于下一个步骤。ESI-MS:398.4(M+H)+。
步骤7:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
将7-溴-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酸(350mg，0.879mmol)、4-(氯二氟甲氧基)苯胺(340mg，1.758mmol)、Et3N(266mg，2.637mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(668mg，1.758mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱洗脱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(350mg，70％)，为白色固体。ESI-MS:495.5(M+H)+。
步骤8:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
在Ar下，将7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(100mg，0.174mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(85mg，0.436mmol)K3PO4(148mg，0.697mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.23mg，0.017mmol)在1,4-二噁烷(5mL)/水(1mL)中的混合液在110℃在微波下搅拌2h。将该混合液在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层在真空下浓缩，得到粗制的N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(100mg，粗品)，为黑色油状物，将其直接用于下一个步骤。ESI-MS:561.5(M+H)+。
步骤9:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-34)
将N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(100mg，0.178mmol)和对甲苯磺酸(10.17mg，0.053mmol)在甲醇(5mL)中的混合液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(12mg，14.12％)，为light grey固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),10.22(s,1H),8.01-7.84(m,3H),7.73-7.65(m,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(s,1H),4.78(t,J＝6.0Hz,1H),3.79(t,J＝7.0Hz,1H),3.49-3.37(m,2H),3.22-3.15(m,2H),2.84(d,J＝16.5Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:477.5(M+H)+。
实施例VII-35
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-35)
步骤1:合成甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯
在Ar下，在0℃将甲磺酰氯(32.3mg，0.282mmol)加入7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(115mg，0.235mmol)和TEA(47.5mg，0.470mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将其在室温搅拌0.5h。将该反应用NH4Cl水溶液淬灭，将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱洗脱(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到化合物甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯(140mg，粗品)。MS:567.1(M+H)+。
步骤2:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(氰基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺
在Ar下，将四丁基氟化铵(414.43mg，1.585mmol)和TMS-CN(175mg，1.761mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的混合液在室温搅拌0.5h。然后加入在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的甲磺酸(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)甲酯(200mg，0.352mmol)。将得到的混合液在80℃搅拌18h。将该溶液在乙酸乙酯/水之间分配，并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱洗脱(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到化合物7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(氰基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(170mg，97％)。MS:498.1(M+H)+。
步骤3:合成2-(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)乙酸
将7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(氰基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(100mg，0.201mmol)在2N NaOH水溶液(4.0mL)和EtOH(5.0mL)中的溶液在70℃搅拌18h。将该混合液蒸发以除去乙醇，然后用过2N HCl溶液中和。收集得到的沉淀，并干燥，得到2-(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)乙酸(50mg，48.2％)，为白色粉末，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:518.3(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)二氢吲哚-5-甲酰胺
将吗啉(81.0mg，0.927mmol)、TEA(31.3mg，0.309mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(58.8mg，0.155mmol)加入2-(7-溴-5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基二氢吲哚-2-基)乙酸(32.0mg，0.062mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中。将该反应混合液在50℃搅拌5h。将该反应混合液用乙酸乙酯(40.0mL)稀释，然后用水(40.0mL)和饱和的NaCl水溶液(40.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)二氢吲哚-5-甲酰胺(21.0mg，57.9％)。
步骤5:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-35)
使用与实施例VII-34中化合物编号VII-34的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-35(6.4mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06-12.85(m,1H),10.23(s,1H),8.12-7.97(m,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.83-7.77(m,1H),7.68(s,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.76-6.55(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.68-3.42(m,11H),2.70-2.54(m,2H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H)。MS:575.8(M+H)+。
实施例VII-36
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-36)
使用与实施例VII-35中化合物编号VII-35的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-36(21.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(br,1H),10.23(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,2H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(s,1H),4.15(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),3.56-3.44(m,1H),3.31-3.22(m,2H),2.96(s,3H),2.85(s,3H),2.65-2.53(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:533.7(M+H)+。
实施例VII-37
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-37)
步骤1:合成7-溴-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在25mL圆底烧瓶中，在冰/水浴下向NaH(18.89mg，0.878mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混悬液中加入7-溴-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(100mg，0.394mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在相同温度搅拌后，向该混合液中加入2-碘丙烷(100mg，0.59mmol)，并将该混合液温至30℃，并搅拌4-5h。将该混合液冷却至0℃，用NH4Cl水溶液淬灭，并用水稀释(20mL)，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到7-溴-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(80mg，69.6％)。MS:297.02(M+H)+。
步骤2:合成7-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在0℃向N,N-二甲基甲酰胺(11mL)中加入三氯氧磷(518mg，3.38mmol)，然后在相同温度加入7-溴-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(400mg，1.351mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。将该混合液在10℃搅拌40min，然后温至35℃，并再搅拌40min。该反应完成后，将该混合液用水(20mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(10mLx 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到7-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(315mg，71.9％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.08(s,1H),9.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(s,1H),5.99-5.84(m,1H),3.97(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H).MS:324.95(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在25mL圆底烧瓶中向7-溴-3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(110mg，0.339mmol)在三氟乙酸(6mL)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(158mg，1.357mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后蒸发以除去三氟乙酸，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到7-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(100mg，94％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98-7.92(m,1H),7.58-7.52(m,1H),5.20-5.05(m,1H),3.86(s,3H),3.71(t,J＝9.5Hz,1H),3.32-3.18(m,1H),3.15-3.06(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:312.10(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酸
在25mL圆底烧瓶中向7-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(110mg，0.352mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1N,1mL)。在40℃搅拌过夜后，将该反应混合液用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到7-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酸(100mg，95％)，为无色油状物。MS:299.00,300.95(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中向7-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(80mg，0.256mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入Et3N(51.9mg，0.512mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(146mg，0.384mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(59.5mg，0.307mmol)。将该反应混合液搅拌过夜，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺(70mg，57.7％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74-7.71(m,1H),7.70-7.65(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.27-7.23(m,2H),5.16-5.03(m,1H),3.73(t,J＝9.5Hz,1H),3.37-3.22(m,1H),3.18-3.09(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:473.90,475.90(M+H)+。
步骤6:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-37)
在5mL微波管中向7-溴-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(48mg，0.154mmol)在二甲氧基乙烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(47.5mg，0.231mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.56mg，0.015mmol)和Na2CO3(32.6mg，0.307mmol)。将该混合液在110℃微波下在氮气下搅拌2h。将该混合液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，5％至40％)，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(3.5mg，4.81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.24(s,1H),8.85(s,2H),7.74-7.65(m,3H),7.62-7.56(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.29-7.22(m,2H),3.73(t,J＝9.7Hz,1H),3.46-3.30(m,2H),3.16-3.06(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:474.00(M+H)+。
实施例VII-38
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-38)
使用与实施例VII-37中化合物编号VII-37的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-38(5.0mg，4.52％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.69-7.62(m,3H),7.60(s,1H),7.26-7.21(m,2H),6.48(s,1H),3.71(t,J＝9.7Hz,1H),3.66-3.56(m,1H),3.42-3.31(m,1H),3.13-3.04(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H)。MS:462.00(M+H)+。
实施例VII-39
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-39)
使用与实施例VII-37中化合物编号VII-37的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-39(30.0mg，28.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.69-7.68(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.50-6.45(m,1H),3.72(t,J＝9.4Hz,1H),3.49-3.34(m,1H),3.06(t,J＝8.8Hz,1H),2.56(d,J＝0.8Hz,3H),1.41(d,J＝6.9Hz,3H)。MS:434.00.(M+H)+。
实施例VII-40
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-40)
步骤1:合成5-溴-3,3-二甲基二氢吲哚
在室温将LiAlH4(1.18g，31.2mmol)滴加至5-溴-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(5.00g，20.8mmol)在四氢呋喃(50.0mL)中的溶液中。将该混合液在70℃搅拌2h。冷却至室温后，将该混合液用Na2SO4水溶液淬灭，并过滤。将滤液经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物(4.4g，93.4％)，为白色固体。将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:226.1(M+H)+。
步骤2:合成5-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚
将苯基硅烷(2.39g，22.1mmol)加入5-溴-3,3-二甲基二氢吲哚(1.00g，4.4mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(2:1)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌12h。将该混合液浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到5-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚(0.90g，76.0％)，为黄色油状物。MS:268.2(M+H)+。
步骤3:合成1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲腈
将氰基铜(0.90g，10.1mmol)和PdCl2(dppf)(0.24g，0.3mmol)加入5-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚在DMA(20.0mL)中的溶液中。将该混合液用氮气净化，然后在140℃在微波下搅拌1h。将该混合液用乙酸乙酯(100.0mL)稀释，用水(100.0mL)和盐水(100.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至70％)，得到1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲腈(0.50g，69.5％)，为黄色固体。MS:215.2(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲腈
将N-溴琥珀酰亚胺(0.41g，2.3mmol)加入1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲腈(0.50g，2.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌3h，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到7-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲腈(0.50g，73.1％)，为黄色油状物。MS:293.1(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲酸
将氢氧化钠(7.9mmol，2.0N)加入7-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲腈(0.50g，1.7mmol)在EtOH(17.0mL)中的溶液中。将该混合液在95℃搅拌50h，浓缩，用1N HCl酸化，并过滤。将滤饼用水和己烷洗涤，在真空下干燥，得到产物(0.4g，75.0％)，为白色固体。MS:312.1(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲酰胺
将4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.25g，1.28mmol)、TEA(0.13g，1.28mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.49g，1.28mmol)加入7-溴-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲酸(0.20g，0.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中。将该混合液加热至50℃，并搅拌5h。将该混合液用乙酸乙酯(40.0mL)稀释，用水(40.0mL)洗涤，并用盐水(40.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲酰胺(0.20g，64.0％)，为白色固体。MS:489.1(M+H)+。
步骤7:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-40)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.08g，0.4mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.03g，0.04mmol)加入7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基二氢吲哚-5-甲酰胺(0.10g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷/2NNa2CO3(3:1)中的溶液中。将该混合液用氮气净化，在100℃微波下搅拌0.5h。将该混合液用乙酸乙酯(30.0mL)稀释，用水(30.0mL)洗涤，并用盐水(30.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(26mg，26.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16-12.77(m,1H),10.02(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.82-7.49(m,3H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),6.38-6.34(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.25(s,2H),1.31(s,6H),0.90-.88(m,6H)。MS:475.2(M+H)+。
实施例VII-41
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-41)
步骤1:合成5-氰基-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-3-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，在氮气下在5℃向氢化钠(88mg，3.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液中滴加5-氰基-1-异丙基二氢吲哚-3-甲酸甲酯(600mg，2.456mmol)和碘甲烷(697mg，4.91mmol)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合液在25℃搅拌3h，然后用水(30mL)淬灭，随后用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到5-氰基-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-3-甲酸甲酯(350mg，55.2％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),4.12(d,J＝9.7Hz,1H),3.95-3.81(m,1H),3.78(s,3H),3.29(d,J＝9.7Hz,1H),1.56(s,3H),1.26-1.17(m,6H)。MS:259.10(M+H)+。
步骤2:合成3-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲腈
在100mL圆底烧瓶中，在氮气下向5-氰基-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-3-甲酸甲酯(300mg，1.161mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入LiBH4(40mg，1.836mmol)。将该混合液在室温搅拌3h，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到3-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基二氢吲哚-5-甲腈(250mg，93％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),6.35(d,J＝8.3Hz,1H),3.93-3.79(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.61-3.50(m,2H),3.21(d,J＝9.5Hz,1H),1.33(s,3H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤3:合成1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈
使用基本上与实施例VII-43中步骤相同的方案5，得到1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈。MS:314.20(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈
基本上与实施例VII-43中步骤6相同的方案，得到7-溴-1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈。MS:394.11(M+H)+。
步骤5:合成7-溴-1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酸
使用基本上与实施例VII-43中步骤7相同的方案，得到7-溴-1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酸。MS:413.10(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
基本上与实施例VII-432步骤8相同的方案，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺。MS:588.10(M+H)+。
步骤7:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
基本上与实施例VII-43中步骤9相同的方案，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺。MS:576.21(M+H)+。
步骤8:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺
使用与实施例VII-43中化合物编号VII-43的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-41(4.6mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),10.01(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.80(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.35-7.28(m,2H),6.37(s,1H),4.98(s,1H),3.77-3.64(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.47-3.34(m,2H),3.13-3.06(m,1H),1.31(s,3H),0.95-0.83(m,6H)。MS:492.00(M+1)+。
实施例VII-42
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3-二异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-42)
步骤1:合成3-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在100mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下在70℃向三氯乙酸(1.4g，8.56mmol)和三乙基甲硅烷(2.58g，17.12mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入丙-2-酮(0.398g，6.85mmol)和1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.0g，5.71mmol)在甲苯(6mL)中的溶液。添加后，将该混合液在90℃搅拌过夜，然后在真空下蒸发以除去溶剂，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到3-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.8g，64.5％)。MS:218.0(M+H)+。
步骤2:合成1,3-二异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在100mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下向氢化钠(0.088g，3.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液中滴加3-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.4g，1.841mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将该混合液搅拌15min，然后加入2-碘丙烷(0.469g，2.76mmol)，并在室温再搅拌3h，然后用NH4Cl水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到1,3-二异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.3g，62.8％)。MS:259.0(M+H)+。
步骤3:合成1,3-二异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在50mL圆底烧瓶中，向1,3-二异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.4g，1.542mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.717g，6.17mmol)。将该混合液在60℃搅拌1h，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至30％)，得到1,3-二异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(0.3g，74.4％)。MS:262.10(M+H)+。
步骤4:合成7-溴-1,3-二异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在50mL圆底烧瓶中，向1,3-二异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(210mg，0.803mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(157mg，0.884mmol)。将该混合液在室温搅拌1h，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到7-溴-1,3-二异丙基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(170mg，62.2％)。MS:341.00,343.00(M+H)+。
步骤5-7:使用与实施例VII-37中化合物编号VII-37的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-42(7.8mg，8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),10.03(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.80(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.62(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.37(s,1H),3.79-3.62(m,1H),3.58-3.43(m,1H),3.30-3.19(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.96-0.85(m,6H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。MS:490.3(M+H)+。
实施例VII-43
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-43)
步骤1:合成5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，在氮气下在5℃向1H-吲哚-5-甲腈(1.5g，10.55mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中滴加吡啶(16.69g，211mmol)和2,2,2-三氯乙酰氯(19.18g，106mmol)。将该混合液在80℃搅拌3h，然后用水(30mL)淬灭，随后用二氯甲烷萃取(10mLx3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油性残余物。将残余物溶于甲醇(20mL)中，并加入NaOCH3/甲醇溶液(1N，2mL)，并加热至回流1h，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至30％)，得到5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.9g，90％)，为白色固体。MS:201.00(M+H)+。
步骤2:合成5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，在氮气下向氢化钠(0.799g，19.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混悬液中滴加在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(2.0g，9.99mmol)。搅拌10min后。在5℃向该混合液中滴加2-碘丙烷(2.55g，14.99mmol)，然后在25℃搅拌3h。反应完成后，，将该混合液用水(30mL)淬灭，随后用二氯甲烷萃取(30mLx3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，5％至30％)，得到5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(2g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(s,1H),8.07(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),3.96(s,3H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤3:合成5-氰基-1-异丙基二氢吲哚-3-甲酸甲酯
在干燥100mL圆底烧瓶中，在氮气下向5-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(2.0g，8.25mmol)在甲醇(30mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入镁(0.803g，33.0mmol)。将该混合液搅拌过夜，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并生成的有机层，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至40％)，得到5-氰基-1-异丙基二氢吲哚-3-甲酸甲酯(1.0g，49.6％)，为无色油状物。MS:245.10(M+H)+。
步骤4:合成3-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈
在干燥100mL圆底烧瓶中，在氮气下向5-氰基-1-异-丙基二氢吲哚-3-甲酸甲酯(500mg，2.047mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入LiBH4(68mg，3.12mmol)，将该混合液在室温搅拌过夜，然后浓缩以除去溶剂，用水(30mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，5％至60％)，得到3-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈(300mg，67.8％)。MS:217.10(M+H)+。
步骤5:合成1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈
在100mL圆底烧瓶中，在氮气下向3-(羟基甲基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲腈(400mg，1.849mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(389mg，4.62mmol)和对甲苯磺酸一水合物(35.2mg，0.185mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，然后浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至80％)，得到1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(440mg，79％)，为无色油状物。MS:301.00(M+H)+。
步骤6:合成7-溴-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈
在50mL圆底烧瓶中，向1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(440.0mg，1.465mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(287mg，1.611mmol)。将该混合液在室温搅拌2h，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(30mLx 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至20％)，得到7-溴-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(300mg，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝1.7Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),5.18-5.06(m,1H),4.66-4.56(m,1H),3.89-3.75(m,2H),3.75-3.64(m,1H),3.57-3.37(m,2H),1.91-1.68(m,3H),1.68-1.49(m,5H),1.25-1.17(m,6H)。MS:379.0,381.0(M+H)+。
步骤7:合成7-溴-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酸
在100mL圆底烧瓶中，向7-溴-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲腈(300mg，0.791mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入6N KOH(3mL，19.96mmol)。将该混合液在回流下加热过夜，然后冷却至0℃，用2N HCl酸化至pH 2～3，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，10％至80％)，得到7-溴-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酸(250mg，79％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),5.25-5.10(m,1H),4.68-4.58(m,1H),3.95-3.68(m,3H),3.61-3.38(m,3H),2.09-1.42(m,7H),1.23(d,J＝6.7Hz，6H)。Ms：398.00,400.00(M+H)+。
步骤8:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
使用基本上与实施例III-1中步骤5相同的方案，得到-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺。MS:572.9,574.9(M+H)+。
步骤9:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺
使用基本上与实施例III-1中步骤6相同的方案，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(100mg，59.1％)，为白色固体。MS:562.20(M+H)+。
步骤10:N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-43)
在25mL圆底烧瓶中，向N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢吲哚-5-甲酰胺(70mg，0.125mmol)在5mL甲醇中的溶液中加入对甲苯磺酸(7.12mg，0.037mmol)。将该混合液在室温搅拌3h，然后浓缩，得到粗产物将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(8mg，13.44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),10.04(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(s,1H),7.71-7.52(m,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.37(s,1H),4.95(s,1H),3.73-3.63(m,2H),3.63-3.45(m,2H),3.41-3.26(m,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例VII-44
合成1-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-44)
步骤1:合成7-溴二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-1-甲基二氢吲哚-5-甲酸甲酯(1.1g，4.07mmol)溶于1,4-二噁烷(30mL)中，得到溶液。将氢氧化锂(0.488g，20.36mmol)加入该混合液中。将该混合液在45℃搅拌1h。将1N HCl(50mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到7-溴-1-甲基二氢吲哚-5-甲酸(1.13g，定量)，将其未经纯化地用于下一个步骤。MS:257.0(M+H)+。
步骤2:合成7-溴-1-甲基-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，将7-溴-1-甲基二氢吲哚-5-甲酸(508mg，1.984mmol)和亚硫酰氯(10mL)在80℃搅拌1h。减压蒸发亚硫酰氯，并将残余物溶于四氢呋喃(0.4mL)中，向其中加入二异丙基乙胺(513mg，3.97mmol)。将该混合液在冰/水浴下冷却至0℃，并经10min将其滴加入4-((三氟甲基)硫代)苯胺(422mg，2.182mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中。然后将该混合液在0℃再搅拌2h，并用乙酸乙酯(20mL)稀释，用1N HCl(15mL)和1N NaOH(15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，0％至50％)，得到7-溴-1-甲基-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺(600mg，70.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74-7.64(m,4H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(m,1H),3.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(s,3H),3.01(t,J＝8.8Hz,2H)。MS:431.0(M+H)+。
步骤3:合成1-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-44)
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(135.0mg，0.696mmol)、Na2CO3(147.0mg，1.391mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(33.9mg，0.046mmol)加入7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基二氢吲哚-5-甲酰胺(200.0mg，0.464mmol)在二甲氧基乙烷/水/EtOH(0.15mL/0.3mL/1.5mL)中的溶液中。将该混合液用氮气净化，然后在110℃在微波下搅拌2h。将该反应混合液用乙醚(20.0mL)稀释，用水(20.0mL)和饱和的NaCl水溶液(20.0mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其使用制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(42.0mg，22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.72-7.60(m,5H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),3.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.10(t,J＝8.6Hz,2H),2.57(s,3H)。MS:419.1(M+H)+。
实施例VII-45
合成1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-((三氟甲基)硫代)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-45)
使用与实施例VII-44中化合物编号VII-44的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-45(130.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.79-7.64(m,5H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),3.70-3.61(m,1H),3.56(t,J＝8.6Hz,2H),3.05(t,J＝8.6Hz,2H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)。MS:447.1(M+H)+。
实施例VII-46
合成1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VII-46)
使用与实施例VII-44中化合物编号VII-44的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VII-46(130.0mg)，为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.72-7.61(m,3H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),6.44(s,1H),3.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.34-3.28(m,1H),3.05(t,J＝8.7Hz,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例VIII-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VIII-1)
使用与实施例V-1中化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VIII-1(30.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(s,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.76-7.72(m,3H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),2.89(s,3H),1.44(s,6H)。MS:462.00(M+H)+。
实施例VIII-2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-2-氧代-7-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VIII-2)
使用与实施例V-1中化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VIII-2(45.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),9.00(s,2H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.81(m,2H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),3.67-3.55(m,1H),1.45(s,6H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).MS:501.14(M+H)+。
实施例VIII-3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3,3-二甲基-2-氧代-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号VIII-3)
使用与实施例V-1中化合物编号V-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号VIII-3，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.86-7.82(m,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.52(d,J＝2.1Hz,1H),3.72-3.61(m,1H),1.34(s,6H),1.25(d,J＝6.7Hz,6H)。MS:489.00(M+H)+。
实施例IX-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(化合物编号IX-1)
使用与实施例VII-2中化合物编号VII-2的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IX-1(3.3mg)，为白色固体。MS:461.00(M+H)+。
实施例IX-2
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(化合物编号IX-2)
使用与实施例VII-2中化合物编号VII-2的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IX-1(50.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(s,1H),7.58(d,J＝29.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(s,1H),3.18(t,J＝5.1Hz,2H),2.82(d,J＝6.3Hz,2H),2.46(s,3H),1.88(d,J＝7.1Hz,2H)。MS:433.00(M+H)+。
实施例IX-3
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(化合物编号IX-3)
使用与实施例VII-2中化合物编号VII-2的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IX-3(9.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15-12.77(m,1H),10.22(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.81-7.36(m,3H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H),6.61-6.42(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.30-3.28(m,2H),3.17-3.16(m,1H),0.91-0.89(m,6H)。MS:463.1(M+H)+。
实施例IX-4
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-2-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(化合物编号IX-4)
步骤1:合成7-溴-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在烘箱干燥的25mL微波反应管中，在氮气下将2-氨基-5-溴苯酚(2.8g，14.89mmol)、2-溴丙酸甲酯(2.487g，14.89mmol)和NMP(10.30g，104mmol)溶于DBU(2.121g，13.93mmol)中以得到溶液。将该混合液在180℃在微波下搅拌5min。将该反应混合液用水(20mL)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，30％至50％)，得到7-溴-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2.82g，78％)，为固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90-8.54(m,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3Hz,1H),4.77-4.57(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H)。MS:241.9(M+H)+。
步骤2:合成7-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
在烘箱干燥的250mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.72g，15.37mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，得到溶液。将该混合液在冰/水浴中冷却至0℃。使用加料漏斗经10min将在四氢呋喃中的BH3(1N,61.5mL，61.5mmol)滴加至该混合液中。将该混合液在室温搅拌过夜。将水(10mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，30％-40％)，得到7-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.65g，76％)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84-6.75(m,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.95(s,1H),4.08-4.01(m,1H),3.01-2.75(m,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H).MS:228.0(M+H)+。
步骤3:合成7-溴-4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
在氮气净化的50mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.6g，11.40mmol)溶于丙酮(10mL)和三氟乙酸(5mL)中，得到黄色溶液。将苯基硅烷(6.17g，57.0mmol)加入该混合液中。将该混合液在室温搅拌1天，浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至40％)，得到7-溴-4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.2g，71.4％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.96-6.89(m,2H),6.61(d,J＝9.3Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.24(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),2.81(dd,J＝11.7,8.0Hz,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:270.0(M+H)+。
步骤4:合成4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈
在烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中，在氮气下将7-溴-4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(100mg，0.370mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，得到溶液。将二氰基锌(43.5mg，0.370mmol)和Pd(PPh3)4(42.8mg，0.037mmol)加入该混合液中。将该混合液在110℃搅拌16h。将水(10mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，30％至55％)，得到4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(67mg，84％)，为油状物。MS:217.1(M+H)+。
步骤5:合成5-溴-4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈
在氮气净化的25mL双颈圆底烧瓶中，在氮气下将4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(820mg，3.79mmol)溶于二噁烷(10mL)中，得到无色溶液。在0℃将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(742mg，4.17mmol)加入该混合液中。将该混合液在室温搅拌1h。将水(10mL)加入该混合液中，随后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0％至40％)，得到5-溴-4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(1.1g，98％)，为黄色油状物。MS:294.9(M+H)+。
步骤6:合成5-溴-4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸
在烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中，将5-溴-4-异丙基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(1.1g，3.73mmol)溶于AcOH(8mL)中，得到溶液。将KOH(3g，53.5mmol)加入该混合液中。将该混合液回流过夜。将该混合液用1N HCl(16mL)酸化，用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到1.20g标题化合物，将其未经纯化地用于下一个步骤中。MS:314.0(M+H)+。
步骤7:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-2-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺
使用与实施例III-1中化合物编号III-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IX-4(100.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.20(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.84-7.39(m,3H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(s,1H),3.98(m,1H),3.49(dd,J＝13.9,2.5Hz,2H),2.72(dd,J＝13.9,9.9Hz,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H)。MS:477.1(M+H)+。
实施例IX-5
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-4-异丙基-2,2-二甲基-5-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(化合物编号IX-5)
使用与实施例IX-4中化合物编号IX-4的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IX-5(280.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),10.20(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.84-7.39(m,3H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(s,1H),3.98(m,1H),3.49(dd,J＝13.9,2.5Hz,2H),2.72(dd,J＝13.9,9.9Hz,1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H)。MS:477.1(M+H)+。
实施例IX-6
合成4-异丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺(化合物编号IX-6)
使用与实施例VII-2中化合物编号VII-2的制备基本上相同的方案，得到化合物编号IX-6(9.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.20(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.41(s,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(s,1H),4.11(t,J＝4.3Hz,2H),3.31-3.23(m,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例X-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-9-(1H-吡唑-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-甲酰胺(化合物编号X-1)
使用与实施例VII-2中化合物编号VII-2的制备基本上相同的方案，得到化合物编号X-1，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.17(s,1H),7.92-7.90(m,3H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(s,1H),3.52-3.48(m,2H),3.03-3.25(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.77-1.68(m,2H),1.26-1.21(m,1H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H)。MS:475.1(M+H)+。
实施例XII-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-1)
使用与实施例III-1中化合物编号III-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-1(30.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.89-7.79(m,3H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝3.4Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),6.77(d,J＝3.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),1.31(d,J＝6.7Hz,6H)。MS:446.00(M+H)+。
实施例XII-2
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-2)
使用与实施例XII-1中化合物编号XII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-2(10.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.35(s,1H),8.92(s,2H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝3.4Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.81(d,J＝3.4Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)。MS:458.00(M+H)+。
实施例XII-3
合成3-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-3)
使用与实施例XII-1中化合物编号XII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-3(45.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.89-7.82(m,3H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.34-7.26(m,2H),6.60(d,J＝2.2Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H)。MS:479.80(M+H)+。
实施例XII-4
3-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-4)
使用与实施例XII-1中化合物编号XII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-4(80.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.31(s,1H),9.04(s,2H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.35-7.27(m,2H),4.15-4.10(m,1H),1.32(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例XII-5
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-5)
步骤1:合成7-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中，将7-溴-3-(羟基甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯溶于AcOH(5mL)中，将氰基硼氢化钠加入该混合液中。将该混合液搅拌3h，然后用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱洗脱(乙酸乙酯/己烷，0至50％)，得到7-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，为固体。MS:309.90,311.90。
步骤2:合成7-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
使用与实施例XII-1中步骤2基本上相同的方案，得到7-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸。MS:297.02(M+H)+
步骤3:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺
使用基本上与实施例XII-1中步骤3相同的方案，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺。MS:472.02(M+H)+
步骤4:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
使用与实施例XII-1中化合物编号XII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-5(35.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.34(s,1H),8.91(s,2H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(s,1H),4.15-4.10(m,1H),2.45(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。MS:472.00(M+H)+。
实施例XII-6
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-6)
使用与实施例XII-1中化合物编号XII-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-6(60.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.14(s,1H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),4.39(p,J＝6.4Hz,1H),2.42(d,J＝1.1Hz,3H),2.07-1.99(m,1H),1.94(s,1H),1.26(s,10H),0.90(t,J＝6.6Hz,1H)。MS:459.95(M+H)+。
实施例XII-7
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-7)
使用与实施例VII-41中化合物编号VII-41的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-7，为白色固体。MS:488.12(M+H)+
实施例XII-8
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-3-(羟基甲基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XII-8)
使用与实施例VII-41中化合物编号VII-41的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XII-8(5.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.43-8.35(m,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),6.51(s,1H),4.75(s,2H),4.39-4.34(m,1H),1.22(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例XIII-1
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(化合物编号XIII-1)
使用与实施例III-1中化合物编号III-1的制备基本上相同的方案，得到化合物编号XIII-1(11.0mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.38-8.20(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.84-7.64(m,3H),7.30(d,J＝6.1Hz,2H),6.63(dd,J＝4.7,2.5Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,6H)。MS:446.3(M+H)+。
实施例XIV
合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XIV)
步骤1:合成1H-吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯
在Ar下，将1H-吲哚-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯5-甲酯(5.1g，18.52mmol)、Boc2O(6.7g，30.7mmol)和DMAP(0.453g，3.70mmol)在THF(100mL)中的溶液在70℃搅拌24h。将该混合液在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物1H-吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯(2.9g，41.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(m,2H),7.39(s,1H),3.88(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H)。MS:398.24(M+Na)+。
步骤2:合成二氢吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯
将1H-吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯(1.7g，4.53mmol)和钯碳(920mg)在MeOH(60mL)中的混合液在室温氢化18h。将该反应混合液过滤，并将滤液浓缩，得到残余物，将其经柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物二氢吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯(1.43g，83.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.78(m,2H),7.76(s,1H),4.82(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.67-3.49(m,1H),3.05(dd,J＝16.8,3.2Hz,1H),1.45(s,6H),1.42(s,12H)。MS:400.33(M+Na)+。
步骤3:合成2-甲基二氢吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯
在Ar下，在-78℃将LiHMDS溶液(17.93mL，17.93mmol，1M，在THF中)滴加至二氢吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯(1.1g，2.91mmol，1.0当量)在无水THF(23mL)中的溶液中。在0℃搅拌0.5h后，向该混合液中滴加碘甲烷(9.08g，64.0mmol)，并将该混合液温至室温。将该混合液在室温搅拌1h，然后用饱和的NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物2-甲基二氢吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯(1.14g，100％，粗品)。MS:392.27(M+H)+。
步骤4:合成5-(甲氧基羰基)-2-甲基二氢吲哚-2-甲酸
在Ar下，在0℃向2-甲基二氢吲哚-1,2,5-三甲酸1,2-二-叔丁基酯5-甲酯(1.2g，3.07mmol)在无水二氯甲烷(17mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)和三乙基甲硅烷(1.07g，9.20mmol)。将该溶液在室温搅拌18h，然后在真空下蒸发，得到粗产物5-(甲氧基羰基)-2-甲基二氢吲哚-2-甲酸(750mg)，将其直接用于下一个步骤。MS:236.52(M+H)+。
步骤5:合成2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在Ar下，在0℃将2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.1g，5.52mmol)滴加至5-(甲氧基羰基)-2-甲基二氢吲哚-2-甲酸(721mg，3.06mmol)、吗啉(801mg，9.19mmol)和三乙胺(1.55g，15.32mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中。将该混合液在该温度搅拌0.5h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1:2)，得到化合物2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(828mg，89％)。MS:305.19(M+H)+。
步骤6:合成1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在Ar下，在0℃将NaH(1.0g，41.7mmol)滴加至2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(700mg，2.30mmol)在无水DMF(18mL)中的溶液中。将该混合液在相同温度搅拌30分钟，然后加入2-碘丙烷(4.57g，26.9mmol)。将该混合液在室温搅拌18h，然后倾入冰水中，并在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层中和至pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸(700mg，92％)。在Ar下，在室温将碘甲烷(3.422g，24.11mmol)加入2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸(700mg，2.411mmol)和K2CO3(3.332g，24.11mmol)在无水乙腈(30mL)中的混合液中。将该反应混合液搅拌30分钟，然后过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1:1)，得到1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(270mg，32.3％)。MS:347.25(M+H)+。
步骤7:合成7-溴-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯
在Ar下，在5℃将N-溴琥珀酰亚胺(150mg，0.843mmol)滴加至1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(230mg，0.664mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌3h。将该溶液在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2:1)，得到7-溴-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，70.8％)。MS:425.35(M+H)+。
步骤8:合成7-溴-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸
向7-溴-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸甲酯(200mg，0.47mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入LiOH(5.68mL，5.68mmol，1N在水中)溶液。将该混合液在45℃搅拌18h，然后在真空下蒸发。将得到的残余物用水稀释，然后酸化至pH＝6。收集得到的沉淀，并在真空下干燥，得到7-溴-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸(180mg，93％)，将其直接用于下一个步骤。MS:411.28(M+H)+。
步骤9:合成7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酰胺
在Ar下，在0℃向7-溴-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酸(200mg，0.486mmol)、三乙胺(1.135g，11.22mmol)和4-(氯二氟甲氧基)苯胺(527mg，2.72mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.50mmol)。将该混合液在45℃搅拌4h，然后在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(用己烷/乙酸乙酯＝1:1洗脱)，得到7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酰胺(205mg，71.8％)，为黄色油状物。MS:586.21(M+H)+。
步骤10:合成N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物编号XIV)
在Ar下，将7-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)二氢吲哚-5-甲酰胺(88mg，0.15mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(184mg，0.948mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25mg，0.03mmol)在二甲氧基乙烷(7.5mL)和2N Na2CO3(2.5mL)溶液中的混合液在100℃在微波下搅拌0.5h。将该混合液用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-2-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-7-(1H-吡唑-5-基)二氢吲哚-5-甲酰胺(26.2mg，30.4％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11-12.75(m,1H),10.10(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.82-7.69(m,2H),7.66(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.43-6.27(m,1H),4.17-3.85(m,1H),3.81-3.43(m,9H),3.05(d,J＝17.0Hz,1H),1.44(s,3H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H),0.75(d,J＝6.6Hz,,3H)。MS:575.40(M+H)+。
实施例2-生物活性
WST测定
通过基于水溶性四唑(WST)的试验使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)来确定代表性的本公开的化合物的抗增殖作用。将细胞接种在96孔板中，用不同浓度的测试制品处理72小时。测试每种处理，一式三份。简言之，为每个测试制品选择一系列9个浓度，并以100μl/孔加入96孔板中。测试每个浓度，一式三份。将100μl稀释剂加入到同一板的3-6个孔中，用于细胞对照组，另一组3-6个孔用作空白对照。
将100μl细胞混悬液(含有最佳细胞数，其基于吸光度(OD)值在对照孔中产生大约100％的细胞融合)分配到同一96孔板的每个孔中，除了空白孔之外。然后将板在37℃于培养箱中在具有5％CO2的气氛中培养72小时。在处理结束时，将20μl/孔的CCK-8试剂直接加入到每个孔中。然后将板在37℃下于培养箱中在具有5％CO2的气氛中培养2-4小时。然后在450nmon微量培养板读数仪(SpectraMax Plus 384,Molecular Devices,LLC.US)上检测OD值。
细胞细胞存活率使用一式三份的孔的平均OD值，按照以下公式计算：(OD样品-OD空白)/(OD细胞对照-OD空白)×100。IC50值用Graphpad Prism 6.0软件，使用非线性回归(曲线拟合)类型数据分析来计算。
在该试验中，将ABL001((R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺)用作对照参考。ABL001是临床试验中第一个变构BCR-ABL抑制剂，其选择性抑制BCR-ABL1驱动的细胞的生长，并且是可商购的。
基于细胞的测定结果列于表2中。
表2
现在已经充分描述了本文的方法、化合物和组合物，本领域技术人员会理解，在不影响本文提供的方法、化合物和组合物的范围或其任何实施方案的情况下，可以在条件、制剂和其他参数的广泛和等同的范围内进行相同的操作。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物都通过引用全部并入本文。
Claims (10)
1.式I的化合物:
其中:
R1是C1-C3卤代烷基；
L选自-S-和-O-；
R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢、卤代、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3选自氢和C1-C3烷基；
R4a和R4b独立地选自氢、卤代、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
A选自任选被取代的5-元杂芳基和任选被取代的6-元杂芳基；
X是-C(R5a)(R5b)-；Y是-C(R5c)(R5d)；Z是-N(R5e)-；且
是单键；
R5a和R5b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R5a和R5b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R5c和R5d独立地选自氢和C1-C4烷基；
R5e选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R6和-S(＝O)2R7；
R6选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R7选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；或
X是-C(R8a)(R8b)-；Y是-N(R8c)-；Z是-C(＝O)-；且
是单键；
R8a和R8b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R8a和R8b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R8c选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基和(杂环)烷基；或
X是-C(R9a)(R9b)-；Y是-C(＝O)-；Z是-N(R9c)-；且
是单键；
R9a和R9b独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R9a和R9b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；
R9c选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基和(杂环)烷基；或
X是-N(R10a)-；Y是-C(R10b)(R10c)-；Z是-C(R10d)(R10e)-；且
是单键；
R10a选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R11a和-S(＝O)2R12a；
R10b选自氢、-CO2H、C1-C4烷基、羟基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基、-C(＝O)R11b、-S(＝O)2R12b、-(CH2)m-C(＝O)N(R13a)(R13b)和-(CH2)n-N(R14)C(＝O)R15；
R10c选自氢和C1-C4烷基；
R10d和R10e独立地选自氢、C1-C4烷基、(氨基)烷基和羟基烷基；
R11a选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R11b选自羟基、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R12a选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R12b选自C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R13a选自氢、任选被取代的C1-C6烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(杂环)烷基、被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的4-至8-元杂环基；
R13b选自氢、C1-C6烷基和烷氧基烷基；或
R13a和R13b一起形成任选被取代的4-至8-元杂环基；
R14选自氢和C1-C4烷基；
R15选自C1-C6烷基、被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-至8-元杂环基；
m是0、1或2；且
n是0、1或2；或
X是-N(R16a)-；Y是-C(＝O)-；Z是-C(R16b)(R16c)-；且
是单键；
R16a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R16b选自氢和C1-C4烷基；
R16c选自氢和C1-C4烷基；或
R16b和R16c与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的C3-C8环烷基或任选被取代的4-至8-元杂环基；或
X是-N(R17a)-；Y是-C(R17b)(R17c)o-；Z选自-O-、-S-、-N(R17d)-和-C(R17e)(R17f)-；且
是单键；
R17a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R17b各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
R17c各自独立地选自氢和C1-C4烷基；
R17d选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R17e选自氢和C1-C4烷基；
R17f选自氢和C1-C4烷基；且
o是1或2；或
X是-N(R18a)-；Y是-C(R18b)＝；Z是-C(R18c)＝；且
是双键；
R18a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；
R18b选自氢和C1-C4烷基；且
R18c选自氢、卤代、C1-C4烷基和羟基烷基；或
X是-N(R19a)-；Y是-N＝；Z是-C(R19b)＝；且
是双键；
R19a选自氢、C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；且
R19b选自氢和C1-C4烷基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.具有式II-A结构的权利要求1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.具有式II-B结构的权利要求1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.具有式III结构的权利要求1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.权利要求1、2或4中任一项的化合物，其中R5a和R5b独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.权利要求1、2、4或5中任一项的化合物，其中R5e独立地选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R6和-S(＝O)2R7，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.具有式IV结构的权利要求1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.权利要求1、2或7的化合物，其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.权利要求1、2、7或8中任一项的化合物，其中R8c选自氢、C1-C6烷基、羟基烷基和(杂环)烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.具有式V结构的权利要求1的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
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