CN103467456A - 3,5-二取代吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3,5-二取代吲哚酮类衍生物，还提供了3,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备方法和它们在制备抗肺癌药物中的应用，所述3,5-二取代吲哚酮类衍生物的化学结构式如说明书中所示。
Description
技术领域
本发明涉及3，5-二取代吲哚酮类衍生物，本发明还涉及它们的制备方法以及医药用途。
背景技术
肺癌己成为全球范围内癌症患者的头号杀手，5年生存率仅为16%，且发病率和死亡率仍在继续上升。在我国，肺癌发病率和死亡率已成为男性肿瘤患者的首位，在女性肿瘤患者中死亡率位居第二。据估计，到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌发病大国。
肺癌的治疗手段有手术、放疗和化疗。一线的化疗药物多属于细胞毒类药，具有不良反应多、选择性差的缺点。随着基因组学和蛋白质组学的深入发展，人们对于药物在体内作用机制的认识也逐渐从细胞水平提高到分子水平，了解到肺癌的发生和发展是由多条信号通路共同参与和调控的复杂过程。因此，抗肺癌药物的研究也从传统的非选择性细胞毒药物向针对肺癌发生机制的新型靶向药物发展。寻找针对多个信号通路、多个作用靶点的肺癌治疗药物也成为药物化学研究的活跃领域。
肿瘤在发生发展过程中常伴有控制细胞生长的信号通路异常。在信号转导通路中，Ras下游的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K/AKT）通路起着关键性的作用，这两个通路相互影响，共同参与并调控着细胞增殖、分化、炎症反应、生长以及凋亡等多种细胞活动过程。是细胞生长过程中两个重要的调控通路。
当细胞受到外界刺激时，细胞膜上某些特定的酪氨酸激酶与信号分子（如生长因子或激素）结合，导致Ras蛋白活化，激活下游信号转导通道。此时，MAPKs的三级酶促级联反应（即Raf/MEK/ERK）被激活，活化的有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶（MEKs）使细胞外信号转导激酶（ERKs）的丝/苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，活化的ERKs进一步磷酸化多种底物分子，如细胞骨架蛋白、c-Jun和 c-Myc基因等，引发一系列细胞活动。另一方面，PI3K激酶在细胞膜内募集，并将磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）转化为磷酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3），PIP3作为信使分子激活PDK1，PDK1再激活其下游分子AKT（蛋白激酶B，即PKB）。AKT通过直接磷酸化多种底物分子（如凋亡蛋白酶-9），影响它们的功能。如此，AKT即可达到抑制凋亡基因和增强抗凋亡基因表达的作用，从而促进细胞的存活。
MEK和AKT均属于Ras下游的分子，两者具有多种相同的底物分子。如核糖体S6激酶（p90RSK）、促凋亡蛋白BAD和BIM、肿结节性硬化（TSC）抑制蛋白Tuberins，雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1），血管内皮生长因子（VEGF），核因子κB以及Forkhead蛋白（FoxOs）和细胞周期调控因子p21Cip和p27Kip。在异常情况下，过度激活的MEK和AKT均通过这些下游分子促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，加速肿瘤的血管生成和迁移。因此，MEK和AKT已成为抗肿瘤药物，尤其是抗肺癌药物研发的重要靶点。
在肿瘤细胞中，MAPK通路的异常与其上游的K-Ras或B-Raf的突变有关，不同的细胞系突变因素不同，但两者很少同时存在。研究发现，B-Raf的突变存在于多种恶性肿瘤（其中，黑色素瘤66%，结直肠肿瘤15%），这种突变90%以上是B-Raf基因1796位的胸苷酸被腺苷酸替代（T1796A），引起B-Raf蛋白第600位的缬氨酸突变为谷氨酸（V600E），突变后的B-Raf可以不依赖于K-Ras直接激活MEK，促进肿瘤的生长。Ras与B-Raf突变体都通过激活共同底物MEK导致肿瘤的发生，因此以其底物作为药物靶点会是更好的治疗策略。因此，MEK和AKT成为目前抗肿瘤药物研发很有潜力的靶点。
化合物III是目前已报道的唯一一个具有双靶点抑制作用的小分子化合物。该化合物在10μM时可以显著抑制多种细胞系（A549，U937，HT-29等）MEK和AKT的磷酸化水平，但是其抑制活性并不高，在对其进行一系列结构改造中，未发现具有较好的双靶点抑制活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供了一种3，5-二取代吲哚酮类衍生物，还提供了所述化合物的制备方法和它们在制备抗肺癌药物中的应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
本发明技术方案之一：
一种3，5-二取代吲哚酮类衍生物，结构通式如式（I）或式（II）所示：
其中，X为NH或O；
R选自H、卤素、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的卤代烷基。
所述R优选选自H、F、Cl、1-3个碳原子的烷基，1-3个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的卤代烷基。
所述R更优选选自H、F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基。
进一步优选选自以下化合物之一：
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮。
本发明技术方案之二：
所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物的制备方法，具体步骤包括：
（1）化合物VII通过与取代苯胺或化合物XI进行缩合得到化合物VIII或化合物XII；
所述化合物VII为：
化合物VIII
化合物XI为：
化合物XII为：
其中R选自H、卤
素、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的卤代烷基；
（2）化合物VIII或化合物XII与芳醛发生Knoevenagel缩合反应，最终得产物I或产物II。所述芳醛优选为吡咯-2-甲醛与呋喃-2-甲醛。
本发明技术方案之三：
本发明提供了3，5-二取代吲哚酮类衍生物制备MAPK抑制剂和AKT抑制剂 中的应用。
本发明提供了3，5-二取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。其中所述肿瘤优选是肺癌肿瘤。
下面对本发明做进一步解释和说明：
本发明提供的3，5-二取代吲哚酮类衍生物优选具有式（I）或式（II）的结构。
本发明还提供式（I）和式（II）化合物的合成方法，合成路线如下：
式（I）化合物的合成路线：
反应条件：a.Cl3CCHO，NH2OH.HCl，Na2SO4，60℃～70℃，5h;b.H2SO4，70℃-80℃，1h-2h;c.NH2NH2.H2O，130℃-140℃，7h-8h;d.TBTU，RC6H7N，C5H11NO，rt，14-20h;e.C4H3XCHO，C5H11N，60-80℃，5-8h.
.其中，X和R如权利要求1所述。
式（II）化合物的合成路线：
反应条件：a.SOCl2，rt，14-15h;b.RC6H7N，MW，170℃-180℃，30-45min;c.TBTU，C8H19N，rt，14-20h;d.C4H3NCHO，C5H11N，60℃-80℃，5-8h.R如权利要求1所述。
所述化合物I和II优选以如下步骤的方法制得：
（1）对氨基苯甲酸在水合氯醛与盐酸羟胺的存在下制备得羟胺类化合物V，化合物V在酸水中进行环合制备得到靛红衍生物VI。所选用的酸为硫酸、盐酸、磷酸，优选的是硫酸。温度优选的是80℃。
（2）化合物VI在水合肼的存在下，其羰基被还原得到化合物VII。
（3）二乙醇胺被双氯代得到中间体X，氯化试剂为草酰氯或氯化亚砜，优选的是氯化亚砜。
（4）中间体X在微波条件下与取代苯胺直接一步环合制得XI，温度可以是150℃-200℃范围，优选的是180℃。
（5）化合物VII通过与取代苯胺或XI进行缩合得到5-羰基-吲哚-2-酮衍生物VIII或XII。缩合试剂可以用DCC/HOBt、EDCI/HOBt、TBTU、HBTU，优选地是TBTU。
（6）化合物VIII或XII与芳醛发生Knoevenagel缩合反应，最终得产物I或II。芳醛优选地是吡咯-2-甲醛与呋喃-2-甲醛。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做进一步的解释和说明
5-甲酸吲哚酮（VII）的合成
在装有滴液漏斗及温度计的250mL三颈瓶中加入9.0g的三氯乙醛和120mL水，搅拌均匀后，依次加入65g无水硫酸钠，6.9g对氨基苯甲酸（IV）和 4.3mL浓盐酸与30mL水配成的溶液，得到白色絮状物。滴加10.8g盐酸羟胺和50mL水配成的溶液，渐渐加热至60-70℃，反应2h，趁热过滤得到浅黄色沉淀，过滤，水洗，干燥，得浅黄色固体对羧基异亚硝基乙酰苯胺（V）14.8g，收率>100%。直接进行下一步反应。
将32.6mL浓硫酸加入250mL三颈瓶中，加热至50℃，搅拌下分批加入9.2g化合物V，加人速度以控制温度60-70℃为宜，加入完毕后升温至80℃，反应20min后冷却至室温，搅拌下缓慢倾人100g碎冰中，冰浴静置l h，抽滤，水洗多次至中性，得到棕色沉淀5-甲酸靛红(VI)，直接进行下一步反应。
将化合物VI加入500mL的三颈瓶中，加入80％的水合肼25mL，再加入25mL水，加热至140℃反应6h，以TLC跟踪反应至终点。冷却至室温，加入浓盐酸至pH<3，50℃搅拌12h，过滤.水洗得到淡黄色固体5-甲酸-吲哚-2-酮(VII)g，Mp:>300℃(文献值[2]>300℃)。
二（β-氯乙基）胺盐酸盐（IX）的合成
在100ml烧瓶中，将二乙醇胺（10g）溶于氯仿（40ml）中，室温下缓慢滴加二氯亚砜（2.6ml）的氯仿（20ml）溶液。反应7h，反应完全，旋干，补加氯仿，再旋干，将二氯亚砜蒸干。干燥，得到14g白色固体IX，收率85%，mp:214.1-215.2℃（文献值[21]>215-216℃）。
4.2.3N-苯基哌嗪衍生物（XI）的合成
参考文献[73]制备。将1.58g（10mmol）IX与1mol苯胺衍生物（X）加入到10ml正丁醇中，180℃下微波反应，反应30min。反应结束后静置，冷却析晶。过滤用少量二氯甲烷洗滤饼，真空干燥得白色晶体（XI），收率45-54%。
中间体VIII和XII系列化合物的合成
在250ml烧瓶中，将1.77g(10mmol)VII溶于120ml二氯甲烷与10mlDMF中，加入10mlN-甲基吗啡啉或DIEA和4.81g(15mmol)TBTU反应30min。将11mmol XII衍生物(盐酸盐用三乙胺中和)或苯胺衍生物加入到反应液中，室温反应18h，TLC检测（展开剂：CH2Cl2-CH3OH，10：1）反应完全后，反应液用5%碳酸钠洗，再用5%柠檬酸洗，最后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物采用柱层析初纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=50/1）收率范围：20%-50%，直接投入下一步。
2-羰基-N-(对氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
按照合成方法，得到黄色固体，收率25%，纯度99.0%(甲醇:水=70:30)，mp:213.1-214.2℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.57(s，2H，-CH2)，6.90～6.92（d，1H，-CH3，J=6Hz），7.12～7.14(d，2H，Ar-H)，7.63～7.65(d，2H，Ar-H)，7.84～7.86(m，2H，Ar-H)，10.10(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH).
目标化合物的合成通法
将1mmol VIII或XII溶于乙醇中，加入0.03ml哌啶，搅拌下加入1.1mmol糠醛或吡咯-2-甲醛。置于60℃下反应5h。TLC检测反应完全后置于0℃过夜。过滤，滤饼以少量乙醇洗涤，干燥得到固体，收率范围70%-99%。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物1）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率81%，纯度98.8%(甲醇:水=70:30)，mp:232.1-234.2℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.86(s，3H，-CH3)，6.40(s，1H，Ar-H)，6.91～7.01(m，3H，Ar-H)，7.01～7.17(m，2H，Ar-H)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.80～7.82(d，2H，Ar-H，J=6Hz)，7.90(s，1H，-CH)，8.30(s，1H，Ar-H)，9.26(s，1H，NH)，11.20(s，1H，NH)，13.26(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:56.2，109.6，111.8，112.2，116.3，118.3，120.7，121.6，124.5，125.6，125.8，126.9，127.2，127.6，127.9，128.1，130.0，142.0，151.7，165.5，170.0.MS(m/z):360.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物2）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率71%，纯度98.2%(甲醇:水=70:30)，mp:228-230℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，1H，-CH3)，6.40(s，1H，Ar-H)，6.67～6.69(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，6.93(s，1H，Ar-H)，6.99～7.03(m，1H，Ar-H)，7.22～7.28(m，1H，Ar-H)，7.38～7.40(m，1H，Ar-H)，7.48(s，1H，Ar-H)，7.79～7.81(m，1H，Ar-H)，7.89(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.10(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)，13.26(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:55.0，105.9，108.8，109.0，111.7， 112.4，115.8，118.0，121.1，125.0，126.4，127.0，127.3，128.0，129.3，129.5，140.6，141.4，159.4，165.5，169.5.MS(m/z):360.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物3）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率92.0%，纯度97.6%(甲醇:水=70:30)，mp:>300℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:2.50(s，3H，-CH3)，6.40(s，1H，Ar-H)，6.93(s，1H，Ar-H)，6.99～7.02(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.15～7.23(t，2H，Ar-H，J=12Hz)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.79～7.85(m，3H，Ar-H)，7.88(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.18(s，1H，NH)，11.20(s，1H，NH)，13.26(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.5，112.2，115.4，115.7，116.3，118.5，121.6，122.4，122.5，125.5，126.9，127.4，127.7，128.3，130.0，136.2，136.3，142.0，166.0，170.0.MS(m/z):348.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物4）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率78.0%，纯度97.7%(甲醇:水=70:30)，mp:275.1-277.8℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:2.22(s，3H，-CH3)，6.38～6.39(d，1H，Ar-H，J=3Hz)，6.92(s，1H，Ar-H)，6.98～7.04(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.14～7.36(m，5H，Ar-H)，7.40(s，1H，Ar-H)，7.82(s，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，-CH)，8.30(s，1H，Ar-H)，9.75(s，1H，NH)，11.20(s，1H，NH)，13.27(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:18.5，109.5，112.2，116.4，118.5，121.6，125.5，126.2，126.4，126.8，126.9，127.3，127.7，128.2，130.0，130.8，134.1，137.2，141.9，165.8，170.0.MS(m/z):344.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物5）\
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率80.2%，纯度98.6%(甲醇:水=70:30)，mp:273.0-274.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:2.32(s，3H，-CH3)，6.39～6.40(d，1H，Ar-H，J=4Hz)，6.90～6.93(d，1H，Ar-H，J=8.4Hz)，6.99～7.01(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.22～7.25(t，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.59～7.62(d，2H，Ar-H，J=9.2Hz)，7.79～7.82(dd，1H，Ar-H，J1=8Hz，J2=1.6Hz)，7.87(s，1H，-CH)，8.27(s，1H，Ar-H)，10.04(s，1H，NH)，11.20(s，1H，NH)，13.27(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:48.5，109.4，112.0，116.2，117.6，121.3，123.1，125.4，126.5，127.8，128.8，129.0，129.9，1402，149.9，169.6，169.8.MS(m/z):343.2(M)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物6）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率75%，纯度97.9%(甲醇:水=70:30)，mp:>300℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:2.29(s，3H，-CH3)，6.39～6.40(d，1H，Ar-H，J=2Hz)，6.93(s，1H，Ar-H)，6.99～7.01(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.15～7.17(d，2H，Ar-H，J=8.4Hz)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.66～7.68(d，2H，Ar-H，J=8.4Hz)，7.79～7.81(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.88(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.06(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)，13.27(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:20.8，109.3，112.0，116.2，118.3，120.6，1215，125.3，126.7，127.3，127.6，128.4，129.3，129.8，132.6，137.2，141.7，165.7，169.9.MS(m/z):343.2(M)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺（化合物7）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率83.3%，纯度97.6%(甲醇:水=70: 30)，mp:>300℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.40(s，1H，Ar-H)，6.94～7.12(m，3H，Ar-H)，7.34～7.42(m，3H，Ar-H)，7.36～7.42(m，2H，Ar-H)，7.78～7.85(m，3H，Ar-H)，7.89(s，1H，-CH)，8.28(s，1H，Ar-H)，10.10(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)，13.27(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:105.1，107.7，108.5，109.0，111.7，115.8，118.0，119.2，120.1，120.2，121.1，123.3，125.0，125.7，126.4，127.0，127.3，128.0，128.5，128.5，129.5，139.3，139.4，141.4，165.5，169.5.MS(m/z):330.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻氯苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物8）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率83%，纯度97.8%(甲醇:水=70:30)，mp:260.5-262.1℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.40(s，1H，Ar-H)，6.94(s，1H，Ar-H)，7.00～7.03(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.14～7.17(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.36～7.42(m，2H，Ar-H)，7.73～7.82(m，2H，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.98(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.29(s，1H，NH)，11.22(s，1H，NH)，13.26(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.6，112.2，116.2，118.5，118.9，120.0，121.7，123.5，125.5，127.0，127.5，127.8，128.1，130.0，133.4，141.4，142.2，166.3，170.0.MS(m/z):364.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间氯苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物9）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率84%，纯度97.2%(甲醇:水=70:30)，mp:257.0-259.7℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.40(s，1H，Ar-H)，6.93(s，1H，Ar-H)，7.00～7.03(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.14～7.17(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.36～7.42(m，2H，Ar-H)，7.72～7.85(m，2H，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.98(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.29(s，1H，NH)，11.23(s，1H，NH)，13.26(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.6，112.2，116.2，118.5，118.9，120.0，121.7，123.5，125.5，127.0， 127.6，127.8，128.1，130.0，130.8，133.4，141.4，142.1，166.3，170.0.MS(m/z):364.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对氯苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物10）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率86%，纯度98.5%(甲醇:水=70:30)，mp:>300℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.40(s，1H，Ar-H)，6.94～6.99(m，2H，Ar-H)，7.38～7.43(m，3H，Ar-H)，7.79～7.85(m，3H，Ar-H)，7.89(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.19(s，1H，NH)，11.21(s，1H，NH)，13.25(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.5，112.2，116.3，118.5，121.7，122.2，125.5，126.9，127.4，127.5，127.8，128.2，128.9，130.0，138.9，142.0，166.2，170.0.MS(m/z):364.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间氟苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物11）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率75%，纯度97.8%(甲醇:水=70:30)，mp:278.0-280.0℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.40(s，1H，Ar-H)，6.90～6.94(m，2H，Ar-H)，7.00～7.02(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，7.36～7.41(m，2H，Ar-H)，7.56～7.59(m，1H，Ar-H)，7.75～7.82(m，2H，Ar-H)，7.90(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.33(s，1H，NH)，11.24(s，1H，NH)，13.26(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:106.6，106.9，109.1，109.6，111.7，115.7，115.8，115.8，118.0，121.2，125.0，126.5，127.0，127.4，127.6，129.5，130.1，130.2，141.1，141.3，141.6，160.5，163.6，165.8，169.5.MS(m/z):348.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对氟苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物12）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率76.7%，纯度97.3%(甲醇:水=70:30)，mp:>300℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.40(s，1H，Ar-H)，6.93～7.02(m，2H，Ar-H)，7.20(s，2H，Ar-H)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.70(s，3H，Ar-H)，7.89(s，1H，-CH)，8.26(s，1H，Ar-H)，10.20(s，1H，NH)，11.22(s，1H，NH)，13.26(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.0，111.7，115.0，115.8，118.0，121.2，121.9，122.0，125.0，126.4，126.9，127.3，127.8，129.5，135.7，135.8，141.5，156.5，165.5，165.5，169.5.MS(m/z):348.1(M+H)+。
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物13）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率71.5%，纯度98.3%(甲醇:水=70:30)，mp:258.1-260.2℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.40(s，1H，Ar-H)，6.94(s，1H，Ar-H)，7.02～7.04(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，7.43～7.46(m，2H，Ar-H)，7.59～7.64(m，1H，Ar-H)，7.82～7.90(m，2H，Ar-H)，8.09～8.12(d，1H，-CH，J=9Hz)，8.25～8.30(m，2H，Ar-H)，10.45(s，1H，NH)，11.25(s，1H，NH)，13.27(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.1，111.8，115.7，116.1，116.2，118.0，119.5，119.6，121.2，123.5，125.0，126.5，127.3，127.4，129.1，129.5，129.5，129.8，140.3，141.7，165.9，169.5.MS(m/z):397.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物14）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率75.4%，纯度97.1%(甲醇:水=70: 30)，mp:268.2-271.1℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.88(s，3H，-CH3)，6.86(s，1H，Ar-H)，6.96～7.00(m，2H，Ar-H)，7.10～7.17(m，2H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.44(s，1H，Ar-H)，7.90～7.94(m，2H，Ar-H)，8.14(s，1H，-CH)，8.93(s，1H，Ar-H)，9.32(s，1H，NH)，10.92(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:55.9，109.2，111.3，113.8，120.2，120.4，121.2，121.4，121.6，123.1，123.9，125.0，127.3，127.8，129.3，145.2，147.4，150.6，150.8，164.9，169.5.MS(m/z):361.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物15）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率68.8%，纯度95.1%(甲醇:水=70:30)，mp:246.2-247.3℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，1H，-CH3)，6.66～6.69(m，1H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.97～7.00(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.22～7.27(m，1H，Ar-H)，7.35～7.49(m，4H，Ar-H)，7.88～7.90(m，1H，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH)，8.91(s，1H，Ar-H)，10.20(s，1H，NH)，10.90(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:55.0，105.9，108.8，109.0，112.5，113.7，120.4，121.1，121.3，121.6，124.3，128.4，129.3，129.4，140.6，145.1，147.7，150.5，159.4，165.7，169.5.MS(m/z):361.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物16）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率73%，纯度97.5%(甲醇:水=70:30)，mp:309.0-310.0℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.75(s，3H，-CH3)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.92～6.99(m，3H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.43(s，1H，Ar-H)，7.68～7.71(m，2H，Ar-H)，7.88(s，1H，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH)，8.91(s，1H，Ar-H)，10.12(s，1H，NH)，10.90(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:55.1，108.9，113.7，113.7，120.3，121.1，121.4，121.5，121.9，124.3，128.5，129.3，132.5，145.0，147.6，150.5，155.3， 165.3，169.5.MS(m/z):361.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物17）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率80%，纯度98.9%(甲醇:水=70:30)，mp:286.5-288.3℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:2.30(s，3H，-CH3)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.97～7.00(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.26～7.34(m，3H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.42～7.43(m，2H，Ar-H)，8.11(s，1H，-CH)，8.94(s，1H，Ar-H)，9.80(s，1H，NH)，10.89(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:18.4，109.6，114.3，120.8，121.6，121.9，122.0，124.8，126.1，126.4，126.8，128.6，130.0，130.7，133.8，137.2，145.6，148.0，151.0，166.0，170.0.MS(m/z):345.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物18）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率81%，纯度98.1%(甲醇:水=70:30)，mp:274.8-278.0℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:2.32(s，3H，-CH3)，6.83～7.00(m，3H，Ar-H)，7.20～7.25(m，1H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.43(s，1H，Ar-H)，7.55～7.66(m，1H，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH)，8.92(s，1H，Ar-H)，10.14(s，1H，NH)，10.89(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:21.7，109.4，114.2，118.0，120.8，121.3，121.6，121.9，122.1，124.5，124.9，128.8，128.9，129.9，138.1，139.9，145.6，148.1，151.0，166.1，170.0.MS(m/z):345.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物19）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率90%，纯度96.3%(甲醇:水=70:30)，mp:292.0-294.0℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:2.29(s，3H，-CH3)，6.83～6.85(m，1H，Ar-H)，6.97～6.99(m，1H，Ar-H)，7.14～7.16(m，2H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.44(s，1H，Ar-H)，7.67～7.69(m，2H，Ar-H)，7.88～7.91(m，1H，Ar-H)，8.18(s，1H，-CH)，8.91(s，1H，Ar-H)，10.17(s，1H，NH)，10.91(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:20.5，108.9，113.7，120.3，121.1，121.4，121.6，124.3，128.5，128.9，129.4，132.2，136.9，145.0，147.6，150.5，165.5，169.5.MS(m/z):345.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺（化合物20）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率79.2%，纯度9.59%(甲醇:水=70:30)，mp:300.6-301.1℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.83～6.85(m，1H，Ar-H)，6.98～7.07(d，1H，J=9Hz，Ar-H)，7.07～7.12(m，1H，Ar-H)，7.33～7.38(m，3H，Ar-H)，7.44(s，1H，Ar-H)，7.78～7.81(d，2H，J=9Hz，Ar-H)，7.89～7.92(dd，1H，J1=9Hz，J2=1.5Hz，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH)，8.92(s，1H，Ar-H)，10.25(s，1H，NH)，10.91(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.0，113.7，120.3，120.3，121.1，121.3，121.6，123.3，124.4，128.4，128.5，129.5，139.4，145.1，147.6，150.5，165.7，169.5.MS(m/z):331.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间氯苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物21）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率74%，纯度97.3%(甲醇:水=70:30)，mp:274.0-276.2℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.84～6.85(m，1H，Ar-H)，6.99～7.01(m，1H，Ar-H)，7.14～7.16(m，1H，Ar-H)，7.35～7.45(s，3H，Ar-H)，7.69～7.72(m，1H，Ar-H)，7.90～7.92(m，1H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar-H)，8.21(s，1H，-CH)，8.93(s，1H，Ar-H)，10.42(s，1H，NH)，10.95(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.0，113.7，118.5，119.6，120.4，121.2，121.7，123.0，124.4，127.9，129.5，130.2，132.9，141.0，145.3，147.7，150.5，165.9，169.5.MS(m/z):365.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对氯苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物22）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率87%，纯度96.9%(甲醇:水=70:30)，mp:>300℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.83～6.85(m，1H，Ar-H)，6.98～7.01(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.34～7.44(m，4H，Ar-H)，7.81～7.92(m，3H，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH)，8.92(s，1H，Ar-H)，10.37(s，1H，NH)，10.91(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.5，114.2，120.9，121.7，121.8，122.2，124.9，127.4，128.5，128.9，130.0，138.9，145.7，148.2，151.0，166.2，170.0.MS(m/z):365.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间氟苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物23）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率80%，纯度96.4%(甲醇:水=70:30)，mp:>300℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.84(s，1H，Ar-H)，6.89～6.95(m，1H，Ar-H)，6.99～7.02(m，1H，Ar-H)，7.35～7.45(m，3H，Ar-H)，7.57～7.77(m，1H，Ar-H)，7.81～7.90(m，1H，Ar-H)，7.92～7.93(m，1H，Ar-H)，8.20(s，1H，-CH)，8.93(s，1H，Ar-H)，10.44(s，1H，NH)，10.93(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:106.65，107.0，109.0，109.6，109.9，113.7，115.8，120.4，121.2，121.2，121.7，124.4，127.9， 129.5，130.0，130.2，141.2，141.3，145.3，147.7，150.5，160.4，163.6，165.9，169.5.MS(m/z):349.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对氟苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物24）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率76%，纯度97.0%(甲醇:水=70:30)，mp:>300℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.84(s，1H，Ar-H)，6.97～7.00(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.13～7.22(m，2H，Ar-H)，7.35～7.44(m，4H，Ar-H)，7.81～7.91(m，3H，Ar-H)，8.19(s，1H，-CH)，8.92(s，1H，Ar-H)，10.29(s，1H，NH)，10.90(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.0，113.7，114.9，115.2，115.3，120.4，121.1，121.3，121.6，121.9，122.0，122.0，122.1，124.3，128.1，129.4，135.8，145.1，147.7，150.2，165.6，169.5.MS(m/z):349.1(M+H)+。
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺（化合物25）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率72%，纯度97.4%(甲醇:水=70:30)，mp:275.0-276.7℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:6.84(s，1H，Ar-H)，7.00～7.03(d，1H，J=9Hz，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.45(s，2H，Ar-H)，7.57～7.60(m，1H，Ar-H)，7.92～7.95(d，1H，J=9Hz，Ar-H)，8.02～8.05(d，1H，J=9Hz，Ar-H)，8.21(s，1H，-CH)，8.31(s，1H，Ar-H)，8.95(s，1H，Ar-H)，10.55(s，1H，NH)，10.94(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:109.5，114.3，116.7，121.0，121.7，122.3，124.2，124.9，128.2，130.0，130.3，140.7，145.9，148.3，151.0，166.5，170.0.MS(m/z):399.1(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物26）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率85.2%，纯度96.6%(甲醇:水=80:20)，mp:202.1-203.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:2.99(s，4H，-CH2)，3.68(s，4H，-CH2)，3.79(s，3H，-CH2)，6.38(s，1H，Ar-H)，6.86～6.98(m，6H，Ar-H)，7.24～7.26(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.07(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:50.3，55.3，109.0，111.9，117.8，118.3，120.8，120.9，122.8，125.1，126.2，127.5，128.7，239.6，139.8，140.8，152.0，169.4.MS(m/z):429.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物27）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率89.1%，纯度97.4%(甲醇:水=80:20)，mp:206.2-208.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.19(s，4H，-CH2)，3.71(s，7H，-CH2)，6.38～6.42(d，2H，Ar-H，J=10Hz)，6.49(s，1H，Ar-H)，6.54～6.65(m，1H，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，6.92～6.95(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.10～7.15(t，1H，Ar-H，J=5Hz)，7.24～7.30(m，1H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.91(s，1H，Ar-H)，11.09(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:49.0，55.4，102.5，105.1，108.9，109.6，112.1，116.4，118.3，121.4，125.6，126.6，126.7，128.0，130.1，130.1，140.4，152.6，160.7，170.0.MS(m/z):429.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物28）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率94.2%，纯度97.2%(甲醇:水=80:20)，mp:190.1-191.1℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.05(s，4H，-CH2)，3.69(s，7H，-CH2)，6.38(s1H，Ar-H)，6.82～6.85(m，3H，Ar-H)，6.92～6.95(m，3H，Ar-H)，7.24～7.26(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.10(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:50.5，55.6，109.5，112.0，114.7，116.3，118.2，118.5，121.4，125.5，126.5，126.6，127.8，129.0，129.7，140.1，145.5，153.7，169.9.MS(m/z):428.2(M)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物29）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率87.3%，纯度97.6%(甲醇:水=80:20)，mp:218.0-220.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:2.28(s，3H，-CH2)，2.87(s，4H，-CH2)，3.85(s，4H，-CH2)，6.38(s1H，Ar-H)，6.86(s，1H，Ar-H)，6.93～7.00(m，2H，Ar-H)，7.03～7.05(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，7.13～7.19(t，2H，Ar-H，J=9Hz)，7.25～7.28(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.78(s，1H，-CH)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.11(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:18.0，52.1，109.5，112.1，116.4，118.3，119.6，121.4，123.7，125.6，126.6，127.0，128.0，129.2，130.18，131.3，132.4，140.3，151.4，170.0.MS(m/z):413.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物30）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率98.2%，纯度96.6%(甲醇:水=80:20)，mp:216.5-217.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:2.25(s，3H，-CH2)，3.20(s，4H，-CH2)，3.66(s，4H，-CH2)，6.38(s，1H，Ar-H)，6.62～6.64(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，6.65～6.79(m，2H，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，6.93～6.96(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.08～7.13(t，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.09(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:20.8，48.1，108.5，111.1，112.6，116.0，117.2，119.6，120.4，124.6，125.6，125.6，126.9，128.1， 128.2，129.0，139.3，150.3，169.0.MS(m/z):413.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物31）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率73.7%，纯度97.9%(甲醇:水=80:20)，mp:216.0-218.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:2.20(s，3H，-CH2)，3.12(s，4H，-CH2)，3.66(s，4H，-CH2)，6.37(s1H，Ar-H)，6.86～6.88(d，3H，Ar-H，J=8.8Hz)，6.93～6.95(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.03～7.05(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.23～7.25(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.10(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:20.4，49.4，109.4，112.0，116.2，116.5，118.1，121.3，125.4，126.5，127.8，128.5，128.9，129.7，129.9，140.2，149.0，169.6，169.8.MS(m/z):412.2(M)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物32）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率85.2%，纯度96.9%(甲醇:水=80:20)，mp:238.0-240.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.19(s，4H，-CH2)，3.68(s，4H，-CH2)，6.37～6.38(d，1H，Ar-H，J=2.8Hz)，6.80～6.82(d，1H，Ar-H，J=7.2Hz)，6.83～6.86(d，1H，Ar-H，J=9.2Hz)，6.94～6.98(m，3H，Ar-H)，7.22～7.28(m，3H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.11(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:48.2，109.40112.0，114.3，115.3，116.2，118.1，118.8，121.3，125.4，126.5，126.6，127.8，128.8，129.9，130.8，134.1，140.2，152.3，169.6，169.8.MS(m/z):398.5(M)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物33）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率81.6%，纯度98.1%(甲醇:水=80:20)，mp:208.6-211.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.01(s，4H，-CH2)，3.71(s，4H，-CH2)，6.38(s1H，Ar-H)，6.93～6.95(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.05～7.09(t，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.18～7.20(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.26～7.30(t，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.31～7.33(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，7.39(s，1H，-CH)，7.42～7.44(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，11.08(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:51.4，109.4，111.9，116.2，118.2，121.3，121.5，124.6，125.4，126.5，127.8，128.1，128.9，129.9，130.6，140.2，148.9，169.6，169.8.MS(m/z):432.1(M)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物34）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率80.6%，纯度97.1%(甲醇:水=80:20)，mp:250.0-251.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.25(s，4H，-CH2)，3.66(s，4H，-CH2)，6.38～6.39(d，1H，Ar-H，J=3.6Hz)，6.81～6.81(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，6.85～6.86(t，1H，Ar-H，J=1.6Hz)，6.91～6.96(m，2H，Ar-H)，6.99～6.99(d，1H，Ar-H，J=2Hz)，7.21～7.27(m，2H，Ar-H)，7.40(s，1H，Ar-H)，7.78(s，1H，-CH)，7.92s，1H，Ar-H)，11.11(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:48.2，109.4，112.0，114.3，115.3，116.2，118.1，118.8，121.3，125.4，126.5，126.6，127.8，128.8，129.9，130.8，134.1，140.2，152.3，169.6，169.8.MS(m/z):432.1(M)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物35）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率82.0%，纯度98.1%(甲醇:水=80:20)， mp:257.2-258.3℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.20(s，4H，-CH2)，3.67(s，4H，-CH2)，6.37～6.38(d，1H，Ar-H，J=3.6Hz)，6.85～6.86(t，1H，Ar-H，J=1.6Hz)，6.93～6.95(d，1H，Ar-H，J=8Hz)，6.97～6.99(d，2H，Ar-H，J=9.2Hz)，7.24～7.27(m，3H，Ar-H)，7.40(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.10(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:48.60，109.4，112.0，116.2，117.6，118.1，121.3，123.1，125.4，126.5，126.5，127.8，128.8，129.0，129.9，140.2，149.9，169.6，169.8.MS(m/z):432.1(M)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物36）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率83.2%，纯度97.8%(甲醇:水=80:20)，mp:225.0-227.0℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.25(s，4H，-CH2)，3.67(s，4H，-CH2)，6.38(s，1H，Ar-H)，6.55～6.60(t，1H，Ar-H，J=5Hz)，6.75～6.79(m，2H，Ar-H)，6.79(s，1H，Ar-H)，6.93～6.96(m，3H，Ar-H，J=5Hz)，7.20～7.27(m，2H，Ar-H)，7.40(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，-CH)，7.91(s，1H，Ar-H)，11.07(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH)，13.27(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:48.4，102.5，102.8，105.4，105.7，109.6，111.7，112.1，116.4，118.3，121.4，125.6，126.7，126.7，129.0，130.1，130.8，130.9，140.4，152.9，162.1，165.3，170.0.MS(m/z):417.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物37）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率82.4%，纯度98.8%(甲醇:水=80:20)，mp:248.6-250.0℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.26(s，4H，-CH2)，3.67(s，4H，-CH2)，6.38(s1H，Ar-H)，6.58～6.61(m，1H，Ar-H，)，6.77～6.78(m，2H，Ar-H)，6.85(s1H，Ar-H)，6.93～6.96(m，1H，Ar-H)，7.20～7.27(m，2H，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.78(s，1H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，11.09(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:47.9，102.0，102.3，104.9，105.2，109.1，111.2，111.6，115.9，117.8，120.9，125.1，126.2，127.5，128.5，129.5，130.3，130.4，139.9，152.4， 152.5，161.6，164.8，169.3，169.5.MS(m/z):417.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物38）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率84.3%，纯度98.2%(甲醇:水=80:20)，mp:258.0-259.2℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.13(s，4H，-CH2)，3.68(s，4H，-CH2)，6.38(s1H，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H，)，6.93～7.01(m，3H，Ar-H)，7.01～7.11(m，2H，Ar-H)，7.23～7.26(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.78(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，11.09(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:49.3，109.0，111.6，115.4，115.8，117.8，120.9，125.1，126.2，127.5，128.5，129.5，139.8，147.7，169.4.MS(m/z):417.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物39）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率81.6%，纯度96.5%(甲醇:水=80:20)，mp:208.6-211.0℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.30(s，4H，-CH2)，3.68(s，4H，-CH2)，6.39(s1H，Ar-H)，6.85～6.87(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，6.94～6.97(t，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.10～7.12(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，7.22～7.28(m，2H，Ar-H)，7.39～7.42(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.45(s，1H，-CH)，7.78～7.92(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，11.11(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:47.8，48.4，109.1，111.3，111.4，111.6，115.0，115.1，115.9，117.8，119.1，120.9，122.6，125.1，126.2，126.2，127.5，128.5，129.5，129.7，130.0，130.1，139.9，151.0，169.3，169.5.MS(m/z):467.2(M+H)+。
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮（化合物40）
按照通法的合成方法，得到黄色固体，收率83.3%，纯度97.4%(甲醇:水=80:20)，mp:231.3-232.2℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:3.34(s，4H，-CH2)，3.68(s，4H，-CH2)，6.38(s1H，Ar-H)，6.85(d，1H，Ar-H)，6.93～6.96(t，1H，Ar-H，J=9Hz)，7.10～7.12(d，1H，Ar-H，J=6Hz)，7.22～7.28(m，3H，Ar-H)，7.39～7.45(m，2H，Ar-H)，7.78～7.92(d，1H，Ar-H，J=9Hz)，11.11(s，1H，NH)，13.29(s，1H，NH). 13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ:47.8，109.1，111.6，115.9，117.8，119.1，120.9，125.1，126.2，126.2，127.5，128.5，129.5，130.0，139.9，151.0，169.3，169.5.MS(m/z):467.2(M+H)+。
活性筛选实验
合成得到的化合物使用肺腺癌A549细胞株考察目标化合物的抑制率，MTT法测定，以顺铂、AZD6244（MEK抑制剂）和MK2206（AKT抑制剂）为阳性对照求得各化合物的IC50值，进行抗肺癌初步的构效关系研究。
实验原理
活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性的溴化四氮唑蓝(MTT)还原为难溶性的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长下检测吸光值，可反映活细胞数量。
主要实验材料与设备
细胞株：肺腺癌A549细胞株。
药品和试剂：四甲基偶氮唑盐（MTT）和二甲基亚砜（DMSO）购于Sigma公司；胰酶、新生牛血清、胎牛血清、RPMI-1640、DMEM和青霉素-链霉素购于Gibco公司；其它试剂未经特殊说明均购于Sigma公司仪器CO2培养箱(Thermo)、酶标仪(Thermo)和荧光倒置显微镜(Olympus)。
实验方法
细胞培养方法：细胞采用常规培养，实验时均用对数生长期细胞。细胞生长 检测方法（MTT）法：取对数生长期的细胞制成5×104个/mL细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μL，置5%CO2、37℃恒温培养箱中培养过夜后，换用含不同药物浓度梯度的培养液，每孔100μL，继续培养72h，加入5mg/mL的MTT（30μL/孔），恒温培养箱中孵育4h。弃培养液，加入DMSO（100μL/孔），振摇10s后，用酶标仪在570nm波长下检测吸光值，并计算抑制率。
数据处理
每个浓度梯度重复三个复孔，采用Sigmaplot5.1软件，以浓度为横坐标，抑制率为纵坐标拟合曲线，计算化合物的IC50值。
表1：被测化合物对人肺癌A549细胞的抑制数据
Claims (9)
1.一种3，5-二取代吲哚酮类衍生物，结构通式如式（I）或式（II）所示：
其中，X为NH或O；
R选自H、卤素、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原
子的卤代烷基。
2.根据权利要求1所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征是，所述R选自H、F、Cl、1-3个碳原子的烷基，1-3个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的卤代烷基。
3.根据权利要求1或2所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征是，所述R选自H、F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲基。
4.根据权利要求1或2所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征是，具体化合物为以下化合物之一：
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(邻氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(对氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-吡咯-2-基)-2-羰基-N-(间三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对甲氧基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-苯基吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对氯苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(间氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(对氟苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-(1H-呋喃-2-基)-2-羰基-N-(邻三氟甲基苯基)吲哚-5-甲酰胺
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对氯苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(对氟苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(邻三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
3-((1H-吡咯-2-基)甲烯基)-5-(4-(间三氟甲基苯基)哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮。
5.权利要求1-4之一所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物的制备方法，具体步骤包括：
（1）化合物VII通过与取代苯胺或化合物XI进行缩合得到化合物VIII或化合物XII；
所述化合物VII为：
化合物VIII
化合物XI为：
化合物XII为：其中R选自H、卤素、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的卤代烷基；
（2）化合物VIII或化合物XII与芳醛发生Knoevenagel缩合反应，最终得产物I或产物II。
6.根据权利要求5所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征是，所述芳醛为吡咯-2-甲醛与呋喃-2-甲醛。
7.权利要求1-4之一所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物制备MAPK抑制剂和AKT抑制剂中的应用。
8.权利要求7所述3，5-二取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其中所述肿瘤是肺癌肿瘤。
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