CN114213396A - 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

一种吲哚‑2‑酮类化合物及其制备方法与用途，所述吲哚‑2‑酮类化合物包含通式(I)所示结构或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明提供的吲哚‑2‑酮类化合物对癌细胞增殖具有显著的抑制效果，适合进一步开发为癌症治疗药物，具有重要的实用价值。

Description

一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
肺癌是严重威胁人类健康和社会发展的疾病，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80～85％，大部分患者确诊时已是晚期。局部晚期、身体状况好的NSCLC患者经一系列化疗、放疗和(或)手术治疗能达到8个月的无病生存期，5年生存率小于15％，因此寻找新的有效治疗药物十分必要。目前市面上存在一些用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，比如表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)，包括吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。然而，患者在治疗过程中都不可避免地发生获得性耐药，为了避免患者在耐药后无药可用，因此需要不断开发新型的抗肿瘤药物。吲哚-2-酮衍生物广泛存在于自然界中，是许多天然产物和重要药物活性分子的核心结构单元。含有吲哚-2-酮结构的药物分子往往能表现出许多重要的生理和药物活性，被广泛用于疾病治疗，如靛玉红是从中药青黛中分离出来的抗白血病药物的有效成分，对多种移植性动物肿瘤有抑制作用。用于治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌晚期的小分子激酶抑制剂舒尼替尼，用于治疗风湿性关节炎的替尼达普，用于治疗特发性肺纤维化的尼达尼布等。因此，制备新颖的含有吲哚-2-酮结构的小分子化合物用于治疗肺癌具有重要的理论意义和实际应用价值。
发明内容
根据第一方面，在一实施例中，提供一种吲哚-2-酮类化合物，所述吲哚-2-酮类化合物包含通式(I)所示结构或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0003491746140000011
式(I)中，R1为被取代的芳基砜；
R2和R3选自氢、C6～10苯基、C4～8杂芳基、C4～12稠芳基、C4～12稠杂芳基，或被卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、酯基、哌啶-1-基、吡咯啉-1-基、C1～4烷基、C3～8环烷基、-O-C1～4烷基、-NH-C1～4烷基、-O-C3～8环烷基、-NH-C3～8环烷基取代的C6～10苯基、C4～8杂芳基、C4～12稠芳基和C4～12稠杂芳基；
R4选自氢、卤素、氨基、羟基或C1～4烷基；
R5选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1～4烷基、C3～6环烷基、-O-C1～4烷基、-NH-C1～4烷基或-NH-C3～6环烷基；
R6选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1～4烷基、C3～6环烷基或-O-C1～4烷基。
根据第二方面，在一实施例中，提供如第一方面所述吲哚-2-酮类化合物的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0003491746140000021
R1、R2、R3、R4、R5、R6如第一方面所定义。
根据第三方面，在一些实施例中，提供一种药物组合物，其含有第一方面所述吲哚-2-酮类化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据第四方面，在一些实施例中，提供第一方面所述吲哚-2-酮类化合物，或第三方面所述药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
依据上述实施例的一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途，本发明提供的吲哚-2-酮类化合物对癌细胞增殖具有显著的抑制效果，适合进一步开发为癌症治疗药物，具有重要的实用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。其中不同实施方式中类似元件采用了相关联的类似的元件标号。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。
本文中，“室温”是指23±2℃。
本文所用的缩写具有以下含义：
NIS：N-碘代丁二酰亚胺
NCS：N-氯代丁二酰亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
CuI：碘化亚铜
NH4Cl：氯化铵
LiAlH4：氢化铝锂
Pd(PPh3)2Cl2：双三苯基膦二氯化钯
Cs2CO3：碳酸铯
HATU：N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
TBAF：四丁基氟化铵
HAc：冰乙酸
TFA：三氟乙酸
TEA：三乙胺
(Boc2)O：二碳酸二叔丁酯
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
t-BuOH：叔丁醇
DMSO：二甲基亚砜。
根据第一方面，在一实施例中，提供一种吲哚-2-酮类化合物，所述吲哚-2-酮类化合物包含通式(I)所示结构或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0003491746140000031
式(I)中，R1为被取代的芳基砜；
R2和R3选自氢、C6～10苯基、C4～8杂芳基、C4～12稠芳基、C4～12稠杂芳基，或被卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、酯基、哌啶-1-基、吡咯啉-1-基、C1～4烷基、C3～8环烷基、-O-C1～4烷基、-NH-C1～4烷基、-O-C3～8环烷基、-NH-C3～8环烷基取代的C6～10苯基、C4～8杂芳基、C4～12稠芳基和C4～12稠杂芳基；
R4选自氢、卤素、氨基、羟基或C1～4烷基；
R5选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1～4烷基、C3～6环烷基、-O-C1～4烷基、-NH-C1～4烷基或-NH-C3～6环烷基；
R6选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1～4烷基、C3～6环烷基或-O-C1～4烷基。
在一实施例中，所述被取代的芳基砜选自：
Figure BDA0003491746140000041
R7选自氨基、羟基、C1～4烷基、C3～6环烷基、-O-C1～4烷基、-O-C3～6环烷基、-NH-C1～4烷基或-NH-C3～6环烷基。
在一实施例中，R2和R3独立地选自：
Figure BDA0003491746140000042
在一实施例中，式(I)所示化合物选自如下任一结构：
Figure BDA0003491746140000051
根据第二方面，在一实施例中，提供如第一方面所述吲哚-2-酮类化合物的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0003491746140000052
R1、R2、R3、R4、R5、R6如第一方面所定义。
在一实施例中，化合物(a-1)与卤代物(R1-X)在碱性条件下及合适的第一溶剂中反应，得到化合物(a-2)。
在一实施例中，所述碱性条件所使用的试剂包括但不限于碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾中的至少一种。
在一实施例中，所述第一溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二甲基亚砜中的至少一种。
在一实施例中，化合物(a-2)与三溴吡啶鎓盐在合适的第二溶剂中反应，得到化合物(a-3)。
在一实施例中，所述第二溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、叔丁醇中的至少一种。
在一实施例中，化合物(a-3)在金属还原性试剂及合适的第三溶剂中反应得到化合物(a-4)。
在一实施例中，所述金属还原性试剂包括但不限于钯炭、氢氧化钯炭、锌粉、铁粉中的至少一种。
在一实施例中，所述第三溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、冰乙酸中的至少一种。
在一实施例中，化合物(a-4)与醛或酮类化合物在合适的碱及合适的第四溶剂条件下反应，得到式(I)所示化合物。
在一实施例中，所述碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、哌啶、吡咯烷中的至少一种。
在一实施例中，所述第四溶剂包括但不限于甲醇、乙醇中的至少一种。
在一实施例中，化合物(a-1)与卤代物(R1-X)在碱性(如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾等)条件下及合适的溶剂中(如甲醇、乙醇、二甲基亚砜等)反应，得到化合物(a-2)；化合物(a-2)与三溴吡啶鎓盐在合适的溶剂(如甲醇、乙醇、叔丁醇等)中反应，得到化合物(a-3)；化合物(a-3)在金属还原性试剂(如钯炭、氢氧化钯炭、锌粉、铁粉等)及合适的溶剂(如甲醇、乙醇、冰乙酸等)中反应得到化合物(a-4)；化合物(a-4)与醛或酮类化合物在合适的碱(如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、哌啶、吡咯烷等等)及合适的溶剂(如甲醇、乙醇等)条件下反应，得到式(I)所示化合物。
根据第三方面，在一些实施例中，提供一种药物组合物，其含有第一方面所述吲哚-2-酮类化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据第四方面，在一些实施例中，提供第一方面所述吲哚-2-酮类化合物，或第三方面所述药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，所述疾病包括但不限于癌症。
在一些实施例中，所述癌症包括但不限于非小细胞肺癌。
以下实施例中，各中间体的制备方法如下：
中间体A-1 6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈的制备
Figure BDA0003491746140000061
采用以下合成合成路线：
Figure BDA0003491746140000071
步骤一：合成4-氨基-5-碘-2-甲基苯腈
将4-氨基-2-甲基苯腈(2.64g，20mmol)搅拌下溶于30mL冰乙酸，降温至15℃分批加入NIS(4.5g，20mmol，N-碘代丁二酰亚胺)，加料完毕于室温反应2小时。TLC检测原料全部消失，向反应液中加入60mL水，有大量白色固体析出，搅拌10分钟过滤，滤饼用50mL水洗涤，干燥，加入20mL乙酸乙酯打浆1小时，过滤得到类白色固体3.4g，收率：66％。TLC：Rf 0.6(按体积计，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)。ESI-MS:[M+1]＝259。
步骤二：合成N-(4-氰基-2-碘-5-甲基苯基)乙酰胺
将4-氨基-5-碘-2-甲基苯腈(3.4g，13.2mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)搅拌下溶于30mL二氯甲烷，冰浴降温至0℃缓慢滴加乙酰氯(2.69g，34.3mmol)，滴加完毕于室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，加入50mL水稀释，用30mL二氯甲烷萃取，有机相依次用10w/w％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状物3.6g，收率：91％。TLC：Rf 0.5(按体积计，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)。ESI-MS:[M+1]＝301。
步骤三：合成N-(4-氰基-5-甲基-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺
将N-(4-氰基-2-碘-5-甲基苯基)乙酰胺(3.6g，12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.42g，0.6mmol)、碘化亚铜(171mg，0.9mmol)和三乙胺(3.6g，36mmol)搅拌下溶于40mL四氢呋喃，氮气置换三次，通过注射器加入三甲基硅基乙炔(1.77g，18mmol)，室温反应2小时。TLC检测原料全部消失，加入60mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黑色油状物粗品3.8g。TLC：Rf 0.6(按体积计，PE:EA＝3:1，PE是指石油醚，EA是指乙酸乙酯，下文中PE与EA的比例含义与此相同)。ESI-MS:[M+1]＝271。
步骤四：合成6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
将N-(4-氰基-5-甲基-2-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)乙酰胺(3.8g，14.1mmol)搅拌下溶于30mL四氢呋喃，冰浴下加入四丁基氟化铵(7.86g，30mmol)，加料完毕移去冰浴，加热回流反应2小时。TLC检测原料全部消失，加入60mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL*3),有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得淡黄色固体1.18g,收率：63.1％。ESI-MS:[M+1]＝157。
步骤五：合成6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈
将6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(1.18g，7.5mmol)、1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(1.3g，7.5mmol)和碳酸铯(4.9g，15mmol)搅拌下溶于30mL DMSO，氮气保护下升温至110℃反应16小时。TLC检测原料全部消失，加入60mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得白色固体2.0g，收率：85％。ESI-MS:[M+1]＝311。
步骤六：合成3,3-二溴-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈
将6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(2.0g，6.4mmol)搅拌下溶于150mL叔丁醇，冰浴下分批加入三溴化吡啶(6.2g，19.4mmol)，加料完毕，自然升至室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，旋蒸蒸除溶剂，加甲醇拖带两次(30mL*2)，干燥得到棕色固体粗品4.2g。TLC：Rf 0.6(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)。ESI-MS:[M+2]＝486。
步骤七：合成6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(中间体A-1)
将3,3-二溴-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(4.2g，8.6mmol)搅拌下溶于30mL冰乙酸，降温至15℃分批加入锌粉(2.8g，0.05mmol)，加料完毕，自然升至室温反应3小时。TLC检测原料全部消失，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化得白色固体1.5g，收率：71.4％。TLC：Rf 0.4(PE：EA＝1:1)。ESI-MS:[M+1]＝327。
中间体A-2 1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈的制备
Figure BDA0003491746140000081
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000082
步骤一：合成1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈
将1H-吲哚-5-甲腈(0.4g，2.8mmol)、1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(0.49g，2.8mmol)和碳酸铯(1.82g，5.6mmol)搅拌下溶于20mL DMSO(二甲基亚砜)，氮气保护下升温至110℃反应16小时。TLC检测原料全部消失，加入60mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL*3),有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得白色固体0.6g，收率：71％。ESI-MS:[M+1]＝297。
步骤二：合成3,3-二溴-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈
将1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.6g，2mmol)搅拌下溶于50mL叔丁醇，冰浴下分批加入三溴化吡啶(1.91g，6mmol)，加料完毕，自然升至室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，旋蒸蒸除溶剂，加甲醇拖带两次(30mL*2)，干燥得到棕色固体粗品1.5g。TLC：Rf 0.6(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)。ESI-MS:[M+2]＝472。
步骤三：合成1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(中间体A-2)
将步骤二所得3,3-二溴-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈粗品(1.5g)搅拌下溶于20mL冰乙酸，降温至15℃分批加入锌粉(0.4g，6.15mmol)，加料完毕，自然升至室温反应3小时。TLC检测原料全部消失，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化得白色固体0.25g，收率：40.6％。TLC：Rf 0.4(PE：EA＝1:1)。ESI-MS:[M+1]＝313。
中间体A-3 1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈的制备
Figure BDA0003491746140000091
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000092
步骤一：合成甲基4-氨基-5-氯吡啶-2-羧酸酯
将4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(1.52g，10mmol)搅拌下溶于20mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，冰浴下分批加入NCS(1.33g，10mmol，N-氯代丁二酰亚胺)，加料完毕升温至60℃反应过夜。向反应液加入60mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得淡黄色固体0.37g,收率：20％。ESI-MS:[M+1]＝187。
步骤二：合成甲基4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氯吡啶-2羧酸酯
将甲基4-氨基-5-氯吡啶-2-羧酸酯(0.37g，2mmol)，DMAP(24mg，0.2mmol，4-二甲氨基吡啶)和三乙胺(0.3g，3mmol)搅拌下溶于30mL二氯甲烷，冰浴下缓慢滴加(Boc2)O(0.48g，2.2mmol)，滴加完毕于室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，加入50mL水稀释，用30mL二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得淡黄色固体0.37g，收率：64％。ESI-MS:[M+1]＝287。
步骤三：合成叔丁基(5-氯-2-(羟甲基)吡啶-4-基)羧酸酯
将甲基4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氯吡啶-2羧酸酯(0.37g，1.29mmol)搅拌下溶于30mL四氢呋喃，冰浴下分批加入氢化铝锂(147mg，3.87mmol)，加料完毕自然升至室温反应2小时。TLC检测原料全部消失，缓慢加水淬灭，加入30mL水和30mL乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体0.31g，收率：92％。ESI-MS:[M+1]＝259。
步骤四：合成叔丁基(5-氯-2-醛基吡啶-4-基)羧酸酯(中间体A-3)
将叔丁基(5-氯-2-(羟甲基)吡啶-4-基)羧酸酯(0.31g，1.2mmol)和Dess-Martin氧化剂(1.02g，2.4mmol)搅拌下溶于30mL二氯甲烷，于室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，加入50mL水稀释，用30mL二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)得淡黄色固体0.25g，收率：80％。ESI-MS:[M+1]＝257。
实施例1(Z)-3-((4-氨基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(化合物I-1)的制备
Figure BDA0003491746140000101
采用以下合成合成路线：
Figure BDA0003491746140000102
步骤一：合成(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((4-硝基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将中间体A-1(163mg，0.5mmol)和4-硝基-1H-吡咯-2-甲醛(70mg，0.5mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入两滴哌啶，逐渐有黄色固体析出，继续室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，过滤，滤饼用少量冷的乙醇淋洗，干燥得黄色固体116mg，收率：52％。TL C：Rf0.5(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)。ESI-MS:[M+1]＝449。
步骤二：合成(Z)-3-((4-氨基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((4-硝基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(116mg，0.26mmol)，还原铁粉(87mg，1.56mmol)和氯化铵(126mg，2.34mmol)搅拌下溶于30mL 90％乙醇，升温回流反应2小时。TLC检测原料全部消失，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得白色固体52mg，收率：48％。
ESI-MS:[M+1]＝419；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.14–8.10(m,2H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.21(s,1H),7.15–6.95(m,2H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(s,2H),3.15(s,3H),2.53(s,3H).
实施例2(Z)-3-((5-氨基-6-氯吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(化合物I-2)的制备
Figure BDA0003491746140000111
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000112
步骤一：合成(Z)-3-((6-氯-5-硝基吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将中间体A-1(163mg，0.5mmol)和6-氯-5-硝基-2-醛基吡啶(92mg，0.5mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入两滴三乙胺，升温至80℃反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体160mg，收率：65％。ESI-MS:[M+1]＝495。
步骤二：合成(Z)-3-((5-氨基-6-氯吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将(Z)-3-((6-氯-5-硝基吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(160mg，0.32mmol)，还原铁粉(108mg，0.48mmol)和氯化铵(156mg，2.88mmol)搅拌下溶于20mL 90％乙醇，升温回流反应2小时。TLC检测原料全部消失，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得白色固体74mg，收率：50％。
ESI-MS:[M+1]＝465；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,J＝8.1Hz,1H),3.15(s,3H),2.53(s,3H).
实施例3(Z)-3-((5-氨基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(化合物I-3)的制备
Figure BDA0003491746140000121
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000122
步骤一：合成(Z)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((5-硝基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈
将中间体A-2(156mg，0.5mmol)和6-氯-5-硝基-2-醛基吡啶(93mg，0.5mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入哌啶(64mg，0.75mmol)，升温至80℃反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体122mg，收率：46％。ESI-MS:[M+1]＝530；
步骤二：合成(Z)-3-((5-氨基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈
将(Z)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((5-硝基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(122mg，0.23mmol)，还原铁粉(77mg，1.38mmol)和氯化铵(112mg，2.07mmol)搅拌下溶于20mL 90％乙醇，升温回流反应2小时。TLC检测原料全部消失，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得白色固体64mg，收率：56％。
ESI-MS:[M+1]＝500；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),6.15(s,2H),3.32(s,3H),3.14(t,J＝5.3Hz,4H),1.78(d,J＝6.8Hz,4H),1.64(s,2H).
实施例4(Z)-3-((5-氨基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(化合物I-4)的制备
Figure BDA0003491746140000131
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000132
步骤一：合成(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((5-硝基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将中间体A-1(163mg，0.5mmol)和6-氯-5-硝基-2-醛基吡啶(92mg，0.5mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入哌啶(64mg，0.75mmol)，升温至80℃反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体144mg，收率：53％。ESI-MS:[M+1]＝544。
步骤二：合成(Z)-3-((5-氨基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((5-硝基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(144mg，0.26mmol)、还原铁粉(87mg，1.56mmol)和氯化铵(126mg，2.34mmol)搅拌下溶于20mL 90％乙醇，升温回流反应2小时。TLC检测原料全部消失，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得白色固体81mg，收率：61％。
ESI-MS:[M+1]＝514；ESI-MS:[M+1]＝500；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(s,1H),6.94(s,1H),6.15(s,2H),3.31(s,3H),3.15(t,J＝5.3Hz,4H),2.54(s,3H),1.76(d,J＝6.8Hz,4H),1.63(s,2H).
实施例5(Z)-3-((4-碘-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-甲基1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(化合物I-5)的制备
Figure BDA0003491746140000141
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000142
合成(Z)-3-((4-碘-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈的具体方法如下：
将中间体A-1(163mg，0.5mmol)和4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(110mg，0.5mmol)搅拌下溶于10mL无水乙醇，滴入两滴哌啶，升温至80℃反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体178mg，收率：68％。
ESI-MS:[M+1]＝530；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.19–8.12(m,2H),7.76(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.24(s,1H),7.13–6.98(m,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),3.14(s,3H),2.54(s,3H).
实施例6(Z)-3-((4-氨基-5-氯吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(化合物I-6)的制备
Figure BDA0003491746140000143
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000144
步骤一：合成叔丁基(Z)-(5-氯-2-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-3-基亚甲基)甲基)吡啶-4-基)羧酸酯
将中间体A-1(163mg，0.5mmol)和中间体A-3(128mg，0.5mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入两滴三乙胺，升温至80℃反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体152mg，收率：54％。ESI-MS:[M+1]＝565。
步骤二：合成(Z)-3-((4-氨基-5-氯吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将叔丁基(Z)-(5-氯-2-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-3-基亚甲基)甲基)吡啶-4-基)羧酸酯(152mg，0.27mmol)搅拌下溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应1小时。TLC检测原料全部消失，旋蒸蒸除溶剂，加入二氯甲烷稀释，用10w/w％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得白色固体101mg，收率：81％。
ESI-MS:[M+1]＝465；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.55-7.41(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.65(s,2H),3.15(s,3H),2.54(s,3H).
实施例7(Z)-3-((5-氨基-6-(吡咯啉-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(化合物I-7)的制备
Figure BDA0003491746140000151
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000152
步骤一：合成(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((5-硝基-6-(吡咯啉-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将中间体A-1(163mg，0.5mmol)和6-氯-5-硝基-2-醛基吡啶(92mg，0.5mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入吡咯啉(52mg，0.75mmol)，升温至80℃反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体138mg，收率：52％。ESI-MS:[M+1]＝530。
步骤二：合成(Z)-3-((5-氨基-6-(吡咯啉-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈
将(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((5-硝基-6-(吡咯啉-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(138mg，0.26mmol)、还原铁粉(87mg，1.56mmol)和氯化铵(126mg，2.34mmol)搅拌下溶于20mL 90％乙醇，升温回流反应2小时。TLC检测原料全部消失，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得白色固体93mg，收率：72％。
ESI-MS:[M+1]＝500；ESI-MS:[M+1]＝514；ESI-MS:[M+1]＝500；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(s,1H),6.98(s,1H),6.14(s,2H),3.52(t,J＝5.3Hz,4H),3.16(s,3H),2.53(s,3H),1.86(t,J＝5.4Hz,4H).
实施例8(Z)-3-((5-氨基-6-(吡咯啉-1-基)吡啶-2-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚林-5-甲腈(化合物I-8)的制备
Figure BDA0003491746140000161
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和2,4-二甲氧基苯甲醛制备。
ESI-MS:[M+1]＝475；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19–8.12(m,3H),7.95(s,1H),7.73–7.64(m,3H),6.81(s,1H),6.64(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.14(s,3H),2.52(s,3H).
实施例9(Z)-3-(3-氟-4-甲氧基苯亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(化合物I-9)的制备
Figure BDA0003491746140000162
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和3-氟-4-二甲氧基苯甲醛制备。
ESI-MS:[M+1]＝463；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19–8.12(m,3H),7.95(s,1H),7.73–7.64(m,2H),6.92-6.81(m,1H),6.72-6.59(m,2H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.14(s,3H),2.52(s,3H).
实施例10(Z)-3-((6-氨基吡啶-3-基)亚甲基)-6-甲基1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(化合物I-10)的制备
Figure BDA0003491746140000171
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和2-氨基-5-醛基吡啶制备。
ESI-MS:[M+1]＝431；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.74-7.61(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(s,1H),6.66(s,2H),3.14(s,3H),2.53(s,3H).
实施例11(Z)-3-((2-氨基嘧啶-5-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(化合物I-11)的制备
Figure BDA0003491746140000172
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和2-氨基-5-醛基吡啶制备。
ESI-MS:[M+1]＝431；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19-8.11(m,3H),8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.74-7.61(m,2H),7.52(s,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.66(s,2H),3.14(s,3H),2.53(s,3H).
实施例12(Z)-2-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-氧化吲哚啉-3-亚基)甲基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(化合物I-12)的制备
Figure BDA0003491746140000173
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000174
步骤一：合成3-甲酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将1H-吲哚-6-羧酸甲酯(65mg，0.37mmol)搅拌下溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下加入三氯氧磷(86mg，0.56mmol)，加料完毕，自然升至室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，冰浴下加入5mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得淡黄色固体39mg,收率：52％。ESI-MS:[M+1]＝204。
步骤二：合成(Z)-2-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-氧化吲哚啉-3-亚基)甲基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将中间体A-1(62mg，0.19mmol)和3-甲酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(39mg，0.19mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入两滴哌啶，室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得黄色固体60mg，收率：62％。
ESI-MS:[M+1]＝512；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.82(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.81-7.68(m,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.15(s,3H),2.54(s,3H).
实施例13(Z)-2-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-氧化吲哚啉-3-亚基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物I-13)的制备
Figure BDA0003491746140000181
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000182
步骤一：合成3-甲酰基-1H-吲哚-6-甲腈
将1H-吲哚-6-腈(78mg，0.55mmol)搅拌下溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下加入三氯氧磷(127mg，0.83mmol)，加料完毕，自然升至室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，冰浴下加入5mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得淡黄色固体45mg,收率：48.1％。ESI-MS:[M+1]＝171.
步骤二：合成(Z)-2-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-氧化吲哚啉-3-亚基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
将中间体A-1(80mg，0.245mmol)和3-甲酰基-1H-吲哚-6-甲腈(45mg，0.269mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入两滴哌啶，室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得黄色固体76mg，收率：65％。
ESI-MS:[M+1]＝479.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.82(s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.72-7.64(m,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),3.14(s,3H),2.53(s,3H).
实施例14乙基(Z)-5-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-3-基吖啶)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(化合物I-14)的制备
Figure BDA0003491746140000191
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯制备。
ESI-MS:[M+1]＝504；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.14(s,1H),7.73-7.61(m,2H),7.48(s,1H),7.15–6.95(m,2H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.15(s,3H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.42(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例15(Z)-5-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-3-基吖啶)甲基)-N,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物I-15)的制备
Figure BDA0003491746140000192
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000193
步骤一：合成5-醛基-N,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将5-醛基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(61mg，0.37mmol)、甲胺盐酸盐(38mg，0.56mmol)和三乙胺(110mg，1.1mmol)搅拌下溶于10mL四氢呋喃，冰浴下加入HATU(213mg，0.56mmol),自然升至室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体43mg，收率：65％。ESI-MS:[M+1]＝181.
步骤二：合成(Z)-5-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-3-基吖啶)甲基)-N,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将中间体A-1(80mg，0.24mmol)和5-醛基-N,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(43mg，0.24mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入两滴哌啶，室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体65mg，收率：56％。
ESI-MS:[M+1]＝489.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.19(s,1H),7.78-7.62(m,2H),7.45(s,1H),7.18–6.92(m,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),3.21(s,3H),2.82(s,3H),2.53(s,3H),2.48(s,3H),2.37(s,3H).
实施例16(Z)-5-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-3-基吖啶)甲基)-N,N,2,4-四甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物I-16)的制备
Figure BDA0003491746140000201
采用以下合成路线：
Figure BDA0003491746140000202
步骤一：合成5-醛基-N,N,2,4-四甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将5-醛基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(73mg，0.44mmol)、二甲胺盐酸盐(36mg，0.44mmol)和三乙胺(133mg，1.32mmol)搅拌下溶于10mL四氢呋喃，冰浴下加入HATU(250mg，0.66mmol)，自然升至室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体46mg，收率：54％。ESI-MS:[M+1]＝195.
步骤二：合成(Z)-5-((5-氰基-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-3-基吖啶)甲基)-N,N,2,4-四甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将中间体A-1(80mg，0.24mmol)和5-醛基-N,N,2,4-四甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(46mg，0.24mmol)搅拌下溶于20mL无水乙醇，滴入两滴哌啶，室温反应过夜。TLC检测原料全部消失，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)得黄色固体58mg，收率：48％。
ESI-MS:[M+1]＝503.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.14(s,1H),7.89-7.72(m,2H),7.57(s,1H),7.32–7.19(m,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),3.14(s,3H),2.94(s,6H),2.54(s,3H),2.41(s,3H),2.33(s,3H).
实施例17(Z)-3-((1H-吲哚-7-基)亚甲基)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(化合物I-17)的制备
Figure BDA0003491746140000211
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和1H-吲哚-7-甲醛制备。
ESI-MS:[M+1]＝454；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.89(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.83-7.69(m,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.75-6.64(m,1H),3.17(s,3H),2.54(s,3H).
实施例18(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧-3-(喹啉-2-基亚甲基)吲哚啉-5-甲腈(化合物I-18)的制备
Figure BDA0003491746140000212
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和喹啉-2-甲醛制备。ESI-MS:[M+1]＝466；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65-8.52(m,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.63(m,1H),7.59(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.14(m,2H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),3.23(s,3H),2.56(s,3H).
实施例19(Z)-6-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲腈(化合物I-19)的制备
Figure BDA0003491746140000213
制备方法同实施例5，使用中间体A-1和2-甲基噻唑-5-甲醛制备。ESI-MS:[M+1]＝436；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.86-7.71(m,2H),7.54(s,1H),7.33–7.21(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),3.16(s,3H),2.75(s,3H),2.53(s,3H).
测试例
测试化合物在人非小细胞肺癌细胞A549细胞株中的增殖抑制作用，检测方法为化学发光法。实验材料来源如表1所示。
表1生物实验材料来源
Figure BDA0003491746140000221
实验步骤：
1)样品的准备：称取适量各实施例制得的化合物样品，用DMSO溶解，使浓度为20mmol/L,用完全培养基稀释20倍，使浓度为1mmol/L。该试验用二倍稀释，八个浓度梯度，每孔三个重复。标准对照品吉非替尼和奥西替尼的稀释方法与各实施例化合物的稀释方法一致。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制：1640培养基中按体积百分比分别加1％的双抗、10％的灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将A549细胞接种于培养基中，置37℃、5％CO2培养箱中培养，2～3天传代。
3)测定样品对A549细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，1000r/min离心5min，弃上清，用培养基重悬，取100μL重悬细胞溶液稀释10倍并混匀后，用手持式细胞计数仪进行计数，并用培养基稀释成2×104个细胞/mL，取100μL/孔加到96孔培养板中，放置在37℃、含5％的CO2培养箱中。培养24h后，每孔加25μL稀释好的样品，起始浓度是200μmol/L，将样品放置于培养箱中，48h后，每孔加入80μL的化学发光试剂，避光10min后混匀，每孔吸取140μL加到新的96孔白板上。1h内用酶标仪检测450nm波长下的吸光度(OD值)。以同样条件，用不含样品，含同样浓度DMSO的细胞作为阳性对照，以完全培养基作为阴性对照，计算样品化合物在A549细胞中的IC50(半数抑制浓度，half maximal inhibitory concentration)，结果如表2所示。
表2各实施例制得的化合物对人非小细胞肺癌细胞(A549)的抑制活性
Figure BDA0003491746140000222
Figure BDA0003491746140000231
如表2所示，本发明各实施例制得的化合物对人非小细胞肺癌细胞(A549)表现出了不同程度的抑制作用，化合物I-4、I-7、I-16、I-17、I-18、I-19对A549细胞的抑制效果显著，其中化合物I-7、I-18、I-17和I-19的抑制活性均强于阳性对照药物吉非替尼和奥西替尼，适合进一步开发为非小细胞肺癌治疗药物，具有重要的实用价值。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，所述吲哚-2-酮类化合物包含通式(I)所示结构或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0003491746130000011
式(I)中，R1为被取代的芳基砜；
R2和R3选自氢、C6～10苯基、C4～8杂芳基、C4～12稠芳基、C4～12稠杂芳基，或被卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、酯基、哌啶-1-基、吡咯啉-1-基、C1～4烷基、C3～8环烷基、-O-C1～4烷基、-NH-C1～4烷基、-O-C3～8环烷基、-NH-C3～8环烷基取代的C6～10苯基、C4～8杂芳基、C4～12稠芳基和C4～12稠杂芳基；
R4选自氢、卤素、氨基、羟基或C1～4烷基；
R5选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1～4烷基、C3～6环烷基、-O-C1～4烷基、-NH-C1～4烷基或-NH-C3～6环烷基；
R6选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1～4烷基、C3～6环烷基或-O-C1～4烷基。
2.如权利要求1所述的吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，所述被取代的芳基砜选自：
Figure FDA0003491746130000012
R7选自氨基、羟基、C1～4烷基、C3～6环烷基、-O-C1～4烷基、-O-C3～6环烷基、-NH-C1～4烷基或-NH-C3～6环烷基。
3.如权利要求1所述的吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，R2和R3独立地选自：
Figure FDA0003491746130000021
4.如权利要求1所述的吲哚-2-酮类化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0003491746130000031
5.如权利要求1～4任意一项所述吲哚-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003491746130000032
R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1～4任意一项所定义。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物(a-1)与卤代物(R1-X)在碱性条件下及第一溶剂中反应，得到化合物(a-2)；
优选地，所述碱性条件所使用的试剂包括碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾中的至少一种；
优选地，所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、二甲基亚砜中的至少一种；
优选地，化合物(a-2)与三溴吡啶鎓盐在第二溶剂中反应，得到化合物(a-3)；
优选地，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、叔丁醇中的至少一种；
优选地，化合物(a-3)在金属还原性试剂及第三溶剂中反应得到化合物(a-4)；
优选地，所述金属还原性试剂包括钯炭、氢氧化钯炭、锌粉、铁粉中的至少一种；
优选地，所述第三溶剂包括甲醇、乙醇、冰乙酸中的至少一种；
优选地，化合物(a-4)与醛或酮类化合物在碱及第四溶剂条件下反应，得到式(I)所示化合物；
优选地，所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、哌啶、吡咯烷中的至少一种；
优选地，所述第四溶剂包括甲醇、乙醇中的至少一种。
7.一种药物组合物，其含有如权利要求1～4任意一项所述吲哚-2-酮类化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.如权利要求1～4任意一项所述吲哚-2-酮类化合物，或如权利要求7所述药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病包括癌症。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症包括非小细胞肺癌。
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