CN101203489A - 羟吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了通式I－A的化合物或其药用盐，它们的制备方法，含有它们的药物以及这些化合物作为药物活性剂的应用，其中R1，R2，R4和R5在本文中描述。所述化合物显示作为抗增殖剂的活性和可以特别有效用于治疗癌症。

Description

羟吲哚衍生物
p53是在抵抗癌症发展的保护方面发挥中心作用的肿瘤抑制蛋白。它保卫细胞完整性和通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡来防止永久性损伤的细胞克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组基因的转录因子，这些基因涉及细胞周期和编程性细胞死亡的调节。p53是有效的细胞周期抑制剂，其在细胞水平上受MDM2的紧密调节。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2可以结合p53和抑制它转录激活p53-调节的基因的能力。另外，MDM2介导p53的依赖于遍在蛋白的降解。p53可以激活MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路确保MDM2和p53两者在正常增殖的细胞中保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，E2F在细胞周期调节中发挥中心作用。
MDM2与p53(E2F)的比率在许多癌症中被异常调节。例如，在p16INK4/p19ARF基因座中经常出现的分子缺陷已经显示影响MDM2蛋白降解。在具有野生型p53的肿瘤细胞中MDM2-p53的抑制应当导致p53的累积，细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单独的药剂或者与广谱的其他抗肿瘤治疗剂的组合，可以提供新的癌症治疗方法。该策略的可行性已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如，抗体，反义寡核苷酸，肽)显示。如同p53，MDM2也通过保守的结合区域结合E2F并且激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，提示MDM2拮抗剂可能在p53突变型细胞中具有效果。本发明提供作为MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂的羟吲哚衍生物。在无细胞和基于细胞的测定中，本发明的化合物显示抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。在基于细胞的测定中，这些化合物显示机制(mechanistic)活性。具有野生型p53的癌细胞的抑制导致p53蛋白的累积，p53-调节的p21基因的诱导，和细胞周期停滞在G1和G2期，导致针对野生型p53细胞的体外有效的抗增殖活性。与此对比，在可比较的化合物浓度下，这些活性在具有突变型p53的癌细胞中未发现。因此，MDM2拮抗剂的活性可能与它的作用机制关联。这些化合物可以是有效的和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种式I-A的化合物
Figure S2006800224947D00021
或其药用盐，
其中
R1选自由下列各项组成的组：氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，NO2，甲基磺酰基和磺酰胺；
R2选自由下列各项组成的组：芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，低级烷基和取代的低级烷基；
R4是氢，羟基，卤素或基团-(CH2)n-X-R3，其中
R3具有R2的含义；
R5是氢或-(CH2)n-R6；
R6是未取代的或被卤素取代一次或数次的苯基；
X是键，O或N；并且
n是1-3。
在一个优选实施方案中，本发明提供式I的化合物
Figure S2006800224947D00022
或其药用盐，
其中
X是键，O或N；
R1选自由下列各项组成的组：氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，NO2，甲基磺酰基和磺酰胺；
R2和R3选自由下列各项组成的组：芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环和低级烷基并且
n是1-3。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中R1是卤素，R2是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，R3是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，n是1和X是键。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中R1是卤素，R2是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，R3是间位卤素取代的苯基，n是1和X是键。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，
其中
R1是卤素或三氟甲基；
R2是苯基，苄基，萘基或饱和的、不饱和的或芳族5-7元单环烃，其中1，2或3个碳原子可以被氮原子替换，和
每个上述基团是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基取代1、2或3次：氧代；卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；-NH-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)2；-C(O)O-(C1-6烷基)；-C(O)-(C1-6烷基)；-C(O)-NH-(C1-6烷基)，所述烷基任选地被卤素取代；苄基或基团-C(O)-R7；其中
R7是C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其中1或2个碳原子被氮和/或氧替换和每个这些基团可以是未取代的或被以下各项取代一次或数次：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CH2-C(O)-吗啉基，和-C(O)O-C1-6烷基；或
-NHR8，其中
R8选自：
苯基，吡啶基或哒嗪基，其是未取代的或被以下各项取代1、2或3次：C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素，-N(C1-6烷基)2，NH-C1-6烷基，
-C(O)O-C1-6烷基，-C(O)OH，-C(O)-NH2，-CN，-NO2，-NH2，-N-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C1-6烷基，-S-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基，-S(O)2-C1-6烷基，吡咯-2，5-二酮-1-基；5，6或7-元饱和的单环烃；或C1-6烷基，其是未取代的或被卤素取代一次或数次；
R4是氢，羟基，卤素或基团-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，该苯基或吡啶基任选地被选自下列各项的取代基取代1、2或3次：卤素，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基和C1-6烷基；并且
R5是氢或苄基，该苄基任选地被卤素取代1、2或3次。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中R1是卤素或三氟甲基；
R2是C1-6烷基，其是未取代的或被下列各项取代一次：环戊基，苯基或被卤素取代1、2或3次的苯基；和
芳族或非芳族的、6至10-元的单或二环烃，其中1或2个碳原子可以被氮原子替代，并且其可以是未取代的或被以下各项取代1、2或3次：C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤素，氧代，-N(C1-6烷基)2，-NH-C1-6烷基，或-C(O)-O-C1-6烷基；
R4是-CH2-吡啶基或苄基，它们两者是未取代的或被以下各项取代1、2或3次：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基或三氟甲基；或
卤素；并且
R5是氢。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中
R1是卤素；
R4是苄基，其被卤素取代；
R5是氢；和
在R2中的芳族或非芳族6至10-元的单或二环烃选自：苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，吡唑基，环戊基，环己基，环庚基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基或1，2，3，4-四氢-吡啶基。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I-B的化合物，
Figure S2006800224947D00051
其中
R7是-C1-6烷基；
-C1-6烷氧基；
饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其中1或2个碳原子独立地被氮或氧替代，所述单环烃基是未取代的或被以下各项取代一次或数次：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CH2-C(O)-吗啉基，和-C(O)O-C1-6烷基；或
-NHR8，和
R8选自环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基或哒嗪基，其是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基取代1、2或3次：C1-6烷氧基，C1-6烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素，
-N(C1-6烷基)2，NH-C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基，-C(O)-OH，
-C(O)-NH2，氰基，-NO2，-NH2，
-N-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C1-6烷基，
-S-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基，
-S(O)2-C1-6烷基，吡咯-2，5-二酮-1-基；或
C1-6烷基，其是未取代的或被卤素取代一次或数次。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I-B的化合物，其中
R7是-C1-6烷基；
-C1-6烷氧基；或
吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，吡啶基和哒嗪基，其是未取代的或被以下各项取代一次或数次：卤素，-CH2-C(O)-吗啉基和-C(O)O-C1-6烷基。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I-B的化合物，其中R7是-NH-苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自下列各项的取代基取代1、2或3次：
C1-6烷氧基，C1-6烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素，-N(C1-6烷基)2，NH-C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NH2，氰基，-NO2，-NH2，-N-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C1-6烷基，-S-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基，-S(O)2-C1-6烷基，吡咯-2，5-二酮-1-基。
在还有的另一个优选实施方案中，本发明提供式I或I-A的化合物，其中
R1是卤素或三氟甲基；
R2是5至10元饱和、不饱和或芳族单-或二环烃，其中1或2个碳原子任选地被氮原子替代，并且其是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基取代1、2或3次：C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤素或-C(O)-O-C1-6烷基；或
C1-6烷基，其是未取代的或被环戊基取代；
R4是氢或羟基；并且
R5是氢。
还优选以下化合物，其中R1是卤素，R2是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，R3是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，n是1和X是键。
另外优选以下化合物，其中R1是卤素，R2是取代的芳基，取代的杂芳基，取代的环烷基或取代的杂环，R3是间位卤素取代的苯基，n是1和X是键。
特别优选的是以下化合物：
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺；
rac-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环己基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；
rac-6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
rac-5-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺；
6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环己基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸丙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸苯基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-4-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-3-基-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-(1-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-二甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-丁氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-4-基酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-氮杂环庚烷-1-基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-(1-苄基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸苯基酰胺，
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸哒嗪-4-基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-硝基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯，
rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基)-酰胺，
4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，
rac-5-{3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环庚基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环戊基甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，和
rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
本发明另一个目的是药物制剂，其包含式I或I-A的化合物以及药用赋形剂。
本发明另一个目的是式I或I-A的化合物，其用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症，更具体地实体瘤。
本发明还有另一个目的是式I或I-A的化合物，其用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
本发明还有另一个目的是式I或I-A的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症。
本发明还有另一个目的是式I或I-A的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗实体瘤。
本发明还有另一个目的是式I或I-A的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
“药用的”，如药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的和基本上对被施用具体化合物的受试者是非毒性的。
“药用盐”是指保持本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如来源于无机酸和那些来源于有机酸的那些酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有机酸诸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等。碱加成盐包括来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵的那些。将药物化合物(即，药物)化学改性成盐是药物化学工作者众所周知的技术，目的是为使化合物获得改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。参见例如Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms和Drug Delivery Systems(第6版，1995)，第196页和1456-1457页；或Richard J.Bastin，Michael J.Bowker和Bryan J.Slater，Organic Process Research & Development 2000，4，427-435。
式I或I-A化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此可以以外消旋混合物或不同的立体异构体形式存在。各种异构体可以通过已知的分离方法，例如色谱法来分离。
本发明化合物有效用于治疗或控制细胞增殖病症，特别是肿瘤学病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如例如，乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
按照本发明的治疗有效量的化合物是指化合物的量有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长被治疗受试者的存活时间。确定治疗有效量属于本领域技术范围内。
治疗有效量或剂量的根据本发明的化合物可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方法测定。该剂量可以根据每个具体病例的个体要求来调整，所述要求包括施用的特定化合物、给药途径、被治疗的病症、以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于体重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适当的，但是当需要时上限可能被超出。所述日剂量可以作为单一剂量或以分剂量施用，或者用于肠胃外给药，它可以作为连续输注液提供。
“有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试者的存活时间的量。
“IC50”是指将特定测量活性抑制50％所需的具体化合物的浓度。IC50可以特别是如随后所述进行测量。
“药用酯”是指常规酯化的式I的化合物，其具有羧基或羟基，该酯保留式I化合物的生物学功效和性质并且体内(在生物体内)分别裂解为相应的羧酸或醇。
在指出时，说明书中各种基团可以被1-5个、或优选1-3个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：低级烷基，低级-链烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，氰基，-CF3，-NH2，NH(低级-烷基)，N(低级-烷基)2，低级-烷基-氨基羰基，杂环羰基，烷基氨基-羰基，取代的烷基氨基-羰基，芳基氨基-羰基，环烷基氨基-羰基，取代的杂环羰基，取代的芳基氨基-羰基，杂芳基氨基-羰基，取代的杂芳基氨基-羰基，苄基，取代的苄基，烷硫基，烷基亚砜，烷基砜，氧代，氨基羰基，羧基，-NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，NH2-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和低级-烷基，其可以任选地被以下各项取代：卤素，羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2。
对于芳基和杂芳基，优选的取代基是卤素，低级-烷氧基，低级烷基和氨基。
″烷基”表示直链或支链饱和脂族烃。优选地，烷基表示低级烷基，即C1-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，正丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常低级烷基优选为C1-C4烷基，更优选为C1-C3烷基。
术语“环烷基”表示饱和的单或二环烃，其具有3至10个、优选3至7个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环戊基和环己基。
本文所用的术语“链烯基”是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有一个双键和具有2-6个、优选2-4个碳原子。该“链烯基”的实例有乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
本文所用的术语“炔基”是指不饱和的直链或支链脂族烃基，其含有一个三键并且具有2-6个、优选2-4个碳原子。该“炔基”的实例有乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
本文所用的术语“杂环烷基”或“杂环链烯基”意欲是指任何稳定的单环或多环体系，其由碳原子和至少一个杂原子、特别是至少一个独立地选自N、O和S的杂原子组成，并且它的任何环分别是完全饱和的或部分饱和的。杂环烷基和杂环链烯基可以经由作为碳的环原子连接(分别是“C-连接的杂环烷基”和“C-连接的杂环链烯基”)，或经由作为氮原子的环原子连接(分别是“N-连接的杂环烷基”和“N-连接的杂环链烯基”)。杂原子如氮和硫可以任选地被氧化，分别形成N-氧化物或亚砜和砜。在某些实施方案中，杂环中的氮可以被季铵化。在某些实施方案中，当在杂环中的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子不必彼此相邻。在具体实施方案中，杂环中S原子的总数不超过1。
杂环烷基和杂环链烯基的实例(包括其取代的变体)包括但不限于2-吡咯烷酮，2H，6H二噻嗪基，4-哌啶酮基，十氢喹啉基，二氢呋喃并(furo)[2，3-b]四氢呋喃，咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚烯基(indolenyl)，二氢吲哚基，吗啉基，八氢异喹啉基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，或四氢喹啉基。
本文所用的术语″烷基磺酰基″是指烷基-S(O)2-基团，其中烷基如上定义。
定义中所用的术语“卤素”是指氟，氯或溴，优选氟和氯。
“芳基”是指一价、单环或二环芳族碳环烃基团，优选6-10元芳族环系。优选芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“杂芳基″是指含有可达两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑基，thiaxolyl，喹啉基，嘧啶基，吲唑基和四唑基。
在作为二环的芳基或杂芳基的情形中，应当理解，一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基，并且两者都是取代的或未取代的。
“杂环”是指饱和或不饱和的5-8元、单-或二环芳族或非芳族烃，其中1-3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子替代。实例包括吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；咪唑-4-基；吡唑-3-基；吗啉-4-基等。
“烷氧基”或“低级烷氧基”是指与氧原子连接的上述低级烷基中的任何一种。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。另外包括在烷氧基含义中的有多烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等和取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
本发明的化合物可以按照下列反应路线1-7合成。如果不另外明确指出，术语“Y”是适当的离去基，如Cl，Br，I，OMs，Ots，Otf等，“X”是卤素原子。本领域普通技术人员已知通用术语“酰化剂”，“碱”或“Michael受体”并且在后附工作实施例中进一步指定。尽管在下列反应路线中根据本发明将取代基R1固定在优选位置，但是应当理解所述取代基R1也可以存在于苯基部分的任何其余可取代位置，例如由以上式I-A表示。所有所有其余的取代基如例如R2和R3具有以上提供的含义。
6-取代的羟吲哚和靛红原材料或者是可商购的或者由相应的4-取代的2-硝基-氟或氯苯，根据Kraynack，E.A.；Dalgard，J.E.；Gaeta，F.C.A.Tetrahedron Letters，1998，39，7679-7682制备。
3-单-取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮可以通过多种方法合成。这些尤其包括以下的方法：Hewawasam，P.；Erway，M.；Moon，S.L.；Knipe，J.；Weiner，H.；Boissard，C.G.；Post-Munson，D.J.；Gao，Q.；Huang，S.；Gribkoff，V.K.；Meanwell，N.A.J.Med.Chem.2002，45，1487-1499(反应路线1)或Elliott，I.W.；Rivers，P.J.Org.Chem.1964，29，2438-2440和Andreani，A.；Rambaldi，M.；Locatelli，A.；Bossa，R.；Galatulas，I.；Ninci，M.Eur.J.Med.Chem.1990，25，187-190(反应路线2)。
反应路线1
Figure S2006800224947D00161
反应路线2
反应路线3
Figure S2006800224947D00172
通过与适当的烷基化剂反应，可以实现相应的单-取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮向本发明化合物的转化。一种这样的烷基化通过以下的方法例举：Dimalta，A.；Garcia，G.；Roux，R.；Schoentjes，B.；Serradeil-Le Gal，C.；Tonnerre，B.；Wagnon，J.WO 03/008407A2，2003年1月30日出版。这些烷基化产物可以通过已知方法进一步修饰，以形成本发明的另外化合物。
反应路线4
Figure S2006800224947D00181
其中Y是适当的离去基如Cl，Br，I，OMs，Ots，Otf等。
反应路线5
Figure S2006800224947D00182
其中Y是适当的离去基如Cl，Br，I，OMs，Ots，Otf等；并且W是如上定义的取代基。
反应路线6
其中A是碳-或杂原子，优选氮，并且W是如上定义的取代基。
反应路线7
Figure S2006800224947D00191
其中Pg是本领域技术人员公知的适当的N-保护基，如Boc，乙酰基等；并且W是如上所述的取代基。
实施例
提供下列实施例以帮助理解本发明，其真正范围在后附权利要求中阐明。
                       实施例1a
   rac-5-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00192
                    M.W.289.72 C15H12ClNO3
在氩气下在-25℃浴槽冷却下将4-甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃(0.5M，50mL，25mmol)(Aldrich)中的溶液滴加到5-氯靛红(1.82g，10mmol)(Avocado)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液，磁力搅拌，其速率使得反应温度保持在低于-10℃(约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外1小时后，加入15％氯化铵水溶液(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。然后用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤乙酸乙酯层，合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)中室温下搅拌30分钟，过滤，获得粗制rac-5-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色粉末。(产率2.57g，88.7％)。
HRMS(ES-)m/z理论值C15H12ClNO3-H[(M-H)-]：288.0433.实验值：288.0432.
                          实施例1b
        rac-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00211
                      M.W.273.72 C15H12ClNO2
将rac-5-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.0g，3.45mmol)(来自以上实施例1a)在三乙硅烷(2mL，12.5mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(5mL，65mmol)的混合物中的悬浮液在100℃加热24小时。在冷却后，将混合物用甲苯稀释并浓缩至几乎干燥。将残余物溶解在二氯甲烷中并通过快速色谱法(Biotage 40M，在二氯甲烷中的5％然后10％乙酸乙酯作为溶剂)纯化。合并并浓缩含有产物的级分。从二氯甲烷-己烷中以两次收获重结晶残余物，获得rac-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色针状结晶。(产率0.60g，63.5％)。
HRMS(EI+)m/z理论值C15H12ClNO2[M+]：273.0557.实验值：273.0555.
                            实施例1c
    rac-3-苄基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00212
                   M.W.363.85 C22H18ClNO2
将rac-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15g，0.55mmol)(来自以上实施例1b)，苄基溴(113mg，0.65mmol)，碘化钾(108mg，0.65mmol)和碳酸钾(163mg，1.18mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下加热20小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 40S，二氯-甲烷为溶剂)纯化残余物，获得两种产物。较低Rf的样品从乙酸乙酯-己烷中重结晶，获得rac-3-苄基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色晶体。(产率58mg，29.1％)。
HRMS(EI+)m/z理论值C22H18ClNO2[M+]：363.1026.实验值：363.1020.
                           实施例1d
  rac-1，3-：苄基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00221
                    M.W.453.97 C29H24ClNO2
来自以上实施例(以上实施例1c)较快洗脱的级分从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-1，3-二苄基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色棱晶。(产率40mg，16.1％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C29H24ClNO2+H[(M+H)+]：454.1569.实验值：454.1569.
                         实施例2
       6-氯-3，3-二-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00231
                    M.W.416.74 C22H16Cl3NO
将6-氯羟吲哚(0.42g，2.5mmol)(Crescent)，3-氯苄基溴(1.13g，5.5mmol)(Aldrich)，碘化钾(1.04g，6.25mmol)和碳酸钾(1.04g，7.5mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在60℃下在密封管中加热20小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶，获得6-氯-3，3-二-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率0.31g，29.8％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H16Cl3NO+H[(M+H)+]：416.0370.实验值：416.0370.
                           实施例3a
         rac-6-氯-3-环戊基-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00232
                  M.W.251.72 C13H14ClNO2
在氩气下在-25℃浴槽冷却和磁力搅拌下将环戊基溴化镁在乙醚(2.0M，12.5mL，25mmol)(Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(1.82g，10mmol)(按照以上Kraynack，E.A.等的方法制备)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液，搅拌的速率使得反应温度保持在低于-10℃(约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外1小时后，加入15％氯化铵水溶液(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用水(75mL)，盐水(75mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)中在室温下搅拌30分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-环戊基-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色粉末。(产率0.62g，24.6％)。
                             实施例3b
               rac-6-氯-3-环戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                      M.W.235.72 C13H14ClNO
将rac-6-氯-3-环戊基-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.0g，4mmol)(来自上文实施例3a)在三乙硅烷(2mL，12.5mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(5mL，65mmol)的混合物中的悬浮液在100℃浴槽中加热48小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。加入固体碳酸钾，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物再溶解在乙酸乙酯中，吸收到硅胶(10g)上。蒸发掉溶剂。将物质通过快速色谱法(Biotage 40M，在二氯甲烷中的5％然后10％乙酸乙酯为溶剂)纯化。将主要产物级分收集并浓缩，获得rac-6-氯-3-环戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为暗紫色固体。(产率0.24g，25.6％)。
HRMS(EI+)m/z理论值C13H14ClNO[M+]：235.0764.实验值：235.0764.
                       实施例3c
      rac-3-苄基-6-氯-3-环戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00251
                     M.W.325.84 C20H20ClNO
将rac-6-氯-3-环戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.24g，1mmol)(来自上文实施例3b)，苄基溴(0.21g，1.2mmol)，碘化钾(0.20g，1.2mmol)和碳酸钾(0.3g，2.2mmol)在丙酮(6mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热13天。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 40S，二氯甲烷，然后在二氯甲烷中3％乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物，获得两种产物。较低Rf样品从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-3-苄基-6-氯-3-环戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色棱晶。(产率0.13g，39.2％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C20H20ClNO+H[(M+H)+]：326.1306.实验值：326.1307.
                            实施例3d
       rac-1，3-二苄基-6-氯-3-环戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                    M.W.415.97 C27H26ClNO
来自上述实施例的较快洗脱级分(来自以上实施例3c)从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-1，3-二苄基-6-氯-3-环戊基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色棱晶。(产率0.05g，11.8％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H26ClNO+H[(M+H)+]：416.1776.实验值：416.1778.
                         实施例4a
  rac-6-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00261
                     M.W.289.72 C15H12ClNO3
在氩气下在冷却下在-25℃浴槽中和磁力搅拌下将氢化钠(在油中60％，0.3g，7.5mmol)(Aldrich)加入6-氯靛红(1.82g，10mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液。在10分钟后，滴加4-甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃(0.5M，40mL，20mmol)(Aldrich)中的溶液，速率是将反应温度保持在低于-10℃(约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外2小时后，加入15％氯化铵水溶液(25mL)和水(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)中在室温下搅拌15分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色粉末。将其用于下一步骤而不进一步纯化。
                        实施例4b
     rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00262
                 M.W.273.72 C15H12ClNO2
将rac-6-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自以上实施例4a)悬浮在三乙硅烷(5mL，31.3mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(12.5mL)的混合物中，在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用固体碳酸钠(10.5g)处理。在搅拌30分钟后，将混合物用水(2×100mL)和盐水(100mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(100mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 40M，二氯甲烷然后在二氯甲烷中10％乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物。将含有产物的级分合并，浓缩并从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮为白色针状晶体。(产率2.26g，两步82.6％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C15H12ClNO2+H[(M+H)+]：274.0630.实验值：274.0629.
                               实施例4c
       rac-3-苄基-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00271
                     M.W.363.85 C22H18ClNO2
将rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.16g，0.6mmol)(来自以上实施例4b)，苄基溴(0.12g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热23小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(Biotage 40S，二氯甲烷，然后在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯为溶剂)以获得产物。尝试重结晶产物未能成功。将样品浓缩以获得rac-3-苄基-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为无色玻璃。(产率0.17g，77.9％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H18ClNO2+H[(M+H)+]：364.1099.实验值：364.1099.
                         实施例5a
     rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00281
                   M.W.294.14 C14H9C12NO2
在氩气下在-25℃浴槽中冷却下在磁力搅拌下将3-氯苯基溴化镁在四氢呋喃(0.5M，50mL，25mmol)(Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(1.82g，10mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在低于-10℃(约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外12小时，加入15％氯化铵水溶液(25mL)和水(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。然后将乙酸乙酯层用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)中室温搅拌15分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
                           实施例5b
           rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00282
                     M.W.278.14 C14H9Cl2NO
将粗制rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自以上实施例5a)悬浮在三乙硅烷(5mL，31.3mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(12.5mL)的混合物中并在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用固体碳酸钠(10.5g)处理。在搅拌30分钟后，将混合物用水(2×100mL)和盐水(100mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(100mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 40M，二氯甲烷然后在二氯甲烷中7.5％乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物。合并含有产物的级分，浓缩并从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率2.03g，两步73.0％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C14H9Cl2NO+H[(M+H)+]：278.0134.实验值：278.0134.
                             实施例5c
         rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00291
                      M.W.368.27 C21H15Cl2NO
将rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.17g，0.6mmol)(来自以上实施例5b)，苄基溴(0.12g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热5小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 40S，二氯甲烷，然后在二氯甲烷中5％乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物，获得两种产物。较低Rf样品从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮为白色针状晶体。(产率0.17g，76.9％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C21H15Cl2NO+H[(M+H)+]：368.0604.实验值：368.0605.
                         实施例6a
   rac-6-氯-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00301
                    M.W.289.72 C15H12ClNO3
在氩气下在冷却下在-25℃浴槽中在磁力搅拌下将3-甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃(1.0M，25mL，25mmol)(Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(1.82g，10mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在低于-10℃(约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外2小时后，加入15％氯化铵水溶液(25mL)和水(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)中在室温下搅拌15分钟，过滤获得粗制rac-6-氯-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
                          实施例6b
        rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00302
                   M.W.273.72 C15H12ClNO2
将粗制rac-6-氯-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上文实施例6a)悬浮在三乙硅烷(5mL，31.3mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(12.5mL)的混合物中，在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用固体碳酸钠(10.5g)处理。在搅拌30分钟后，将混合物用水(2×100mL)和盐水(100mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(100mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色棱晶。(产率2.12g，两步77.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C15H12ClNO2+H[(M+H)+]：274.0630.实验值：274.0629.
                          实施例6c
   rac-3-苄基-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00311
                      M.W.363.85 C22H18ClNO2
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.16g，0.6mmol)(来自以上实施例6b)，苄基溴(0.12g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热23小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage40S，二氯甲烷，然后在二氯甲烷中5％乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物，获得两种产物。较低Rf样品从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-3-苄基-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率0.16g，73.3％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H18ClNO2+H[(M+H)+]：364.1099.实验值：364.1100.
                          实施例7a
      rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00321
                 M.W.294.14 C14H9C12NO2
在氩气下在-25℃浴槽中冷却下在磁力搅拌下将4-氯苯基溴化镁在二乙醚(1.0M，25mL，25mmol)(Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(1.82g，10mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持低于-10℃(约30分钟)。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外2小时后，加入15％氯化铵水溶液(25mL)和水(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将乙酸乙酯层然后用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)中在室温下搅拌15分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
                           实施例7b
           rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00322
                     M.W.278.14 C14H9Cl2NO
将粗制rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自上文实施例7a)悬浮在三乙硅烷(5mL，31.3mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(12.5mL)的混合物中，并在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用固体碳酸钠(10.5g)处理。在搅拌30分钟后，将混合物用水(2×100mL)和盐水(100mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(100mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。从乙酸乙酯-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率2.20g，79.1％over two steps)。
HRMS(ES+)m/z理论值C14H9Cl2NO+H[(M+H)+]：278.0134.实验值：278.0134.
                          实施例7c
      rac-3-苄基-6-氯-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                     M.W.368.27 C21H15Cl2NO
将rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.17g，0.6mmol)(来自上文实施例7b)，苄基溴(0.12g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热5小时。将混合物然后在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 40S，二氯甲烷，然后在二氯甲烷中5％乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物以获得两种产物。较低Rf样品从乙酸乙酯-己烷中重结晶，获得rac-3-苄基-6-氯-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色片。(产率0.16g，72.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C21H15Cl2NO+H[(M+H)+]：368.0604.实验值：368.0604.
                             实施例8
  rac-6-氯-3-(4-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00341
                     M.W.398.29 C22H17Cl2NO2
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.16g，0.6mmol)(来自上文实施例6b)，4-氯苄基溴(0.15g，0.7mmol)(Lancaster)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热6小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(4-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色晶体。(产率0.18g，75.3％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H17Cl2NO2+H[(M+H)+]：398.0709.实验值：398.0714.
                           实施例9
   rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                     M.W.398.29 C22H17Cl2NO2
将6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.16g，0.6mmol)(来自上文实施例6b)，3-氯苄基溴(0.15g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率0.18g，75.3％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H17Cl2NO2+H[(M+H)+]：398.0709.实验值：398.0709.
                           实施例10
rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                      M.W.393.87 C23H20ClNO3
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.16g，0.6mmol)(来自上文实施例6b)，4-甲氧基苄基氯(0.15g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色针状晶体。(产率0.19g，80.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C23H20ClNO3+H[(M+H)+]：394.1205.实验值：394.1207.
                             实施例11
rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                      M.W.393.87 C23H20ClNO3
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.16g，0.6mmol)(来自上文实施例6b)，3-甲氧基苄基溴(0.15g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为橙色片。(产率0.19g，80.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C23H20ClNO3+H[(M+H)+]：394.1205.实验值：394.1204.
                       实施例12a
    4-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00361
                 M.W.348.83 C18H21ClN2O3
将6-氯羟吲哚(1.68g，10mmol)(Cresent Chem.)，1-BOC-4-哌啶酮(2.20g，11.0mmol)(Fluka)，和哌啶(85mg，1mmol)(Aldrich)在2-丙醇(30mL)中的悬浮液在100℃下加热2天。将热水(30mL)加入热反应混合物，使得混合物冷却至室温。在冰箱中静置2小时后，收集结晶物质，用冷的含水甲醇洗涤，获得4-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色晶体物质。(产率2.88g，82.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C18H21ClN2O3+Na[(M+Na)+]：371.1133.实验值：371.1135.
                      实施例12b
   rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00371
                    M.W.350.85 C18H23ClN2O3
将硼氢化钠(0.38g，10mmol)(Aldrich)以小份加入4-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.35g，1mmol)(来自上文实施例12a)在甲醇(25mL)和水(3mL)中的溶液，加入速率使得气体逸出不是太猛烈。当加入完成时，将混合物在40℃下加热1小时。在冷却后，将混合物缓慢用水稀释。通过过滤收集形成的沉淀，用冷的含水甲醇洗涤，获得rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色晶体物质。(产率0.33g，94.0％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C18H23ClN2O3+Na[(M+Na)+]：373.1289.实验值：373.1290.
                              实施例12c
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00372
                       M.W.475.42 C25H28Cl2N2O3
将rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g，0.6mmol)(来自上文实施例12b)，3-氯苄基溴(0.15g，0.7mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.12g，0.71mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热8小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL)回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 40S，3％然后在二氯甲烷中10％乙酸乙酯为溶剂)纯化残余物。从二氯甲烷-己烷中重结晶合并的级分，获得rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色晶体。(产率0.14g，49.1％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H28Cl2N2O3+Na[(M+Na)+]：497.1369.实验值：497.1371.
                               实施例12d
rac-4-[6-氯-1，3-二-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00381
                         M.W.599.99 C32H33Cl3N2O3
将来自上述实施例(上文实施例12c)的较快洗脱级分从二氯-甲烷-己烷中重结晶，获得rac-4-[6-氯-1，3-二-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色晶体。(产率0.09g，25.0％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C32H33Cl3N2O3+Na[(M+Na)+]：621.1449.实验值：621.1447.
                          实施例13
    (S)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00391
                   M.W.398.29 C22H17Cl2NO2
将rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mng)(来自实施例9，见上文)样品通过手性柱色谱法(Daicel OD柱，己烷-乙醇4∶6为溶剂)运行三次而分离，获得两种组分。将三次运行的两种组分的各自级分合并并浓缩。获得的物质从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得(S)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为来自第一洗脱组分的白色晶体。(产率34.6mg，34.6％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H17Cl2NO2+H[(M+H)+]：398.0709.实验值：398.0710.
                       实施例14a
rac-6-氯-3-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00392
                M.W.263.69 C12H10ClN3O2
按照2003年1月28日出版的Dusza，J.P.等，美国专利6,511974B1的方法制备4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
向4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.98g，6.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的-78℃溶液滴加正丁基锂(在己烷中2.5M，2.76mL，6.90mmol)(Aldrich)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟。向获得的带褐色溶液加热6-氯靛红(0.5g，2.76mmol)(Crescent)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌3小时。将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯∶二氯甲烷，1∶1V/V)纯化残余物，获得
rac-6-氯-3-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体。(产率0.22g，30％)。
                          实施例14b
        rac-6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00401
                    M.W.247.69 C12H10ClN3O
将rac-6-氯-3-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.22g，0.84mmol)(来自实施例14a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.40mL，2.52mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(1.2mL，12.5mmol)(Aldrich)的混合物中，并在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用固体碳酸钠(1.0g)处理。在搅拌30分钟后，将混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷-己烷研制，获得rac-6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率0.1g，50％)。
                        实施例14c
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00402
                  M.W.372.257 C19H15Cl2N3O
将rac-6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.1g，0.4mmol)(来自实施例14b，见上文)，3-氯苄基溴(0.098g，0.48mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.08g，0.481mmol)和碳酸钾(0.12g，0.87mmol)在丙酮(4mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热4小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯∶二氯甲烷，1∶1V/V)纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率，0.05g，33％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C19H15Cl2N3O+H[(M+H)+]：372.0665.实验值：372.0665.
                        实施例15a
   rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00411
                  M.W.375.301 C20H20Cl2N2O
将三氟乙酸(5mL)加入rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.24g，0.5mmol)(来自实施例12c，见上文)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并，用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，获得rac-6-氯-3-(3-氯苄基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率0.18g，95％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C20H20Cl2N2O+H[(M+H)+]：375.1026.实验值：375.1025.
                           实施例15b
rac-3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                     M.W.417.339 C22H22Cl2N2O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(35mg，0.09mmol)(来自实施例15a，见上文)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入三乙胺(14.1mg，0.139mmol)，接着加入乙酰氯(8.7mg，0.11mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩而获得rac-3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率25mg，65％)。通过在二氯甲烷和己烷的共溶剂中沉淀进一步纯化，获得产物，为白色固体。(18mg)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：417.1131.实验值：417.1129.
                          实施例16
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺
Figure S2006800224947D00422
                  M.W.432.354 C22H23Cl2N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.08mmol)(来自实施例15a，见上文)在氯仿(2mL)中的溶液加入异氰酸根合甲烷(5.4mg，0.096mmol)(Chem.Service)。将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，获得的物质从二氯甲烷-己烷中重结晶，获得rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺，为白色固体。(产率5mg，14.5％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H23Cl2N3O2+H[(M+H)+]：432.1240.实验值：432.1241.
                        实施例17
rac-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                   M.W.442.743 C22H17BrClNO2
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(40mg，0.15mmol)(来自实施例6b，见上文)，1-溴-3-溴甲基-苯(43mg，0.17mmol)(Aldrich)，碘化钾(29mg，0.17mmol)和碳酸钾(43mg，0.31mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热16小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率28mg，43％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H17BrClNO2+H[(M+H)+]：442.0204.实验值：442.0204.
                          实施例18
rac-6-氯-3-(3-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                     M.W.381.838 C22H17ClFNO2
将rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.18mmol)(来自实施例6b，见上文)，1-溴甲基-3-氟甲基-苯(41mg，0.21mmol)(Aldrich)，碘化钾(36mg，0.21mmol)和碳酸钾(54mg，0.39mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热3小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率25mg，36％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H17ClFNO2+H[(M+H)+]：382.1005.实验值：382.1006.
                       实施例19a
        rac-6-氯-3-环己基-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00442
                   M.W.265.74 C14H16ClNO2
环己基溴化镁在乙醚(2.0M，3.10mL，6.25mmol)(Aldrich)中的溶液在-25℃浴槽冷却下在磁力搅拌下滴加到6-氯靛红(0.45g，2.5mmol)(Crescent)在四氢呋喃(12.5mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在低于-10℃。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外2小时后，加入15％氯化铵水溶液(12.5mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。然后将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷中在室温下搅拌30分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-环己基-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色粉末。(产率0.28g，43％)。
                         实施例19b
           rac-6-氯-3-环己基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00451
                      M.W.249.74 C14H16ClNO
将rac-6-氯-3-环己基-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.14g，0.52mmol)(来自实施例19a，见上文)在三乙硅烷(0.25mL，1.58mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(0.77g，7.6mmol)(Aldrich)的混合物中的悬浮液在90℃浴槽中加热48小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释。加入固体碳酸钾，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物再溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-环己基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰色固体。(产率0.11g，84％)。
                         实施例19c
      rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环己基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00452
                    M.W.374.314 C21H21Cl2NO
将rac-6-氯-3-环己基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.11g，0.44mmol)(来自实施例19b，见上文)，3-氯苄基溴(0.11g，0.53mmol)(Aldrich)，碘化钾(87mg，0.53mmol)和碳酸钾(0.13g，0.95mmol)在丙酮(3mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热2天。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，5∶95，V/V)纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环己基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率30mg，18％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C21H21Cl2NO+H[(M+H)+]：374.1073.实验值：374.1074.
                              实施例20a
rac-5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯
                         M.W.348.83 C18H21ClN2O3
将6-氯羟吲哚(1.91g，11.4mmol)(Cresent Chem)，1-BOC-3-哌啶酮(2.5g，12.5mmol)(Martix Scientific)，和吡咯烷(0.1g，1.14mmol)(Aldrich)在2-丙醇(30mL)中的悬浮液在90℃下加热2天。真空蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯反复萃取。分离有机层，合并，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶9，V/V)纯化残余物而获得rac-5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯，为棕色固体。(产率2.6g，67％)。
                          实施例20b
rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00471
                      M.W.473.404 C25H26Cl2N2O3
将5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯(1.4g，4.00mmol)(来自实施例20a，见上文)，3-氯苄基溴(0.97g，4.67mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.79g，4.73mmol)和碳酸钾(1.2g，8.60mmol)在丙酮(30mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热12小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶9，V/V)纯化残余物而获得rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯，为棕色固体。(产率1.5g，79％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H26Cl2N2O3+Na[(M+Na)+]：495.1212.实验值：495.1212.
                           实施例21
rac-6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00472
                     M.W.433.725 C21H15Cl3N2O2
将rac-3-(3-甲氧基-苯基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(82mg，0.3mmol)(来自实施例6b，见上文)，4-溴甲基-2，6-二氯-吡啶(85.3mg，0.35mmol)(Maybridge)，碘化钾(59.2mg，0.35mmol)和碳酸钾(89.2mg，0.645mmol)在丙酮(3mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热3小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为淡棕色固体。(产率60mg，45％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C21H15Cl3N2O2+H[(M+H)+]：433.0272.实验值：433.0273.
                                实施例22
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00481
                         M.W.475.420 C25H28Cl2N2O3
将氰基硼氢化钠(0.714g，11.4mmol)(Aldrich)加入rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯(0.54g，1.14mmol)(来自实施例20b，见上文)在乙酸(10mL)中的溶液。将混合物在60℃下加热16小时。在冷却后，真空蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。分离有机层，合并，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶9，V/V)纯化残余物而获得rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-哌啶-羧酸叔丁酯，为白色固体。(产率0.2g，37％)。通过从二氯甲烷-己烷中重结晶进一步纯化，获得产物，为白色固体。(产率0.05g)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H28Cl2N2O3+H[(M+H)+]：475.1550.实验值：475.1552.
                             实施例23
rac-5-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
                      M.W.508.836 C24H24Cl3N3O3
将5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-羧酸叔丁酯(0.32g，0.9mmol)(来自实施例20a，见上文)，4-溴甲基-2，6-二氯-吡啶(0.26g，1.08mmol)(Maybridge)，碘化钾(0.18g，1.08mmol)和碳酸钾(0.27g，1.97mmol)在丙酮(30mL)中的混合物在60℃下在加盖压力管中加热2小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，25∶75，V/V)纯化残余物而获得rac-5-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。(产率0.28g，60％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C24H24Cl3N3O3+H[(M+H)+]：508.0956.实验值：508.0957.
                                实施例24
rac-3-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
                           M.W.510.852 C24H26Cl3N3O3
将氰基硼氢化钠(0.37g，5.89mmol)加入rac-5-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.589mmol)(来自实施例23，见上文)在乙酸(6mL)中的溶液。将混合物在60℃下加热16小时。在冷却后，真空蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。分离有机层，合并，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶9，V/V)纯化残余物而获得rac-5-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-吡啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。(产率0.2g，67％)。通过从二氯甲烷-己烷中重结晶进一步纯化，获得产物，为白色固体。(产率0.075g)。
HRMS(ES+)m/z理论值C24H26Cl3N3O3+H[(M+H)+]：510.1113.实验值：510.1117.
                         实施例25a
    rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00501
                  M.W.375.301 C20H20Cl2N2O
这根据上文实施例15a中发现的方法制备。
                        实施例25b
3-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00502
                 M.W.417.339 C22H22Cl2N2O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.20mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入三乙胺(32mg，0.3mmol)(Aldrich)，接着加入乙酰氯(20mg，0.24mmol)(Aldrich)。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩而获得rac-3-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率58mg，66％)。通过从二氯甲烷-己烷中沉淀进一步纯化，获得产物，为白色固体。(产率45mg)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H22Cl2N2O2+H[(M+H)+]：417.1131.实验值：417.1132.
                            实施例26
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                    M.W.472.419 C25H27Cl2N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.20mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入三乙胺(32mg，0.3mmol)(Aldrich)，接着加入1-吡咯烷羰基氯(34mg，0.24mmol)(Aldrich)。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷-己烷研制，获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率50mg，50％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H27Cl2N3O2+Na[(M+Na)+]：494.1372.实验值：494.1377.
                         实施例27
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺
Figure S2006800224947D00521
                     M.W.432.354 C22H23Cl2N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.2mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三乙胺(32.4mg，0.3mmol)(Aldrich)，接着加入异氰酸根合甲烷(14.6mg，0.24mmol)(Chem Service)。室温下搅拌混合物30分钟。将混合物然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷-己烷研制而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺，为白色固体。(产率35mg，50％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H23Cl2N3O2+H[(M+H)+]：432.1240.实验值：432.1242.
                         实施例28
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00522
                 M.W.488.418 C25H27Cl2N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.20mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入三乙胺(32mg，0.3mmol)，接着加入吗啉-4-羰基氯(38mg，0.24mmol)(Aldrich)。将混合物在45℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷-己烷研制而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率60mg，60％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H27Cl2N3O3+Na[(M+Na)+]：510.1321.实验值：510.1322.
                            实施例29a
   rac-6-氯-3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00531
                    M.W.305.72 C14H12ClN3O3
向6-氯羟吲哚(0.94g，5.34mmol)(Cresent Chem.)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的室温悬浮液加入氢化锂(86mg，10.7mmol)(Aldrich)。室温下搅拌混合物10分钟，然后加入6-氯-2，4-二甲氧基-嘧啶(0.93g，5.34mmol)(Aldrich)。将反应混合物在110℃下加热3小时。将混合物冷却至室温。加入水(100mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。分离有机层，合并，用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物(乙酸乙酯)而获得rac-6-氯-3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.23g，14％)。
                        实施例29b
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00532
                    M.W.430.294 C21H17Cl2N3O3
将rac-6-氯-3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.23g，0.75mmol)(来自实施例29a，见上文)，3-氯苄基溴(0.19g，0.9mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.15g，0.9mmol)和碳酸钾(0.23g，1.66mmol)在丙酮(20mL)中的混合物加热至80℃30分钟。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-己烷，1∶6，V/V)纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为橙色固体。(产率0.21g，65％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C21H17Cl2N3O3+H[(M+H)+]：430.0720.实验值：430.0720.
                        实施例30a
          E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄亚基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00541
                   M.W.290.15 C15H9Cl2NO
向6-氯羟吲哚(16.2g，92mmol)(Crescent)和3-氯苯甲醛(12.9g，92mmol)(Aldrich)在甲醇(109mL)中的混合物滴加吡咯烷(6.55g，92mmol)(Aldrich)。然后将混合物在70℃下加热3小时。在冷却至4℃后，收集获得的沉淀，并干燥，获得E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄亚基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为亮黄色固体。(产率25.2g，95％)。
                        实施例30b
          rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00551
                    M.W.292.17 C15H11Cl2NO
将硼氢化钠(12.4g，328mmol)(Aldrich)以小份加入E/Z-6-氯-3-(3-氯-苄亚基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(25g，86mmol)(来自实施例30a，见上文)在甲醇(400mL)中的悬浮液，加入速率使得气体逸出不是太猛烈。当加入完成时，室温下搅拌混合物3小时。减压蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶2，V/V)纯化残余物。从乙酸乙酯中重结晶获得的黄色固体，获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为淡黄色固体。(产率10g，40％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C15H11Cl2NO+H[(M+H)+]：292.0291.实验值：292.0288.
                         实施例30c
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环己基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00552
                    M.W.388.297 C21H19Cl2NO2
将rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.125g，0.49mmol)(来自实施例30b，见上文)，2-环己烯-1-酮(0.047g，0.49mmol)(Aldrich)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37g，2.4mmol)(Fluka AG)在甲醇(20mL)中的混合物在60℃下加热2小时。在冷却后，将混合物浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯-己烷，2∶3，V/V)纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环己基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率0.057g，30％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C21H19Cl2NO2+Na[(M+Na)+]：410.0685.实验值：410.0683.
                                  实施例31
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺
                         M.W.446.381 C23H25Cl2N3O2
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C23H25Cl2N3O2+H[(M+H)+]：446.1397.实验值：446.1398.
                                实施例32
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸丙基酰胺
Figure S2006800224947D00562
                      M.W.460.408 C24H27Cl2N3O2
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C24H27Cl2N3O2+H[(M+H)+]：460.1553.实验值：460.1554.
                                实施例33
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酰胺
Figure S2006800224947D00571
                        M.W.474.435 C25H29Cl2N3O2
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H29Cl2N3O2+H[(M+H)+]：474.1710.实验值：474.1713.
                                实施例34
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺
Figure S2006800224947D00572
                       M.W.480.826 C23H24Cl3N3O2
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C23H24Cl3N3O2+H[(M+H)+]：480.1007.实验值：480.1009.
                             实施例35
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸苯基酰胺
Figure S2006800224947D00581
                        M.W.494.425 C27H25Cl2N3O2
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H25Cl2N3O2+H[(M+H)+]：494.1397.实验值：494.1398.
                              实施例36
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺
Figure S2006800224947D00582
                    M.W.460.408 C24H27Cl2N3O2
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C24H27Cl2N3O2+H[(M+H)+]：460.1553.实验值：460.1552.
                            实施例37
rac-6-氯-3-(3-氯-4-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00591
                   M.W.416.283 C22H16Cl2FNO2
这按照上文实施例6c中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H16Cl2FNO2+H[(M+H)+]：416.0615.实验值：416.0617.
                         实施例38
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺
Figure S2006800224947D00592
                  M.W.500.473 C27H31Cl2N3O2
这按照上文实施例26中发现的方法进行制备。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H31Cl2N3O2+H[(M+H)+]：500.1866.实验值：500.1863.
                       实施例39a
      rac-6-氯-3-羟基-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                  M.W.260.68 C13H9ClN2O2
向正丁基锂(在己烷中2.0M，3.45mL，7.5mmol)(Aldrich)在四氢呋喃(3mL)中的-78℃溶液滴加3-溴-吡啶(0.96g，8.1mmol)(Aldrich)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。在加入后，将获得的暗溶液搅拌另外15分钟。滴加6-氯靛红(0.5g，2.76mmol)(Crescent)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将粗制物升温至室温，室温下搅拌3小时。用水猝灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-羟基-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体。(产率0.27g，37％)。
                       实施例39b
         rac-6-氯-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                 M.W.244.68 C13H9ClN2O
将rac-6-氯-3-羟基-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.27g，1.0mmol)(来自实施例39a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.49mL，3.0mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(1.77g，15.0mmol)(Aldrich)的混合物中，在78℃油浴中加热过周末。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用固体碳酸钠(1.0g)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得rac-6-氯-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(产率0.1g，40％)，为黄色油，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                        实施例39c
  rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                     M.W.369.25 C20H14Cl2N2O
将rac-6-氯-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.081g，0.33mmol)(来自实施例39b，见上文)，3-氯苄基溴(0.080g，0.39mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.065g，0.39mmol)和碳酸钾(0.098g，0.72mmol)在丙酮(3mL)中的混合物在67℃在加盖压力管中加热2小时。在冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色固体。(产率，0.05g，42％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C20H14Cl2N2O+H[(M+H)+]：369.0556.实验值：369.0556.
                        实施例40a
rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00612
                 M.W.319.75 C16H14ClNO4
在氩气下在-25℃浴槽中冷却下在磁力搅拌下将3，5-二甲氧基苯基溴化镁在四氢呋喃(1.0M，6.9mmol)(Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(0.5g，2.76mmol)在四氢呋喃(14mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在低于-10℃。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外2小时后，加入15％氯化铵水溶液和水，混合物用乙酸乙酯萃取。然后用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物在二氯甲烷中室温下搅拌15分钟，并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为灰白色粉末。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
                          实施例40b
        rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00621
                     M.W.303.75 C16H14ClNO3
将粗制rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.3g，0.94mmol)(来自实施例40a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.45mL，2.82mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(1.38g，14.1mmol)中的混合物中，并且在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并用固体碳酸钠(1g)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体。(产率0.2g，71％)
                            实施例40c
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00622
                    M.W.428.32 C23H19Cl2NO3
将rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.1g，0.33mmol)(来自实施例40b，见上文)，3-氯苄基溴(0.080g，0.38mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.065g，0.38mmol)和碳酸钾(0.098g，0.71mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下加热2小时。在冷却后，混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率0.1g，71.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C23H19Cl2NO3+H[(M+H)+]：428.0815.实验值：428.0813.
                             实施例41
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
                     M.W.524.45 C28H27Cl2N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(20mg，0.19mmol)(Aldrich)，接着加入异氰酸3-甲氧基苯酯(24mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率45mg，64％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H27Cl2N3O3+H[(M+H)+]：524.1502.实验值：524.1503.
                            实施例42
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00641
                     M.W.524.45 C28H27Cl2N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(20mg，0.19mmol)(Aldrich)，接着加入异氰酸4-甲氧基苯酯(24mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率35mg，50％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H27Cl2N3O3+H[(M+H)+]：524.1502.实验值：524.1503.
                           实施例43
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺
                  M.W.524.45 C28H27Cl2N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(20mg，0.19mmol)(Aldrich)，接着加入异氰酸2-甲氧基苯酯(24mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率45mg，64％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H27Cl2N3O3+H[(M+H)+]：524.1502.实验值：524.1503.
                         实施例44
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00652
                  M.W.528.86 C27H24Cl3N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(20mg，0.19mmol)(Aldrich)，接着加入异氰酸4-氯-苯酯(24mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率42mg，60％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H24Cl3N3O2+H[(M+H)+]：528.1007.实验值：528.1008.
                          实施例45
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00661
                 M.W.528.86 C27H24Cl3N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(20mg，0.19mmol)(Aldrich)，接着加入异氰酸3-氯-苯酯(24mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率32mg，46％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H24Cl3N3O2+Na[(M+Na)+]：550.0826.实验值：550.0832.
                        实施例46
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-3-基-酰胺
Figure S2006800224947D00671
                     M.W.495.41 C26H24Cl2N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(20mg，0.19mmol)(Aldrich)，接着加入3-异氰酸根合-吡啶(19mg，0.16mmol)(Oakwood)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-3-基-酰胺，为白色固体。(产率30mg，45％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C26H24Cl2N4O2+H[(M+H)+]：495.1349.实验值：495.1348.
                         实施例47a
        rac-6-氯-3-羟基-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00672
                   M.W.309.75 C18H12ClNO2
在磁力搅拌下在-25℃浴槽中冷却下将2-萘基溴化镁在四氢呋喃(0.5M，8.26mL，4.13mmol)(Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛红(0.3g，1.67mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液，加入速率使得反应温度保持在低于-10℃。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外4小时后，加入15％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物在二氯甲烷中室温下搅拌15分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-羟基-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为红色固体。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
                      实施例47b
          rac-6-氯-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00681
                 M.W.293.76 C18H12ClNO
将粗制rac-6-氯-3-羟基-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15g，0.48mmol)(来自实施例47a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.23mL，1.44mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(0.83g，7.2mmol)的混合物中，在90℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并用固体碳酸钠(1g)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.08g，56％)
                           实施例47c
       rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00691
                M.W.418.33 C25H17Cl2NO
将rac-6-氯-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.07g，0.24mmol)(来自实施例47b，见上文)，3-氯苄基溴(0.053g，0.28mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.047g，0.28mmol)和碳酸钾(0.071g，0.52mmol)在丙酮(3mL)中的混合物在65℃下加热2小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.02g，20.2％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H17Cl2NO+H[(M+H)+]：418.0760.实验值：418.0762.
                      实施例48a
        4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基氯
                M.W.275.74 C11H18ClN3O3
向1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(0.5g，2.34mmol)(Oakwood)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)。将反应混合物冷却至0℃，然后接着滴加光气(在甲苯中20％，2.22mL，4.21mmol)。使得反应混合物升温至室温。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得粗制4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基氯，为黄色油，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                             实施例48b
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00701
                      M.W.614.58 C31H37Cl2N5O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(90mg，0.24mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入三乙胺(60mg，0.60mmol)(Aldrich)，接着加入4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基氯(99mg，0.36mmol)(来自实施例48a，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率70mg，47.6％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C31H37Cl2N5O4+H[(M+H)+]：614.2296.实验值：614.2295.
                          实施例49
rac-3-(1-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                   M.W.460.402 C24H27Cl2N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(71mg，0.19mmol)(来自实施例15a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(28mg，0.29mmol)(Aldrich)，接着加入1-异氰酸根合-丙烷(19mg，0.23mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-(1-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率35mg，40％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C24H27Cl2N3O2+H[(M+H)+]：460.1553.实验值：460.1555.
                          实施例50
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00712
                   M.W.614.58 C31H37Cl2N5O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15g，0.4mmol)(来自实施例15a，见上文)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入三乙胺(0.14g，1mmol)(Aldrich)，接着加入4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基氯(0.17g，0.6mmol)(来自实施例48a，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率0.12g，50.8％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C31H37Cl2N5O4+H[(M+H)+]：614.2296.实验值：614.2296.
                              实施例51
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00721
                        M.W.584.497 C30H31Cl2N3O5
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(20mg，0.20mmol)(Aldrich)，接着加入5-异氰酸根合-1，2，3-三甲氧基-苯(33mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺(产率35mg，44.9％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C30H31Cl2N3O5+H[(M+H)+]：584.1714.实验值：584.1717.
                          实施例52a
  rac-6-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00731
                   M.W.287.75 C16H14ClNO2
在磁力搅拌下在-25℃浴槽冷却下将3，4-二甲基苯基溴化镁在四氢呋喃(0.5M，3.3mL，1.65mmol)(Aldrich)中的溶液滴加6-氯靛红(0.2g，1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外3小时后，加入15％氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物在二氯甲烷中室温下搅拌15分钟，过滤获得粗制rac-6-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
                          实施例52b
         rac-6-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                     M.W.271.75 C16H14ClNO
将粗制rac-6-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-羟基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.25g，0.87mmol)(来自实施例52a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.41mL，2.61mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(1.48g，13.1mmol)中的混合物中，并在80℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释和用固体碳酸钠(1g)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.18g，78％)
                         实施例52c
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00741
                   M.W.396.32 C23H19Cl2NO
将rac-6-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.18g，0.66mmol)(来自实施例52b，见上文)，3-氯苄基溴(0.16g，0.77mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.13g，0.78mmol)和碳酸钾(0.197g，1.42mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在70℃下加热4小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色固体。(产率0.08g，30.8％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C23H19Cl2NO+H[(M+H)+]：396.0917.实验值：396.0918.
                        实施例53a
    rac-6-氯-3-羟基-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                M.W.301.78 C17H16ClNO2
在-25℃浴槽冷却下将4-异丙基-苯基溴化镁在四氢呋喃(0.5M，3.3mL，1.65mmol)(Aldrich)中的溶液在磁力搅拌下滴加到6-氯靛红(0.2g，1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中。然后去除冷却浴，使得混合物升温至室温。在搅拌另外3小时后，加入15％氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层然后用水、盐水洗涤，合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物在二氯甲烷中在室温下搅拌15分钟并过滤，获得粗制rac-6-氯-3-羟基-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为淡黄色固体。将这用于下一步骤而不进一步纯化。
                         实施例53b
          rac-6-氯-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00752
                     M.W.285.78 C17H16ClNO
将粗制rac-6-氯-3-羟基-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.13g，0.43mmol)(来自实施例53a，见上文)悬浮在三乙硅烷(0.15g，1.29mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(0.73g，6.48mmol)的混合物中，在80℃油浴中加热17小时。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释并用固体碳酸钠(1g)处理。在搅拌30分钟后，混合物用水和盐水萃取。水层用乙酸乙酯回洗。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。从二氯甲烷-己烷中重结晶残余物，获得rac-6-氯-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为淡黄色固体。(产率0.11g，91％)
                         实施例53c
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                   M.W.410.342 C24H21Cl2NO
将rac-6-氯-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.11g，0.38mmol)(来自实施例53b，见上文)，3-氯苄基溴(0.093g，0.454mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.0762g，0.44mmol)和碳酸钾(0.114g，0.82mmol)在丙酮(3mL)中的混合物在70℃下加热3小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为棕色固体。(产率0.09g，56.9％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C24H21Cl2NO+H[(M+H)+]：410.1073.实验值：410.1074.
                               实施例54
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-二甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺
                 M.W.537.488 C29H30Cl2N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.22mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(74.3ul，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入4-异氰酸根合-苯基)-二甲基-胺(42mg，0.26mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-二甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率60mg，52.6％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C29H30Cl2N4O2+H[(M+H)+]：537.1819.实验值：537.1819.
                                实施例55
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯
Figure S2006800224947D00772
                    M.W.566.482 C30H29Cl2N3O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.15g，0.40mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(0.139ul，1.0mmol)(Aldrich)，接着加入4-异氰酸根合-苯甲酸乙酯(92.0mg，0.48mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯，为白色固体。(产率0.14g，60.8％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C30H29Cl2N3O4+H[(M+H)+]：566.1608.实验值：566.1616.
                                实施例56
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-丁氧基-苯基)-酰胺
                          M.W.566.526 C31H33Cl2N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(74.3ul，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入1-丁氧基-4-异氰酸根合-苯(49.0mg，0.26mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-丁氧基-苯基)-酰胺，为白色固体。
(产率0.05g，41.7％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C31H33Cl2N3O3+H[(M+H)+]：566.1972.实验值：566.1975.
                               实施例57
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00791
                       M.W.578.416 C28H24Cl2F3N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(74.3ul，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入1-异氰酸根合-4-三氟甲氧基-苯(52.0mg，0.26mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率82mg，66.7％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H24Cl2F3N3O3+H[(M+H)+]：578.1220.实验值：578.1221.
                         实施例58a
                     4-异氰酸根合-吡啶
Figure S2006800224947D00792
                     M.W.120.11 C6H4N2O
向异烟酸(0.369g，3mmol)(Aldrich)在甲苯(15mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958g，3.5mmol)(Aldrich)，接着加入三乙胺(0.35g，3.6mmol)(Aldrich)。室温下搅拌混合物30分钟，混合物变澄清。然后将混合物在80℃下加热2小时。混合物冷却至室温，获得粗制4-异氰酸根合-吡啶，为0.2M的甲苯溶液，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                            实施例58b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-4-基酰胺
                      M.W.495.408 C26H24Cl2N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(74.3ul，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入4-异氰酸根合-吡啶(1.28mL，0.26mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例58a，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-4-基酰胺，为白色固体。(产率23mg，21.9％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C26H24Cl2N4O2+H[(M+H)+]：495.1349.实验值：495.1351.
                            实施例59
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺
Figure S2006800224947D00811
                    M.W.564.298 C26H22Cl4N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(53.9mg，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入2，6-二氯-4-异氰酸根合-吡啶(49.0mg，0.26mmol)(Acros)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺，为白色固体。(产率0.055g，45.9％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C26H22Cl4N4O2+H[(M+H)+]：563.0570实验值：563.0574.
                        实施例60a
      rac-3-溴-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00812
                 M.W.371.06 C15H10BrCl2NO
在室温下在搅拌下将吡啶鎓溴化物过溴化物(0.659g，2.06mmol)(Aldrich)以一份加入6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.5g，1.72mmol)(来自实施例30b，见上文)在t-BuOH(16.2mL)和H2O(74uL)中的溶液。在室温下搅拌4小时后，粗制物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，通过MgSO4干燥。在过滤后，去除溶剂，获得rac-3-溴-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为淡黄色固体(产率：0.64g，84％)。
                         实施例60b
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                   M.W.411.33 C23H20Cl2N2O
向碳酸铯(0.147g，0.45mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液加入N，N-二甲基苯胺(27.4mg，0.23mmol)(Aldrich)，接着加入在二氯甲烷(2mL)中的3-溴-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(70mg，0.19mmol)(来自实施例60a，见上文)。室温下搅拌反应混合物24小时。用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥。在过滤后，去除溶剂。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率：35mg，45％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C23H20Cl2N2O+H[(M+H)+]：411.1026实验值：411.1027.
                       实施例61a
4-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00822
                M.W.362.86 C19H23ClN2O3
将6-氯羟吲哚(0.71g，4.24mmol)(Cresent Chem.)、(3-氧代-丁基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol)(Tyger Sci.)和吡咯烷(0.1g)(Aldrich)在2-丙醇(15mL)中的悬浮液在90℃下加热2天。使得混合物冷却至室温。去除溶剂，通过色谱法纯化残余物而获得4-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，为棕色固体。(产率：1.36g，88％)。
                           实施例61b
rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure S2006800224947D00831
                     M.W.364.88. C19H25ClN2O3
将硼氢化钠(1.42g，37.5mmol)(Aldrich)以小份加入rac-4-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.36g，3.75mmol)(来自实施例61a，见上文)在甲醇(25mL)和水(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩而获得rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(产率1.37g，100％)。
                             实施例61c
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
                    M.W.489.44 C26H30Cl2N2O3
将rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.82mmol)(来自实施例61b，见上文)，3-氯苄基溴(0.20g，0.97mmol)(Aldrich)，碘化钾(0.16g，0.98mmol)和碳酸钾(0.24g，1.77mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在50℃下加热过夜。去除溶剂。通过色谱法纯化残余物而获得rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。(产率50mg，12.5％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C26H30Cl2N2O3+H[(M+H)+]：489.1706.实验值：489.1707.
                       实施例62a
              5-异氰酸根合-2-甲氧基-吡啶
Figure S2006800224947D00842
                  M.W.150.14 C7H6N2O2
向6-甲氧基-烟酸(0.459g，3mmol)(Matrix)在甲苯(15mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958g，3.5mmol)(Aldrich)，接着加入三乙胺(0.35g，3.6mmol)(Aldrich)。室温下搅拌混合物30分钟，混合物变澄清。然后将混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，获得粗制5-异氰酸根合-2-甲氧基-吡啶，为0.2M甲苯溶液，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                               实施例62b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure S2006800224947D00851
                         M.W.525.44 C27H26Cl2N4O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(74.3ul，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入5-异氰酸根合-2-甲氧基-吡啶(1.28mL，0.26mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例62a，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，为白色固体。(产率55mg，49.1％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H26Cl2N4O3+H[(M+H)+]：525.1455.实验值：525.1456.
                            实施例63
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯
Figure S2006800224947D00861
                  M.W.552.455 C29H27Cl2N3O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.25g，0.67mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(0.168g，1.67mmol)(Aldrich)，接着加入4-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(0.142g，0.80mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯，为白色固体。(产率0.3g，82％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C29H27Cl2N3O4+H[(M+H)+]：552.1452.实验值：552.1447.
                               实施例64
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸
Figure S2006800224947D00862
                        M.W.538.428 C28H25Cl2N3O4
向rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯(0.24g，0.44mmol)(来自实施例63，见上文)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(0.18g，4.4mmol)(Aldrich)的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用稀HCl将水层酸化至pH＜5，然后用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩而获得rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，为白色固体。
(产率0.2g，85.8％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H25Cl2N3O4+H[(M+H)+]：538.1295.实验值：538.1298.
                            实施例65
rac-3-(1-苄基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D00871
                      M.W.465.421 C27H26Cl2N2O
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.1g，0.27mmol)(来自实施例25a，见上文)在丙酮(3mL)中的溶液加入碳酸钾(92mg，0.68mmol)(Aldrich)，接着加入溴甲基-苯(54.7mg，0.32mmol)(Aldrich)。混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-(1-苄基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率45mg，36.3％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H26Cl2N2O+H[(M+H)+]：465.1495.实验值：465.1491.
                     实施例66a
              2-氯-5-异氰酸根合-吡啶
Figure S2006800224947D00881
                      M.W.154.56 C6H3ClN2O
向6-氯-烟酸(0.468g，3mmol)(Aldrich)在甲苯(15mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958g，3.5mmol)(Aldrich)，接着加入三乙胺(0.35g，3.6mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟，混合物变澄清。然后将混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，获得粗制2-氯-5-异氰酸根合-吡啶，为0.2M的甲苯溶液并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                             实施例66b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺
Figure S2006800224947D00882
                        M.W.529.853 C26H23Cl3N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(74.3ul，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入2-氯-5-异氰酸根合-吡啶(1.28mL，0.26mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例66a，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺，为白色固体。(产率32mg，28.3％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C26H23Cl3N4O2+H[(M+H)+]：529.0960.实验值：529.0959.
                              实施例67
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00891
                     M.W.537.444 C28H26Cl2N4O3
向rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸(50mg，0.093mmol)(来自实施例64，见上文)在DMF(1.5mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(48.0mg，0.37mmol)(Aldrich)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(35.5mg，0.18mmol)(Aldrich)，1-羟基苯并三唑(25.0mg，0.18mmol)(Aldrich)和氯化铵(9.8mg，0.18mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在60℃下加热2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率25mg，50％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H26Cl2N4O3+H[(M+H)+]：537.1455.实验值：537.1449.
                           实施例68
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯
Figure S2006800224947D00901
                 M.W.552.455 C29H27Cl2N3O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(70mg，0.19mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(64.9uL，0.48mmol)(Aldrich)，接着加入3-异氰酸根合-苯甲酸甲酯(39.7mg，0.22mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯，为白色固体。(产率70mg，68％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C29H27Cl2N3O4+H[(M+H)+]：552.1452.实验值：552.1450.
                               实施例69
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸
Figure S2006800224947D00902
                        M.W.538.428 C28H25Cl2N3O4
向rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯(50mg，0.090mmol)(来自实施例68，见上文)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(38mg，0.9mmol)(Aldrich)的悬浮液。室温下搅拌混合物2天。去除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用稀HCl将水层酸化至pH＜5，然后用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。将残余物用二氯甲烷-己烷研制，获得rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，为白色固体。(产率40mg，81.6％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H25Cl2N3O4+H[(M+H)+]：538.1295.实验值：538.1290.
                           实施例70
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00911
                    M.W.512.41 C27H24Cl2FN3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(33.6mg，0.33mmol)(Aldrich)，接着加入1-氟-4-异氰酸根合-苯(39.7mg，0.22mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，为白色固体(产率40mg，59％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H24Cl2FN3O2+H[(M+H)+]：512.1303.实验值：512.1298.
                            实施例71a
                 5-异氰酸根合-2-甲基-吡啶
Figure S2006800224947D00921
                      M.W.134.14 C7H6N2O
向6-甲基-烟酸(0.41g，3mmol)(Aldrich)在甲苯(15mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958g，3.5mmol)(Aldrich)，接着加入三乙胺(0.35g，3.6mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟，混合物变澄清。然后将混合物加热至80℃达2小时。将混合物冷却至室温，获得粗制5-异氰酸根合2-甲基-吡啶，为0.2M的甲苯溶液，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                             实施例71b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺
                      M.W.509.434 C27H26Cl2N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(74.3ul，0.53mmol)(Aldrich)，接着加入5-异氰酸根合-2-甲基-吡啶(1.26mL，0.25mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例71a，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，为白色固体。(产率52mg，48.1％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H26Cl2N4O2+H[(M+H)+]：509.1506.实验值：509.1502.
                              实施例72
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                      M.W.480.393 C26H23Cl2N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入三乙胺(20.2mg，0.19mmol)(Aldrich)，接着加入异烟酰氯(28.5mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在60℃下加热14小时，然后冷却至室温。去除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为白色固体。(产率31mg，48.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C26H23Cl2N3O2+H[(M+H)+]：480.1240.实验值：480.1235.
                           实施例73
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
                  M.W.481.381 C25H22Cl2N4O2
                         实施例74
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸哒嗪-4-基酰胺
Figure S2006800224947D00942
                  M.W.496.40 C25H23Cl2N5O2
向哒嗪-4-羧酸(0.37g，3mmol)(Aldrich)在甲苯(15mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958g，3.5mmol)(Aldrich)，接着加入三乙胺(0.35g，3.6mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟，混合物变澄清。然后将混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将粗制物(0.8mL，0.16mmol)加入rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，接着加入三乙胺(46ul，0.32mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。
通过色谱法纯化残余物而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为级分1和白色固体。(产率32mg，50％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H22Cl2N4O2+H[(M+H)+]：481.1193.实验值：481.1192.
作为级分2和白色固体获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸哒嗪-4-基酰胺。(产率30mg，45.4％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C25H23Cl2N5O2+H[(M+H)+]：496.1302.实验值：496.1303.
                           实施例75
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00951
                      M.W.519.43 C28H24Cl2N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(33.6mg，0.33mmol)(Aldrich)，接着加入1-氰基-4-异氰酸根合-苯(23.0mg，0.16mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，为白色固体(产率40mg，58％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H24Cl2N4O2+H[(M+H)+]：519.1349.实验值：519.1351.
                        实施例76a
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-硝基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00961
                  M.W.539.42 C27H24Cl2N4O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.2g，0.54mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(0.135g，1.34mmol)(Aldrich)，接着加入1-硝基-4-异氰酸根合-苯(0.105g，0.64mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-硝基-苯基)-酰胺，为黄色固体(产率0.19g，68％)。
                                 实施例76b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00962
                         M.W.509.434 C27H26Cl2N4O2
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-硝基-苯基)-酰胺(0.15g，0.28mmol)(来自实施例76a，见上文)在乙醇(15mL)中的悬浮液加入Rani-镍，接着加入肼(35mg，0.84mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌20分钟。将粗制物过滤通过硅藻土垫。浓缩滤液，将残余物通过色谱法纯化，获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，为白色固体(产率90mg，64％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H26Cl2N4O2+H[(M+H)+]：509.1506.实验值：509.1505.
                                  实施例77
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00971
                       M.W.551.471 C29H28Cl2N4O3
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺(55mg，0.11mmol)(来自实施例76b，见上文)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入三乙胺(16mg，0.16mmol)(Aldrich)，接着加入乙酰氯(10mg，0.13mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌20分钟。粗制物用水猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺，为白色固体(产率30mg，50％)。
RMS(ES+)m/z理论值C29H28Cl2N4O3+H[(M+H)+]：551.1611.实验值：551.1611.
                       实施例78a
                   4-异氰酸根合-苯酚
Figure S2006800224947D00981
                  M.W.135.12 C7H5NO2
向光气(20％在甲苯，24mL，45.9mmol)(Aldrich)在乙酸乙酯(25mL)中的0℃搅拌溶液加入氨基苯酚(0.5g，4.59mmol)(Aldrich)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在80℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，获得粗制4-异氰酸根合-苯酚，为0.18M在甲苯中的溶液，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                           实施例78b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00982
                  M.W.510.418 C27H25Cl2N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.1g，0.27mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三乙胺(67.5mg，0.68mmol)(Aldrich)，接着加入4-异氰酸根合-苯酚(1.8mL，0.32mmol)在甲苯中的溶液(来自实施例78a，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺，为白色固体。(产率15mg，11％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H25Cl2N3O3+H[(M+H)+]：510.1346.实验值：510.1343.
                                 实施例79
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D00991
                        M.W.536.456 C29H27Cl2N3O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三乙胺(53.8mg，0.525mmol)(Aldrich)，接着加入1-(4-异氰酸根合-苯基)-乙酮(41.2mg，0.25mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，为白色固体(产率45mg，39％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C29H27Cl2N3O3+H[(M+H)+]：536.1502.实验值：536.1500.
                              实施例80
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D01001
                 M.W.540.512 C28H27Cl2N3O2S
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(112mg，0.3mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(45.5mg，0.45mmol)(Aldrich)，接着加入1-异氰酸根合-4-甲硫基-苯(59.4mg，0.36mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺，为白色固体(产率0.13g，80％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H27Cl2N3O2S+H[(M+H)+]：540.1274.实验值：540.1271.
                                  实施例81
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D01002
                         M.W.556.511 C28H27Cl2N3O3S
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺(0.28g，0.52mmol)(来自实施例80，见上文)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液加入3-氯-苯过甲酸(carboperoxoic acid)(133mg，0.78mmol)(Aldrich)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用10％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺，为灰色固体(产率0.16g，57％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H27Cl2N3O3S+H[(M+H)+]：556.1223.实验值：556.1224.
                             实施例82
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D01011
                    M.W.572.51 C28H27Cl2N3O4S
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺(85mg，0.15mmol)(来自实施例81，见上文)在二氯甲烷(4mL)中的溶液加入3-氯-苯过甲酸(52.6mg，0.3mmol)(Aldrich)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用2％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，为淡黄色固体。(产率81mg，93％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H27Cl2N3O4S+H[(M+H)+]：572.1172.实验值：572.1172.
                     实施例83a
             吡啶-2，5-二羧酸-2-甲酯
Figure S2006800224947D01021
               M.W.181.15 C8H7NO4
向吡啶-2，5-二羧酸(4.2g，25.1mmol)(Aldrich)在甲醇(50mL)中的悬浮液加入浓硫酸(1.5g，15.3mmol)(Aldrich)。将混合物在回流下加热2小时。将粗制物冷却至室温，并倒入水(250mL)中。收集形成的沉淀，用甲醇洗涤，获得吡啶-2，5-二羧酸-2-甲酯，为灰色固体。(产率1.5g，33％)。
                     实施例83b
            5-叠氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯
                M.W.206.16 C8H6N4O3
向吡啶-2，5-二羧酸-2-甲酯(0.5g，2.76mmol))(来自实施例83a，见上文)在丙酮(9.16mL)中的-10℃溶液加入三乙胺(0.385mL，2.76mmol)(Aldrich)，接着加入氯甲酸乙酯(0.265mL，2.76mmol)(Aldrich)。在-10℃下搅拌混合物30分钟后，加入叠氮化钠(0.53g，8.28mmol)在水(10mL)中的水溶液。将混合物升温并在室温下搅拌1小时，然后浓缩至一半体积，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩而获得5-叠氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯，为白色固体(产率0.47g，83％)。
                       实施例83c
             5-异氰酸根合-吡啶-2-羧酸甲酯
Figure S2006800224947D01031
                   M.W.178.15 C8H6N2O3
将5-叠氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.32mmol)(来自实施例83b，见上文)在甲苯(2mL)中的溶液在100℃下加热2.5小时。将混合物冷却至室温，获得粗制5-异氰酸根合-吡啶-2-羧酸甲酯，并且用于下一步骤而不进一步纯化。
                          实施例83d
rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯
Figure S2006800224947D01032
                 M.W.553.433 C28H26Cl2N4O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(67.8mg，0.67mmol)(Aldrich)，接着加入5-异氰酸根合-吡啶-2-羧酸甲酯在甲苯中的溶液(来自实施例83c，见上文)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取。
合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯，为白色固体。(产率83mg，56.1％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H26Cl2N4O4+H[(M+H)+]：553.1404.实验值：553.1399.
                                  实施例84
rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸
Figure S2006800224947D01041
                M.W.539.417 C27H24Cl2N4O4
向rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯(67mg，0.12mmol)(来自实施例83d，见上文)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(51mg，1.2mmol)(Aldrich)在水(2mL)中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用稀HCl将水层酸化至“pH”＜5，然后用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩而获得rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸，为白色固体。(产率45mg，69.2％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C27H24Cl2N4O4+H[(M+H)+]：539.1248.实验值：539.1242.
                          实施例85
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基)-酰胺
Figure S2006800224947D01051
                 M.W.589.476 C31H26Cl2N4O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三乙胺(32.4mg，0.32mmol)(Aldrich)，接着加入1-(4-异氰酸根合-苯基)-吡咯-2，5-二酮(50mg，0.23mmol)(Fluka)。室温下搅拌混合物0.5小时。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基]-酰胺，为白色固体(产率35mg，28％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C31H26Cl2N4O4+H[(M+H)+]：589.1404.实验值：589.1401.
                              实施例86
rac-5-{3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯
Figure S2006800224947D01061
              M.W.538.428 C28H25Cl2N3O4
向来自(实施例83a，见上文)的吡啶-2，5-二羧酸-2-甲酯(0.54g，3.0mmol)在甲苯(15mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰叠氮化物(0.958g，3.5mmol)(Aldrich)，接着加入三乙胺(0.35g，3.6mmol)(Aldrich)。室温下搅拌混合物0.5小时，混合物变澄清。然后将混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将粗制物(0.21mL，0.38mmol)加入rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-哌啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(120mg，0.32mmol)(来自实施例25a，见上文)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，接着加入三乙胺(0.11mL，0.80mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物而获得rac-5-{3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯，为白色固体。(产率65mg，36.5％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C28H25Cl2N3O4+H[(M+H)+]：538.1295.实验值：538.1292.
                          实施例87
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环庚基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure S2006800224947D01062
                  M.W.402.32 C22H21Cl2NO2
将rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.23g，0.90mmol)(来自实施例30b，见上文)，2-环庚-2-烯酮(0.25g，1.80mmol)(Aldrich)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.68g，4.48mmol)(Fluka AG)在甲醇(20mL)中的混合物在100℃下加热0.5小时。在冷却后，浓缩混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物(EtOAc∶己烷＝1∶2，V/V)而获得rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环庚基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(产率0.31g，97％)。
HRMS(ES+)m/z理论值C22H21Cl2NO2+Na[(M+Na)+]：424.0841.实验值：424.0844.
                          实施例88
体外测定
在基于细胞的测定中，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力。
化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力通过HTRF(均相时间分辨荧光)测定进行测量，其中重组GST-标记的MDM2与类似p53的MDM2-相互作用区域的肽结合(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端被生物素化)的结合通过铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链霉抗生物素蛋白-缀合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移)来记录。
如下在黑色平底384-孔平板(Costar)中进行试验，总体积为40uL，含有：90nM生物素化肽，160ng/ml GST-MDM2，20nM链霉抗生物素蛋白-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐水(TBS)缓冲液：将10uL的在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入各孔。将10uL稀释化合物(在反应缓冲液中1∶5稀释)加入各孔，通过振荡混合。将在反应缓冲液中的20uL生物素化的p53肽(180nM工作溶液)加入各孔并在振荡器上混合。在37℃下温育1小时。加入在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的20uL链霉抗生物素蛋白-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链霉抗生物素蛋白-APC工作溶液)，在室温下振荡30分钟，使用可以TRF的平板阅读器在665和615nm下读数(Victor 5，Perkin Elmer Wallac)。如果没有指明，试剂购自Sigma化学公司。
结果：
实施例                                IC50(μM)
3C                                    5.38
6C                                    9.49
9                                     0.46
13                                    0.28

Claims (30)

1.式I-A的化合物
Figure S2006800224947C00011
或其药用盐，
其中
R1选自由下列各项组成的组：氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，NO2，甲基磺酰基和磺酰胺；
R2选自由下列各项组成的组：芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，低级烷基和取代的低级烷基；
R4是氢，羟基，卤素或基团-(CH2)n-X-R3，其中
R3具有R2的含义；
R5是氢或-(CH2)n-R6；
R6是未取代的或被卤素取代一次或数次的苯基；
X是键，O或N；并且
n是1-3。
2.权利要求1的化合物，其中R1是卤素，R2是取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基或取代的杂环，R3是取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基或取代的杂环，n是1并且X是键。
3.权利要求2的化合物，其中R1是卤素，R2是取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基或取代的杂环，R3是间位卤素取代的苯基，n是1并且X是键。
4.根据权利要求1的式I的化合物
Figure S2006800224947C00021
或其药用盐，
其中
X是键，O或N；
R1选自由下列各项组成的组：氢，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，NO2，甲基磺酰基和磺酰胺；
R2和R3选自由下列各项组成的组：芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环和低级烷基并且
n是1-3。
5.权利要求1的化合物，其中
R1是卤素或三氟甲基；
R2是苯基，苄基，萘基或饱和的、不饱和的或芳族5-7元单环烃，其中1、2或3个碳原子可以被氮原子替换，并且
每个上述基团是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基取代1、2或3次：氧代；卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；-NH-C1-6烷基；-N(C1-6烷基)2；-C(O)O-(C1-6烷基)；-C(O)-(C1-6烷基)；-C(O)-NH-(C1-6烷基)，所述烷基任选地被卤素取代；苄基或基团-C(O)-R7；其中
R7是C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其中1或2个碳原子被氮和/或氧替换并且这些基团中的每一个可以是未取代的或被以下各项取代一次或数次：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CH2-C(O)-吗啉基，和-C(O)O-C1-6烷基；或-NHR8，其中
R8选自
苯基，吡啶基或哒嗪基，其是未取代的或被以下各项取代1、2或3次：C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素，-N(C1-6烷基)2，NH-C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基，-C(O)OH，-C(O)-NH2，-CN，-NO2，-NH2，-N-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C1-6烷基，-S-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基，-S(O)2-C1-6烷基，吡咯-2，5-二酮-1-基；
5，6或7-元饱和的单环烃；或
C1-6烷基，其是未取代的或被卤素取代一次或数次；
R4是氢，羟基，卤素或基团-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，该苯基或吡啶基任选地被选自下列各项的取代基取代1、2或3次：卤素，C1-6烷氧基，氰基，三氟甲基和C1-6烷基；并且
R5是氢或苄基，该苄基任选地被卤素取代1、2或3次。
6.根据权利要求1或5的化合物，其中
R1是卤素或三氟甲基；
R2是C1-6烷基，其为未取代的或被以下各项取代一次：环戊基、苯基或被卤素取代1、2或3次的苯基；和芳族或非芳族的6至10元单环或二环烃，其中1或2个碳原子可以被氮原子替换，并且其可以是未取代的或被以下各项取代1、2或3次：C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤素，氧代，-N(C1-6烷基)2，-NH-C1-6烷基，或-C(O)-O-C1-6烷基；
R4是-CH2-吡啶基或苄基，两者都是未取代的或被以下各项取代1、2或3次：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基或三氟甲基；或
卤素；并且
R5是氢。
7.根据权利要求6的化合物，其中
R1是卤素；
R4是苄基，其可以被卤素取代；
R5是氢；并且
在R2中的芳族或非芳族6至10元单或二环烃选自：苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，吡唑基，环戊基，环己基，环庚基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基或1，2，3，4-四氢-吡啶基。
8.根据权利要求1或5的化合物，其为式I-B的化合物：
Figure S2006800224947C00041
其中
R7是-C1-6烷基；
-C1-6烷氧基；
饱和的、不饱和的或芳族5或6-元单环烃基，其中1或2个碳原子独立地被氮或氧替换，所述单环烃基是未取代的或被下列各项取代一次或数次：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CH2-C(O)-吗啉基，和-C(O)O-C1-6烷基；或
-NHR8，和
R8选自环戊基，环己基，环庚基，苯基，吡啶基或哒嗪基，其是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基取代1、2或3次：C1-6烷氧基，C1-6烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素，-N(C1-6烷基)2，NH-C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NH2，氰基，-NO2，-NH2，-N-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C1-6烷基，-S-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基，-S(O)2-C1-6烷基，吡咯-2，5-二酮-1-基；或
C1-6烷基，其是未取代的或被卤素取代一次或数次。
9.根据权利要求8的化合物，其中
R7是-C1-6烷基；
-C1-6烷氧基；或
吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，吡啶基和哒嗪基，其是未取代的或被以下各项取代一次或数次：卤素，-CH2-C(O)-吗啉基和-C(O)O-C1-6烷基。
10.根据权利要求8的化合物，其中
R7是-NH-苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自下列各项的取代基取代1、2或3次：
C1-6烷氧基，C1-6烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，卤素，-N(C1-6烷基)2，-NH-C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基，-C(O)-OH，-C(O)-NH2，氰基，-NO2，-NH2，-N-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C1-6烷基，-S-C1-6烷基，-S(O)-C1-6烷基，-S(O)2-C1-6烷基或吡咯-2，5-二酮-1-基。
11.权利要求1的化合物，其中
R1是卤素或三氟甲基；
R2是5至10元饱和、不饱和或芳族单-或二环烃，其中1或2个碳原子任选地被氮原子替换，并且其是未取代的或被独立地选自以下各项的取代基取代1、2或3次：C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤素或-C(O)-O-C1-6烷基；或C1-6烷基，其是未取代的或被环戊基取代；
R4是氢或羟基；并且
R5是氢。
12.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺；
rac-3-(3-溴-苄基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环己基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-5-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，和
rac-6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
13.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
rac-5-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺；
6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环己基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸乙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸丙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸苯基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-4-氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，和
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺。
14.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-3-基-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-萘-2-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，和
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
15.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组
rac-3-(1-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-二甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-丁氧基-苯基)-酰胺，和
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。
16.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸吡啶-4-基酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-氮杂环庚烷-1-基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-(1-苄基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，和
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺。
17.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸苯基酰胺，
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-{1-(哒嗪-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸哒嗪-4-基酰胺，和
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
18.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-硝基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲亚磺酰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，和
rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯。
19.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
rac-5-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基)-酰胺，
4-({3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，
rac-5-{3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3-氧代-环庚基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-环戊基甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，和
rac-3-苄基-6-氯-3-(3-氯-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
20.一种治疗患者的方法，所述患者患有特征在于细胞增殖病症的疾病，所述方法包括向需要其的所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任何一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中被治疗的所述细胞增殖病症是癌症。
22.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至19中任何一项的化合物以及药用赋形剂。
23.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症，更具体地实体瘤。
24.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
25.根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症。
26.根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗实体瘤。
27.根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
28.一种生产其中R4是基团-CH2-R3的根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于：
式III的化合物
Figure S2006800224947C00111
在式R3-CH-Y的化合物、KI和K2CO3的存在下反应，获得各自的根据权利要求1的化合物，其中
Y是适当的活化官能团；并且
R1，R2和R3具有在权利要求1中给出的含义。
29.一种生产其中R4是氢或羟基的根据权利要求1的化合物的方法，该方法特征在于：
式A的化合物，
Figure S2006800224947C00121
在式R2MgX的化合物的存在下反应，获得其中R4是羟基的根据权利要求1的化合物(式B的化合物)
并且
所述式B的化合物在Et3SiH的存在下进一步反应，获得其中R4是氢的根据权利要求1的化合物(式C的化合物)
Figure S2006800224947C00123
其中
X是卤素；并且
R1和R2具有在权利要求1中给出的含义。
30.基本上如本文所述的新型化合物、中间体、工艺、方法和用途。
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