CN101072768A - 作为5－ht6受体拮抗剂用于治疗cns病症的5－磺酰基－1－哌啶基取代的吲哚衍生物 - Google Patents

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尼尔·D·米勒
彼得·H·米尔纳
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Abstract

本发明涉及对5－HT6受体具有拮抗效力的新的吲哚衍生物，如式(I)化合物，以及这些化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗阿尔茨海默病和其它CNS病症中的用途。

Description

作为5－HT6受体拮抗剂用于治疗CNS病症的5－磺酰基－1－哌啶基取代的吲哚衍生物
本发明涉及具有药理学活性的新的吲哚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗CNS和其它病症中的用途。
本发明的背景技术包括下列出版物：
DE19838666(Mueller，T)描述了在多相催化剂存在下通过炔烃的分子内反应来制备吲哚衍生物。
WO 99/33800(Hoechst)描述了一系列吲哚衍生物作为因子Xa的抑制剂。
WO 99/43654 (Genetics Institute Inc.)描述了一系列吲哚衍生物用作炎症治疗中的磷脂酶抑制剂。
WO 02/085892(Wyeth)描述了一系列作为5-HT6配体的氨基吲哚衍生物，其用于中枢神经系统病症。
现已发现一类结构上新颖的化合物，它们对5-HT6受体具有拮抗效力。对5-HT6受体具有拮抗效力的化合物能在5-HT6受体干涉5-HT的生理学作用，并可为拮抗剂或反激动剂。
因此，第一方面本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物：
Figure A20058004199000051
其中：
R1代表氢或任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素或氰基取代的C1-6烷基；
R2代表C1-6烷基，或R2可与R1相连形成(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4基团；
m代表0-4的整数，使得当m大于1时，两个R2基团可连接起来形成CH2、(CH2)2、CH2OCH2或(CH2)3基团；
p代表0-2的整数；
代表单键或双键；
R3代表C1-6烷基或＝O；
n代表0-2的整数；
R4代表卤素、氰基，卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基或基团-CONR5R6；
q代表0-3的整数；
R5和R6独立地代表氢或C1-6烷基，或R5和R6与它们相连的氮原子一起形成含氮杂环基或含氮杂芳基；
A代表-芳基、-杂芳基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-杂芳基-芳基或-杂芳基-杂芳基；
其中A的所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)取代基所取代，该取代基可相同或不同，并且其选自：卤素、羟基、氰基，硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰胺基(sulfonamido)、C1-6烷基酰胺基(alkylamido)、C1-6烷基磺酰胺基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基C1-6烷基、芳基磺酰胺基、芳基甲酰胺基、芳基磺酰胺基C1-6烷基、芳基甲酰胺基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、或基团CONR9R10或SO2NR9R10，其中R9和R10独立地代表氢或C1-6烷基，或者R9和R10与它们相连的氮原子一起可形成含氮杂环基或含氮杂芳基。
本文中所使用的术语“烷基”(当作为基团或基团的一部分使用时)是指含有指定碳原子数的直链或支链的烃链。例如C1-6烷基是指含至少1个和最多6个碳原子的直链或支链的烃链。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正己基和异己基。
本文中所使用的术语“烷氧基”(当作为基团或基团的一部分使用时)指的是烷基醚基，其中术语“烷基”定义同上。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正戊氧基和异戊氧基。
本文中所使用的术语‘C3-7环烷基’是指含有3-7个碳原子的饱和的单环烃环。这种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中所使用的术语′卤素′是用于描述选自氟、氯、溴和碘的基团。
本文中所使用的术语‘卤代C1-6烷基’是指文中所定义的C1-6烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子取代。这种基团的实例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
本文中所使用的术语‘卤代C1-6烷氧基’是指如文中所定义的C1-6烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素原子取代。这种基团的实例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
本文中所使用的术语‘芳基’是指C6-12单环或二环烃环，其中至少一个环是芳香族的。这种基团的实例包括苯基、萘基或四氢萘基等。
本文中所使用的术语″杂芳基″是指含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的5-6员单环芳香族环或稠合8-10员二环芳香族环。这种单环芳族环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、异噻唑基、异唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这种稠合的芳族环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基等。
如上所述的杂芳基除非另外指出可通过碳原子、或当存在时通过合适的氮原子与分子的其余部分相连。
术语″含氮杂芳基″意指表示任何如上所定义的含氮原子的杂芳基。
应当理解其中上述芳基或杂芳基具有不止一个取代基，所述的取代基可连接起来形成环。
术语″杂环基″是指含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的4-7员单环饱和或部分不饱和的环；或含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的稠合的8-12员二环饱和或部分不饱和的环系。这种单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁基、二氧戊环基、二烷基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。这种二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(benzazepine)、四氢异喹啉基等。
术语‘含氮杂环基’意指表示任何如上所定义的含有氮原子的杂环基。
在一个具体实施方案中，提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，其中：
R1代表氢或C1-6烷基；
m代表0或1；
R2代表C1-3烷基，或者R2可与R1相连形成(CH2)3基团；
n代表0、1或2；
R3代表C1-3烷基；
p代表0、1或2；
q代表0或1；
R4代表卤素；和
A代表任选取代的苯基、噻唑基或吡唑基，其中所述任选的取代基选自：卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
在某些实施方案中，R1代表氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或2，2-二甲基丙基)。在一个实施方案中，R1代表氢或甲基。
在一个实施方案中，m代表0或1，更特别是0。
在一个实施方案中，R2代表C1-3烷基(例如甲基)，或者R2可与R1相连形成(CH2)3基团。
在一个实施方案中，n代表0或1，更特别是0。
在一个实施方案中，R3代表C1-3烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，n代表2并且R3代表甲基。
在一个实施方案中，p代表0、1或2，更特别是1。
在一个实施方案中，q代表0或1，更特别是0。
在一个实施方案中，R4代表卤素，更特别是F或Cl。
在一个实施方案中，A代表任选取代的苯基、噻唑基或吡唑基，更特别是苯基，其中所述任选的取代基选自：卤素(例如F或Cl)、CN、C1-3烷基(例如甲基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
本发明优选的化合物包括如下所示的实施例E1-E65，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)化合物可形成其酸加成盐。应当理解在药物中使用的式(I)化合物的盐应当是药学上可接受的。药学上可接受的盐包括在Berge，Bighley andMonkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些。术语″药学上可接受的盐″包括由药学上可接受的无毒碱包括无机碱以及有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括衍生自下述碱的盐：伯、仲以及叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三羟基甲基氨基甲烷、三丙基胺、氨基丁三醇等。当本发明的化合物为碱性的时候，盐可由药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸进行制备。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙(基)磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
药学上可接受的盐的实例包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以及钠盐，以及那些由马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、氢氯酸、硫酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、磷酸以及硝酸形成的盐。
式(I)化合物可制备成结晶或非结晶的形式，并且如果为结晶，可任选被溶剂化，如为水合物。本发明包括在其范围内化学计量的溶剂合物(如水合物)以及包含变量溶剂(如水)的化合物。
一些式(I)化合物能以立体异构体的形式(如非对映异构体和对映异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构体形式中的每一种以及其混合物包括外消旋体。不同的立体异构体形式可利用常规的方法从其他的形式中分离出来，或任何指定的异构体可利用立体特异性或不对称合成得到。本发明还包括任何互变异构形式及其混合物。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与在式(I)和下面中所述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有不同于通常主要存在的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射活性同位素如3H、14C掺入到其中的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即，14C，同位素特别优选。11C和18F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，并且125I同位素尤其可用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，所有的可用于脑部成像。此外，用重的同位素如氘即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此，在一些情形下可能是优选的。同位素标记的本发明的式(I)化合物及其衍生物一般可通过在下述方案和/或在实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。
本发明还提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物
Figure A20058004199000101
其中R1a如R1的定义或者为N-保护基，R2、R3、R4、m、n、p、q和如上所定义，并且L1代表适宜的离去基团例如卤素原子(如溴或碘)或者三氟甲磺酰氧基；与式A-SO2-H化合物(或A-SH，随后进行氧化步骤)反应，其中A定义如上，并且若必要的话除去R1aN-保护基；
(b)将式(I)化合物的保护的衍生物脱保护；并随后任选：
(c)相互转化成其它的式(I)化合物和/或形成药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
(d)使式(II)化合物金属化，随后与合适的芳基磺酰化亲电子试剂反应，生成式(I)化合物，随后若必要的话进行方法(b)或(c)。
其中用式A-SO2H化合物处理式(II)化合物的方法(a)典型地包括使用碱性条件，并且该方法可能最适宜地通过使用化合物A-SO2H的合适的盐(例如钠盐)，在合适的溶剂如二甲亚砜中，在过渡金属盐如碘化亚铜(I)和合适的添加物(additive)如N，N’-二甲基乙二胺存在下进行。
其中用式A-SH化合物处理式(II)化合物的方法(b)典型地包括使用碱性条件，例如在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在合适的金属盐如碘化亚铜(I)存在下，通过使用化合物A-SH的合适的盐(例如钠盐)，随后使用合适的氧化剂如3-氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、单过氧酞酸镁或单过硫酸钾(potassium monopersulfate)。或者，式(II)化合物可在碱如叔丁醇钾存在下，在合适的溶剂如甲苯中，在合适的金属催化剂如合适的钯源如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)和合适的配体如(氧联二-2，1-亚苯基)-双(二苯基膦)的混合物存在下，方便地用式A-SH化合物处理，随后按照上述进行氧化。
在方法(a)和(b)中，保护基的实例以及它们的除去方法可以在T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley和Sons，1991)中找到。合适的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧羰基、苄氧基羰基或叔丁氧羰基)以及芳烷基(例如苄基)，如果合适的话其可以通过水解(例如使用酸如盐酸)除去或者通过还原(例如，氢解苄基或在乙酸中使用锌还原除去2′，2′，2′-三氯乙氧羰基)除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通过碱催化水解除去，或固相树脂连接的苄基，例如Merrifield树脂连接的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接基)，其可以通过酸催化水解除去，例如用三氟乙酸。另外的胺保护基包括甲基，其可通过使用N-脱烷基化的标准方法(例如在碱性条件下，使用1-氯乙基氯甲酸酯，随后用甲醇处理)除去。
方法(c)可以使用常规相互转化方法进行，例如差向异构化、氧化、还原、还原烷基化、烷基化、亲核或亲电芳族取代、酯水解或酰胺键的形成。例如，使其中R1代表烷基的式(I)化合物N-脱烷基化，得到其中R1代表氢的式(I)化合物。应当理解这种相互转化可能是式(I)的被保护的衍生物间的相互转化，随后可在相互转化后将其进行脱保护。
此外，方法(c)可包括例如使其中R1代表氢的式(I)化合物与醛或酮，在还原剂存在下反应以生成其中R1代表C1-6烷基的式(I)化合物。该方法可通过使用氢化物给电子试剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或树脂结合形式的氰基硼氢化物，在醇溶剂如乙醇中，并在酸如乙酸存在下，或在催化氢化的条件下完成。或者，这种转化可通过下面方法完成：任选在合适的碱如碳酸钾或三乙胺存在下，使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或C1-4烷醇，使其中R1代表氢的式(I)化合物与式R1-L化合物反应，其中R1定义如上且L代表离去基团如卤素原子(例如溴或碘)或甲磺酰氧基。
方法(d)可包括例如使式(II)化合物与金属化试剂如仲-或叔-丁基锂，在合适的溶剂如四氢呋喃中反应形成阴离子，其可以与合适的亲电子试剂如芳基磺酰氟反应形成式(I)化合物。芳基磺酰氟可方便地通过使相应的芳基磺酰氯与氟化物源如氟化钙和/或氟化钾在合适的溶剂如乙腈中，任选在水或冠醚存在下反应制备得到。
其中代表单键的式(II)化合物可根据下列的方案进行制备：
Figure A20058004199000121
其中R1a、R2、R3、R4、m、n、p、q和L1如上所定义。
步骤(i)可典型地使用还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂如乙醇或1，2-二氯乙烷中完成。
其中代表双键的式(II)化合物可由上述式(II)a化合物，在合适的溶剂如四氢呋喃中通过与合适的氧化剂如二氯二氰基-1，4-苯醌反应来制备。
式(III)和(IV)化合物是文献中已知的或可通过类似的方法进行制备。
或者，其中代表单键的式(I)化合物可根据下列方案进行制备：
Figure A20058004199000131
其中A、R1a、R2、R3、R4、m、n、p、q和L1如上所定义，且X为合适的离去基团如卤素，例如氟或O-三氟甲磺酸基。
步骤(i)可典型地在合适的碱如2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)存在下，其可方便地为聚合物结合的形式，在溶剂如乙腈中，使用Wittig试剂如[(甲氧基)甲基](三苯基)氯化完成。步骤(ii)可在溶剂如四氢呋喃中通过使用例如叔丁基锂使(VI)化合物金属化，随后与磺酰基亲电子试剂如苯基磺酰氟反应来完成。步骤(iii)包括使用合适的酸如甲酸使(VII)的乙烯醚水解，随后在合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂如1，2-二氯乙烷中，并在酸催化剂如乙酸存在下，用合适的胺如4-氨基-1-Boc-哌啶还原胺化中间体醛。步骤(iv)可典型地任选在合适的有机或无机碱存在下，在合适的溶剂如DMSO中，通过加热化合物(VIII)来完成，或可在合适的配体存在下通过使用钯催化剂来实现。
在其中代表单键，n代表2，且R3和R3′代表二氢吲哚环的3，3-二烷基取代的式(I)化合物的情况下，另外可供选择的方法示于下列的方案中：
其中R1a、R2、R3、R4、m、n、p、q和L1如上所定义，且R3’如R3所定义但不必与R3相同，并且式(II)b的化合物是式(II)的具体实施方案。
步骤(i)典型地包括使式(IX)化合物如3，3-二甲基二氢吲哚与合适的酮如N-Boc-哌啶-4-酮，在合适的还原剂如氰基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂如乙酸中反应。步骤(ii)包括使用亲电试剂如苄基三甲基铵二氯碘(benzyltrimethylammonium dichloroiodate)，在合适的溶剂混合物如二氯甲烷和甲醇中，并在合适的碱如碳酸钙存在下引入离去基团L1例如碘。
其中R4为卤素(Y)的式(II)化合物的另一种制备方法示于下面的方案中：
Figure A20058004199000142
步骤(i)典型地包括在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，并在合适的溶剂如乙酸中使式(XI)化合物如7-氟吲哚与合适的酮如N-Boc-哌啶-4-酮反应形成(XII)。步骤(ii)包括在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中使(XII)与亲电的卤化试剂如N-碘琥珀酰亚胺反应，得到式(II)c的化合物。
其中R3＝3-烷基的式(I)的吲哚基化合物可通过下列方法制备：使其中R3＝H且R1a为保护基如Boc的相应化合物与合适的亲电子试剂如Eschenmoser盐反应，随后氢化和脱保护，并按照先前所详细说明地进一步修饰基团R1a。
药学上可接受的盐可方便地通过与合适的酸或酸衍生物反应进行制备。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐对5-HT6受体具有亲和性，并据信可用于治疗某些CNS病症如焦虑症，抑郁症，癫痫症，强制性障碍，偏头痛，认知记忆障碍(如阿尔茨海默病、与年龄有关的认知减退(age relatedcognitive decline)、轻度认知损伤和血管性痴呆)，帕金森病，ADHD(注意力缺陷障碍/机能亢进综合征(Hyperactivity Syndrome))，睡眠障碍(包括生理节律的紊乱)，摄食障碍(feeding disorders)如厌食症和食欲过盛，恐慌发作，药物滥用如可卡因、乙醇、烟碱和苯并二氮杂的停药(withdrawal)，精神分裂症(特别是精神分裂症的认知缺陷)，中风以及与脊柱损伤和/或颅脑损伤有关的病症如脑积水。还预期本发明化合物可用于治疗某些GI(胃肠的)病症如IBS(肠易激综合征)。还预期本发明化合物可用于治疗肥胖症。
因此本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作特别是治疗或预防上述病症的治疗物质。特别地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、与年龄有关的认知减退、ADHD、肥胖症、轻度认知损伤、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷和中风。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的上述病症的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述病症的药物中的用途。
如WO 03/066056中所述，5-HT6拮抗剂能增加脑部区域如大鼠颞叶和相关海马中的基底(basal)和学习(learning)-诱导的多唾液酸化的(polysialylated)神经元细胞频率。因此，本发明的另一方面，我们提供了一种加速哺乳动物的中枢神经系统中神经元生长的方法，所述方法包括给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
为了在治疗中使用式(I)化合物，常规地根据标准的制药实践将它们配制成药物组合物。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物，其可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因而，本发明的药物组合物可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重构粉末(reconstitutable powders)、可注射或可输注的(infusible)溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。
口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，并且可以含有常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂以及可接受的润湿剂。所述片剂可以根据标准的制药实践中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂例如可以以含水或含油悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式存在，这种干产品在使用前用水或其它合适的媒介(vehicle)重构(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水媒介(其可以包括食用油)、防腐剂，以及如果需要的话，常规的调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介配制成液体单位剂型。所述的化合物，取决于媒介及使用浓度，可以悬浮或溶于所述媒介中。在配制溶液的过程中，将所述化合物溶解用于注射，过滤灭菌，随后填充到合适的瓶或安瓿中，然后密封。有利地，将辅剂例如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶于媒介中。为了提高稳定性，可将组合物填充到瓶中后，将其冷冻，并在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通过过滤实现灭菌外，肠胃外悬浮液以基本上相同的方式进行配制。在无菌媒介中悬浮之前，通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。
取决于给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99％重量，更特别是含有10-60％重量的活性物质。
在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量以常规方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，更合适是0.05-200mg，例如20-40mg；并且这些单位剂量尽管可能需要一天分多次给药，但优选一天一次给药；并且这种治疗可以持续数周或数月。
在本申请中引用的所有的公开，包括但不限于专利和专利申请，这里引入作为参考如同每篇具体地以及单独地引入作为参考一样公开充分。
下列的说明和实施例用于解释本发明化合物的制备。
说明1
4-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D1)
实例(i)
将5-溴二氢吲哚(2.65g，13.4mmol)的冰醋酸(30ml)溶液用4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.93g，14.7mmol)处理，同时保持温度低于30℃。将此溶液通过分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.25g，20mmol)来处理，同时保持温度低于35℃。然后将混合物在环境温度下搅拌一小时，倒入到乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合物中，并通过滴加6M NaOH溶液中和至pH～8，同时保持温度低于35℃。分离有机相，并将水相用乙酸乙酯(50mL)洗。将合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用增加比例的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到淡黄色油状的4-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D1)(4.5g，90％)：
1H NMR(CDCl3)：δ1.47(9H，s)，1.53(2H，ddd)，1.76(2H，br.d)，2.76(2H，br.t)，2.93(2H，t)，3.35(2H，t)，3.44(1H，tt)，4.24(2H，br.d)，6.26(1H，s)，7.11(1H，d)，7.12(1H，s)
实例(ii)
在氩气下，在3-颈RB烧瓶中，将5-溴二氢吲哚(16.51g，83.4mmol)溶于AcOH(300ml)中，立刻加入4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(20.34g，100mmol)，并将混合物搅拌3-5分钟，随后分批加入NaBH(OAc)3(27.9g，125mmol)。在室温下1小时后，将体积在减压下减至几乎完成(completion)，并将残余物再次溶于EtOAc(300ml)中，用饱和的NaHCO3(3×300ml)、盐水(300ml)洗，并经MgSO4干燥。过滤此溶液并浓缩，得到35g的粗物质，随后将其通过用梯度的EtOAc(0-30％)的己烷溶液的快速色谱法(Biotage 75+M柱)纯化。分离得到96％产率(30.5g)的4-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D1)，其与实例(i)中制备的化合物的波谱一致。
说明2
4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D2)
将4-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D1)(2.0g，5.2mmol)溶于THF(20ml)中，并冷却至0℃。向此溶液中滴加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.13g，5.7mmol)的THF(10ml)溶液，同时保持温度＜10℃。混合物变为黑色，并在＜10℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(80ml)，将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(4×50ml)、盐水(50ml)洗，经硫酸镁干燥并浓缩为褐色油状物。将其使用硅胶色谱法纯化，用增加比例的乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到白色固体的4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D2)(1.8g，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.88(2H，ddd)2.06(2H，d)，2.91(2H，br.t)，4.28-4.35(3H，m)，6.46(1H，d)，7.17(1H，d)，7.23-7.29(2H，m)，7.75(1H，d)；MS：m/z(M+H)+379，381；C18H23BrN2O2计算值(requires)：378，380
说明3
实例(i)
4-[5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D3)
将4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D2)(4.0g，11.7mmol)、苯基亚磺酸钠(5.0g35mmol)、碘化亚铜(I)(220mg，1.2mmol)、N，N’-二甲基-乙二胺(0.25mL，2.3mmol)和碳酸钾(3.2g，23mmol)的混合物悬浮于二甲亚砜(20ml)中，并在氩气氛下于100℃加热18小时。冷却该混合物，加入二氯甲烷(200ml)，并引入水(100ml)。分离有机相，经硫酸镁干燥，蒸发，并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用增加比例的乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到白色固体的4-[5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D3)(1.6g，31％)：
1H NMR(CDCl3)δ.1.49(9H，s)，1.87(2H，ddd)2.02(2H，br.d)，2.91(2H，br.t)，4.3 1-4.43(3H，m)，6.66(1H，d)，7.29(1H，d)，4.41-7.48(4H，m)，7.75(1H，dd，7.49-7.79(2H，m)，8.3(1H，d)。
实例(ii)
在0℃在氩气下，将2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(342mg，1.5mmol)的THF(2ml)溶液滴加到4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D4)(434mg，0.983mmol)在THF(13ml)中的搅拌溶液中。将反应溶液在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌3小时。然后将其浓缩，并在EtOAc和稀释的NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，并用稀释的NaHCO3水溶液(x1)和盐水(x1)洗，随后经MgSO4干燥。将其过滤并蒸发，得到粗产物(457mg)。将其在二氧化硅(20g)上纯化，用40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到纯的标题化合物(414mg，94％)；其与实例(i)中制备的化合物的波谱一致。
说明4
4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D4)
实例(i)
将4-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D1)(0.7g，1.8mmol)、苯基亚磺酸钠(0.9g，5.5mmol)、碘化亚铜(I)(35mg，0.18mmol)、N，N’-二甲基-乙二胺(0.04mL，0.36mmol)和碳酸钾(0.5g，3.6mmol)的混合物悬浮在二甲亚砜(20ml)中，并在氩气氛下于100℃下加热18小时。冷却该混合物，加入二氯甲烷(50ml)，并引入水(25ml)。分离有机相，经硫酸镁干燥，蒸发，并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用增加比例的乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到白色固体的4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D4)(238mg，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ.1.46(9H，s)，1.58(2H，dt)，1.74(2H，br.d)，2.77(2H，br.t)，2.98(2H，t)，3.50(3H，t)，4.24(2H，br.d)，6.40(1H，d)，7.41-7.53(4H，m)，7.66(1H，dd)，7.90(2H，dd)；MS：m/z(M+H)+443；C24H30SN2O4计算值：442。
实例(ii)
在氩气下，在干燥箱中干燥的500ml装配有温度传感器和50ml滴液漏斗的3-颈RB烧瓶中装入4-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D1)(10g，26.3mmol)，并然后将其溶于干燥的THF(130mL)中。将此溶液冷却至-78℃，并滴加叔丁基锂(35mL，52.5mmol，2当量，1.5M的戊烷溶液)(保持温度低于-60℃)。在加入完成后，将亮黄色溶液在-70℃下搅拌5分钟，并然后用15分钟的时间加入苯磺酰氟(6.32g，39.45mmol)在干燥的THF(30ml)中的溶液。将生成的褐色溶液在-70℃下搅拌15分钟，并然后将其温热至室温。1小时后，将其用饱和的NH4Cl终止，用EtOAc萃取，将有机物用盐水洗，并经MgSO4干燥。将粗物质(14.5g)通过用梯度的EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(Biotage 75+S柱)纯化，得到56％产率(6.5g)的4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D4)，其与实例(i)中制备的化合物的波谱一致。
说明5
3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D5)
在氩气氛下，向3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(500mg，3.4mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮(423mg，3.74mmol)，并在5分钟后，以一批加入NaBH(OAc)3(1.08g，5.1mmol)。0.5小时后，将混合物用水稀释，用NaOH(颗粒)碱化，直至pH到大约10，并用Et2O萃取。分离有机相，并经MgSO4干燥。过滤该溶液，并浓缩，得到94％产率(780mg)的3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D5)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(6H，s)，1.74(4H，m)，2.04(2H，dt)，2.30(3H，s)，2.95(2H，d)，3.13(2H，s)，3.35(1H，m)，6.40(1H，d，J＝7.6Hz)，6.63(1H，t，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)。
MS：m/z(M+H)+245，C16H24N2计算值244。
说明6
4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)
在室温下，将5-碘吲哚(12.15g，0.05mol)的冰醋酸(150ml)溶液用氰基硼氢化钠(9.42g，0.15mol)分批处理10分钟。将生成的溶液在室温下搅拌1小时，并然后将其蒸发至接近干燥(注意：蒸发至完全干燥引起迅速放热分解)。将残余物用EtOAc稀释，并用碳酸钾水溶液和盐水洗涤。将冰醋酸(50ml)加入到该溶液中，然后将其干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至接近干燥，得到粗的5-碘二氢吲哚溶液。然后加入另外的冰醋酸(120ml)，随后加入4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(11.94g，0.06mol)。然后用10分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.94g，0.075mol)，并将反应溶液在室温下搅拌1小时。加入另外的4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.99g，0.015mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.3g，0.084mol)，继续搅拌又一小时。然后将溶液蒸发至接近干燥，并在EtOAc和碳酸钾水溶液之间分配。分离有机层，并用碳酸钾水溶液和盐水洗。将其干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到粗产物。将其在二氧化硅上纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到白色固体的4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(15.20g，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.55(2H，m)，1.75(2H，m)，2.76(2H，m)，2.93(2H，t J＝8.6Hz)，3.35(2H，tJ＝8.6Hz)，3.44(1H，m)，6.19(1H，d J＝8.8Hz)和7.30(2H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+429；C18H25IN2O2计算值M＝428.
说明7
5-溴-1-(八氢-7-中氮茚基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D7)
向5-溴二氢吲哚(300mg，1.52mmol)的乙酸(3ml)溶液中加入六氢-7(1H)-中氮茚酮(indolizinone)(232mg，1.67mmol)(按照与J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1986，447-453类似的方法制备)，并在5分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(480mg，2.28mmol)。将混合物在室温下在氩气下搅拌，并在4小时后，将其减压浓缩，溶于二氯甲烷中，并用5％K2CO3处理。分离有机层，用盐水洗，并经MgSO4干燥。将粗物质(447mg)通过用梯度的MeOH的二氯甲烷溶液的快速色谱法(Biotage，20g柱)纯化，得到56％产率的5-溴-1-(八氢-7-中氮茚基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D7)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.48(1H，m)，1.59(2H，m)，1.70(1H，m)，1.85(3H，m)，2.19(1H，m)，2.30(1H，m)，2.40(2H，m)，2.90(3H，m)，3.02(1H，m)，3.5(3H，m)，6.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，m)。
说明8
5-碘-3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D8)
将3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D5)(775mg，3.18mmol)溶于CH2Cl2/MeOH(42ml/16ml)的混合物中，并加入CaCO3(414mg，4.13mmol)和苄基三甲基铵二氯碘(95％)(1.16g，3.18mmol)，并将混合物在室温下在氩气下搅拌。将反应通过TLC/LC-MS跟踪。在1小时后，通过Celite过滤过量的CaCO3，减压蒸发溶剂，将该产物再次溶于二氯甲烷中，并用硫代硫酸钠(10g，10％w/v)洗。将有机相经MgSO4干燥，并浓缩，得到定量产率(1.2g)的黄色固体5-碘-3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D8)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(6H，s)，1.94(2H，m)，2.38(2H，m)，2.73(3H，s)，2.75(2H，m)，3.17(2H，s)，3.52(3H，m)，6.15(1H，d，J＝8.25 Hz)，7.22(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.25Hz)。MS：m/z(M+H)+371，C16H23IN2计算值370.
说明9
4-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D9)
由7-氟-1H-吲哚和4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，按照与说明6相似的方法，在第一个还原反应过程中加入另外的1.0当量的氰基硼氢化钠来进行制备。得到无色油状的4-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D9)(39％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.44(9H，s)，1.57(2H，m)，1.77(2H，m)，2.76(2H，m)，2.97(2H，t，J＝8.6Hz)，3.35(2H，t，J＝8.6Hz)，3.95(1H，m)，4.22(2H，m)，6.60(1H，m)，6.75-6.91(2H，m)。MS：m/z(M-tBu+H)+265，C18H25FN2O2计算值320.
说明10
3-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D10)
由5-碘-1H-吲哚和3-氧代-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯，按照与说明6相似的方法进行制备。得到黄色油状的3-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D10)(51％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.98-2. 5(2H，m)，2.94(2H，t，J＝8.2Hz)，3.28-3.67(6H，m)，4.08(1H，m)，6.26(1H，d，J＝4.2Hz)，7.32(2H，m)。MS：m/z(M-tBu+H)+3 59，C17H23IN2O2计算值414。
说明11
4-(7-氟-5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D11)
在氩气下在黑暗中，将4-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D9)(1.09g，3.40mmol，1.0当量)和N-碘琥珀酰亚胺(0.919g，4.08mmol，1.2当量)在干燥的二甲基甲酰胺(33ml)中的溶液搅拌4小时。在此时加入另外的N-碘琥珀酰亚胺(230mg，1.02mmol，0.3当量)，并将溶液再搅拌1小时。然后蒸发二甲基甲酰胺，并将生成的绿色油状物在乙酸乙酯(100ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(75mL)之间分配。分离有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)并然后用盐水(50ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。将生成的褐色油状物(1.72g)在二氧化硅上纯化，用戊烷和乙酸乙酯(0至90％)洗脱。合并合适的级分，并蒸发至干，生成黄色的油状物(594mg)，然后将其通过质量定向的(mass directed)制备HPLC进行纯化。得到无色油状的4-(7-氟-5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D11)(228mg，19％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.53(2H，m)，1.74(2H，m)，2.76(2H，m)，2.96(2H，t，J＝8.6Hz)，3.36(2H，t，J＝8.6Hz)，3.88(1H，m)，4.15(2H，m)，7.07-7.11(2H，m)。MS：m/z(M-tBu+H)+391，C18H24FIN2O2计算值446.
说明12
4-(7-氯-5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D12)
将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(1.00g，2.34mmol，1.0当量)和N-氯琥珀酰亚胺(0.374g，2.80mmol，1.2当量)在干燥的二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在氩气下在黑暗中搅拌4小时。然后蒸发二甲基甲酰胺，并将生成的绿色油状物在乙酸乙酯(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。分离有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)并然后用盐水(20ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。将生成的绿色泡沫状物质(1.18g)使用质量定向的制备HPLC纯化。得到绿色油状的4-(7-氯-5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D12)(525mg，49％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46(9H，s)，1.55(2H，m)，1.73(2H，m)，2.76(2H，m)，2.92(2H，t，J＝8.6Hz)，3.42(2H，t，J＝8.6Hz)，4.21(2H，m)，4.45(1H，m)，7.1 8(1H，m)，7.28，1H，m)。MS：m/z(M+H)+463&465，C18H24ClIN2O2计算值462&464。
说明13
4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D13)
由5-碘-1H-吲哚和4-氧代六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，按照与说明6相似的方法进行制备。得到黄色油状的4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D13)(62％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H，s)，1.50-1.99(6H，m)，2.90(2H，m)，3.22-4.15(7H，m)，6.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.31(2H，m)。MS：m/z(M-tBu+H)+387，C19H27IN2O2计算值442。
说明14
4-氟苯磺酰氟(D14)
在室温下，在氩气下，将4-氟苯磺酰氯(1.46g，7.5mmol，1.0当量)、氟化钾(2.18g，37.5mmol，5当量)和18冠6(50mg)在乙腈(15ml)中搅拌5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，并然后将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到黄色油状的4-氟苯磺酰氟(D14)(1.25，94％)。
13C-NMR(CDCl3)：δ117.3(d，J＝30Hz)，129.0(m)，131.6(d，J＝10Hz)，166.9(d，J＝260Hz)。
说明15
3-氟苯磺酰氟(D15)
在室温下，在氩气下，将3-氟苯磺酰氯(2.92g，15mmol，1当量)、氟化钾(4.36g，75mmol，5当量)和水(1滴)在乙腈(60ml)中搅拌16小时。过滤该混合物，蒸发至干，并将油状残余物在乙酸乙酯(20ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)并然后用盐水(20ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到黄色油状的3-氟苯磺酰氟(D15)(2.24g，84％)。
13C-NMR(CDCl3)：δ115.9(d，J＝20Hz)，123.1(d，J＝30Hz)，124.4(d，J＝10Hz)，131.7(d，J＝10Hz)，134.7(m)，162.4(d，J＝250Hz)。
说明16
2-氰基苯磺酰氟(D16)
见表1。
说明17
3-氰基苯磺酰氟(D17)
见表1。
说明18
3，4-二氟苯磺酰氟(D18)
见表1。
说明19
2，5-二氟苯磺酰氟(D19)
见表1。
说明20
2-甲基苯磺酰氟(D20)
见表1。
说明21
3-甲基苯磺酰氟(D21)
见表1。
说明22
4-甲基苯磺酰氟(D22)
见表1。
说明23
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氟(D23)
见表1。
说明24
2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-磺酰氟(D24)
见表1。
说明25
3-(甲氧基)苯磺酰氟(D25)
见表1。
说明26
i)4-甲基-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D26)
在RT下，向1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-甲基-4-哌啶羧酸(1.02g，4.2mmol)、苄醇(0.91g，8.4mmol)和三乙胺(0.47g，4.6mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(diphenyl Phosphoryl azide)(1.27g，4.6mmol)。将溶液在RT下搅拌0.25小时，并然后于90℃下加热2小时。冷却至RT后，将溶液用EtOAc稀释，并用稀的HCl溶液、稀的NaHCO3溶液和盐水洗。将其干燥，过滤并蒸发，得到无色油状物(1.74g)，将其在二氧化硅上纯化，用0-15％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物4-甲基-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D26)(596mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(3H，s)，1.45(9H，s)，1.54(2H，m部分被水遮蔽)，1.95(2H，m)，3.15(2H，m)，3.62(2H，br.m)，4.59(1H，br.s)，5.06(2H，s)和7.45(5H，m)。
说明27
4-溴-1-氟-2-[2-(甲氧基)乙烯基]苯(D27)
将5-溴-2-氟苯甲醛(3.2g，15mmol)和[(甲氧基)甲基](三苯基)氯化(8.5g，25mmol)在1，2-二氯乙烷(50ml)中的悬浮液用聚苯乙烯上的2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)(12.5g，大约25mmol碱当量，通过装填)处理，并温热至75℃两小时。冷却该混合物至50℃，并再搅拌12小时，然后温热至80℃3小时。冷却该混合物，过滤并蒸发。将残余物溶于乙醚(50ml)中，过滤并蒸发乙醚，得到残余物，将其通过快速色谱法(Biotage FM2：70g二氧化硅柱，用100％戊烷至100％二氯甲烷洗脱)纯化，得到1.2g的无色蜡状的大约1∶1的E和Z异构体的混合物4-溴-1-氟-2-[2-(甲氧基)乙烯基]苯(D27)。
E-异构体1H NMR(CDCl3)δ 3.71，(3H，s)，)，5.76(1H，d，J＝13.2Hz)，6.88(1H，dd)，7.14(1H，d，J＝13.2 Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝6.8Hz)，
Z-异构体1H NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，5.39(1H，d，J＝7.2Hz，6.26(01H，d，J＝7.2Hz)，6.86(1H，dd)，7.17-7.22(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)。
说明28
4-氟-3-[2-(甲氧基)乙烯基]苯基苯基砜(D28)
在氩气下，将4-溴-1-氟-2-[(E)-2-(甲氧基)乙烯基]苯(D27)(1.15g，5mmol)的THF(10ml)溶液冷却至-78℃，加入叔-丁基锂的溶液(1.5M的戊烷溶液，6.67mL，10mmol)，随后在5分钟后，加入苯基磺酰氟(1.2g，7.5mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(1mL)终止。将混合物温热至室温，蒸发并将残余物通过快速色谱法(用100％戊烷至100％乙酸乙酯洗脱，使用Biotage快速法二氧化硅(flashsilica))纯化，得到澄清油状物的4-氟-3-[2-(甲氧基)乙烯基]苯基苯基砜(D28)，通过LCMS确定大约1.05g(72％)，大约92％纯度。
(ES)：m/z(M+H)+293；C15H13FO3S计算值M＝292.
说明29
4-氨基-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D29)
将4-甲基-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D26)(596mg，1.71mmol)的乙醇(12ml)溶液用10％钯/碳(200mg；50％水)在环境温度和压力下氢化42小时。过滤催化剂，并将滤液蒸发至干，得到白色泡沫状的4-氨基-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D29)。将其不需纯化用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.45(9H，s)，1.59(2H，m)，1.72(2，m)，3.37(2H，m)，3.57(2H，m)和7.15-7.40(5H，m)。
说明30
4-({2-[2-氟-5-(苯基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D30)
将粗的4-氟-3-[2-(甲氧基)乙烯基]苯基苯基砜(D28)溶液(300mg，大约1.05mmol)溶于甲酸(98％，3ml)中，并在RT下静置16小时，加入1，2-二氯乙烷(30ml)，并将混合物用饱和的乙酸钠水溶液(10mL)洗。分离DCE相，并用乙酸(3滴，～50mg)、4-氨基-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D29)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.1mmol，445mg)处理，并在RT下搅拌16小时。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，并将残余物在Biotage胺化的二氧化硅(用己烷-乙酸乙酯洗脱)上通过快速色谱法纯化，并在标准硅胶上进一步纯化，用0-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到223mg的4-({2-[2-氟-5-(苯基磺酰基)苯基]-乙基}氨基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D30)。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，s)，1.38(4H，m)，1.45(9H，s)，2.78(4H，br.s)，3.20(2H，m)，3.37(2H，m)，7.13(1H，t J＝14.2Hz)，7.51(3H，m)7.80(1H，m)和7.91(3H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+477；C25H33FN2O4S计算值M＝476。
说明31
4-甲基-4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D31)
将4-({2-[2-氟-5-(苯基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D30)(142mg，0.30mmol)的DMSO(5ml)溶液在110℃下在氩气下加热3天。将反应溶液蒸发至干，并将残余物在EtOAc和稀的K2CO3水溶液之间分配。分离有机相，并用水和和盐水洗。将其经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状的粗产物(141mg)。将其在二氧化硅上纯化，用己烷/EtOAc 3∶1至2∶1洗脱，得到～3∶1比例的标题化合物和相应吲哚的混合物。将其(94mg，0.21mmol)在DMF(5ml)中的溶液用Eschenmoser盐(20mg，0.11mmol)处理，并在氩气下在55℃下加热。2小时后，再加入Eschenmoser盐(60mg，0.33mmol)，并使温度升至65℃。在另外2小时后，将反应溶液冷却，并蒸发至干。将残余物在EtOAc和稀的K2CO3水溶液之间分配，分离有机相，并用水和盐水洗。将其经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的粗产物。将其在二氧化硅上纯化，用己烷/EtOAc 3∶1洗脱，得到纯的标题化合物4-甲基-4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D31)(62mg)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.26(3H，s)，1.45(9H，s)，1.66(2H，m部分被水遮蔽)，2.12(2H，m)，2.90(2H，tJ＝8.2Hz)，3.40(2H，m)，3.50(4H，m)，6.67(1H，dJ＝8.4Hz)，7.50(4H，m)，7.60(1H，m)和7.90(2H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+457；C25H32N2O4S计算值M＝456。
说明32
3-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D32)
由3-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D10)和苯基亚磺酸钠，按照与说明4实例(i)类似的方法，在110℃下加热16小时进行制备。得到白色固体的3-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D32)(92％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(9H，s)，2.04(2H，m)，3.00(2H，t，J＝8.5Hz)，3.40(2H，m)，3.53(4H，m)，4.15(1H，m)，6.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(4H，m)，7.68(1H，m)，7.90(2H，m)。MS：m/z(M-tBu+H)+373，C23H28N2O4S计算值429。
说明33
4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D33)
由4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D13)和苯基亚磺酸钠，按照与说明4(实例i)类似的方法，在110℃下加热16小时进行制备。得到白色固体的4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D33)(71％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.48(9H，s)，1.56-1.94(6H，m)，2.96(2H，m)，3.21-3.66(7H，m)，6.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.51(4H，m)，7.65(1H，m)，7.89(2H，m)，MS：m/z(M-tBu+H)+373，C25H32N2O4S计算值457。
说明34
4-[7-氟-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D34)
由4-(7-氟-5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D11)和苯基亚磺酸钠，按照与说明4类似的方法，在110℃下加热16小时进行制备。得到无色油状的4-[7-氟-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D34)(139mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46(9H，s)，1.58(2H，m)，1.74(2H，m)，2.74(2H，m)，3.01(2H，t，J＝8.8Hz)，3.51(2H，t，J＝9.0Hz)，3.98(1H，m)，4.13(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝12Hz & 1.8hz)，7.46-7.55(3H，m)，7.90(2H，m)。
MS：m/z(M-tBu+H)+405，C24H29FN2O4S计算值461。
说明35
4-[7-氯-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D35)
由4-(7-氯-5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D12)和苯基亚磺酸钠，按照与说明4(实例i)类似的方法，在110℃下加热16小时进行制备。得到白色固体的4-[7-氯-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D35)(90％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46(9H，s)，1.61(2H，m)，1.75(2H，d，J＝11.6)，2.75(2H，m)，2.97(2H，t，J＝9.0Hz)，3.53(2H，t，J＝9.0Hz)，4.21(2H，m)，4.65(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47-7.61(3H，m)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(2H，m)。
MS：m/z(M-tBu+H)+421&423，C24H29ClN2O4S计算值476 & 478。
说明36
4-{5-[(4-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D36)
由4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)和4-氟苯磺酰氟(D14)，使用正丁基锂(1.5当量)，按照与说明45类似的方法进行制备。得到黄色泡沫状的4-{5-[(4-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D36)(48％)。
MS：m/z(M-tBu+H)+405，C24H29FN2O4S计算值460。
说明37
4-{5-[(2-氰基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D37)
由4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)和2-氰基苯磺酰氟(D16)，使用叔-丁基锂(2当量)，按照与说明28类似的方法进行制备。将4-{5-[(2-氰基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D37)通过硅胶色谱法，然后使用质量定向的制备HPLC进行纯化，得到黄色油状物(14％)。
MS：m/z(M-tBu+H)+412，C25H29N3O4S计算值467。
说明38
4-{5-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D38)
由4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)和3-氰基苯磺酰氟(D17)，使用叔-丁基锂(2当量)，按照与说明28类似的方法进行制备。将4-{5-[(3-氰基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D38)在二氧化硅上纯化，并然后使用质量定向的制备HPLC纯化，得到黄色油状物(36％)。
MS：m/z(M-tBu+H)+412，C25H29N3O4S计算值467。
说明39
4-{5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D39)
由4-{5-[(2-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46)，使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.1当量)，按照与说明2类似的方法进行制备。在反应过程中，加入另外的0.5当量的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，并将该反应搅拌总共18小时。得到黄色油状的4-{5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D39)(95％)。
MS：m/z(M-tBu+H)+403，C24H27FN2O4S计算值458。
说明40
4-{5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D40)
由4-{5-[(3-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D45)，使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.5当量)，按照与说明2类似的方法进行制备。将该反应搅拌总共18小时。得到黄色固体的4-{5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D40)(62％)。
MS：m/z(M-tBu+H)+403，C24H27FN2O4S计算值458。
说明41
4-(5-{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D41)
在氩气气氛下，在干燥箱中干燥的3-颈圆底烧瓶中将4-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D1)(400mg，1.05mmol)溶于干燥的THF(5ml)中，并冷却至-78℃。滴加叔丁基锂(1.5M的戊烷溶液，1.4mL，2.1mmol)，并将混合物搅拌10分钟，随后加入3-(甲氧基)苯磺酰氟(D25)(299mg，1.57mmol)在干燥的THF(2ml)中的溶液。将反应混合物保持在-78℃下，随后温热至室温。该反应通过LC-MS监控。1小时后，该反应用水终止，并用乙醚萃取；将该有机物用盐水洗，经MgSO4干燥，并浓缩，得到黄色油状物(550mg)。将粗产物通过用梯度的EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(20g二氧化硅柱)纯化，生成无色油状的所需产物4-(5-{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D41)(270mg，45％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(9H，s)，1.60(2H，m)，1.75(2H，m)，2.77(2H，bt)，3.00(2H，t)，3.51(3H，m)，3.83(3H，s)，4.25(2H，bd)，6.32(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.45(4H，m)，7.65(1H，dd)。
说明42
4-{5-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D42)
使用与说明41类似的方法，但使用磺酰氟(D24)进行制备。
MS：m/z(M+Na+)+500，C23H31N3O4S2计算值477。
说明43
4-{5-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D43)
使用与说明41类似的方法，但使用磺酰氟(D23)进行制备。
MS：m/z(M+Na+)+497，C24H34N4O4S计算值474。
说明44
4-{5-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D44)
在氩气下，将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(1.5g，3.5mmol)在干燥的THF(15ml)中的溶液冷却至-78℃，并滴加tert-BuLi(1.5M的戊烷溶液；4.7mL，7mmol)。将生成的淡黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，并然后滴加2，5-二氟苯磺酰氟(D19)(1.03g，5.25mmol)在干燥的THF(2ml)中的溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌0.5小时，并然后用1小时温热至RT。加入饱和的NH4Cl水溶液，并将反应用EtOAC稀释。然后将其用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，剩下粗产物(1.9g)。将其在二氧化硅上纯化，用0-40％梯度的EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-{5-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D44)(1g，60％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.47(9H，s)，1.58(2H，m)，1.75(2H，m)，2.77(2H，bt)，3.02(2H，t)，3.54(3H)，4.12(2H，bs)，6.35(1H，d)，7.06(1H，m)，7.18(1H，m)，7.53(1H，s)，7.75(2H，m)
说明45
4-{5-[(3-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D45)
在氩气下，将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(856mg，2.0mmol)在干燥的THF(10ml)中的溶液冷却至-78℃，并滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液；0.880mL，2.2mmol)。将生成的淡黄色溶液在-78℃下搅拌15分钟，并滴加3-氟苯磺酰氟(D15)(534mg，3.0mmol)在干燥的THF(1ml)中的溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌0.5小时，并然后用1小时温热至RT。加入饱和的NH4Cl水溶液(2ml)，并将反应用EtOAC稀释。然后将其用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，剩下粗产物。将其在二氧化硅上纯化，用己烷/EtOAc(4∶1至2∶1)洗脱，得到4-{5-[(3-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D45)(214mg，23％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.55(2H，m)，1.74(2H，m)，2.77(2H，m)，3.00(2H，t J＝8.6Hz)，3.52(3H，m)，4.24(2H，br.m)，6.34(1H，d J＝8.4Hz)7.19(1H，m)，7.43(2H，m)，7.57(1H，m)和7.68(2H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+461；C24H29FN2O4S计算值M＝460。
说明D46
4-{5-[(2-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46)
在氩气下，将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(656mg，1.53mmol)在干燥的THF(8ml)中的溶液冷却至-78℃，并滴加sec-BuLi(1.4M的环己烷溶液；1.31mL，1.84mmol)。将生成的淡黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，并然后滴加2-氟苯磺酰氟(D48)(422mg，2.37mmol)在干燥的THF(2ml)中的溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌1小时，并然后用1小时温热至RT。加入饱和的NH4Cl水溶液(2ml)，并将反应用EtOAC稀释。然后将其用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，剩下粗产物4-{5-[(2-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46)。将其在二氧化硅上纯化，用己烷/EtOAc(4∶1至2∶1)洗脱，得到标题化合物(257mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.47(9H，s)，1.55(2H，m)，1.75(2H，m)，2.77(2H，m)，3.00(2H，t J＝8.6Hz)，3.52(3H，m)，4.24(2H，br.m)，6.35(1H，d J＝8.4Hz)7.06(1H，m)，7.26(1H，m，部分被CHCl3遮蔽)，7.52(2H，m)，7.72(1H，m)和8.04(1H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+461；C24H29FN2O4S计算值M＝460。
说明47
4-{5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D47)
在氩气下，将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(642mg，1.5mmol)在干燥的THF(8ml)中的溶液冷却至-78℃，并滴加tert-BuLi(1.5M的戊烷溶液；2.0mL，3.0mmol)。将生成的淡黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，并然后滴加3，5-二氟苯磺酰氟(D52)(441mg，2.25mmol)在干燥的THF(2ml)中的溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌1.25小时，并然后用2.5小时温热至RT。加入饱和的NH4Cl水溶液(2ml)，并将反应用EtOAC稀释。然后将其用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，剩下粗产物。将其在二氧化硅上纯化，用0-25％梯度的EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-{5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D47)(216mg，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.47(9H，s)，1.55(2H，m)，1.75(2H，m)，2.77(2H，m)，3.02(2H，t J＝8.6Hz)，3.54(3H，m)，4.25(2H，br.m)，6.35(1H，d J＝8.4Hz)，6.92(1H，m)，7.40(2H，m)，7.45(1H，d J＝1.6Hz)和7.64(1H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+479；C24H28F2N2O4S计算值M＝478。
说明48
2-氟苯磺酰氟(D48)
将氟化钙和氟化钾(2.91g，装填3.45mmol/g)的4∶1混合物(其按照与“J.C.S.Chem.Comm.，(1986)，793”类似的方法进行制备)加入到2-氟苯磺酰氯(0.066mL，0.973g，5.0mmol)的乙腈(10ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌48小时。
将氟化钙和氟化钾通过celite过滤除去，用另外的乙腈(2×5mL)洗涤。将生成的溶液蒸发至干。得到无色油状的2-氟苯磺酰氟(D48)(470mg，53％)。
13C-NMR(CDCl3)：δ118.5(d，J＝20Hz)，122.3(m)，125.7(s)，131.6(s)，138.9(s)，160.5(d，J＝260Hz)。
说明49
2-氯苯磺酰氟(D49)
见表1。
说明50
3-氯苯磺酰氟(D50)
见表1。
说明51
4-氯苯磺酰氟(D51)
见表1。
说明52
3，5-二氟苯磺酰氟(D52)
见表1。
下列的说明是使用合适的磺酰氯和类似于说明15或48所详细说明的方法进行制备。
表1
Figure A20058004199000361
Figure A20058004199000371
Figure A20058004199000391
说明53
4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D53)
在氩气下，将4-[5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D3)(414mg，0.943mmol)和Eschenmoser盐(272mg，1.47mmol)在DMF中于55℃下搅拌1小时。冷却后，将反应溶液蒸发至干，并将残余物在EtOAc和饱和的NaHCO3溶液之间分配。分离有机层，并用另外的饱和的NaHCO3溶液(x1)和盐水(x1)洗。然后将其经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到米黄色泡沫状物质(495mg)。将其在二氧化硅(20g)上纯化，用0-5％梯度的MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D53)(337mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.89(2H，m)，2.02(2H，m)，2.28(6H，s)，2.90(2H，m)，3.63(2H，s)，4.34(3H，m)，7.26(1H，s，被CHCl3遮蔽)，7.40(1H，d J＝8.8Hz)，7.50(3H，m)，7.72(1H，d J＝8.8Hz)，7.97(2H，m)和8.38(1H，s)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+498；C27H35N3O4S计算值M＝497。
说明54
4-[3-甲基-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D54)
在室温下，在大气压下，将4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D53)(337mg，0.678mmol)在乙醇(15ml)中，经10％Pd/C(200mg)氢化19小时。此后LC/MS显示几乎没有反应。过滤催化剂，并将滤液在60psi下经10％Pd/C(500mg)氢化56小时；LC/MS显示大约30％转化。过滤该催化剂，并蒸发滤液，剩下无色油状物(278mg)。将其在二氧化硅(10g)上纯化，用己烷/EtOAc(3∶1至3∶2)洗脱，得到无色油状的4-[3-甲基-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D54)(80mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.87(2H，m)，2.00(2H，m)，2.34(3H，s)，2.89(2H，m)，4.31(3H，m)，7.06(1H，s)，7.37(1H，d J＝8.8Hz)，7.49(3H，m)，7.72(1H，d J＝8.8Hz)，7.96(2H，m)和8.25(1H，s)。MS(电喷射)：m/z(M+Na)+477；C25H30N2O4S计算值M＝454。
实施例1
5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐(E1)
在室温下，将4-[5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D3)(290mg，0.65mmol)溶于4M HCl的1，4-二烷(20ml)溶液中。1小时后，蒸发溶剂，得到白色固体的5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐(E1)(245mg)：
1H NMR(CD3OD)δ.2.21-2.28(4H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.54(2H，d)，4.81(1H，m)，6.74(1H，d)7.50-7.60(4H，m)，7.71(2H，s)，7.93(2H，d)，8.27(1H，s)；MS：m/z(M+H)+341；C19H20SN2O2计算值：340。
实施例2
1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚盐酸盐(E2)
将5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐(E1)(120mg，0.32mmol)、37％甲醛的水溶液(0.2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.3mmol)的混合物悬浮在1，2-二氯乙烷(5ml)中，并在室温下搅拌18小时。将混合物通过SCX柱(10g)过滤，用二氯甲烷(2×10ml)和甲醇(2×10ml)洗涤，然后将产物用10％氨水(d＝0.88)的甲醇溶液洗脱，得到白色固体的1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚。将其用1M HCl的Et2O(1ml)溶液处理，并蒸发，得到1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚盐酸盐(E2)(60mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ.2.15(2H，d)，2.36(2H，dd)，2.80(3H，d)，3.18(2H，dd)，3.55(2H，d)，4.77(1H，brt.)，6.75(1H，d)，7.55-7.65(4H，m)，7.70(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.94(1H，d)，8.27(2H，d)，10.4(1H，br.s)；MS：m/z(M+H)+355；C20H22SN2O2计算值：354。
实施例3
5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E3a)实例(i)
Figure A20058004199000411
在室温下，将4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D4)(234mg，0.52mmol)溶于4M HCl的1，4-二烷(20ml)溶液中。1小时后，蒸发溶剂，得到白色固体的5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E3a)(200mg)。
1H NMR(CD3OD)δ.1.86-2.01(4H，m)，3.01(2H，t)，3.15(2H，dt)，3.48-3.67(4H，m)，3.89(1H，tt)，6.59(1H，d)7.49-7.63(5H，m)，7.86(2H，d)；MS：m/z(M+H)+343；C19H22SN2O2计算值：342。
实例(ii)
将化合物D4(6.5g，14.7mmol)溶于MeOH(200ml)中，并立刻加入HCl(4M的1，4-二烷溶液，100ml)，得到紫色的溶液，将其在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物浓缩至干，并将生成的物质由EtOH(130ml)重结晶，得到所需产物(E3a)(4.54g，82％)。
5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E3b)
实例(i)
Figure A20058004199000421
将5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E3a)(90mg)溶于乙酸乙酯(25ml)中，并用碳酸氢钠然后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到黄色油状的5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E3b)(60mg)。
MS：m/z(M+H)+343，C19H22N2O2S计算值342。
实例(ii)
在室温下，将4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D4)(1.39g)在4M HCl的1，4-二烷(5ml)溶液中搅拌1小时。蒸发溶剂，并将生成的白色固体在乙酸乙酯(250ml)和水(250mL)之间分配。加入两滴浓氢氧化钠溶液使溶液呈碱性。分离有机相，并将水层用乙酸乙酯(250mL)萃取。合并有机相，并用盐水(100ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，生成1.02g的黄色胶状物。将该胶状物由乙酸乙酯重结晶，生成130mg的白色固体。将残余物蒸发至干，生成890mg灰白色的泡沫状物质。得到5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E3b)(130mg+890mg)，其与实例(i)中制备的化合物的波谱一致。
实施例4
1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E4)
Figure A20058004199000422
将5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E3a)(170mg，0.45mmol)、37％甲醛的水溶液(0.2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.382mg，1.8mmol)的混合物悬浮在1，2-二氯乙烷(6ml)中，并在室温下搅拌18小时。通过SCX柱(10g)过滤该混合物，用二氯甲烷(2×15ml)和甲醇(2×15ml)洗涤，然后将产物用10％氨水(d＝0.88)的甲醇溶液洗脱，得到白色固体。将其用1MHCl的Et2O溶液(1ml)处理，并蒸发，得到1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E4)(137mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.82(2H，d)，2.00(2H，dd)，2.71(3H，d)，2.97(2H，t)，3.05(2H，dd)，3.40(4H，dd)，3.79(1H，tt)，6.59(1H，d)，7.46(1H，s)，7.54-7.63(4H，m)，7.86(2H，dd)，10.5(1H，br.s)；MS：m/z(M+H)+357C20H24SN2O2计算值：356.
实施例5
3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E5)
Figure A20058004199000431
向5-碘-3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D8)(370mg，1mmol)和苯亚磺酸钠盐(197mg，1.2mmol)在干燥的甲苯(6ml)中的悬浮液中加入Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨)(xantphos)(29mg，0.05mmol)、Cs2CO3(489mg，1.5mmol)和氯化四丁基铵(334mg，1.2mmol)。将混合物在氩气下在80℃下搅拌，并在15小时后，将其冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并通过celite填料(pad)过滤。然后将其浓缩至干，并将粗产物(800mg)加于Biotage(25+S)胺柱，并用梯度的EtOAc的己烷溶液洗脱，分离得到3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚(130mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(6H，s)，1.75(4H，m)，2.04(2H，m)，2.30(3H，s)，2.94(2H，d)，3.26(2H，s)，3.39(1H，五重峰)，6.33(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.47(2H，m)，7.48(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d)。
将该化合物溶于甲醇中，并用1mol当量的HCl(1M的Et2O溶液)处理，蒸发后得到HCl盐：3，3-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E5)。
MS：m/z(M+H)+385，C22H28N2O2S计算值384。
实施例6
1-(八氢-7-中氮茚基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E6)
Figure A20058004199000441
向5-溴-1-(八氢-7-中氮茚基)-2，3-二氢-1H-吲哚(D7)(300mg，0.94mmol)在干燥的甲苯(5.3ml)中的溶液中加入苯亚磺酸钠盐(230mg，1.4mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)、xantphos(28mg，0.05mmol)、Cs2CO3(457mg，1.4mmol)和氯化四丁基铵(312mg，1.12mmol)。将混合物在氩气氛下在回流下搅拌，并在20小时后，将其冷却至室温，并通过celite填料过滤，并用二氯甲烷洗。然后将其浓缩至干，并将粗产物(660mg)加于Biotage(25+M)胺柱，并用梯度的EtOAc的己烷溶液洗脱。将所需产物进一步通过SCX(1g)柱纯化，用二氯甲烷、甲醇洗，并用氨的甲醇溶液洗脱，并然后使用质量定向的制备HPLC纯化，并通过将1mol当量的HCl(1M的Et2O溶液)加入到产物在二氯甲烷中的溶液中来将产物转化为HCl盐。将该化合物用醚研磨，得到1-(八氢-7-中氮茚基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E6)(11mg，3％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.78(2H，m)，2.15(7H，m)，3.05(4H，m)，3.60(3H，m)，3.68(1H，d)，3.97(1H，m)，6.58(1H，d)，7.52(4H，m)，7.62(1H，d)，7.86(2H，d)。
MS：m/z(M+H)+383，C22H26N2O2S计算值382。
实施例7
1-(4-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E7)
Figure A20058004199000442
参见表3
实施例8
5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E8)
将4-{5-[(3-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D45)(210mg，0.456mmol)用4M HCl的二烷溶液(7.5ml)处理，并将生成的混合物在RT下搅拌1.25小时。然后将其蒸发至干，并将生成的白色固体用乙醚研磨，过滤并真空干燥，得到灰白色固体的5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E8)(170mg，94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 1.82(4H，m)，3.00(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50(2H，t J＝8.4Hz)，3.85(1H，m，部分被水遮蔽)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，m)，7.63(2H，m)，7.71(2H，m)，8.64(1H，br，m)和8.86(1H，br.m)。MS(ES)：m/z(M+H)+361；C19H21FN2O2S计算值M＝360。
实施例9
5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E9)
Figure A20058004199000452
在氩气下，将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(656mg，1.53mmol)在干燥的THF(8ml)中的溶液冷却至-78℃，并滴加sec-BuLi(1.4M的环己烷溶液；1.31mL，1.84mmol)。将生成的淡黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，并然后滴加2-氟苯磺酰氟(D48)(422mg，2.37mmol)在干燥的THF(2ml)中的溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌1小时，并然后用1小时温热至RT。加入饱和的NH4Cl水溶液(2ml)，并将反应用EtOAC稀释。然后将其用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，剩下粗产物4-{5-[(2-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46)。将其在二氧化硅上纯化，用己烷/EtOAc(4∶1至2∶1)洗脱，得到标题化合物(257mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.55(2H，m)，1.75(2H，m)，2.77(2H，m)，3.00(2H，t J＝8.6Hz)，3.52(3H，m)，4.24(2H，br.m)，6.35(1H，d J＝8.4Hz)7.06(1H，m)，7.26(1H，m，部分被CHCl3遮蔽)，7.52(2H，m)，7.72(1H，m)和8.04(1H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+461；C24H29FN2O4S计算值M＝460。
按照与E8中所述的类似方法，将4-{5-[(2-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D46)(250mg，0.54mmol)用4M HCl的二烷溶液(7.5ml)处理，得到5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E9)。
MS(ES)：m/z(M+H)+361；C19H21FN2O2S计算值M＝360。
实施例10
5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E10)
Figure A20058004199000461
在氩气下，将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)(642mg，1.5mmol)在干燥的THF(8ml)中的溶液冷却至-78℃，并滴加tert-BuLi(1.5M的戊烷溶液；2.0mL，3.0mmol)。将生成的淡黄色溶液在-78℃下搅拌10分钟，并然后滴加3，5-二氟苯磺酰氟(D52)(441mg，2.25mmol)在干燥的THF(2ml)中的溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌1.25小时，并然后用2.5小时温热至RT。加入饱和的NH4Cl水溶液(2ml)，并将反应用EtOAC稀释。然后将其用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，剩下粗产物。将其在二氧化硅上纯化，用0-25％梯度的EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-{5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D47)(216mg，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.47(9H，s)，1.55(2H，m)，1.75(2H，m)，2.77(2H，m)，3.02(2H，t J＝8.6Hz)，3.54(3H，m)，4.25(2H，br.m)，6.35(1H，d J＝8.4Hz)，6.92(1H，m)，7.40(2H，m)，7.45(1H，d J＝1.6Hz)和7.64(1H，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+479；C24H28F2N2O4S计算值M＝478。
按照与E8中所述的类似方法，将4-{5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D47)用4M HCl的二烷溶液处理。将产物5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E10)由乙醇重结晶。
MS(电喷射)：m/z(M+H)+379；C19H20F2N2O2S计算值M＝378。
实施例11
5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E11)
Figure A20058004199000471
参见表2。
实施例12
5-[(2-氯苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E12)
Figure A20058004199000472
参见表2。
实施例13
5-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E13)
Figure A20058004199000473
参见表2。
实施例14
5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐(E14)
参见表3
实施例15
5-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E15a)和5-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E15b)
Figure A20058004199000482
由4-{5-[(4-氟苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D36)，按照与(E3)类似的方法进行制备。将粗产物使用质量定向的制备HPLC纯化。合并合适的级分，并蒸发至干，并然后用1M盐酸的乙醚溶液处理。然后将其蒸发至干，溶于丙-2-醇中，过滤，并浓缩。将5-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E15a)由热的丙-2-醇结晶，得到白色固体(23％)。
MS：m/z(M+H)+361，C19H21FN2O2S计算值360。
将结晶残余物通过SCX柱，用甲醇并然后用氨的甲醇溶液洗脱。得到白色固体的5-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E15b)(34％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.61(2H，m)，1.76(2H，m)，2.69(2H，td，J＝12.2Hz &2.4Hz)，2.99(2H，t，J＝8.6Hz)，3.19(2H，m)，3.47(1H，m)，3.56(2H，t，J＝8.6Hz)，6.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，m)，7.44(1H，d，J＝1.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4Hz & 2.0Hz)，7.89(2H，m)。
实施例16
1-(六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E16a)和1-(六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E16b)
由4-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(D33)，按照与实施例(E3a)的方法类似的方法进行制备。在此情况下，然后将产物使用SCX柱纯化，用甲醇并然后用氨的甲醇溶液洗脱。得到白色固体的1-(六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E16a)(99％)。
MS：m/z(M+H)+357，C20H24N2O2S计算值356。
然后将1-(六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E16a)的试样用1M盐酸的乙醚溶液处理，蒸发至干，并冷冻干燥以去除水。得到白色固体的1-(六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E16b)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.93-2.23(6H，m)，3.01(2H，t，J＝8.2Hz)，3.17(2H，m)3.36-3.49(2H，m)，3.58(2H，t，J＝8.4Hz)，3.84(1H，m)，6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.53(4H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(2H，m)，9.79(2H，s宽)。MS：m/z(M+H)+357，C20H24N2O2S计算值356。
实施例17
5-(苯基磺酰基)-1-(3-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E17a)和5-(苯基磺酰基)-1-(3-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E17b)
Figure A20058004199000492
由3-[5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(D32)，按照与实施例3a的方法类似的方法进行制备。将产物使用SCX柱纯化，用甲醇并然后用氨的甲醇溶液洗脱。得到白色固体的5-(苯基磺酰基)-1-(3-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E17a)(87％)。
MS：m/z(M+H)+329，C18H20N2O2S计算值328。
然后将5-(苯基磺酰基)-1-(3-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E17a)的试样用1M盐酸的乙醚溶液处理，蒸发至干，并冷冻干燥以去除水。得到白色固体的5-(苯基磺酰基)-1-(3-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E17b)。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.21(2H，m)，3.04(2H，t，J＝8.2Hz)，3.28-3.61(6H，m)，4.42(1H，m)，6.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.54(4H，m)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)10.02(2H，s宽)。MS：m/z(M+H)+329，C18H20N2O2S计算值328。
实施例18
7-氟-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E18a)和7-氟-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E18b)
Figure A20058004199000501
由4-[7-氟-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D34)，按照与(实施例3a)的方法类似的方法进行制备。将7-氟-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E18a)由乙醇和少量乙醚结晶，得到白色固体(39％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.98(2H，m)，2.19(2H，m)，2.96(2H，m)，3.03(2H，t，J＝8.6Hz)，3.54(4H，m)，4.11(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.6Hz)，7.45(1H，m)，7.49-7.56(3H，m)，7.89(2H，m)，9.59(1H，宽s)，9.74(1H，宽s)。MS：m/z(M+H)+361，C19H21ClN2O2S计算值360。
将结晶残余物通过SCX柱，用甲醇并然后用氨的甲醇溶液洗脱。得到无色油状的7-氟-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E18b)(41％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.64(2H，m)，1.75(2H，m)，2.69(2H，td，J＝12.2Hz &2.4Hz)，3.01(2H，t，J＝8.8Hz)，3.18(2H，m)，3.56(2H，t，J＝9.0Hz)，3.94(1H，m)，7.32(1H，d，J＝1.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝12.2Hz & 1.8Hz)，7.46-7.55(3H，m)，7.90(2H，m)。
实施例19
7-氯-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E19a)和7-氯-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E19b)
Figure A20058004199000511
由4-[7-氯-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D35)，按照与说明(E3a)类似的方法进行制备。由乙醇结晶得到白色固体的7-氯-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E19a)(35％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.98(2H，m)，2.23(2H，m)，2.98(4H，m)，3.59(4H，m)，4.78(1H，m)，7.39(1H，d，J＝1.6Hz)，7.47-7.57(3H，m)，7.62(1H，d，1.6Hz)，7.90(2H，m)，9.60(1H，s宽)，9.73(1H，s宽)。MS：m/z(M+H)+377 & 379，C19H21ClN2O2S计算值376 & 378。
将结晶残余物通过SCX柱，用甲醇并然后用氨的甲醇溶液洗脱。得到白色固体的7-氯-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E19b)(54％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.64(2H，m)，1.77(2H，m)，2.68(2H，td，J＝12.2Hz &2.0Hz)，2.96(2H，t，J＝8.8Hz)，3.14(2H，m)，3.58(2H，t，J＝9.0Hz)，4.59(1H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46-7.55(3H，m)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(2H，m)。
下列实施例：E11-E13、E24-E26是使用与充分示例性说明的实施例E9或E10中详细说明的那些方法相似的方法(参见注释栏)，通过将4-(5-碘-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D6)与磺酰氟(D18)、(D21)、(D22)、(D49)、(D50)和(D51)偶联，随后通过酸催化的脱保护步骤制备得到的。
表2
实施例号 磺酰氟 二氢吲哚基卤化物   方法     波谱表征   注释
    E11     D22     D6   E10 MS(ES)：m/z(M+H)+357；C20H24N2O2S计算值M＝356
    E12     D49     D6   E9 MS(ES)：m/z(M+H)+377和379；C19H21ClN2O2S计算值M＝376和378。 产物由乙醇重结晶
    E13     D51     D6   E9 MS(ES)：m/z(M+H)+377和379；C19H21ClN2O2S计算值M＝376和378 产物由乙醇重结晶
    E24     D50     D6   E10 MS(ES)：m/z(M+H)+377和379；C19H21ClN2O2S计算值M＝376和378。 产物由乙醇/乙醚重结晶
    E25     D18     D6   E10 MS(ES)：m/z(M+H)+379；C19H20F2N2O2S计算值M＝378。
    E26     D21     D6   E10 MS(ES)：m/z(M+H)+357；C20H24N2O2S计算值M＝356。
实施例20
2-{[1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]磺酰基}-苄腈盐酸盐(E20)
Figure A20058004199000531
参见表3
实施例21
3-{[1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]磺酰基}苄腈盐酸盐(E21)
参见表3
实施例22
5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐(E22)
参见表3
实施例23
5-{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E23)
Figure A20058004199000534
参见表3
实施例24
5-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E24)
Figure A20058004199000541
参见表2
实施例25
5-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E25)
Figure A20058004199000542
参见表2
实施例26
5-[(3-甲基苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E26)
Figure A20058004199000543
参见表2
实施例27
5-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E27)
Figure A20058004199000544
参见表3
实施例28
5-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E28)
Figure A20058004199000551
参见表3
实施例29
1-(4-哌啶基)-5-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E29)
Figure A20058004199000552
参见表3
下列实施例E7、E14、E20-E23、E27-E29是通过合适的氨基甲酸叔-丁酯D31、D37、D38、D40-D44、D46的酸介导的脱保护进行制备的。在每种情况下，所用的方法类似于充分示例性说明的实例E1、E3a或E8中详细说明的那些方法(参见注释栏)。
表3
  实施例号  起始物 方法 波谱表征     注释
  E7  D31 E8 1H NMR(d6-DMSO)δ1.22(3H，s)，1.83(2H，m)，2.29(2H，m)，2.90(2H，tJ＝8.4Hz)，3.08(4H，m)，3.50(2H，m，部分被水遮蔽)，6.89
(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，m)，7.59(3H，m)，7.87(2H，m)和8.82(1H，br，m)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+357；C20H24N2O2S计算值M＝356。
    E14     D46     E1 MS：m/z(M+H)+359，C19H19FN2O4S计算值358 产物由乙醚中沉淀出来，得到白色固体
    E20     D37     E3a MS：m/z(M+H)+368，C20H21FN3O2S计算值367。 产物由热的乙醇结晶，得到黄色固体
    E21     D38     E3a MS：m/z(M+H)+368，C20H21FN3O2S计算值367。 通过HPLC纯化产物，用1M HCl的乙醚溶液转化为HCl盐，并由热的乙醇结晶，得到黄色固体
    E22     D40     E1 MS：m/z(M+H)+359，C19H19FN2O4S计算值358。 由乙醚中沉淀出膏状固体的化合物
    E23     D41     E1 MS：m/z(M+H+)+373，C20H24N2O3S计算值372。 用于该反应的溶剂为甲
醇和4M HCl的1，4-二烷溶液的混合物；反应时间为1.5小时
  E27   D44   E1 MS：m/z(M+H+)+379，C19H20F2N2O2S计算值378。 反应时间为18小时；产物由iPrOH重结晶
  E28   D42   E1 MS：m/z(M+H+)+378，C18H23N3O2S2计算值377。 用于该反应的溶剂为甲醇和4M HCl的1，4-二烷溶液的混合物；通过SCX和Biotage胺化的二氧化硅色谱法进行纯化；并通过用1M HCl的乙醚溶液处理该甲醇溶液来转化为HCl盐
  E29   D43   E1 MS：m/z(M+H+)+375，C19H26N4O2S计算值374。 用于该反应的溶剂为1：
2甲醇：4MHCl的1，4-二烷溶液；通过SCX柱纯化，并通过用1M HCl的乙醚溶液处理该甲醇溶液来转化为HCl盐
实施例30
1-(1-甲基-3-吡咯烷基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E30)
Figure A20058004199000581
将5-(苯基磺酰基)-1-(3-吡咯烷基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E17a)(115mg，0.350mmol，1.0当量)和甲醛(0.13mL，37wt.％的水溶液，1.75mmol，5.0当量)的二氯乙烷(2.0ml)溶液在室温下搅拌10分钟。分批加入三乙酰氧基硼氢化物(297mg，1.40mmol，4.0当量)，并将溶液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物在二氯甲烷(30ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离有机相，用另外的15ml碳酸氢钠溶液、盐水(15ml)洗，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。将生成的无色油状物使用SCX柱纯化，用甲醇并然后用氨的甲醇溶液(1M)洗脱。合并合适的级分，并蒸发至干，得到105mg的无色油状物。然后将其用1M盐酸的乙醚溶液处理，并蒸发至干。将产物冷冻干燥以去除水。得到白色固体的1-(1-甲基-3-吡咯烷基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E30)(102mg，77％)。
MS：m/z(M+H)+343，C19H22N2O2S计算值342。
实施例31
1-(1-甲基-六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E31)
Figure A20058004199000591
由1-(六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E16a)和甲醛，按照与实施例4类似的方法进行制备。将反应混合物蒸发至干，溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗两次，然后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干；随后使用SCX柱纯化，并用1M盐酸的乙醚溶液处理。将产物冷冻干燥以去除水。得到白色固体的1-(1-甲基-六氢-1H-氮杂-4-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E31)(68％)。
MS：m/z(M+H)+371，C21H26N2O2S计算值370。
实施例32
7-氯-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E32)
Figure A20058004199000592
由7-氯-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E19b)和甲醛，按照与E4类似的方法进行制备。将反应混合物蒸发至干，溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗两次，然后用盐水洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干；随后使用SCX柱纯化，并用1M盐酸的乙醚溶液处理。将7-氯-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E32)由乙醇和少量乙醚结晶，得到淡黄色固体(60％)。
MS：m/z(M+H)+391 & 393，C20H23ClN2O2S计算值390 & 392。
实施例33
1-(1-乙基-4-哌啶基)-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚盐酸盐(E33)
由4-{5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(E22)，按照与实施例37类似的方法进行制备，但使用乙醛代替2-甲基丙醛。将粗产物使用质量定向的反相色谱法、SCX柱纯化，并然后在二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和甲醇(0-20％)洗脱。合并合适的级分，并蒸发至干。将残余物用1M盐酸的乙醚溶液处理。1-(1-乙基-4-哌啶基)-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚盐酸盐(E33)由乙醚中沉淀出来，得到黄色固体(3％)。
MS：m/z(M+H)+387，C21H23FN2O2S计算值386。
实施例34
5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E34)
Figure A20058004199000602
由5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E10)和丙醛，按照与实施例37类似的方法进行制备，然而产物不是用质量定向的反相色谱法纯化，而是在二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和甲醇(0-20％)洗脱进行。合并合适的级分，并蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷中，并用1M盐酸的乙醚溶液处理。然后将5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E34)由丙-2-醇结晶，得到黄色固体(47％)。
MS：m/z(M+H)+421，C22H26F2N2O2S计算值420。
实施例35
1-(1-乙基-4-哌啶基)-5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚盐酸盐(E35)
Figure A20058004199000611
此化合物是由5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E51)，使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，使用与D2中所述的类似方法进行制备。将粗产物在二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和甲醇(0-20％)洗脱，并然后使用质量定向的反相色谱法纯化。将产物溶于二氯甲烷中，并用1M盐酸的乙醚溶液处理。将1-(1-乙基-4-哌啶基)-5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚盐酸盐(E35)由热的丙-2-醇结晶，得到白色固体(5％)。
MS：m/z(M+H)+405，C21H22F2N2O2S计算值404。
实施例36
1-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E36)
Figure A20058004199000612
将5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E3b)(150mg，0.396mmol，1.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(336mg，1.58mmol，4.0当量)和丙酮(0.044mL，0.594mmol，1.5当量)在二氯乙烷(3ml)中的悬浮液在室温下搅拌40小时。将粗产物使用SCX柱纯化，用甲醇并然后用甲醇/氨水洗脱。将合适的级分蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用水洗，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物用1M盐酸的乙醚溶液处理，蒸发至干，并由乙醚中沉淀出来。得到白色固体的1-[1-(2-甲基乙基)-4-哌啶基]-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E36)(26％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(6H，m)，1.94(2H，m)，2.84(4H，m)，3.00(2H，t，J＝8.2Hz)，3.51(3H，m)，3.61-3.74(3H，m)，6.31(1H，m)，7.44-7.53(4H，m)，7.67(1H，m)，7.89(2H，d，J＝6.8Hz)，12.3(1H，s宽)。
MS：m/z(M+H)+385，C22H28N2O2S计算值384。
实施例37
1-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E37)
Figure A20058004199000621
将5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E3b)(100mg，0.291mmol，1.0当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.438mmol，1.5当量)和2-甲基丙醛(0.040mL，0.438mmol，1.5当量)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的悬浮液在室温下搅拌20小时。将反应混合物在饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)和二氯甲烷(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水(20ml)洗，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。将反应混合物通过质量定向的反相色谱法纯化，生成产物的甲酸盐，然后将其溶于二氯甲烷中，并用1M盐酸的乙醚溶液处理。1-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E37)由乙醚中沉淀出来，得到白色固体(61mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.91(2H，m)，1.18(2H，d)，1.33(2H，m)，1.89(2H，m)，2.24(1H，m)2.80-2.92(4H，m)，3.01(2H，t)，3.61-3.70(4H，m)，4.22(1H，m)，6.32(1H，m)，7.45-7.56(4H，m)，7.68(1H，m)，7.71(2H，m)，12.2(1H，s宽)。MS：m/z(M+H)+399，C23H30N2O2S计算值398。
实施例38 1-[1-(2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E38)
Figure A20058004199000631
参见表4。
实施例39
1-(1-乙基-4-哌啶基)-5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E39)
Figure A20058004199000632
参见表4。
实施例40
5-(苯基磺酰基)-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E40)
Figure A20058004199000633
参见表4。
实施例41
5-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E41)
Figure A20058004199000634
参见表4。
实施例42
5-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E42)
Figure A20058004199000641
参见表4。
实施例43
5-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-1-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E43)
Figure A20058004199000642
参见表4。
实施例44
5-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E44)
参见表4。
实施例45
5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E45)
Figure A20058004199000651
参见表4。
实施例46
5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E46)
Figure A20058004199000652
将5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(GSK703427A)(E9)(370mg，0.928mmol)溶于1，2-二氯乙烷(11ml)中，并加入丙醛(270mg，4.64mmol)。10分钟后，加入NaHB(OAc)3(787mg，3.71mmol)，并将混合物搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷(40ml)稀释，用碳酸钾(5％，2×25ml)、盐水洗，并经MgSO4干燥。浓缩该溶液，得到黄色油状的粗物质(322mg)，将其通过用梯度MeOH(0-5％)的二氯甲烷溶液的快速色谱法(Flashmaster，20g柱)纯化。将作为游离碱的所需产物(281mg，0.7mmol)溶于少量MeOH中，并用HCl(1M的Et2O溶液，0.77mmol，0.77ml)处理，得到HCl盐；除去溶剂，并将生成的白色固体首先用己烷研磨，并然后由异丙醇(230mg在大约20mL中)重结晶。分离出白色结晶的所需产物5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E46)(183mg，45％)。
1H-NMR((CD3)2SO)：δ0.91(3H，t)，1.70(2H，m)，1.84(2H，d)，2.05(2H，q)，2.99(6H，m)，3.52(4H，t)，3.87(1H，m)，6.62(1H，d)，7.41(3H，m)，7.60(1H，d)，7.70(1H，m)，7.96(1H，t)。
MS：m/z(M+H+)+403，C22H27FN2O2S计算值402。
实施例47
5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E47)
Figure A20058004199000661
将5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E8)(111mg，0.28mmol)的1，2-二氯乙烷(3ml)悬浮液用37％甲醛水溶液(0.113mL，1.4mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌10分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(237mg，1.12mmol)，并将混合物在RT下搅拌另外2小时。然后加入二氯甲烷(20ml)，并将生成的混合物用5％K2CO3水溶液(2×10ml)和盐水(1×10mL)洗。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，剩下淡黄色油状物。将其溶于二氯甲烷(3ml)中，并用1M HCl的乙醚溶液处理。将生成的混浊溶液蒸发至干，并将残余物用乙醚研磨，得到白色固体。将其过滤并真空干燥，得到5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E47)63mg(55％)。
MS(电喷射)：m/z(M+H)+375；C20H23FN2O2S计算值M＝374。
实施例48
5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E48)
Figure A20058004199000662
参见表4。
实施例49
5-[(2-氯苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E49)
Figure A20058004199000671
参见表4。
实施例50
5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E50)
Figure A20058004199000672
参见表4。
实施例51
5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E51)
Figure A20058004199000673
参见表4。
实施例52
5-[(3，5-二氟苯基)磺酰基]-1-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E52)
Figure A20058004199000681
参见表4。
实施例53
5-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E53)
Figure A20058004199000682
参见表4。
实施例54
5-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E54)
Figure A20058004199000683
参见表4。
实施例55
5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E55)
Figure A20058004199000684
参见表4。
实施例56
5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E56)
Figure A20058004199000691
参见表4。
实施例57
5-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E57)
Figure A20058004199000692
参见表4。
实施例58
5-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E58)
参见表4。
实施例59
5-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-甲基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E59)
Figure A20058004199000701
参见表4。
实施例60
5-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E60)
Figure A20058004199000702
参见表4。
实施例61
5-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E61)
Figure A20058004199000703
参见表4。
实施例62
5-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1-(1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E62)
Figure A20058004199000711
参见表4。
实施例63
5-[(3-甲基苯基)磺酰基]-1-(1-乙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E63)
Figure A20058004199000712
参见表4。
实施例64
5-[(3-甲基苯基)磺酰基]-1-(1-丙基-4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E64)
Figure A20058004199000713
参见表4。
下列实施例E38-E45，E48-E64是通过使用特定的羰基化合物将仲胺实施例E8、E9、E10、E12、E24、E25、E26、E27进行还原胺化制备得到。在每种情况下，所用的方法类似于充分示例性说明的实例E30、E37、E46或E47中详细说明的那些方法(参见注释栏)。
表4
  实施例号   起始胺   羰基化合物   方法   波谱表征   注释
  E38   E3b   2，2-二甲基丙醛   E37   MS：m/z(M+H)+413，C24H32N2O2S计算值412。   游离碱-由甲醇结晶的白色固体-不需进一步纯化或转化为盐
  E39   E3b   乙醛   E37   MS：m/z(M+H)+371，C21H26N2O2S计算值370   白色固体
  E40   E3b   丙醛   E37   MS：m/z(M+H)+385，C22H28N2O2S计算值384。   米色固体
  E41   E15b   甲醛水溶液   E30   MS：m/z(M+H)+375，C20H23FN2O2S计算值374   由丙-2-醇和乙醚结晶为白色固体
  E42   E27   乙醛   E46   MS：m/z(M+H+)+407，C21H24F2N2O2S计算值406   没有结晶或研磨分离得到盐
  E43   E27   丙酮   E46   MS：m/z(M+H+)+421，C22H26F2N2O2S计算值420   没有结晶或研磨分离得到盐
  E44   E27   丙醛   E46   MS：m/z(M+H+)+421，C22H26F2N2O2S计算值420   没有结晶或研磨分离得到盐
  E45   E9   丙酮   E46   MS：m/z(M+H+)+   反应时间＝5
403，C22H27FN2O2S计算值402。   天
  E48   E9   甲醛水溶液   E47 MS(ES)：m/z(M+H)+375；C20H23FN2O2S计算值M＝374
  E49   E12   甲醛水溶液   E47 MS(ES)：m/z(M+H)+391和393；C20H23ClN2O2S计算值M＝390和392。   反应时间＝3小时；将产物由EtOH重结晶
  E50   E10   甲醛水溶液   E47 MS(ES)：m/z(M+H)+393；C20H22F2N2O2S计算值M＝392   反应时间＝3.5小时
  E51   E10   乙醛   E47 MS(ES)：m/z(M+H)+ 407；C21H24F2N2O2S计算值M＝406   反应时间＝20小时
  E52   E10   丙酮   E47 MS(ES)：m/z(M+H)+421；C22H26F2N2O2S计算值M＝420。   反应时间＝2天
  E53   E24   甲醛水溶液   E47 MS(ES)：m/z(M+H)+391和393；C20H23ClN2O2S   反应时间＝14小时
  计算值M＝390和392。
  E54   E24     乙醛   E47   MS(ES)：m/z(M+H)+405和407；C21H25ClN2O2S计算值M＝404和406   反应时间＝14小时；如在E54中将产物通过HPLC纯化，随后转化为HCl盐
  E55   E8     乙醛   E47   MS(ES)：m/z(M+H)+389；C21H25FN2O2S计算值M＝388   反应时间＝14小时；将产物由iPrOH重结晶
  E56   E8     丙醛   E47   MS(ES)：m/z(M+H)+403；C22H27FN2O2S计算值M＝402   反应时间＝14小时；将产物由iPrOH/EtOH重结晶
  E57   E8     丙酮   E47   MS(ES)：m/z(M+H)+403；C22H27FN2O2S计算值M＝402   反应时间＝5天；如在E54中将产物通过HPLC纯化，随后转化为HCl盐
  E58   E9     乙醛   E47   MS(ES)：m/z(M+H)+389；C21H25FN2O2S计算值M＝388
  E59   E25     甲醛水溶液   E47   MS(ES)：m/z(M+H)+393；C20H22F2N2O2S计算值M＝392。   反应时间＝3天；将产物通过硅胶色谱法纯化，用0-3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，然后形成HCl盐
  E60   E25     乙醛   E47   MS(电喷射)：m/z(M+H)+407；C21H24F2N2O2S计算值M＝406。   反应时间＝3天；将产物通过硅胶色谱法纯化，用0-3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，然后形成HCl盐
  E61   E25     丙醛 E47   MS(ES)：m/z(M+H)+421；C22H26F2N2O2S计算值M＝420。   反应时间＝3天；将产物通过硅胶色谱法纯化，用0-3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，然后形成HCl盐
  E62   E25     丙酮   E47   MS(ES)：m/z(M+H)+421；   反应时间＝6天；将产物通
C22H26F2N2O2S计算值M＝420。 过硅胶色谱法纯化，用0-3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，然后形成HCl盐
  E63   E26     乙醛 E47 MS(ES)：m/z(M+H)+385；C22H28N2O2S计算值M＝384。 反应时间＝1.5小时；将产物通过硅胶色谱法纯化，用0-7.5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，然后形成HCl盐
  E64   E26     丙醛 E47 MS(ES)：m/z(M+H)+399；C23H30N2O2S计算值M＝398。 反应时间＝1.5小时；将产物通过硅胶色谱法纯化，用0-7.5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，然后形成HCl盐
实施例65
3-甲基-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐(E65)
按照实施例E8中所述的将4-[3-甲基-5-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D54)(80mg，0.175mmol)用4M HCl的二烷溶液(5ml)处理，得到白色固体的3-甲基-5-(苯基磺酰基)-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚盐酸盐(E65)(54mg，95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 2.05(2H，m)，2.16(2H，m)，2.32(3H，s)，3.10(2H，m)，3.40(2H，m，被H2O遮蔽)，4.75(1H，m)，7.38(1H，s)，7.62(3H，m)，7.68(1H，m)，7.76(1H，d J＝8.8Hz)，7.96(2H，m)，8.17(1H，s)和8.89(2H，br.d)。MS(电喷射)：m/z(M+H)+354；C20H22N2O2S计算值M＝354。
药理学数据
可根据下列环化酶试验对本发明化合物进行体外生物活性测试：
环化酶试验
将在100％二甲亚砜(DMSO)中的0.5μl测试化合物加入到白色、固体384孔试验板中(对于剂量响应测量结果，浓度范围的最高值为7.5μM的最终浓度)。将10μl在碱性缓冲液(50mM HEPES pH7.4(KOH)、10mM MgCl2、100mM NaCl、10μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)(Sigma-Aldrich))中的HeLa 5HT6细胞的洗过的膜(对于制备参见WO 98/27081)加入到所有孔中，随后加入含有5-HT(为相当于4×EC50的剂量响应的浓度)的10μl 2×ATP缓冲液(即含3mM ATP的碱性缓冲液)。然后将生成的混合物在室温下孵育30-45分钟使cAMP生成。
然后使用DiscoveRxTM HitHunterTM化学发光cAMP试验试剂盒(DiscoveRx Corporation，42501 Albrae Street，Fremont，CA 94538；产品编码：90-0004L)或任何其它合适的cAMP测量试验来测定cAMP生成。
根据任意指定单位(ADU)测量，由Perkin Elmer Viewlux仪器，使用EXCEL中的四参数对数曲线拟合来评价IC50值(Bowen，W.P.and Jerman，J.C.(1995)，Nonlinear regression using spreadsheets.Trends in Pharmacol.Sci.，16，413-417)。功能Ki值是使用Cheng，Y.C.和Prussoof，W.H.的方法(BiochemicalPharmacol(1973)22 3099-3108)计算的。pIC50和fpKi分别是摩尔IC50和功能Ki的负的log10。
将实施例E1-4、6、8-28、30-37、39-60和63-65的化合物在上述环化酶试验中进行测试，并显示出对5-HT6受体的亲和性，在人克隆的5-HT6受体上具有pKi值≥8.0。还在上述环化酶试验中测试了实施例E5、7、29、38和61-62的化合物，并显示出对5-HT6受体的亲和性，在人克隆的5-HT6受体上具有pKi值≥6.5。

Claims (10)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A2005800419900002C1
其中：
R1代表氢或任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素或氰基取代的C1-6烷基；
R2代表C1-6烷基，或R2可与R1相连形成(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4基团；
m代表0-4的整数，使得当m大于1时，两个R2基团可连接起来形成CH2、(CH2)2、CH2OCH2或(CH2)3基团；
p代表0-2的整数；
代表单键或双键；
R3代表C1-6烷基或＝O；
n代表0-2的整数；
R4代表卤素、氰基，卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基或基团-CONR5R6；
q代表0-3的整数；
R5和R6独立地代表氢或C1-6烷基，或R5和R6与它们相连的氮原子一起形成含氮杂环基或含氮杂芳基；
A代表-芳基、-杂芳基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-杂芳基-芳基或-杂芳基-杂芳基；
其中A的所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)取代基所取代，该取代基可相同或不同，并且其选自：卤素、羟基、氰基，硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基C1-6烷基、芳基磺酰胺基、芳基甲酰胺基、芳基磺酰胺基C1-6烷基、芳基甲酰胺基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、或基团CONR9R10或SO2NR9R10，其中R9和R10独立地代表氢或C1-6烷基，或者R9和R10与它们相连的氮原子一起可形成含氮杂环基或含氮杂芳基。
2.如权利要求1中所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1代表氢或C1-6烷基。
3.如权利要求1或2中所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中A代表任选取代的苯基、噻唑基或吡唑基，其中任选的取代基选自：卤素、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
4.如权利要求1中所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为E1-E65的化合物。
5.药物组合物，其包括前述权利要求中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
6.用于治疗的如权利要求1-4中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.如权利要求1-4中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、与年龄有关的认知减退、ADHD、肥胖症、轻度认知损伤、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷和中风。
8.如权利要求1-4中任一项所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、与年龄有关的认知减退、ADHD、肥胖症、轻度认知损伤、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷和中风的药物中的用途。
9.如权利要求5所限定的药物组合物，其用于治疗抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、与年龄有关的认知减退、ADHD、肥胖症、轻度认知损伤、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷和中风.
10.治疗抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、与年龄有关的认知减退、ADHD、肥胖症、轻度认知损伤、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷和中风的方法，所述方法包括包括给药于有此需要的患者安全和治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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