KR20070061569A - Ｃｎｓ 장애 치료를 위한 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서의5-술포닐-1-피페리디닐 치환된 인돌 유도체 - Google Patents

Ｃｎｓ 장애 치료를 위한 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서의5-술포닐-1-피페리디닐 치환된 인돌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070061569A
KR20070061569A KR1020077009802A KR20077009802A KR20070061569A KR 20070061569 A KR20070061569 A KR 20070061569A KR 1020077009802 A KR1020077009802 A KR 1020077009802A KR 20077009802 A KR20077009802 A KR 20077009802A KR 20070061569 A KR20070061569 A KR 20070061569A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
sulfonyl
mmol
dimethylethyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020077009802A
Other languages
English (en)
Inventor
마흐무드 아흐메드
크리스토퍼 노버트 존슨
네일 데렉 밀러
피터 헨리 밀너
딘 앤드류 리버스
데이비드 알. 위티
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20070061569A publication Critical patent/KR20070061569A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 5-HT6 수용체에서 길항제 효력을 가지는 하기 화학식 I의 화합물과 같은 신규한 인돌 유도체에 관한 것이고, 알츠하이머병 또는 다른 CNS 장애의 치료를 위한 이러한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007032364650-PCT00167
인돌 유도체, 5-HT6 수용체 길항제, 알츠하이머병, CNS 장애.

Description

ＣＮＳ 장애 치료를 위한 5-ＨＴ6 수용체 길항제로서의 5-술포닐-1-피페리디닐 치환된 인돌 유도체 {5-SULFONYL-1-PIPERIDINYL SUBSTITUTED INDOLE DERIVATIVES AS 5-HT6 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
본 발명은 약리적 활성을 가지는 신규한 인돌 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 CNS 및 다른 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 배경기술은 다음과 같은 공개물을 포함한다.
DE19838666호(Mueller, T)는 불균질 촉매 존재하 알킨의 분자내 반응에 의한 인돌 유도체의 제조를 기술한다.
WO 99/33800호(Hoechst)는 일련의 인돌 유도체를 Xa 인자의 억제제로서 기술한다.
WO 99/43654호(Genetics Institute Inc.)는 염증의 치료에서 포스포리파제 억제제로서 유용하다고 청구된 일련의 인돌 유도체를 기술한다.
WO 02/085892호(Wyeth)는 일련의 아미노벤자졸 유도체를 중추신경계 장애에 유용하다고 청구된 5-HT6 리간드로서 기술한다.
본 발명자들은 5-HT6 수용체에서 길항제 효력을 가지는 구조적으로 신규한 부류의 화합물을 발견하였다. 5-HT6 수용체에서 길항제 효력을 가지는 화합물은 5-HT6 수용체에서 5-HT의 생리적 효과를 방해할 수 있고, 길항제 또는 역작용제일 수 있다.
따라서 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공한다.
Figure 112007032364650-PCT00001
상기 식 중,
R1은 수소 또는 1개 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로겐 또는 시아노기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
R2는 C1 -6 알킬이거나, 또는 R2는 R1에 연결되어 (CH2)2, (CH2)3 또는 (CH2)4기를 형성할 수 있으며;
m은 0에서 4까지의 정수이고, m이 1을 초과할 경우, 2개의 R2기가 연결되어 CH2, (CH2)2, CH2OCH2 또는 (CH2)3기를 형성할 수 있으며;
p는 0에서 2까지의 정수이며;
Figure 112007032364650-PCT00002
는 단일 또는 이중 결합이며;
R3은 C1 -6 알킬 또는 =O이며;
n은 0에서 2까지의 정수이며;
R4는 할로겐, 시아노, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알카노일 또는 -CONR5R6기이며;
q는 0에서 3까지의 정수이며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로시클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기를 형성하며;
A는 -아릴, -헤테로아릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴 또는 -헤테로아릴-헤테로아릴기이며; 여기서 A의 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -6 알킬, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C1 -6 알콕시, 아릴C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1 -6 알콕시C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알콕시카르보닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐옥시, C1 -6 알킬술포닐C1 -6 알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술폰아미도, C1 -6 알킬아미도, C1 -6 알킬술폰아미도C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미도C1 -6 알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴술폰아미도C1 -6 알킬, 아릴카르복사미도C1 -6 알킬, 아로일, 아로일C1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알카노일, 또는 CONR9R10기 또는 SO2NR9R10기로 구성된 군으로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로시클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기를 형성할 수 있다.
본원에서, "알킬"이란 용어(기 또는 기의 부분으로서 사용된 경우)는 특정한 갯수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 적어도 1개 내지 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, i-프로필, n-헥실 및 i-헥실이 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, "알콕시"란 용어(기 또는 기의 부분으로서 사용된 경우)는 알킬 에테르 라디칼을 나타내며, 여기서 "알킬"이란 용어는 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-펜톡시 및 i-펜톡시가 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서, 'C3 -7 시클로알킬'이란 용어는 3개 내지 7개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
본원에서, '할로겐'이란 용어는 플루오르, 클로르, 브롬 및 아이오드로부터 선택된 기이다.
본원에서, '할로C1 -6 알킬'이란 용어는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등이 있다.
본원에서, '할로C1 -6 알콕시'란 용어는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알콕시기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등이 있다.
본원에서, '아릴'이란 용어는 1개 이상의 고리가 방향족인 C6 -12 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프탈레닐 등이 있다.
본원에서, '헤테로아릴'이란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5원 내지 6원 모노시클릭 방향족 또는 융합된 8원 내지 10원 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 모노시클릭 방향족 고리 의 예로는 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐, 테트라지닐 등이 있다. 이러한 융합된 방향족 고리의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등이 있다.
상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴기는 달리 기술된 경우를 제외하고는 탄소 원자를 통해 또는 적절한 질소 원자(존재할 경우)를 통해 잔여 분자에 연결될 수 있다.
'질소 함유 헤테로아릴'이란 용어는 질소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 임의의 헤테로아릴기를 나타내기 위한 것이다.
상기 아릴기 또는 헤테로아릴기가 1개를 초과하는 치환기를 가지며, 상기 치환기는 연결되어 고리를 형성할 수 있음을 이해할 것이다.
'헤테로시클릴'이란 용어는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 또는 부분적 불포화 고리이거나, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 융합된 8원 내지 12원 비시클릭 포화 또는 부분적 불포화 고리계를 나타 낸다. 이러한 모노시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 옥사티올라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 디아제파닐, 아제파닐 등이 있다. 이러한 비시클릭 고리의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 퀴누클리디닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 있다.
'질소 함유 헤테로시클릴'이란 용어는 질소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 임의의 헤테로시클릴기를 나타내기 위한 것이다.
한 실시양태에서,
R1이 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
m은 0 또는 1이며;
R2는 C1 -3 알킬이거나, R1에 연결되어 (CH2)3기를 형성할 수 있으며;
n은 0, 1 또는 2이며;
R3는 C1 -3 알킬이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0 또는 1이며;
R4는 할로겐이며;
A는 임의로 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고, 여기서 임의적인 치환기는 할로겐, CN, C1 -3 알킬 및 C1 -3 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는
화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 2,2-디메틸프로필)을 나타낸다. 한 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, m은 0 또는 1, 더욱 특히 0을 나타낸다.
한 실시양태에서, R2는 C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타내거나, 또는 R1에 연결되어 (CH2)3기를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, n은 0 또는 1, 더욱 특히 0을 나타낸다.
한 실시양태에서, R3는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타낸다.
한 실시양태에서, n은 2를 나타내고, R3는 메틸을 나타낸다.
한 실시양태에서, p는 0, 1, 또는 2, 더욱 특히 1을 나타낸다.
한 실시양태에서, q는 0 또는 1, 더욱 특히 0을 나타낸다.
한 실시양태에서, R4는 할로겐, 더욱 특히 F 또는 Cl을 나타낸다.
한 실시양태에서, A는 임의로 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴, 더욱 특히 페닐을 나타내고, 여기서 임의적인 치환기는 할로겐 (예를 들어, F 또는 Cl), CN, C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸) 및 C1 -3 알콕시 (예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기에 나타낸 실시예 E1 내지 E65, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이들의 산부가 염을 형성할 수 있다. 약제에서 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되어야 함을 이해할 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기술된 것을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(manganic)염, 망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카 민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리스히드록실메틸 아미노 메탄, 트리프로필 아민, 트로메타민과 같은 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 산 및 유기 산을 비롯한 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 니트르산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염, 및 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 염산, 황산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 인산 및 니트르산으로부터 생성된 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 결정형 또는 비결정형으로 제조될 수 있고, 결정형인 경우, 예를 들어 수화물로 임의로 용매화 될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 여러가지 양의 용매(예를 들어, 물)를 함유하는 화합물뿐만 아니라 화학양론적 용매화합물(예를 들어, 수화물)을 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물은 입체이성질체적 형태(예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 입체이성질체적 형태 및 라세미 화합물을 포함한 이들의 혼합물 각각까지 연장된다. 상이한 입체이성질체적 형태는 통상적 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 임의의 주어진 이성질체가 획득될 수 있다.
또한 본 발명은 임의의 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물까지 연장된다. 또한 본 발명은 화학식 I 및 하기에 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다(단, 1개 이상의 원자가 통상적으로 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된다는 점에서). 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르, 아이오드, 및 클로르의 동위원소를 포함한다.
상기한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위내이다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물)은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 제조 및 검출능이 용이하여 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 단층 촬영술: positron emission tomography)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT(단일광자방출 단층촬영: single photon emission computerized tomography)에 특히 유용하고, 이들 모두 뇌 조영에 유용하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 요구 투여량)을 얻을 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I 및 본 발명의 하기 화합물은 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 반응식 및/또는 하기 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며, 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 A-SO2-H(또는 A-SH, 이 경우 후속 산화 단계가 이어짐)의 화합물(여기서, A는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시키고, 이후 필요에 따라 R1a N-보호기를 제거하고,
(b) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키고, 이후 임의로는
(c) 다른 화학식 I의 화합물로 상호전환시키거나/시키고 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화합물을 생성시키고,
(d) 화학식 II의 화합물을 금속화시키고, 이후 적절한 아릴술포닐화 친전자체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성시키고, 이후 필요에 따라 절차 (b) 또는 (c)를 수행하는 것을 포함한다.
Figure 112007032364650-PCT00003
식 중,
R1a는 R1에 대해 정의된 바와 같거나 또는 N-보호기이고, R2, R3, R4, m, n, p, q 및
Figure 112007032364650-PCT00004
는 상기 정의된 바와 같고, L1은 할로겐 원자(예를 들어, 브로모 또는 아이오도) 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시와 같은 적절한 이탈기를 나타낸다.
화학식 II의 화합물을 화학식 A-SO2H의 화합물로 처리할 때, 절차 (a)는 전형적으로 염기성 조건의 이용을 포함하고, 전이금속염(예를 들어, 구리(I)아이오드) 및 적절한 첨가제(예를 들어, N,N'-디메틸에틸렌디아민)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, 디메틸 술폭시드) 중에서 화합물 A-SO2H의 적절한 염(예를 들어, 나트륨 염)을 이용하여 가장 용이하게 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 화학식 A-SH의 화합물로 처리할 때, 절차 (b)는, 예를 들어 적절한 금속염(예를 들어, 구리(I)아이오드)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 화합물 A-SH의 적절한 염(예를 들어, 나트륨 염)을 이용하고, 이어 적절한 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 칼륨 모노퍼술페이트)를 이용하는, 염기성 조 건의 이용을 포함한다. 별법으로, 화학식 II의 화합물은 적절한 금속 촉매(예를 들어, 적절한 팔라듐 공급원(예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)) 및 적절한 리간드(예를 들어, (옥시디-2,1-페닐렌)-비스(디페닐포스핀))의 혼합물)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 염기(예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드)의 존재하에, 화학식 A-SH의 화합물로 유리하게 처리할 수 있고, 이후 상기한 바와 같이 산화를 수행할 수 있다.
절차 (a) 및 (b)에서, 보호기의 예 및 이들의 제거 수단은 문헌[T.W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis'(J. Wiley and Sons, 1991)]에서 찾을 수 있다. 적절한 아민 보호기는 술포닐(예를 들어, 토실), 아실(예를 들어, 아세틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)을 포함하고, 이들은 적절한 경우, 가수분해(예를 들어, 염산과 같은 산을 이용) 또는 환원적으로(예를 들어, 벤질기의 수소화분해 또는 아세트산 중에서 아연을 이용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원성 제거) 제거될 수 있다. 다른 적절한 아민 보호기는 염기 촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸(-COCF3) 또는 산 촉매 가수분해(예를 들어, 트리플루오로아세트산)에 의해 제거될 수 있는 고체상 수지가 결합된 벤질기(예를 들어, 메리필드(Merrifield) 수지가 결합된 2,6-디메톡시벤질기(엘만 링커(Ellman linker))를 포함한다. 또다른 아민 보호기는 N-탈알킬화(예를 들어, 염기성 조건하에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하고, 이어 메탄올로 처리) 에 대한 표준 방법을 이용하여 제거될 수 있는 메틸을 포함한다.
절차 (c)는 에피머화, 산화, 환원, 환원성 알킬화, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 에스테르 가수분해 또는 아미드 결합 형성과 같은 종래의 상호전환 절차를 이용하여 수행될 수 있다(예를 들어, R1이 알킬기인 화학식 I의 화합물을 N-탈알킬화로 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득). 이러한 상호전환이 상호전환에 따라 추후 탈보호될 수 있는 화학식 I의 보호된 유도체의 상호전환일 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 절차 (c)는, 예를 들어 R1이 C1 -6 알킬인 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해, R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 환원제의 존재하에 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 이는 알콜성 용매(예를 들어, 에탄올) 중 및 산(예를 들어, 아세트산)의 존재하 또는 촉매적 수소화 조건하에서, 히드라이드 공여체 시약(예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 시아노보로히드라이드의 수지 결합 형태)을 이용하여 수행될 수 있다. 별법으로, 이러한 변환은 임의로는 적절한 염기(예를 들어, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민)의 존재하에 적절한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 C1 - 4알카놀)를 이용하여, R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R1-L의 화합물(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, L은 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 또는 아이오드) 또 는 메틸술포닐옥시기와 같은 이탈기임)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
절차 (d)는, 예를 들어 적절한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 화학식 II의 화합물을 금속화제(예를 들어, sec- 또는 tert-부틸 리튬)와 반응시켜, 적절한 친전자체(예를 들어, 아릴플루오르화 술포닐)와 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있는 음이온을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 아릴플루오르화 술포닐은 임의로는 물 또는 크라운 에테르의 존재하에, 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 상응하는 아릴술포닐 클로라이드를 플루오라이드의 공급원(예를 들어, 칼슘 및/또는 칼륨 플루오라이드)과 반응시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다.
Figure 112007032364650-PCT00005
가 단일 결합인 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007032364650-PCT00006
식 중,
R1a, R2, R3, R4, m, n, p, q 및 L1은 상기 정의된 바와 같다.
단계 (i)은 전형적으로 적절한 용매(예를 들어, 에탄올 또는 1,2-디클로로에 탄) 중 환원제(예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)를 이용하여 완수될 수 있다.
Figure 112007032364650-PCT00007
가 이중 결합인 화학식 II의 화합물은 적절한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중 적절한 산화제(예를 들어, 디클로로디시아노-1,4-벤조퀴논)와의 반응에 의해 상기 화학식 IIa의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
별법으로,
Figure 112007032364650-PCT00008
가 단일 결합인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007032364650-PCT00009
식 중,
A, R1a, R2, R3, R4, m, n, p, q 및 L1은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐(예를 들어, 플루오르) 또는 O-트리플루오로메탄술포네이트와 같은 적절한 이탈기 이다.
단계 (i)은 전형적으로 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중, 용이하게 중합체 결합 형태로 존재할 수 있는 적절한 염기(예를 들어, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린)의 존재하에, 위티그 시약(Wittig agent)(예를 들어, [(메틸옥시)메틸](트리페닐)포스포늄 클로라이드)을 이용하여 완료될 수 있다. 단계 (ii)는, 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중 예를 들어 tert-부틸리튬을 이용하여 화합물 (VI)을 금속화시키고, 이어 술포닐 친전자체(예를 들어, 페닐플루오르화 술포닐)와 반응시킴으로써 실행될 수 있다. 단계 (iii)은 화학식 VII의 비닐 에테르를 적절한 산(예를 들어, 포름산)을 이용하여 가수분해시키고, 이어 적절한 용매(예를 들어, 1,2-디클로로에탄) 중 및 산 촉매(예를 들어, 아세트산)의 존재하에, 적절한 아민(예를 들어, 4-아미노-1-Boc-피페리딘)으로 중간체 알데히드를 적절한 환원제(예를 들어,나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)의 존재하에서 환원성 아민화시키는 것을 포함한다. 단계 (iv)는 전형적으로 적절한 용매(예를 들어, DMSO) 중 임의로는 적절한 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 화합물 (VIII)을 가열함으로써 실행될 수 있거나, 또는 적절한 리간드의 존재하에 팔라듐 촉매작용을 이용하여 달성될 수 있다.
Figure 112007032364650-PCT00010
가 단일 결합이고, n이 2이고, R3 및 R3'가 인돌린 고리의 3,3-디알킬 치환기인 화학식 I의 화합물의 경우, 추가적인 별법의 절차를 하기 반응식 3에 나타냈다.
Figure 112007032364650-PCT00011
식 중,
R1a, R2, R3, R4, m, n, p, q 및 L1은 상기 정의된 바와 같고, R3'는 R3에 대해 정의된 바와 같으나, R3과 동일할 필요는 없고, 화학식 IIb의 화합물은 화학식 II의 실시양태이다.
단계 (i)은 전형적으로 적절한 용매(예를 들어, 아세트산) 중 적절한 환원제(예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드)의 존재하에, 화학식 IX의 화합물(예를 들어, 3,3-디메틸인돌린)을 적절한 케톤(예를 들어, N-Boc-피페리딘-4-온)과 반응시키는 것을 포함한다. 단계 (ii)는 적절한 용매 혼합물(예를 들어, 디클로로메탄 및 메탄올) 중 및 적절한 염기(예를 들어, 탄산칼슘)의 존재하에, 친전자성 시약(예를 들어, 벤질트리메틸암모늄 디클로로아이오데이트)을 이용하여 이탈기 L1(예를 들어, 아이오드)을 도입하는 것을 포함한다.
R4가 할로겐 (Y)인 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 별법의 절차를 하기 반응식 4에 나타냈다.
Figure 112007032364650-PCT00012
단계 (i)은 전형적으로 환원제(예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드)의 존재하에 및 적절한 용매(예를 들어, 아세트산) 중, 화학식 XI의 화합물(예를 들어, 7-플루오로인돌)을 적절한 케톤(예를 들어, N-Boc-피페리딘-4-온)과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 단계 (ii)는 적절한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드) 중 화학식 XII를 친전자성 할로겐화제(예를 들어, N-아이오도숙신이미드)와 반응시켜 화학식 IIc의 화합물을 수득하는 것을 포함한다
R3가 3-알킬인 화학식 I의 인돌릴 화합물은 R3가 H이고, R1a가 보호기(예를 들어, Boc)인 상응하는 화합물을 적절한 친전자체(예를 들어, 에센모서염(Eschenmoser's salt))와 반응시키고, 이어 수소화 및 탈보호시키고, 추가로 R1a기를 앞서 상술한 바와 같이 마무리하여 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 5-HT6 수용체에 대해 친화성을 가지고, 불안, 우울증, 간질, 강박반응성장애, 편두통, 인지 기억 장애(예를 들어, 알츠하이머병, 노화와 관련된 인지 저하, 경증의 인지 장애 및 혈관성 치매), 파킨슨씨 병, ADHD(주의력 결핍 장애/과다활동증후군), 수면 장애(일주기 리듬 방해 포함), 섭식 장애(예를 들어, 식욕부진 및 신경성 거식증), 공황 발작, 약물 남용(예를 들어, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀) 금단, 정신분열증(특히 정신분열증의 인지 손상), 뇌졸중 및 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애(예를 들어, 수두증(hydrocephalus))와 같은 일정 CNS 장애의 치료에 잠재적으로 유용할 것이라고 여겨진다. 또한 본 발명의 화합물은 IBS(과민성 대장 증후군)와 같은 일정 GI(위장관: gastrointestinal) 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한 본 발명의 화합물은 비만의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 치료 물질로서 사용하는 것, 특히 상기 장애의 치료 또는 예방에 사용하는 것을 또한 제공한다. 특히 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 우울증, 불안, 알츠하이머병, 노화와 관련된 인지 저하, ADHD, 비만, 경증의 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증의 인지 손상 및 뇌졸중의 치료에 사용하는 것을 제공한다.
또한 본 발명은 인간을 포함한 포유류에서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 치료유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조에 사용하는 것을 포함한다.
5-HT6 길항제는 WO 03/066056호에 기술된 바와 같이, 뇌 영역(예를 들어, 레트 내측두엽 및 관련된 해마) 중 기저 및 학습-유도 폴리시알릴화(polysialylated) 뉴런 세포 빈도를 증가시킬 수 있는 잠재력을 가진다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 본 출원인은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 중추신경계 내 뉴런의 성장을 증진시키는 방법을 제공한다.
치료에 있어 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 이들은 일반적으로 표준 약제학적 실시에 따라 약제학적 조성물로 제제화될 것이다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적절하게 상온 및 대기압에서 혼합하여 제조될 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로, 경구, 비경구 또는 직장내 투여에 적합화되고, 이로써 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성 가능한 분말, 주사 또는 주입 가능한 액체 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 일반적으로 경구 투여 가능한 조성물이 바람직하다.
경구투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여량의 형태로 제공될 수 있고, 결합제, 충전제, 정제화 활택제, 붕해제, 또는 허용되는 습윤제와 같은 통상의 부형 제를 함유할 수 있다. 정제는 보통의 약제학적 실시에 있어 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액체의 제조물은 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유제, 시럽 또는 엘릭서(elixir)의 형태일 수 있거나, 사용 전 물 또는 다른 적절한 비히클(vehicle)에 재구성시키는 건조 제품의 형태일 수 있다. 이러한 액체의 제조물은 현탁화제, 유화제, 비수성 비히클(식용가능 오일을 포함할 수 있음), 보존제 및 원한다면, 통상의 착향제 또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구적 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 투여량 형태가 제조된다. 이용되는 비히클 및 농도에 따라, 화합물은 비히클에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어, 화합물은 주사용수에 용해될 수 있고, 적절한 바이알 또는 앰플에 충전되기 전 또는 밀봉되기 전에 필터-멸균될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 어쥬반트(adjuvant)가 비히클에 용해될 수 있다. 안정성을 증진하기 위해, 바이알에 충전 후 조성물을 냉동시키고, 진공 하에서 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액은, 화합물이 비히클에 용해되는 것이 아니라 현탁되고 멸균이 여과에 의해 달성될 수 없는 것을 제외하고는, 실제적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁되기 전 에틸렌 옥시드에 노출됨으로써 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함되어 화합물의 균일한 분배를 용이하게 한다.
조성물은 투여 방법에 따라, 0.1 내지 99 중량％, 보다 특히 10 내지 60 중 량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 다른 유사한 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적 지침으로서, 적절한 단위 용량은 0.05 내지 1000 mg, 더욱 적절하게는 0.05 내지 200 mg(예를 들어, 20 내지 40 mg)이고, 이러한 단위 용량은 일일 1회 이상의 투여가 요구될 수도 있으나, 바람직하게는 일일 1회 투여될 것이고, 이러한 치료는 수주 또는 수개월로 연장될 수 있다.
특허 및 특허 출원 등을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 본 명세서에 인용된 모든 공개물은, 각각의 공개물이 각각의 거명에 의해 그 전문이 본원에 기재된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
하기 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
설명 1
1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1- 일 )-1- 피페리딘카르복 실레이트 ( D1 )
경우 (i)
빙초산(30 ml) 중 5-브로모인돌린(2.65 g, 13.4 mmol) 용액을 온도를 30℃ 미만으로 유지시키며 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(2.93 g, 14.7 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 온도를 35℃ 미만으로 유지시키며 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.25 g, 20 mmol)를 일부분씩 첨가하여 처리하였다. 이후 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반시키고, 에틸 아세테이트(200 ml) 및 물(100 ml)의 혼합물 중에 붓고, 온도를 35℃ 미만으로 유지시키며 6 M NaOH 용액을 적가하여 pH가 약 8이 되도록 중화시켰다. 유기상을 분리시키고, 수상을 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 증가되는 비율로 용리하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일(4.5 g, 90％)로서 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D1)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00013
경우 ( ii )
5-브로모인돌린(16.51 g, 83.4 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 3구 RB 플라스크 내에서 AcOH(300 ml) 중에 용해시켰다. 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(20.34 g, 100 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 3 내지 5 분 동안 교반시킨 후, NaBH(OAc)3(27.9 g, 125 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 용적을 감압하에 거의 완전히 감소시키고, 잔류물을 EtOAc(300 ml)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3(3 x 300 ml), 염수(300 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 농축시켜 35 g의 조물질을 생성하고, 이를 이어서 헥산 중 EtOAc(0에서 30％로)의 구배로 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지(Biotage) 75+M 카트리지)로 정제시켰다. 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D1)가 96％ 수율(30.5 g)로 단리되었으며, 경우 (i)에서 제조된 것과 분광적으로 일치하였다.
설명 2
1,1-디메틸에틸 4-(5- 브로모 -1H-인돌-1-일)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D2 )
1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D1) (2.0 g, 5.2 mmol)을 THF(20 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF(10 ml) 중 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(1.13 g, 5.7 mmol) 용액을 온도를 10℃ 미만으로 유지하며 적가하였다. 혼합물이 검게 변하였고, 이를 1 시간 동안 10℃ 미만에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(80 ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(4 x 50 ml), 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 이를 펜탄 중 에틸 아세테이트의 증가되는 비율로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 백색 고체(1.8 g, 91％)로서 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D2)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00014
설명 3
경우 (i)
1,1-디메틸에틸 4-[5-( 페닐술포닐 )-1H-인돌-1-일]-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D3 )
1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D2) (4.0 g, 11.7 mmol), 나트륨 페닐술피네이트(5.0 g 35 mmol), 구리(I)아이오드(220 mg, 1.2 mmol), N,N'-디메틸-에틸렌디아민(0.25 ml, 2.3 mmol) 및 탄산칼륨(3.2 g, 23 mmol)의 혼합물을 디메틸 술폭시드(20 ml)에 현탁시키고, 아르곤 분위기 하에서 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(200 ml)을 첨가하고, 물(100 ml)을 도입하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 증가하는 비율로 용리하여 플래쉬 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D3) (1.6 g, 31％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00015
경우 ( ii )
아르곤 분위기 하 0℃에서, THF(2 ml) 중 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(342 mg, 1.5 mmol) 용액을 THF(13 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D4) (434 mg, 0.983 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 이어 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이후 이를 농축시키고, EtOAc와 희석시킨 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 희석시킨 수성 NaHCO3 용액(x 1) 및 염수(x 1)로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 이를 여과시키고, 증발시 켜 조 생성물(457 mg)을 수득하였다. 이를 헥산 중 40％ EtOAc로 용리하여 실리카(20 g)상에서 정제시켜, 순수한 표제 화합물(414 mg, 94％)을 수득하였고, 이는 경우 (i)에서 제조된 물질과 분광적으로 일치하였다.
설명 4
1,1-디메틸에틸 4-[5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일]-1- 피페리딘 카르복실레이트 ( D4 )
경우 (i)
1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D1) (0.7 g, 1.8 mmol), 나트륨 페닐술피네이트(0.9 g, 5.5 mmol), 구리(I)아이오드(35 mg, 0.18 mmol), N,N'-디메틸-에틸렌디아민(0.04 ml, 0.36 mmol), 및 탄산칼륨(0.5 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 디메틸 술폭시드(20 ml)에 현탁시키고, 아르곤 분위기 하에서 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(50 ml)을 첨가하고, 물(25 ml)을 도입하였다. 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 펜탄 중 에틸 아세테이트의 증가하는 비율로 용리하여 플래쉬 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체(238 mg, 28％)로서 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D4)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00016
경우 ( ii )
오븐에 건조시킨, 온도 탐침과 50 ml 적하 깔대기가 장착된 500 ml 3구 RB 플라스크에 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D1) (10 g, 26.3 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 넣고, 이후 이를 건조 THF(130 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, tert-부틸리튬(35 ml, 52.5 mmol, 2 당량, 펜탄 중 1.5 M)을 적가하였다(온도를 -60℃ 미만으로 유지시킴). 첨가가 완료된 후, 밝은 황색 용액을 -70℃에서 5 분 동안 교반시키고, 이후 건조 THF(30 ml) 중 벤젠술포닐플루오라이드(6.32 g, 39.45 mmol) 용액을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 -70℃에서 15 분 동안 교반시키고, 이후 이를 실온이 되도록 가온하였다. 1 시간 후, 이를 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조 물질(14.5 g)을 헥산 중 EtOAc의 구배로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 75+S 카트리지)로 정제하여, 경우 (i)에서 제조된 것과 분광적으로 일치하는 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D4)를 56％의 수율(6.5 g)로 수득하였다.
설명 5
3,3-디메틸-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( D5 )
아르곤 분위기 하에서, 아세트산(5 ml) 중 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (500 mg, 3.4 mmol) 용액에 1-메틸-4-피페리딘온(423 mg, 3.74 mmol)을 첨가하고, 5 분 후에 NaBH(OAc)3(1.08 g, 5.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 0.5 시간 후, 혼합 물을 물로 희석시키고, pH가 약 10이 될 때까지 NaOH(펠렛)로 염기성화시키고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켜, 3,3-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (D5)을 94％의 수율(780 mg)로 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00017
설명 6
1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D6 )
실온에서, 빙초산(150 ml) 중 5-아이오도인돌(12.15 g, 0.05 mol)을 나트륨 시아노보로히드라이드 (9.42 g, 0.15 mol)로 10분에 걸쳐 일부분씩 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 이후 이를 건조 상태에 가깝게 증발시켰다(주의: 완전한 건조 증발은 급격한 발열 분해를 유발함). 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척하였다. 빙초산(50 ml)을 용액에 첨가하고, 이후 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태에 가깝게 증발시켜 조 5-아이오도인돌린 용액을 남겼다. 이후, 추가 빙초산(120 ml)을 첨가하고, 이어 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(11.94 g, 0.06 mol)을 첨가하였다. 이후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(15.94 g, 0.075 mol)를 10 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 추가 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(2.99 g, 0.015 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(5.3 g, 0.084 mol)를 첨가하고, 1 시간 더 교반시켰다. 이후 용액을 건조 상태에 가깝게 증발시키고, EtOAc와 수성 탄산칼륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이를 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 남겼다. 이를 헥산/EtOAc (9:1)로 용리하여 실리카 상에 정제시켜, 백색 고체(15.20 g, 71％)로서 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00018
설명 7
5- 브로모 -1-( 옥타히드로 -7- 인돌리지닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( D7 )
아세트산(3 ml) 중 5-브로모인돌린(300 mg, 1.52 mmol) 용액에 헥사히드로-7(1H)-인돌리지논(232 mg, 1.67 mmol)(문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1986, 447-453]과 유사한 방법으로 제조함)을 첨가하고, 5 분 후에 NaBH(OAc)3(480 mg, 2.28 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하 실온에서 교반시키고, 4 시간 후 이를 감압하에서 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 5％ K2CO3로 처리하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조 물질(447 mg)을 디클로로메탄 중 MeOH의 구배로 용리하여 플래쉬 크로마토그래 피(바이오티지, 20 g 컬럼)로 정제하여, 5-브로모-1-(옥타히드로-7-인돌리지닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (D7)을 56％의 수율로 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00019
설명 8
5- 아이오도 -3,3-디메틸-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( D8 )
3,3-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (D5) (775 mg, 3.18 mmol)을 CH2Cl2/Me0H (42 ml/16 ml) 및 CaCO3(414 mg, 4.13 mmol)의 혼합물에 용해시키고, 벤질트리메틸암모늄 디클로로아이오데이트(95％)(1.16 g, 3.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 실온에서 교반시키고, 이어 TLC/LC-MS를 수행하였다. 1 시간 후, 과량의 CaCO3를 셀라이트로 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 나트륨 티오술페이트(10 g, 10％ w/v)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체 5-아이오도-3,3-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (D8)을 정량적 수율(1.2 g)로 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00020
설명 9
1,1-디메틸에틸 4-(7- 플루오로 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 피페리딘카르 복실레이트 ( D9 )
첫 번째 환원 동안 여분의 1.0 당량의 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가한 것을 추가하여 설명 6과 유사한 방법으로, 7-플루오로-1H-인돌 및 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트로부터 제조하였다. 무색의 오일(39％)로서 1,1-디메틸에틸 4-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D9)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00021
설명 10
1,1-디메틸에틸 3-(5- 아이오도 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 피롤리딘카르복실레이트 ( D10 )
설명 6과 유사한 방법으로, 5-아이오도-1H-인돌 및 1,1-디메틸에틸 3-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트로부터 제조하였다. 황색 오일 (D10) (51％)로서 1,1-디메틸에틸 3-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피롤리딘카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00022
설명 11
1,1-디메틸에틸 4-(7- 플루오로 -5- 아이오도 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D11 )
건조 디메틸포름아미드(33 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D9) (1.09 g, 3.40 mmol, 1.0 당량) 및 N-아이오도숙신이미드(0.919 g, 4.08 mmol, 1.2 당량) 용액을 아르곤 분위기 하 어두운 곳에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이 시점에서 추가적인 N-아이오도숙신이미드(230 mg, 1.02 mmol, 0.3 당량)를 첨가하고, 용액을 1 시간 더 교반시켰다. 이후 디메틸포름아미드를 증발시키고, 생성된 녹색 오일을 에틸 아세테이트(100 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨(75 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50 ml)로 세척하고, 이후 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 생성된 갈색 오일(1.72 g)을 펜탄 및 에틸 아세테이트(0에서 90％로)로 용리하여 실리카 상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 합하고, 건조 상태가 되도록 증발시키고, 황색 오일(594 mg)을 생성하고, 이후 이를 질량 지향 분취형 HPLC로 정제시켰다. 무색 오일(228 mg, 19％)로서 1,1-디메틸에틸 4-(7-플루오로-5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D11)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00023
설명 12
1,1-디메틸에틸 4-(7- 클로로 -5- 아이오도 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D12 )
건조 디메틸포름아미드 (30 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히 드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) (1.00 g, 2.34 mmol, 1.0 당량) 및 N-클로로숙신이미드(0.374 g, 2.80 mmol, 1.2 당량) 용액을 아르곤 분위기 하 어두운 곳에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이후 디메틸포름아미드를 증발시키고, 생성된 녹색 오일을 에틸 아세테이트(50 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(20 ml)으로 세척하고, 이후 염수(20 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 생성된 녹색 거품(1.18 g)을 질량 지향 분취형 HPLC로 정제시켰다. 녹색 오일(525 mg, 49％)로서 1,1-디메틸에틸 4-(7-클로로-5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D12)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00024
설명 13
1,1-디메틸에틸 4-(5- 아이오도 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일) 헥사히드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복실레이트 ( D13 )
설명 6과 유사한 방법으로, 5-아이오도-1H-인돌 및 1,1-디메틸에틸 4-옥소헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 황색 오일(62％)로서 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (D13)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00025
설명 14
4- 플루오로벤젠플루오르화 술포닐 ( D14 )
아르곤 분위기 하 실온에서, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.46 g, 7.5 mmol, 1.0 당량), 칼륨 플루오라이드(2.18 g, 37.5 mmol, 5 당량) 및 18 크라운 6 (50 mg)를 아세토니트릴(15ml) 중에서 5 시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨(50 ml)을 첨가하고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(25 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 황색 오일(1.25, 94％)로서 4-플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D14)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00026
설명 15
3- 플루오로벤젠플루오르화 술포닐 ( D15 )
아르곤 분위기 하 실온에서, 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(2.92 g, 15 mmol, 1 당량), 칼륨 플루오라이드(4.36 g, 75 mmol, 5 당량) 및 물(1 방울)을 아세토니트릴 (60 ml) 중에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시키고, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(20 ml)으로 세척하고, 이후 염수(20 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건 조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 황색 오일(2.24 g, 84％)로서 3-플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D15)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00027
설명 16
2- 시아노벤젠플루오르화 술포닐 ( D16 )
표 1 참고.
설명 17
3- 시아노벤젠플루오르화 술포닐 ( D17 )
표 1 참고.
설명 18
3,4- 디플루오로벤젠플루오르화 술포닐 ( D18 )
표 1 참고.
설명 19
2,5- 디플루오로벤젠플루오르화 술포닐 ( D19 )
표 1 참고.
설명 20
2- 메틸벤젠플루오르화 술포닐 ( D20 )
표 1 참고.
설명 21
3- 메틸벤젠플루오르화 술포닐 ( D21 )
표 1 참고.
설명 22
4- 메틸벤젠플루오르화 술포닐 ( D22 )
표 1 참고.
설명 23
1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-플루오르화 술포닐 ( D23 )
표 1 참고.
설명 24
2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-플루오르화 술포닐 ( D24 )
표 1 참고.
설명 25
3-( 메틸옥시 ) 벤젠플루오르화 술포닐 ( D25 )
표 1 참고.
설명 26
i) 1,1-디메틸에틸 4- 메틸 -4-({[( 페닐메틸 ) 옥시 ]카르보닐}아미노)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D26 )
실온에서, 톨루엔(10 ml) 중 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-메틸-4-피페리딘카르복실산(1.02 g, 4.2 mmol), 벤질 알콜(0.91 g, 8.4 mmol) 및 트리에틸아민(0.47 g, 4.6 mmol) 용액에 디페닐 포스포릴 아지드(1.27 g, 4.6 mmol)를 첨가 하였다. 용액을 실온에서 0.25 시간 동안 교반시키고, 이후 90℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온이 되도록 냉각시킨 후, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 희석시킨 HCl 용액, 희석시킨 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 이를 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 오일(1.74 g)을 남기고, 이를 EtOAc 0％에서 15％로 용리하여 실리카 상에서 정제하여, 1,1-디메틸에틸 4-메틸-4-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트 (D26), 표제 화합물 (596 mg)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00028
설명 27
4- 브로모 -1- 플루오로 -2-[2-( 메톡시 ) 에테닐 ]벤젠 ( D27 )
1,2-디클로로에탄(50 ml) 중 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(3.2 g, 15 mmol) 및 [(메톡시)메틸](트리페닐)포스포늄 클로라이드(8.5 g, 25 mmol) 현탁액을 폴리스티렌(12.5 g, 로딩으로 약 25 mmol 염기 등가량) 상에서 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린으로 처리하고, 75℃로 2 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 12 시간 더 교반시키고, 이후 80℃로 3시간 동안 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(50 ml)에 용해시키고, 여과시키고, 에테르를 증발시켜 잔류물을 남기고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 FM2: 7O g 실리카 컬럼, 100％ 펜탄에서 100％ 디클로로메탄으로 용리)로 정제하여, 무색 왁스(1.2 g)로서, E 및 Z 이성질체의 약 1:1x 혼합물로서 4-브로모-1-플루오로-2-[2-(메톡시) 에테닐]벤젠 (D27)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00029
설명 28
4- 플루오로 -3-[2-( 메톡시 ) 에테닐 ] 페닐 페닐 술폰 ( D28 )
THF(10 ml) 중 4-브로모-1-플루오로-2-[(E)-2-(메톡시)에테닐]벤젠 (D27) (1.15 g, 5 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. tert-부틸 리튬(펜탄 중 1.5 M, 6.67 ml, 10 mmol) 용액을 첨가하고, 5 분 후에 THF(5 ml) 중 페닐플루오르화 술포닐(1.2 g , 7.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 포화 수성 염화암모늄 용액(1 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 플래쉬 실리카를 이용하여 100％ 펜탄에서 100％ 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, 맑은 오일 약 1.05 g(72％)(LCMS에 의한 약 92％ 순수)로서 4-플루오로-3-[2-(메톡시)에테닐]페닐 페닐 술폰(D28)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00030
설명 29
1,1-디메틸에틸 4-아미노-4- 메틸 -1- 피페리딘카르복실레이트 ( D29 )
상온 및 대기압 하에서 42 시간 동안, 에탄올(12 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-메틸-4-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트 (D26) (596 mg, 1.71 mmol)를 탄소(200 mg; 50％ 물) 상 10％ 팔라듐 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여과물을 건조 상태가 되도록 증발시켜 백색 거품으로서 1,1-디메틸에틸 4-아미노-4-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (D29)를 수득하였다. 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007032364650-PCT00031
설명 30
1,1-디메틸에틸 4-({2-[2- 플루오로 -5-( 페닐술포닐 ) 페닐 ]에틸}아미노)-4- 메틸 -1-피 페리딘카르복실레이 트 ( D30 )
조 4-플루오로-3-[2-(메톡시)에테닐]페닐 페닐 술폰 (D28) (300 mg, 약 1.05 mmol) 용액을 포름산(98％, 3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 정치시키고, 1,2-디클로로에탄(30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 아세트산나트륨(10 ml)으로 세척하였다. DCE 상을 분리시키고, 아세트산(3 방울, 약 50 mg), 1,1-디메틸에틸 4-아미노-4-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (D29) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.1 mmol, 445 mg)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시키고, 잔류물을 바이오티지 아민화 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산 - 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하고, 디클로로메탄 중 메탄올 0％에서 2％로 용리하여 표준 실리카겔 상에서 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-({2-[2-플루오로-5-(페닐술포닐)페닐]-에틸}아미노)-4-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (D30) 223 mg을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00032
설명 31
1,1-디메틸에틸 4- 메틸 -4-[5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일]-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D31 )
DMSO (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-({2-[2-플루오로-5-(페닐술포닐)페닐]에틸}아미노)-4-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (D30) (142 mg, 0.30 mmol)를 아르곤 분위기 하 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 용액을 건조 상태가 되도록 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 희석시킨 수성 K2CO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 황색 오일(141 mg)로서 조 생성물을 수득하였다. 이를 헥산/EtOAc 3:1에서 2:1로 용리하여 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 및 상응하는 인돌의 혼합물을 약 3:1의 비율로 수득하였다. DMF (5 ml) 중 상기 물질(94 mg, 0.21 mmol)을 에센모서 염(20 mg, 0.11 mmol)으로 처리하고, 아르곤 분위기 하에서 55℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 추가의 에센모서 염(60 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 온도를 65℃로 상승시켰다. 추가 2 시간 후, 반응 용액을 냉각시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 희석시킨 수성 K2CO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과시 키고, 증발시켜 무색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 이를 헥산/EtOAc 3:1로 용리하여 실리카 상에서 정제하여 순수한 표제 화합물 1,1-디메틸에틸 4-메틸-4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D31) (62 mg)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00033
설명 32
1,1-디메틸에틸 3-[5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일]-1-피롤리딘 카르복실레이트 ( D32 )
설명 4 경우 (i)과 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 3-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (D10) 및 나트륨 페닐술피네이트로부터 제조하여, 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 백색 고체(92％)로서 1,1-디메틸에틸 3-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피롤리딘카르복실레이트 (D32)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00034
설명 33
1,1-디메틸에틸 4-[5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일] 헥사히드로 -1H-아제핀-1- 카르복실레이트 ( D33 )
설명 4 경우 (i)과 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (D13) 및 나트륨 페닐술피네이트로부터 제조하여, 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 백색 고체(D33) (71％)로서 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00035
설명 34
1,1-디메틸에틸 4-[7- 플루오로 -5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일]-1-피 페리딘카르복실레이 트 ( D34 )
설명 4와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-(7-플루오로-5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D11) 및 나트륨 페닐술피네이트로부터 제조하여, 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 무색 오일(139 mg, 53％)로서 1,1-디메틸에틸 4-[7-플루오로-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D34)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00036
설명 35
1,1-디메틸에틸 4-[7- 클로로 -5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일]-1- 피 페리딘카르복실레이 트 ( D35 )
설명 4(경우 i)와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-(7-클로로-5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D12) 및 나트륨 페닐술피네이트로부터 제조하여, 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 백색 고체(90％)로서 1,1-디메틸에틸 4-[7-클로로-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D35)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00037
설명 36
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(4- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D36 )
설명 45와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) 및 4-플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D14)로부터 n-부틸 리튬 (1.5 당량)을 이용하여 제조하였다. 황색 거품(48％)으로서 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D36)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00038
설명 37
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2- 시아노페닐 ) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}- 1-피 페리딘카르복실레이 트 ( D37 )
설명 28과 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) 및 2-시아노벤젠플루오르화 술포닐 (D16)로부터 t-부틸 리튬 (2 당량)을 이용하여 제조하였다. 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2-시아노페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D37)를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 이후 질량 지향 분취형 HPLC를 이용하여, 황색 오일(14％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00039
설명 38
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3- 시아노페닐 ) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1-피 페리딘카르복실레이 트 ( D38 )
설명 28과 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) 및 3-시아노벤젠플루오르화 술포닐 (D17)로부터 t-부틸 리튬 (2 당량)을 이용하여 제조하였다. 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3-시아노페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D38)를 실리카 상에서 정제하고, 이후 질량 지향 분취형 HPLC를 이용하여, 황색 오일(36％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00040
설명 39
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카 르복실레이트 ( D39 )
설명 2와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D46)로부터 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.1 당량)을 이용하여 제조하였다. 반응 동안, 추가적인 0.5 당량의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 첨가하고, 반응물을 총 18 시간 동안 교반시켰다. 황색 오일(95％)로서 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D39)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00041
설명 40
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D40 )
설명 2와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D45)로부터 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.5 당량)을 이용하여 제조하였다. 반응물을 총 18 시간 동안 교반시켰다. 황색 고체(62％)로서 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D40)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00042
설명 41
1,1-디메틸에틸 4-(5-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 술포닐 }-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D41 )
오븐에 건조시킨 3구 둥근 바닥 플라스크에서 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D1) (400 mg, 1.05 mmol)를 건조 THF(5 ml)에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. tert-부틸리튬(펜탄 중 1.5 M, 1.4 ml, 2.1 mmol)을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 건조 THF(2 ml) 중 3-(메틸옥시)벤젠플루오르화 술포닐 (D25) (299 mg, 1.57 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 유지시키고, 실온이 되도록 가온하였다. 반응은 LC-MS로 모니터링하였다. 1 시간 후, 반응을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일(550 mg)로서 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 EtOAc의 구배로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피(2O g 실리카 컬럼)로 정제하여, 목적하는 생성물 1,1-디메틸에틸 4-(5-{[3-(메틸옥시)페닐]술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D41)를 무색 오일(270 mg, 45％)로서 생산하였다.
Figure 112007032364650-PCT00043
설명 42
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D42 )
설명 41과 유사한 방법이나, 플루오르화 술포닐 (D24)를 이용하여 제조하였다.
Figure 112007032364650-PCT00044
설명 43
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D43 )
설명 41과 유사한 방법이나, 플루오르화 술포닐 (D23)를 이용하여 제조하였다.
Figure 112007032364650-PCT00045
설명 44
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D44 )
건조 THF(15 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) (1.5 g, 3.5 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, tert-BuLi(펜탄 중 1.5 M 용액; 4.7 ml, 7 mmol)를 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반시키고, 이후 건조 THF(2 ml) 중 2,5-디플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D19) (1.03 g, 5.25 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 이후 1 시간에 걸쳐 실온이 되도록 가온하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 이후 이를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물(1.9 g)을 남겼다. 이를 헥산 중 0％에서 40％ EtOAc 구배로 용리하여 실리카 상에서 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2,5-디플루오로페닐)술포닐]- 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D44) (1 g, 60％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00046
설명 45
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D45 )
건조 THF(10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) (856 mg, 2.0 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중 2.5 M 용액; 0.880 ml, 2.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반시키고, 건조 THF(1 ml) 중 3-플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D15) (534 mg, 3.0 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 이후 1 시간에 걸쳐 실온이 되도록 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액(2 ml)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 이후 이를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 남겼다. 이를 헥산/EtOAc(4:1에서 2:1로)로 용리하여 실리카 상에서 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D45) (214 mg, 23％)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00047
설명 D46
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D46 )
건조 THF(8 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) (656 mg, 1.53 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, sec-BuLi(시클로헥산 중 1.4 M 용액; 1.31 ml, 1.84 mmol)을 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반시키고, 이후 건조 THF(2 ml) 중 2-플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D48) (422 mg, 2.37 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이후 실온이 되도록 1 시간에 걸쳐 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액(2 ml)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 이후 이를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D46)를 남겼다. 이를 헥산/EtOAc(4:1에서 2:1로)로 용리하여 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물(257 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00048
설명 47
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일}-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D47 )
건조 THF(8 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) (642 mg, 1.5 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, tert-BuLi(펜탄 중 1.5 M 용액; 2.0 ml, 3.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반시키고, 이후 건조 THF(2 ml) 중 3,5-디플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D52) (441 mg, 2.25 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1.25 시간 동안 교반시키고, 이후 2.5 시간에 걸쳐 실온이 되도록 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액(2 ml)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 이후 이를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 헥산 중 0％에서 25％ EtOAc 구배로 용리하여 실리카 상에서 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D47) (216 mg, 30％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00049
설명 48
2- 플루오로벤젠플루오르화 술포닐 ( D48 )
문헌[J. C. S. Chem. Comm., (1986), 793]과 유사한 방법으로 제조한 칼슘 플루오라이드 및 칼륨 플루오라이드(2.91 g, 로딩 3.45 mmol/g)의 4:1 혼합물을 아세토니트릴(10 ml) 중 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(0.066 ml, 0.973 g, 5.0 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 칼슘 플루오라이드 및 칼륨 플루오라이드를 셀라이트로 제거하고, 추가적인 아세토니트릴 (2x5 ml)로 세척하였다. 생성된 용액을 건조 상태로 증발시켰다. 무색 오일(470 mg, 53％)로서 2-플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D48)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00050
설명 49
2- 클로로벤젠플루오르화 술포닐 ( D49 )
표 1 참고.
설명 50
3- 클로로벤젠플루오르화 술포닐 ( D50 )
표 1 참고.
설명 51
4- 클로로벤젠플루오르화 술포닐 ( D51 )
표 1 참고.
설명 52
3,5- 디플루오로벤젠플루오르화 술포닐 ( D52 )
표 1 참고.
하기 설명은 적절한 술포닐 클로라이드를 이용하고 설명 15 또는 48에 대해 특정화된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112007032364650-PCT00051
Figure 112007032364650-PCT00052
Figure 112007032364650-PCT00053
설명 53
1,1-디메틸에틸 4-[3-[(디메틸아미노) 메틸 ]-5-( 페닐술포닐 )-1H-인돌-1-일]-1-피 페리딘카르복실레이 트 ( D53 )
1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D3) (414 mg, 0.943 mmol) 및 에센모서 염(272 mg, 1.47 mmol)을 아르곤 분위기 하 55℃에서 DMF 중에서 1 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 건조 상태가 되도록 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 추가의 포화 NaHCO3 용액(x 1) 및 염수(x 1)로 세척하였다. 이후 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 베이지색 거품(495 mg)을 수득하였다. 이를 DCM 중 0％에서 5％ MeOH 구배로 용리하여 실리카(20 g) 상에서 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(페닐술포닐)-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D53) (337 mg, 90％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00054
Figure 112007032364650-PCT00055
설명 54
1,1-디메틸에틸 4-[3- 메틸 -5-( 페닐술포닐 )-1H-인돌-1-일]-1- 피페리딘카르복실레이트 ( D54 )
실온 및 기압에서 19 시간 동안, 에탄올(15 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-[3-[(디메틸아미노)메틸]-5-(페닐술포닐)-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D53) (337 mg, 0.678 mmol)를 10％ Pd/C (200 mg) 상에서 수소화시켰다. LC/MS를 통해 이 시점 후 반응이 거의 일어나지 않았음을 관찰하였다. 촉매를 여과시키고, 여과물을 60 psi에서 56 시간 동안 10％ Pd/C (500 mg) 상에서 수소화시켰다. LC/MS를 통해 약 30％의 전환율을 관찰하였다. 촉매를 여과시키고, 여과물을 증발시켜 무색 오일(278 mg)을 남겼다. 이를 헥산/EtOAc(3:1에서 3:2로)로 용리하여 실리카(10 g) 상에서 정제하여 무색 오일(80 mg)로서 1,1-디메틸에틸 4-[3-메틸-5-(페닐술포닐)-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D54)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00056
실시예 1
5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-1H-인돌 히드로클로라이드 ( E1 )
Figure 112007032364650-PCT00057
실온에서, 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D3) (290 mg, 0.65 mmol)를 1,4-디옥산(20 ml) 중 4 M HCl에 용해시켰다. 1 시간 후, 용매를 증발시켜 백색 고체(245 mg)로서 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (E1)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00058
실시예 2
1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-5-( 페닐술포닐 )-1H-인돌 히드로클로라이드 ( E2 )
Figure 112007032364650-PCT00059
물(0.2 ml) 중 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (E1) (120 mg, 0.32 mmol), 37％ 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.26 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄(5 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 SCX 카트리지(10 g)를 통해 여과시키고, 디클로로메탄 (2 x 10 ml) 및 메탄올 (2 x 10 ml)로 세척하고, 이후 생성물을 메탄올 중 10％ 수성 암모니아(d = 0.88)로 용리하여, 백색 고체로서 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-5-(페닐술포닐)-1H-인돌을 수득하였다. 이를 Et2O(1ml) 중 1 M HCl로 처리하고, 증발시켜 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-5-(페닐술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (E2) (60 mg)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00060
실시예 3
5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E3a )
경우 (i)
Figure 112007032364650-PCT00061
실온에서, 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D4) (234 mg, 0.52 mmol)를 1,4-디옥산(20 ml) 중 4 M HCl에 용해시켰다. 1시간 후, 용매를 증발시켜 백색 고체(200 mg)로서 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E3a)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00062
경우 ( ii )
화합물 D4 (6.5 g, 14.7 mmol)를 MeOH (200 ml) 중에 용해시키고, HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 100 ml)을 즉시 첨가하여, 자주색 용액을 수득하고, 이를 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 건조 상태가 되도록 농축시키고, 생성된 물질을 EtOH(130 ml)로부터 재결정화시켜, 목적하는 생성물(E3a) (4.54 g, 82％)을 수득하였다.
5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( E3b )
경우 (i)
Figure 112007032364650-PCT00063
5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E3a) (90 mg)를 에틸 아세테이트(25 ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨으로 세척하고, 이후 염수로 세척하고,황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 황색 오일(60 mg)로서 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E3b)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00064
경우 ( ii )
실온에서 1 시간 동안, 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘-카르복실레이트 (D4) (1.39 g)를 1,4-디옥산(5 ml) 중 4 M HCl 중에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트(250 ml)와 물(250 ml) 사이에 분배시켰다. 2 방울의 진한 수성 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 염기성으로 만들었다. 유기상을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트(250 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수(100 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켜, 1.02 g의 황색 검(gum)을 생산하였다. 이 검을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 130 mg의 백색 고체를 생산하였다. 잔류물을 건조 상태가 되도록 증발시켜, 890 mg의 회백색 거품을 생산하였다. 경우 (i)에서 생산된 물질과 분광적으로 일치하는, 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E3b)을 수득하였다(130 mg + 890 mg).
실시예 4
1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E4 )
Figure 112007032364650-PCT00065
물(0.2 ml) 중 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E3a) (170 mg, 0.45 mmol), 37％ 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.382 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 1,2-디클로로에탄(6 ml)에 현탁시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 SCX 카트리지(10 g)를 통해 여과시키고, 디클로로메탄(2 x 15 ml) 및 메탄올(2 x 15 ml)로 세척하고, 이후 생성물을 메탄올 중 10％ 수성 암모니아(d = 0.88)로 용리하여, 백색 고체를 생산하였다. 이를 Et2O(1 ml) 중 1 M HCl로 처리하고, 증발시켜 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E4) (137 mg)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00066
실시예 5
3,3-디메틸-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E5 )
Figure 112007032364650-PCT00067
건조 톨루엔(6 ml) 중 5-아이오도-3,3-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (D8) (370 mg, 1 mmol) 및 벤젠술핀산 나트륨 염(197 mg, 1.2 mmol) 현탁액에 Pd2(dba)3(23 mg, 0.025 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐)(잔트포스(xantphos)) (29 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(489 mg, 1.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(334 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하 80℃에서 교반시키고, 15 시간 후 이를 실온이 되도록 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 셀라이트 패드로 여과시켰다. 이후 이를 건조 상태가 되도록 농축시키고, 조 물질(800 mg)을 바이오티지(25 + S) 아민 카트리지에 적용시키고, 헥산 중 EtOAc의 구배로 용리하여, 3,3-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (130 mg, 34％)을 단리시켰다.
Figure 112007032364650-PCT00068
이 화합물을 메탄올 중에 용해시키고, 1 mol 당량의 HCl(Et2O 중 1 M)로 처리하여, 증발 후 HCl 염 3,3-디메틸-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E5)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00069
실시예 6
1-( 옥타히드로 -7- 인돌리지닐 )-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E6 )
Figure 112007032364650-PCT00070
건조 톨루엔(5.3 ml) 중 5-브로모-1-(옥타히드로-7-인돌리지닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (D7) (300 mg, 0.94 mmol) 용액에 벤젠술핀산 나트륨 염(230 mg, 1.4 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol), 잔트포스(28 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(457 mg, 1.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(312 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하 환류온도에서 교반시키고, 20 시간 후, 이를 실온이 되도록 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이후 이를 건조 상태가 되도록 농축시키고, 조 물질(660 mg)을 바이오티지 (25 + M) 아민 카트리지에 적용시키고, 헥산 중 EtOAc의 구배로 용리하였다. 목적하는 생성물을 SCX(1 g 카트리지)로 더 정제하고, 디클로로메탄, 메탄올로 세척하고, 메탄올성 암모니아로 용리하고, 이후 질량 지향 분취형 HPLC를 이용하고, 1 mol 당량의 HCl(Et2O 중 1 M)을 디클로로메탄 중 생성물의 용액에 첨가하여, 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다. 이 화합물을 에테르로 분쇄하여 1-(옥타히드로-7-인돌리지닐)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E6) (11 mg, 3％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00071
실시예 7
1-(4- 메틸 -4- 피페리디닐 )-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로 라이드 ( E7 )
Figure 112007032364650-PCT00072
표 3 참조.
실시예 8
5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E8 )
Figure 112007032364650-PCT00073
1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D45) (210 mg, 0.456 mmol)를 디옥산(7.5 ml) 중 4 M HCl로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반시켰다. 이후 이를 건조 상태가 되도록 증발시키고, 생성된 백색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과시키고, 진공에서 건조시켜, 회백색 고체(170 mg, 94％)로서 5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E8)를수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00074
실시예 9
5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로 클로라이드 ( E9 )
Figure 112007032364650-PCT00075
건조 THF(8 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) (656 mg, 1.53 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, sec-BuLi(시클로헥산 중 1.4 M 용액; 1.31 ml, 1.84 mmol)를 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반시키고, 이후 건조 THF(2 ml) 중 2-플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D48) (422 mg, 2.37 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이후 1 시간에 걸쳐 실온이 되도록 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액(2 ml)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 이후 이를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D46)를 남겼다. 이를 헥산/EtOAc(4:1에서 2:1로)로 용리하여 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물(257 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00076
E8에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D46) (250 mg, 0.54 mmol)를 디옥산(7.5 ml) 중 4 M HCl로 처리하여 5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E9)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00077
실시예 10
5-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E10 )
Figure 112007032364650-PCT00078
건조 THF(8 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6) (642 mg, 1.5 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, tert-BuLi(펜탄 중 1.5 M 용액; 2.0 ml, 3.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반시키고, 이후 건조 THF(2 ml) 중 3,5-디플루오로벤젠플루오르화 술포닐 (D52) (441 mg, 2.25 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1.25 시간 동안 교반시키고, 이후 2.5 시간에 걸쳐 실온이 되도록 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액(2 ml)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 이후 이를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 남겼다. 이를 헥산 중 0％에서 25％ EtOAc 구배로 용리하여 실리카 상에서 정제하여, 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D47) (216 mg, 30％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00079
E8에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D47)를 디옥산 중 4 M HCl로 처리하였다. 생성물 5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E10)를 에탄올로부터 재결정화시켰다.
Figure 112007032364650-PCT00080
실시예 11
5-[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( E11 )
Figure 112007032364650-PCT00081
표 2 참고.
실시예 12
5-[(2- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E12 )
Figure 112007032364650-PCT00082
표 2 참고.
실시예 13
5-[(4- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E13 )
Figure 112007032364650-PCT00083
표 2 참고.
실시예 14
5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-1H-인돌 히드로클로라이드 ( E14 )
Figure 112007032364650-PCT00084
표 3 참고.
실시예 15
5-[(4- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로 클로라이드 ( E15a ) 및 5-[(4- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( E15b )
Figure 112007032364650-PCT00085
E3와 유사한 방법으로 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (D36)로부터 제조하였다. 조 생성물을 질량 지향 분취용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조 상태가 되도록 증발시키고, 이후 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하였다. 이후 이를 건조 상태가 되도록 증발시키고, 프로판-2-올에 용해시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E15a)를 뜨거운 프로판-2-올로부터 결정화시켜, 백색 고체(23％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00086
결정화 잔류물을 메탄올로 용리한 후 메탄올 암모니아로 용리하여, SCX 카트리지에 통과시켰다. 백색 고체(34％)로서 5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E15b)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00087
실시예 16
1-( 헥사히드로 -1H- 아제핀 -4-일)-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 (E16a) 및 1-( 헥사히드로 -1H- 아제핀 -4-일)-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E16b )
Figure 112007032364650-PCT00088
실시예 E3a와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (D33)로부터 제조하였다. 이 경우, 이후 생성물은 메탄올로 용리하고 이어 메탄올 암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 백색 고체(99％)로서 1-(헥사히드로-1H-아제핀-4-일)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E16a)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00089
이후 1-(헥사히드로-1H-아제핀-4-일)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E16a)의 샘플을 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하고, 건조 상태가 되도록 증발시키고, 물로부터 냉동건조시켰다. 백색 고체(E16b)로서 1-(헥사히드로-1H-아제핀-4-일)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00090
실시예 17
5-( 페닐술포닐 )-1-(3- 피롤리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( E17a ) 및 5-( 페닐술포닐 )-1-(3- 피롤리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E17b )
Figure 112007032364650-PCT00091
실시예 3a와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 3-[5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피롤리딘카르복실레이트 (D32)로부터 제조하였다. 생성물을 메탄올로 용리한 후 메탄올성 암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 백색 고체(87％)로서 5-(페닐술포닐)-1-(3-피롤리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E17a)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00092
이후, 5-(페닐술포닐)-1-(3-피롤리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E17a)의 샘플을 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하고, 건조 상태가 되도록 증발시키고, 물로부터 냉동 건조시켰다. 백색 고체로서 5-(페닐술포닐)-1-(3-피롤리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E17b)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00093
실시예 18
7- 플루오로 -5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E18a ) 및 7- 플루오로 -5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( E18b )
Figure 112007032364650-PCT00094
실시예 3a와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-[7-플루오로-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D34)로부터 제조하였다. 7-플루오로-5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E18a)를 에탄올 및 소량의 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 백색 고체(39％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00095
결정화 잔류물을 메탄올로 용리하고 이후 메탄올 암모니아로 용리하여, SCX 카트리지에 통과시켰다. 무색 오일(41％)로서 7-플루오로-5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E18b)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00096
실시예 19
7- 클로로 -5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클 로라이드 ( E19a ) 및 7- 클로로 -5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( E19b )
Figure 112007032364650-PCT00097
실시예 3a와 유사한 방법으로, 1,1-디메틸에틸 4-[7-클로로-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D35)로부터 제조하였다. 7-클로로-5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E19a)를 에탄올로부터 결정화시켜, 백색 고체(35％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00098
결정화 잔류물을 메탄올로 용리하고 이후 메탄올 암모니아로 용리하여, SCX 카트리지에 통과시켰다. 백색 고체(54％)로서 7-클로로-5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E19b)을 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00099
실시예 E11 내지 E13, E24 내지 E26는 1,1-디메틸에틸 4-(5-아이오도-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (D6)를 플루오르화 술포닐 (D18), (D21), (D22), (D49), (D50) 및 (D51)과 커플링시키고, 이어 완전히 예시된 실시예 E9 또는 E10에 특정화된 것과 유사한 방법(표의 비고란 참고)을 이용한 산 촉매 탈보호 단계로 제조하였다.
Figure 112007032364650-PCT00100
Figure 112007032364650-PCT00101
실시예 20
2-{[1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 술포닐 }- 벤조니트릴 히드로클로라이드 ( E20 )
Figure 112007032364650-PCT00102
표 3 참고.
실시예 21
3-{[1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 술포닐 } 벤조니트릴 히드로클로라이드 ( E21 )
Figure 112007032364650-PCT00103
표 3 참고.
실시예 22
5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-1H-인돌 히드로클로라이드 (E22)
Figure 112007032364650-PCT00104
표 3 참고.
실시예 23
5-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 술포닐 }-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E23 )
Figure 112007032364650-PCT00105
표 3 참고.
실시예 24
5-[(3- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E24 )
Figure 112007032364650-PCT00106
표 2 참고.
실시예 25
5-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E25 )
Figure 112007032364650-PCT00107
표 2 참고.
실시예 26
5-[(3- 메틸페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로 라이드 ( E26 )
Figure 112007032364650-PCT00108
표 2 참고.
실시예 27
5-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E27 )
Figure 112007032364650-PCT00109
표 3 참고.
실시예 28
5-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일) 술포닐 ]-1-(4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E28 )
Figure 112007032364650-PCT00110
표 3 참고.
실시예 29
1-(4- 피페리디닐 )-5-[(1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 술포닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E29 )
Figure 112007032364650-PCT00111
표 3 참고.
실시예 E7, E14, E20 내지 E23, E27 내지 E29는 적절한 tert-부틸 카르바메이트 D31, D37, D38, D40 내지 D44, D46의 산 유도된 탈보호에 의해 제조하였다. 각 경우, 완전히 예시된 E1, E3a 또는 E8에 특정화된 것과 유사한 방법(표의 비고란 참고)을 이용하였다.
Figure 112007032364650-PCT00112
Figure 112007032364650-PCT00113
실시예 30
1-(1- 메틸 -3- 피롤리디닐 )-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로 라이드 ( E30 )
Figure 112007032364650-PCT00114
디클로로에탄(2.0 ml) 중 5-(페닐술포닐)-1-(3-피롤리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E17a) (115 mg, 0.350 mmol, 1.0 당량) 및 포름알데히드(0.13 ml, 물 중 37 중량％, 1.75 mmol, 5.0 당량) 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 트리아세톡시보로히드라이드(297 mg, 1.40 mmol, 4.0 당량)를 일부분씩 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조 상태가 되도록 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(30 ml)과 수성 포화 중탄산나트륨(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 추가적인 15 ml의 중탄산나트륨 용액, 염수(15 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 생성된 무색의 오일을 메탄올로 용리한 후 메탄올 암모니아(1 M)로 용리하여 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조 상태가 되도록 증발시켜, 105 mg의 무색 오일을 생산하였다. 이후 이를 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 생성물을 물로부터 냉동 건조시켰다. 백색 고체(102 mg, 77％)로서 1-(1-메틸-3-피롤리디닐)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E30)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00115
실시예 31
1-(1- 메틸헥사히드로 -1H- 아제핀 -4-일)-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E31 )
Figure 112007032364650-PCT00116
실시예 4와 유사한 방법으로, 1-(헥사히드로-1H-아제핀-4-일)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E16a) 및 포름알데히드로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 건조 상태가 되도록 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 이후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시킨 후, SCX 카트리지를 이용하여 정제하고, 디에틸 에테르 중 1 M 염산로 처리하였다. 생성물을 물로부터 냉동 건조시켰다. 백색 고체(68％)로서 1-(1-메틸헥사히드로-1H-아제핀-4-일)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E31)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00117
실시예 32
7- 클로로 -1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E32 )
Figure 112007032364650-PCT00118
실시예 4와 유사한 방법으로, 7-클로로-5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E19b) 및 포름알데히드로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 건조 상태가 되도록 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 이후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시킨 후, SCX 카트리지를 이용하여 정제하고, 디에틸 에테르 중 1 M 염산로 처리하였다. 7-클로로-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E32)를 소량의 디에틸 에테르가 있는 에탄올로부터 결정화시켜, 연황색 고체(60％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00119
실시예 33
1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1H-인돌 히드로클로라이드 ( E33 )
Figure 112007032364650-PCT00120
실시예 37과 유사한 방법으로, 단 2-메틸프로파날 대신 아세트알데히드를 이용하여, 1,1-디메틸에틸 4-{5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1H-인돌-1-일}-1-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (E22)로부터 제조하였다. 질량 지향 역상 크로마토그래피, SCX 카트리지를 이용하여 조 생성물을 정제하고, 이후 실리카 상에서 정제하였다(디클로로메탄 및 메탄올(0％에서 20％로)로 용리함). 적절한 분획을 합하고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하였다. 1-(1-에틸-4-피페리디닐)-5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1H-인돌 히드로클로라이드 (E33)를 디에틸 에테르로부터 침전시켜, 황색 고체(3％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00121
실시예 34
5-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-프로필-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E34 )
Figure 112007032364650-PCT00122
실시예 37과 유사한 방법으로, 단 생성물을 질량 지향 역상 크로마토그래피 대신 디클로로메탄 및 메탄올(0％에서 20％로)로 용리하여 실리카 상에서 정제하여, 5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E10) 및 프로피온알데히드로부터 제조하였다. 적절한 분획을 합하고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하였다. 이후 5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-1-(1-프로필-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E34)를 프로판-2-올로부터 결정화시켜, 황색 고체(47％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00123
실시예 35
1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-5-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1H-인돌 히드로클로라이드 ( E35 )
Figure 112007032364650-PCT00124
D2에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 이용하여 5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-1-(1-에틸-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E51)로부터 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올(0％에서 20％로)로 용리하여 실리카 상에 정제한 후 질량 지향 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하였다. 1-(1-에틸-4-피페리디닐)-5-[(3,5-디플루오로페닐)술포닐]-1H-인돌 히드로클로라이드 (E35)를 뜨거운 프로판-2-올로부터 결정화시켜, 백색 고체(5％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00125
실시예 36
1-[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ]-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E36 )
Figure 112007032364650-PCT00126
디클로로에탄(3ml) 중 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E3b) (150 mg, 0.396 mmol, 1.0 당량), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(336 mg, 1.58 mmol, 4.0 당량) 및 아세톤(0.044 ml, 0.594 mmol, 1.5 당량) 현탁액을 실온에서 40 시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 메탄올로 용리하고 이후 메탄올/암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 이용하여 정제하였다. 적절한 분획을 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하고, 건조 상태가 되도록 증발시키고, 디에틸 에테르로부터 침전시켰다. 백색 고체(26％)로서 1-[1-(2-메틸에틸)-4-피페리디닐]-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E36)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00127
실시예 37
1-[1-(2- 메틸프로필 )-4- 피페리디닐 ]-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E37 )
Figure 112007032364650-PCT00128
1,2-디클로로에탄(2 ml) 중 5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 (E3b) (100 mg, 0.291 mmol, 1.0 당량), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(93 mg, 0.438 mmol, 1.5 당량) 및 2-메틸프로파날(0.040 ml, 0.438 mmol, 1.5 당량) 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(20 ml)과 디클로로메탄(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수(20 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태가 되도록 증발시켰다. 반응 혼합물을 질량 지향 역상 크로마토그래피로 정제시키고, 생성물을 포름산염을 생산하고, 이후 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 염산으로 처리하였다. 이후 1-[1-(2-메틸프로필)-4-피페리디닐]-5-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E37)를 디에틸 에테르로부터 침전시켜, 백색 고체(61 mg, 48％)로서 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00129
실시예 38
1-[1-(2,2-디메틸프로필)-4- 피페리디닐 ]-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 ( E38 )
Figure 112007032364650-PCT00130
표 4 참조.
실시예 39
1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-5-( 페닐술포닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E39 )
Figure 112007032364650-PCT00131
표 4 참조.
실시예 40
5-( 페닐술포닐 )-1-(1-프로필-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E40 )
Figure 112007032364650-PCT00132
표 4 참조.
실시예 41
5-[(4- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E41 )
Figure 112007032364650-PCT00133
표 4 참조.
실시예 42
5-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E42 )
Figure 112007032364650-PCT00134
표 4 참조.
실시예 43
5-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E43 )
Figure 112007032364650-PCT00135
표 4 참조.
실시예 44
5-[(2,5-디플루오로 페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-프로필-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E44 )
Figure 112007032364650-PCT00136
표 4 참조.
실시예 45
5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ]-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E45 )
Figure 112007032364650-PCT00137
표 4 참조.
실시예 46
5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-프로필-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E46 )
Figure 112007032364650-PCT00138
5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (GSK703427A) (E9) (370 mg, 0.928 mmol)를 1,2-디클로로에탄(11 ml)에 용해시키고, 프로피온알데히드(270 mg, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, NaHB(OAc)3(787 mg, 3.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(40 ml)으로 희석시키고, 탄산칼륨(5％, 2 x 25 ml), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 농축시켜 황색 오일(322 mg)로서 조 물질을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 MeOH의 구배(0％에서 5％로)로 플래쉬 크로마토그래피(플래쉬마스터, 2O g 카트리지)로 정제하였다. 유리 염기로서 목적하는 생성물을 소량의 MeOH에 용해시키고, HCl(Et2O 중 1 M, 0.77 mmol, 0.77 ml)로 처리하여 HCl 염을 수득하였다. 용매를 제거하고, 생성된 백색 고체를 헥산으로 분쇄한 후, 이소프로판올(약 20 ml 중 230 mg)로부터 재결정화시키고, 목적하는 생성물 5-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1-(1-프로필-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E46)를 백색 결정(183 mg, 45％)으로서 단리시켰다.
Figure 112007032364650-PCT00139
실시예 47
5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E47 )
Figure 112007032364650-PCT00140
1,2-디클로로에탄(3 ml) 중 5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-(4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E8) (111 mg, 0.28 mmol) 현탁액을 37％ 수성 포름알데히드(0.113 ml, 1.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 이후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(237 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가적인 2 시간 더 교반시켰다. 이후 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5％ 수성 K2CO3 용액(2 x 10 ml) 및 염수(1 x 10 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 연황색 오일을 남겼다. 이를 디클로로메탄(3 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M HCl로 처리하였다. 생성된 탁한 용액을 건조 상태가 되도록 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다. 이를 여과시키고, 진공에서 건조시켜 5-[(3-플루오로페닐)술포닐]-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E47), 63 mg (55％)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00141
실시예 48
5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E48 )
Figure 112007032364650-PCT00142
표 4 참고.
실시예 49
5-[(2- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E49 )
Figure 112007032364650-PCT00143
표 4 참고.
실시예 50
5-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E50 )
Figure 112007032364650-PCT00144
표 4 참고.
실시예 51
5-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E51 )
Figure 112007032364650-PCT00145
표 4 참고.
실시예 52
5-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E52 )
Figure 112007032364650-PCT00146
표 4 참고.
실시예 53
5-[(3- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E53 )
Figure 112007032364650-PCT00147
표 4 참고.
실시예 54
5-[(3- 클로로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E54 )
Figure 112007032364650-PCT00148
표 4 참고.
실시예 55
5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E55 )
Figure 112007032364650-PCT00149
표 4 참고.
실시예 56
5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-프로필-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E56 )
Figure 112007032364650-PCT00150
표 4 참고.
실시예 57
5-[(3- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E57 )
Figure 112007032364650-PCT00151
표 4 참고.
실시예 58
5-[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E58 )
Figure 112007032364650-PCT00152
표 4 참고.
실시예 59
5-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E59 )
Figure 112007032364650-PCT00153
표 4 참고.
실시예 60
5-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E60 )
Figure 112007032364650-PCT00154
표 4 참고.
실시예 61
5-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-프로필-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E61 )
Figure 112007032364650-PCT00155
표 4 참고.
실시예 62
5-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E62 )
Figure 112007032364650-PCT00156
표 4 참고.
실시예 63
5-[(3- 메틸페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-에틸-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E63 )
Figure 112007032364650-PCT00157
표 4 참고.
실시예 64
5-[(3- 메틸페닐 ) 술포닐 ]-1-(1-프로필-4- 피페리디닐 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌 히드로클로라이드 ( E64 )
Figure 112007032364650-PCT00158
표 4 참고.
실시예 E38 내지 E45, E48 내지 E64는 특정한 카르보닐 화합물을 이용하여, 2급 아민 실시예(E8, E9, E10, E12, E24, E25, E26, E27)의 환원성 아민화로 제조하였다. 각 경우, 완전히 예시된 E30, E37, E46 또는 E47에 특정화된 방법(표의 비고란 참고)을 이용하였다.
Figure 112007032364650-PCT00159
Figure 112007032364650-PCT00160
Figure 112007032364650-PCT00161
Figure 112007032364650-PCT00162
실시예 65
3- 메틸 -5-( 페닐술포닐 )-1-(4- 피페리디닐 )-1H-인돌 히드로클로라이드 ( E65 )
Figure 112007032364650-PCT00163
실시예 E8에 기술된 바와 같이, 1,1-디메틸에틸 4-[3-메틸-5-(페닐술포닐)-1H-인돌-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (D54) (80 mg, 0.175 mmol)를 디옥산(5 ml) 중 4 M HCl로 처리하여, 백색 고체(54 mg, 95％)로서 3-메틸-5-(페닐술포닐)-1-(4-피페리디닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (E65)를 수득하였다.
Figure 112007032364650-PCT00164
약리적 데이터
본 발명의 화합물은 하기 시클라제(cyclase) 분석법에 따라 시험관 내 생물학적 활성에 대해 시험할 수 있다.
시클라제 분석법
100％ 디메틸술폭시드(DMSO) 중 0.5 ㎕의 시험 화합물을 백색, 고체 384 웰 분석 플레이트에 첨가하였다(용량 반응 측정을 위해, 최대 농도 범위는 최종 7.5 μM임). 염기성 완충제(50 mM HEPES pH 7.4 (KOH), 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 10 μM 3-이소부틸-1-메틸잔틴 (IBMX) (Sigma-Aldrich)) 중 HeLa 5HT6 세포의 10 ㎕의 세척한 막(제조에 대해서는 WO 98/27081호를 참고)을 모든 웰에 첨가하고, 이어 10 ㎕의 2 x ATP 완충제(즉, 3 mM ATP를 함유하는 염기성 완충제)를 5-HT(4 x EC50의 용량 반응과 동등한 농도)와 첨가하였다. 이후 생성된 혼합물을 실온에서 30 내지 45 분 동안 인큐베이션하여, cAMP를 생산하였다.
이후 cAMP 생산을 디스커버엑스(DiscoveRx(상표명)) 히트헌터(HitHunter(상표명)) 화학발광 cAMP 분석 키트(DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae Street, Fremont, CA 94538; Product Code: 90-0004L) 또는 임의의 다른 적절한 cAMP 측정 분석법을 이용하여 측정하였다.
IC50 값을 엑셀(EXCEL) 내에서 4 파라미터 로지스틱 곡선 적합을 이용하여, 퍼킨 엘머 뷰럭스(Perkin Elmer Viewlux) 도구로, 임의의 지시된 단위(arbitrary designated unit (ADU)) 측정으로 평가하였다(문헌[Bowen, W. P. and Jerman, J.C. (1995), Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417]). 함수의 Ki값은 쳉(Cheng, Y.C.) 및 프루소프(Prussof, W.H.)(문헌[Biochemical Pharmacol (1973) 22 3099- 3108])의 방법을 이용하여 계산하였다. plC50 및 fpKi는 각각 몰 IC50의 음수 log10과 함수의 Ki이다.
실시예 E1 내지 4, 6, 8 내지 28, 30 내지 37, 39 내지 60 및 63 내지 65의 화합물을 상기 시클라제 분석으로 시험하였고, 5-HT6 수용체에 대한 친화성을 보였고, 복제시킨 인간의 5-HT6 수용체에서 8.0 이상의 pKi값을 가짐을 보였다. 또한 실시예 E5, 7, 29, 38, 61 및 62의 화합물을 상기 시클라제 분석으로 시험하였고, 5-HT6 수용체에 대한 친화성을 보였고, 복제시킨 인간의 5HT6 수용체에서 6.5 초과의 pKi값을 가짐을 보였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007032364650-PCT00165
    상기 식 중,
    R1은 수소 또는 1개 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 할로겐 또는 시아노기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며;
    R2는 C1 -6 알킬이거나, 또는 R2는 R1에 연결되어 (CH2)2, (CH2)3 또는 (CH2)4기를 형성할 수 있으며;
    m은 0에서 4까지의 정수이고, m이 1을 초과할 경우, 2개의 R2기가 연결되어 CH2, (CH2)2, CH2OCH2 또는 (CH2)3기를 형성할 수 있으며;
    p는 0에서 2까지의 정수이며;
    Figure 112007032364650-PCT00166
    는 단일 또는 이중 결합이며;
    R3는 C1 -6 알킬 또는 =O이며;
    n은 0에서 2까지의 정수이며;
    R4는 할로겐, 시아노, 할로C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알카노일 또는 -CONR5R6기이며;
    q는 0에서 3까지의 정수이며;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로시클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기를 형성하며;
    A는 -아릴, -헤테로아릴, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴-아릴 또는 -헤테로아릴-헤테로아릴기이며; 여기서 A의 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -6 알킬, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C1 -6 알콕시, 아릴C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1 -6 알콕시C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알콕시카르보닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐옥시, C1 -6 알킬술포닐C1-6 알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술폰아미도, C1 -6 알킬아미도, C1 -6 알킬술폰아미도C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미도C1 -6 알킬, 아 릴술폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴술폰아미도C1 -6 알킬, 아릴카르복사미도C1 -6 알킬, 아로일, 아로일C1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알카노일, 또는 CONR9R10기 또는 SO2NR9R10기로 구성된 군으로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로시클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 C1 -6 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 임의로 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고, 여기서 임의적인 치환기가 할로겐, CN, C1 -3 알킬 및 C1 -3 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
  4. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 실시예 65의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 노화와 관련된 인지 저하, ADHD, 비만, 경증의 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증의 인지 손상 및 뇌졸중의 치료에 사용하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
  8. 우울증, 불안, 알츠하이머병, 노화와 관련된 인지 저하, ADHD, 비만, 경증의 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증의 인지 손상 및 뇌졸중의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 용도.
  9. 제5항에 있어서, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 노화와 관련된 인지 저하, ADHD, 비만, 경증의 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증의 인지 손상 및 뇌졸중의 치료에 사용하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 안전 및 치료유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 노화와 관련된 인지 저하, ADHD, 비만, 경증의 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증의 인지 손상 및 뇌졸중의 치료 방법.
KR1020077009802A 2004-10-07 2005-10-05 Ｃｎｓ 장애 치료를 위한 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서의5-술포닐-1-피페리디닐 치환된 인돌 유도체 KR20070061569A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0422263.4A GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-10-07 Novel compounds
GB0422263.4 2004-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070061569A true KR20070061569A (ko) 2007-06-13

Family

ID=33443513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077009802A KR20070061569A (ko) 2004-10-07 2005-10-05 Ｃｎｓ 장애 치료를 위한 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서의5-술포닐-1-피페리디닐 치환된 인돌 유도체

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20080318933A1 (ko)
EP (1) EP1814873A2 (ko)
JP (1) JP2008515868A (ko)
KR (1) KR20070061569A (ko)
CN (1) CN101072768A (ko)
AU (1) AU2005291085A1 (ko)
BR (1) BRPI0516467A (ko)
CA (1) CA2583287A1 (ko)
GB (1) GB0422263D0 (ko)
IL (1) IL182365A0 (ko)
MA (1) MA28933B1 (ko)
MX (1) MX2007004199A (ko)
NO (1) NO20072193L (ko)
RU (1) RU2007116987A (ko)
WO (1) WO2006038006A2 (ko)
ZA (1) ZA200702468B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080580A2 (en) 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
CN1826322B (zh) 2003-07-22 2012-04-18 艾尼纳制药公司 用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
JP2009532471A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール誘導体
PE20080707A1 (es) 2006-06-01 2008-05-22 Wyeth Corp Derivados de benzoxazol y benzotiazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6
CN101511429A (zh) * 2006-07-13 2009-08-19 史密丝克莱恩比彻姆公司 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
UA100684C2 (uk) * 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
GB0715047D0 (en) * 2007-08-02 2007-09-12 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
GB0715048D0 (en) * 2007-08-02 2007-09-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
AR070898A1 (es) * 2008-03-18 2010-05-12 Solvay Pharm Bv Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-ht6
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
SG11201610407QA (en) 2014-07-08 2017-01-27 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
AU2016276966A1 (en) 2015-06-12 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
TW201720439A (zh) 2015-07-15 2017-06-16 Axovant Sciences Gmbh 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物
CA3195695A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Astrazeneca Ab Compounds and their use in treating cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02012795A (es) * 2000-06-28 2004-07-30 Teva Pharma Carvedilol.
JP4323810B2 (ja) * 2001-04-20 2009-09-02 ワイス ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−および−アミノベンザゾール誘導体
WO2003011284A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Pharmacia & Upjohn Company 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP4267573B2 (ja) * 2002-09-17 2009-05-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２，４−置換インドールおよびそれらの５−ｈｔ６モジュレーターとしての使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005291085A1 (en) 2006-04-13
US20080318933A1 (en) 2008-12-25
IL182365A0 (en) 2007-07-24
CA2583287A1 (en) 2006-04-13
NO20072193L (no) 2007-06-28
WO2006038006A3 (en) 2006-05-18
MX2007004199A (es) 2007-06-07
CN101072768A (zh) 2007-11-14
ZA200702468B (en) 2008-05-28
MA28933B1 (fr) 2007-10-01
JP2008515868A (ja) 2008-05-15
EP1814873A2 (en) 2007-08-08
RU2007116987A (ru) 2008-11-20
BRPI0516467A (pt) 2008-09-09
WO2006038006A2 (en) 2006-04-13
GB0422263D0 (en) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070061569A (ko) Ｃｎｓ 장애 치료를 위한 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서의5-술포닐-1-피페리디닐 치환된 인돌 유도체
US6995176B2 (en) 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonyl-indole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US5789402A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
AU718875B2 (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US6407103B2 (en) Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses
US6747030B1 (en) Piperazine derivatives as 5-HT1B antagonists
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
JP2000512296A (ja) セロトニン再取込み阻害
EP0694033A1 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
CA2615813A1 (en) Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists
KR20120097410A (ko) 베타－트립타제 억제제로서의 인돌릴－피페리디닐 벤질아민
JP4685861B2 (ja) ドーパミンアゴニストとしての３−ピペリジニルイソクロマン−５−オール
AU2014294866A1 (en) Novel derivatives of indole and pyrrole, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JP2007517014A (ja) Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体
KR101756495B1 (ko) Ｎ-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염
AU2008307571A1 (en) N-substituted oxindoline derivatives as calcium channel blockers
JP4748162B2 (ja) Ｎ−ジヒドロキシアルキル置換２−オキソイミダゾール誘導体
US20030195216A1 (en) Octahydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrazine compounds
US4681879A (en) 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
EP0719264B1 (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
CA2737587A1 (en) Quinazoline derivatives as nk3 receptor antagonists
HU193196B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical som positions containing thereof
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid