JP2000512296A

JP2000512296A - セロトニン再取込み阻害

Info

Publication number: JP2000512296A
Application number: JP10501836A
Authority: JP
Inventors: オーディア，ジェイムズ・イー; コッチ，ダニエル・ジェイ; マブリー，トーマス・イー; ニッセン，ジェフリー・エス; ロッコ，ビンセント・ピー; シュ，ヤオ―チャン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 2000-09-19
Also published as: US5846982A; EP0812826A1; IL127214A0; US6046215A; AU3390797A; CA2256649A1; BR9709726A; KR20000016624A; WO1997047302A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳動物におけるセロトニン再取込みの阻害のための化合物および方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】セロトニン再取込み阻害過去２０年間の間に、脳内のニューロンモノアミン類と様々な疾患および状態との間の関係が認識され、また研究されてきた。選択的なモノアミン再取込み阻害剤の発見は、幾つかの生理的障害および心理的障害の処置に関して可能性を有するエキサイティングな新たな手段を医療社会に提供した。再取込み阻害剤は、ニューロン受容体を妨げることなく、シナプスからモノアミンを回収するためのニューロン機構を阻害することにより、内因性モノアミン類のレベルを増大させる。再取込み阻害剤がある特定のモノアミンに選択的であるならば、その療法に由来する望ましくない副作用を減少させることができる。セロトニン再取込みの選択的な阻害剤であるフルオキセチンは、うつ病および摂食障害の処置のための療法として広く受け入れられており、また他の障害の処置に関して活発に研究中である。同様に、トモキセチン塩酸塩［(−)−Ｎ−メチル−３−(２−メチルフェノキシ)プロパンアミン塩酸塩］は、尿失禁の処置に関して臨床的に研究されているノルエピネフリン取込みの選択的な阻害剤である。これらの化合物は、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドパミンを含め、様々な生理的に活性なモノアミン類の取込みの強力な阻害剤であるとして、特に米国特許第４,０１８,８９５号、同第４,１９４,００９号、同第４,３１４,０８１号、および同第５,０２６,７０７号に教示されている。あるピペリジニルインドール類およびテトラヒドロピリジニルインドール類は、セロトニン５−ＨＴ₁様受容体でのアゴニストであること(Bakerら，米国特許第５,２９８,５２０号)、またセロトニン５−ＨＴ₁、５−ＨＴ_1A、および５−ＨＴ₂受容体に対して親和性を有すること(Taylorら，Molecular Phamacology，３４，４２−５３（１９８８）)が知られている。あるピペリジニルベンゾチオフェン類は、セロトニン５−ＨＴ₂アンタゴニストであること(Watanabeら，Journa l of Heterocyclic Chemistry，３０，４４５（１９９３）)が知られている。しかし、これらの種類の化合物の、セロトニンの再取込みを阻害する能力は、現在のところ認識されていない。本発明は、セロトニン再取込みの阻害方法であって、そのような阻害を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：［式中、Ｚは、式：の構造であり；Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−Ｃ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−であり；Ｘは、ＳまたはＮＲ⁴であり；Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、チエニルメチルオキシ、４,５−ジヒドロチアゾール−２ −イル、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、またはヒドロキシであり；Ｒ²は、Ｈまたはハロであり；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン)アリール、または−ＣＨ₂−Ｙ−ＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アシル、またはフェニルスルホニルであり；Ｒ⁵は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ⁶は、Ｈまたはメチルであり；Ｙは、−ＣＨ₂−または−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ⁷は、ピリジニルであり；そしてＲ⁸は、Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル)である］のテトラヒドロピリジニルインドール類およびテトラヒドロピリジニルベンゾチオフェン類並びにピペリジニルインドール類およびピペリジニルベンゾチオフェン類の医薬的に有効な量を投与することを含んでなる方法を提供する。式Ｉのある化合物は新規である。従って、本発明のさらなる態様は、式II：［式中、Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−Ｃ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−であり；Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、またはヒドロキシであり；Ｒ²は、Ｈまたはハロであり；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン)アリール、または−ＣＨ₂−Ｙ−ＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁵は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ⁶は、Ｈまたはメチルであり；Ｙは、−ＣＨ₂−または−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ⁷は、ピリジニルであり；そしてＲ⁸は、Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル)である］の場合により置換されていることのあるテトラヒドロピリジニルベンゾチオフェン類およびピペリジニルベンゾチオフェン類、並びにその医薬的に許容され得る塩および水和物である。式IIの化合物は全て、有用なセロトニン再取込み阻害剤であるが、式III：［式中、Ｙ、Ａ−Ｂ、およびＲ¹−Ｒ⁸は、前に定義した通りである］の化合物が好ましい。本発明はまた、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式 IIの化合物を含んでなる医薬品製剤も提供する。上の式において使用する一般化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「アルキル」という用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等といったような基が含まれる。「アルコキシ」という用語には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等が含まれる。「アシル」という用語には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、および２,２−ジメチルプロパノイルといったような基が含まれる。「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン)アリール」という用語は、その１位がＣ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピルメチル、またはフェニルで場合により置換されていることのあるフェニル部分またはピラゾール−４−イル部分で終わっている、１−４個の炭素原子からなるアルキレン鎖であると解釈される。式ＩおよびIIの化合物は全て、セロトニン再取込みの阻害に有用であるが、ある化合物群が好ましい。次のパラグラフは、そのような好ましい群を記載する。ａ）ＸがＮＨである；ｂ）ＸがＳである；ｃ）Ａ−Ｂが−Ｃ＝ＣＨ−である；ｄ）Ａ−Ｂが−ＣＨ−ＣＨ₂−である；ｅ）Ｒ¹がハロゲンである；ｆ）Ｒ¹がクロロである；ｇ）Ｒ¹がニトロである；ｈ）Ｒ¹がトリフルオロメチルである；ｉ）Ｒ¹がインドール核またはベンゾチオフェン核の６位にある；ｊ）Ｒ¹がインドール核またはベンゾチオフェン核の７位にある；ｋ）Ｒ²が水素である；ｌ）Ｒ²がハロゲンである；ｍ）Ｒ¹およびＲ²が両方ともハロゲンであって、インドール核またはベンゾチオフェン核上で互いに隣接している；ｎ）Ｒ³がＨである；ｏ）Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキルである；ｐ）Ｒ³がメチルである；ｑ）Ｒ⁶がＨである；ｒ）Ｒ⁶がメチルである；ｓ）ＸがＮＨであり、そしてＺがインドール核の３位に結合している；ｔ）ＸがＳであり、そしてＺがベンゾチオフェン核の２位に結合している。上の群を組合せて、さらなる好ましい群を形成できることが理解されるであろう。本発明の化合物はアミン類であることから、それらは、本質的には塩基性であり、従って、多くの無機酸および有機酸のいずれかと反応して、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミン類の幾つかは、典型的には、室温で油状物質であることから、取り扱いおよび投与を容易にするために、その遊離アミン類をそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩に転換するのが好ましいが、これは、後者が、普通、室温で固体であるからである。そのような塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。従って、そのような医薬的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容され得る塩は、塩酸と形成される塩である。Ｒ⁶がＣＨ₃である本発明のある化合物はキラルである。それ故に、これらの化合物は、特定の光学異性体対（ａ）−（ｄ）の単一メンバーとして、これらの光学異性体対の混合物として、またはこれらの光学異性体対のラセミ混合物として存在し得る。当業者はまた、そのアルキル部分がピペリジン核の４位で不斉要素を作り出すことから、異性体対（ａ）および（ｃ）がジアステレオマーとして存在することも認識するであろう。これらのジアステレオマーおよびエナンチオマーは全て、本発明により意図される。ラセミ化合物、単一エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物は全て、有用なセロトニン再取込み阻害剤であるが、その化合物が単一エナンチオマーであるのが好ましい。当業者は、純粋な異性体をキラルな出発物質から、またはキラルな酸を使用しての分別結晶により製造できることを認識するであろう。加えて、Ｒ³がＨである本発明の化合物は、キラル助剤を導入し、分別結晶またはクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離した後、そのキラル助剤を切断することにより、中間体として使用することができる。次いで、所望ならば、適当な試薬を用いての還元的アルキル化またはアルキル化により、Ｒ³置換基を再び導入することができる。次のグループは、本発明の化合物を例示するものである： (＋)−４−クロロ−３−(１，３−ジメチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩； (−)−４−ニトロ−３−(１−イソプロピル−２−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；４−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；４−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)べンゾチオフェンリン酸塩；４−エトキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；４−エチル−３−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；５−フルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；５−ニトロ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；５−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；５−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；５−エトキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；５−エチル−３−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン；５−メチル−７−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−３−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン；６−フルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；６−ニトロ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；６−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；６−エトキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−３−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；７−ニトロ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；７−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；７−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；７−プロポキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；４−クロロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；４−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩； (＋)−４−シアノ−２−(１−エチル−２−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩； (−)−４−カルボキシアミド−２−(１−エチル−３−メチルピペリジン−４ −イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；４−エトキシ−２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；４−エチル−２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；５−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；５−シアノ−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；５−カルボキシアミド−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；５−エトキシ−２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；５−エチル−２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン；５−メチル−７−クロロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン；６−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；６−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；６−シアノ−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；６−エトキシ−２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；７−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；７−シアノ−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；７−カルボキシアミド−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；７−プロポキシ-２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル−２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；４−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；４−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；４−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；４−カルボキシアミド-３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；４−エトキシ−３−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；４−エチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；５−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；５−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；５−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；５−カルボキシアミド−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；５−エトキシ−３−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；５−エチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン −４−イル)ベンゾチオフェン；５−メチル−７−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)ベンゾチオフェン；６−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；６−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；６−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；６−エトキシ−３−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；７−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；７−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；７−カルボキシアミド−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；７−プロポキシ−３−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；４−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；４−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；４−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；４−カルボキシアミド−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；４−エトキシ−２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；４−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；５−フルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− ィル)ベンゾチオフェンギ酸塩；５−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンフタル酸塩；５−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロビリジン−４−イル)ベンゾチオフェングリコール酸塩；５−カルボキシアミド-２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン酒石酸塩；５−エトキシ−２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェントリフルオロ酢酸塩；５−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンベンゼンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン −４−イル)ベンゾチオフェン；５−メチル−７−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン４−クロロ安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)ベンゾチオフェン；６−フルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；６−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；６−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；６−エトキシ−２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェン臭化水素酸塩；７−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；７−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩；７−カルボキシアミド−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンリン酸塩；７−プロポキシ-２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)ベンゾチオフェントリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン p−トルエンスルホン酸塩；４−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；４−ニトロ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；４−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；４−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；４−エトキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；４−エチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩； (＋)−５−フルオロ−３−(１,２−ジメチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール重硫酸塩；５−ニトロ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール一水素リン酸塩；５−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールキシレンスルホン酸塩；５−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール二水素リン酸塩；５−エトキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩； (−)−５−エチル−３−(２−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール；５−メチル−７−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール；６−フルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；６−ニトロ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；６−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；６−エトキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；７−ニトロ−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；７−シアノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；７−カルボキシアミド−３−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；７−プロポキシ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩；４−クロロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；４−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；４−シアノ−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；４−カルボキシアミド−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；４−エトキシ−２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；５−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；５−シアノ−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；５−カルボキシアミド−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；５−エトキシ−２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；５−エチル−２−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール；５−メチル−７−クロロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−２−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール；６−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；６−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；６−シアノ−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；６−エトキシ−２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−２−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；７−ニトロ−２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；７−シアノ−２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；７−カルボキシアミド-２−(１−エチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；７−プロポキシ−２−(１−ブチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル−２−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩；４−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；４−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；４−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；４−カルボキシアミド−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩； (＋)−４−エトキシ−３−(１−ブチル−２−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；４−エチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール p−トルエンスルホン酸塩；５−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；５−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；５−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；５−カルボキシアミド−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；５−エトキシ−３−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；５−エチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール p−トルエンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン −４−イル)−１Ｈ−インドール；５−メチル−７−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)−１Ｈ−インドール； (−)−６−フルオロ−３−(１,２−ジメチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；６−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；６−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；６−エトキシ−３−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン-４− イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；７−ニトロ−３−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；７−シアノ−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；７−カルボキシアミド−３−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；７−プロポキシ−３−(１−ブチル-１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール p−トルエンスルホン酸塩；４−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；４−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；４−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；４−カルボキシアミド−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；４−エトキシ−２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；４−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール p−トルエンスルホン酸塩；５−フルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；５−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；５−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；５−カルボキシアミド−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；５−エトキシ−２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；５−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール p−トルエンスルホン酸塩；５,６−ジフルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン −４−イル)−１Ｈ−インドール；５−メチル−７−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール安息香酸塩；５−メトキシ−６−フルオロ−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)−１Ｈ−インドール；６−フルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；６−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；６−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；６−カルボキシアミド−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；６−エトキシ−２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；６−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール p−トルエンスルホン酸塩；７−フルオロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩；７−ニトロ−２−(１−イソプロピル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドールマレイン酸塩；７−シアノ−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩；７−カルボキシアミド−２−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールリン酸塩；７−プロポキシ−２−(１−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロメタンスルホン酸塩；７−メチル-２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩；６−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−２−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ベンゾチオフェン二塩酸塩；５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−２−(１−メチル−１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンマレイン酸塩；７−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ベンゾチオフェン；４−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−３−(１−メチル−１,２,３, ６−テトラヒドロ−４−イル)ベンゾチオフェン。本発明の方法に有用な化合物は、当業者によく知られている技術により製造する。本発明の方法に有用な３−ピペリジニル−１Ｈ−インドールおよび３−(１, ２,３,６−テトラヒドロピリジニル)−１Ｈ−インドールは、合成スキームＩで説明する方法により製造する。Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁶は、前に定義した通りであり、Ｒ^1'は、Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、またはベンジルオキシである。本発明の方法に有用な化合物の製造に必要とされるインドール類の大部分は、商業的に入手可能であるが、それらは全て、Robinson，The Fischer Indole Synthes is，Wiley，New York，１９８３；Hamelら，Journal of Organic Chemistry，５９，６３７２（１９９４）；およびRussellら，Organic Pre parations and Procedures International，１７，３９１（１９８５）に記載されているフィッシャーのインドール合成により製造することができる。合成スキームＩ初めに、適当なインドールを適当な塩基の存在下に４−ピペリドンと縮合して、対応する３−(４−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを形成する。所望ならば、それらが形成した時、これらを単離して、別の工程で標準的な条件下に脱水してもよいが、その反応を続けてもかまわないのならば、それらは自発的に脱水して、対応する３−(１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを与えるであろう。その反応は、まず最初に、過剰の塩基(典型的には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)を低級アルカノール(典型的には、メタノールまたはエタノール)に溶解することにより行う。次いで、そのインドールおよび２当量の４−ピペリドンを加えて、その反応物を８−７２時間還流する。その反応混合物から、その結果得られた３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを水の添加により単離することができる。沈殿した化合物は、濾過により直接単離することができるが、他の化合物は、酢酸エチルまたはジクロロメタンといったような水不混和性溶媒で抽出することができる。回収した化合物は、その後の工程で直接使用してもよいし、または、まず最初に、シリカゲルクロマトグラフィーまたは適当な溶媒からの再結晶化により精製してもよい。３−(１−置換−１,２,５,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドールを使用して、本発明の他の化合物を製造することができ、または、所望ならば、炭素に担持させたパラジウムのような貴金属触媒で水素化して、対応する３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを得ることができる。ＲまたはＲ'がブロモである場合には、炭素に担持させた硫化(sulided)白金、酸化白金、または炭素に担持させた硫化白金と酸化白金との混合触媒系といったような水素化触媒を使用して、テトラヒドロピリジニルの二重結合を還元する間、ブロモ置換基の水素化分解を防ぐ。水素化溶媒は、メタノールもしくはエタノールといったような低級アルカノール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合溶媒系からなり得る。その水素化は、２０−８０p.s.i.、好ましくは５０−６０p.s.i.の初期水素圧、０−６０℃、好ましくは周囲温度〜４０℃で、１時間〜３日間行うことができる。特定の基質により、その反応を完了までもっていくには、水素のさらなる充填が必要とされ得る。濾過による触媒の除去、続いて、減圧下での反応溶媒の濃縮により、この方法で製造した３−( ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを単離する。回収した生成物は、その後の工程で直接使用してもよいし、またはクロマトグラフィーにより、もしくは適当な溶媒からの再結晶化によりさらに精製してもよい。水素化のための別法として、所望ならば、３−(１,２,３,６−テトラヒドロ− ４−ピリジニル)−１Ｈ−インドールをトリエチルシランでの処理により対応する３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールに転換してもよい。３−(１ −置換−１,２,５,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドールをトリフルオロ酢酸に溶解し、これに、過剰(１.１−１０.０当量)のトリエチルシランを加える。その反応混合物をほぼ周囲温度で約１時間〜約４８時間攪拌し、その後、その反応混合物を減圧下に濃縮する。次いで、残留物を２Ｎ水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して、その混合物をジクロロメタンまたはジエチルエーテルといったような水不混和性溶媒で抽出する。所望ならば、その結果得られた３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールをカラムクロマトグラフィーにより精製する。本発明の方法に有用な２−ピペリジニル−１Ｈ−インドールおよび２−(１,２ ,３,６−テトラヒドロピリジニル)−１Ｈ−インドールは、合成スキームIIで説明するBeckら(Helvetica Chimica Acta，５１(２)，２６０（１９６８））の方法により製造する。Ｒ²、Ｒ³、およびR⁶は、前に定義した通りであり、Ｒ¹'は、Ｈ、ハロ、Ｃ¹−Ｃ⁴アルキル、Ｃ¹−Ｃ⁴アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、またはベンジルオキシであり、そしてＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシといったような、標準的な脱離基である。出発物質として必要なフェニルヒドラジン類は、商業的に入手可能であり、またはジアゾ化、続いて、酸性条件下で塩化スズ(I I)を用いての還元により、対応するアニリン類から製造することができる。合成スキームII 適当に置換されているフェニルヒドラジンを４−アセチルピリジンと反応させて、対応するフェニルヒドラゾンを形成する。次いで、このフェニルヒドラゾンを標準的なフィッシャーのインドール化条件(Robinson，The Fischer Indole Synt hesis，Wiley，New York，１９８３；Hamelら，Journal of Organic Chemistry ，５９，６３７２（１９９４）；およびRussellら，Organic Prep arations and Procedures International，１７，３９１（１９８５）)にかける。次いで、その結果得られた２−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールのピリジン窒素を適当なアルキル化剤で四級化し、その結果得られた第四級アンモニウム塩を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応する２−(１−置換−１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを得る。さらなる還元を、上に記載したように、白金触媒もしくはパラジウム触媒により水素で、または酸性条件下にトリエチルシランで成し遂げて、所望の２−(１−置換−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを得る。所望ならば、その２−(１−置換−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールはまた、適当に置換されている４−アセチルピペリジンで出発することにより直接製造することもできる。あるいはまた、本発明の２−置換−１Ｈ−インドール類は、合成スキームIII に記載するように製造することができる。Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ⁶は、前に定義した通りであり、Ｒ^3'は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルである。合成スキームIII 適当なインドールは、Ｎ−脱プロトン化され、その結果得られたアニオンを塩化フェニルスルホニルと反応させて、対応する１−フェニルスルホニルインドールを得る。この保護されているインドールを精製するか、または適当な塩基、典型的には、リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアミドで直接処理した後、適当なピペリドンと反応させて、本発明の１−フェニルスルホニル−２− (４−ヒドロキシピペリジン)−１Ｈ−インドールを得ることができる。これらの化合物はまた、本発明の他の２−置換インドール類のための中間体としても働く。そのフェニルスルホニル基を４−ヒドロキシピペリジン部分の酸触媒脱水前または酸触媒脱水後の塩基性加水分解により除去して、対応する２−(１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを得ることができる。所望の３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールを製造するための、その第三級アルコールの脱水は、適当な溶媒中で酸を用いての処理により成し遂げられる。その溶媒は、第三級アルコールを溶媒和することができなければならず、さらにはまた、その反応条件に対して不活性でなければならない。好ましい溶媒は、トルエンおよびジクロロメタンである。酸は、その反応混合物に可溶性であり得るか、またはその反応混合物に不溶性の酸性樹脂であり得る。トリフルオロ酢酸が好ましい可溶性酸であり、またＡＭＢＥＲＬＹＳＴ１５^TM(Aldrich Chemical Company，P.O．Box ２０６０，Milwaukee，ＷＩ５３２０１，ＵＳＡ)が好ましい酸性樹脂である。脱水反応は、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度で行うことができる。脱水が完了したら、その反応混合物を減圧下に濃縮する。酸性樹脂を使用する場合には、樹脂を濾過により除去した後、その反応混合物を減圧下に濃縮するのがより便利である。次いで、残留物をジクロロメタンのような水不混和性溶媒に溶解して、有機溶液を重炭酸ナトリウム溶液のような水性塩基で洗浄する。残りの有機相を乾燥させた後、減圧下に濃縮する。所望ならば、残留物を他の反応に直接使用し、適当な塩に転換し、結晶させてもよいし、またはクロマトグラフィーにより精製してもよい。次いで、上に記載したように、これらを対応するピペリジン類に水素化することができる。本発明の新規３−ピペリジニルベンゾチオフェン類および３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジニル)ベンゾチオフェン類は、合成スキームIVで説明する方法により製造する。合成スキームIV Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ⁶は、前に定義した通りであり、そしてＲ^3'は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、またはその反応条件に安定な窒素保護基である。これらの反応に有用な窒素保護基は、当業者によく知られている(Greene，Protective Grou ps in Organic Synthesis，第２版，Wiley Interscience，New York（１９９１）)。好ましい保護基は、エトキシカルボニルおよびt−ブチルオキシカルボニルのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基である。酢酸中、適当なベンゾチオフェンを臭素で選択的に臭素化する。その反応は、典型的には、約５０℃で約４時間行う。次いで、揮発物を減圧下に除去して、残留物を塩基性条件下に抽出後処理にかける。次いで、その結果得られたジエチルエーテル中の３−ブロモベンゾチオフェンを、同じ溶媒中のアルキルリチウム、典型的には、n−ブチルリチウムを用いて−７８℃で処理する。この温度で約１時間攪拌した後、その反応混合物を１当量の適当な４−ピペリドンで処理する。４−ピペリドンの添加が完了したら、その反応混合物を−７８℃でさらに３時間攪拌する。その反応混合物をこの温度で保って、ベンゾチオフェン環の２位に対するアニオンの平衡化を回避することが重要である。次いで、その反応混合物を約５０分かけて−２０℃まで温める。次いで、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、１：１ヘキサン：ジエチルエーテルで希釈する。その結果得られた混合物をブラインで洗浄し、有機相を乾燥させた後、減圧下に濃縮する。その結果得られた第三級アルコールは、上に記載した、その後の脱水工程に直接使用してもよいし、または、まず最初に、適当なクロマトグラフィーもしくは結晶化により精製してもよい。対応する３−(ピペリジン−４−イル) ベンゾチオフェンは、上に記載した還元条件によって、この方法で製造した３− (１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンの還元により製造することができる。本発明の新規２−ベンゾチオフェン類は、合成スキームＶで説明する方法により製造する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3'、およびＲ⁶は、前に定義した通りである。合成スキームＶ適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当なベンゾチオフェンを、アルキルリチウム、典型的には、n−ブチルリチウムを用いて−７８℃で処理する。この温度で約１時間攪拌した後、その反応混合物を１当量の適当な４−ピペリドンで処理する。４−ピペリドンの添加が完了したら、その反応混合物を約０℃まで温める。次いで、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、１：１ヘキサン：ジエチルエーテルで希釈する。その結果得られた混合物をブラインで洗浄し、有機相を乾燥させた後、減圧下に濃縮する。その結果得られた第三級アルコールは、その後の脱水工程に直接使用してもよいし、または、まず最初に、適当なクロマトグラフィーもしくは結晶化により精製してもよい。脱水工程およびその後の還元工程を上に記載したように行って、所望の２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル)ベンゾチオフェンおよび２−ピペリジニルベンゾチオフェンを各々製造する。当業者は、全てのＲ¹およびＲ²置換基が上に記載したアニオン化学に耐えるわけではないことを認識するであろう。アニオン化学に鋭敏な官能性を含む化合物の製造は、適当なアミノ置換基質の使用により成し遂げられ得る。アニオン化学が完了したら、そのアミノ基を標準的な方法のもとにジアゾ化し、置換して、適当なハロまたはシアノで置換されている化合物を得ることができる。所望ならば、ニトリルをカルボキシアミドに水和させることができる。加えて、そのニトリルを２−メルカプトエチルアミンで処理して、４,５−ジヒドロチアゾール−２ −イル部分を有する本発明の化合物を製造することができる。さらにまた、ハロがブロモまたはヨードである場合、これらをアルキルリチウムで処理し、ジメチルホルムアミドでクエンチして、対応する、ホルミルで置換されている本発明の化合物を得ることができる。本発明の方法に有用な新規化合物の製造に必要とされるベンゾチオフェン類は、商業的に入手可能であり、または当業者によく知られている方法により製造することができる。例えば、合成スキームVIの方法（ａ）は、Beckら(Journal of Organic Chemistry，３７(２１)，３２２４（１９７２）)の方法であり；そして方法（ｂ）は、Bridgesら，Tetrahedron Letters，３３(４９)，７４９９（１９９２）の方法である。Ｒ¹およびＲ²は、前に定義した通りである。合成スキームVI 合成スキームVIに記載した３つの方法は、３つの異なった構造群の出発物質から必要なベンゾチオフェン類を与える。ある特定の方法の選択は、出発物質の利用可能性および特定の反応条件に対する置換基の安定性に依存する。合成スキームVIの方法（ａ）は、フッ素原子を有する炭素に隣接している芳香族プロトンの相対的な酸性を利用する。適当な塩基を用いての適当なフルオロベンゼンの処理、続いて、ジメチルホルムアミドの添加は、水性酸後処理の後、対応するフルオロベンズアルデヒドを与える。このトランスフォーメーションに適当な塩基には、n−ブチルリチウムまたはsec−ブチルリチウムといったようなアルキルリチウム、およびリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドまたはリチウムジイソプロピルアミドといったようなリチウムアミドが含まれる。その結果得られたフルオロベンズアルデヒドをチオグリコール酸メチルのアニオンで処理する。このアニオンは、まず最初に、ジメチルスルホキシド中のチオグリコール酸メチルの溶液を、金属の水素化物、好ましくは水素化ナトリウムで処理した後、フルオロベンズアルデヒドを加えることにより形成することができる。その発熱反応は、対応するベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルを与える。あるいはまた、ジメチルスルホキシド中、フルオロベンズアルデヒド、チオグリコール酸メチル、および適当な第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンを一緒に加熱して、対応するベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルを製造する。同じベンゾチオフェン-２−カルボン酸メチルへの別の経路を合成スキームVI の方法（ｂ）により説明する。この方法は、芳香族ニトロ基が求核置換を受け得る容易さを利用する。ジメチルホルムアミド中、適当なo−ニトロベンズアルデヒドを１当量のチオグリコール酸メチルおよび炭酸カリウムで処理する。これらの２つの方法のいずれかにより製造したベンゾチオフェン-２−カルボン酸メチルを、標準的なエステル加水分解／脱炭酸工程により、必要とされるベンゾチオフェンに転換する。低級アルカノール、典型的には、メタノールまたはエタノール中の適当なエステルの溶液を、僅かに過剰の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理する。加水分解が完了したら、揮発物を減圧下に除去する。残留物をキノリンに入れて、この混合物に、元素の銅を加える。次いで、その反応混合物を脱炭酸が完了するまで約２００℃に加熱する。所望の生成物を標準的な抽出技術により単離して、適当なクロマトグラフィーまたは結晶化により精製した後、使用してもよい。方法（ｃ）は、アミノチオフェノール類を含め、適当に置換されているチオフェノール類から必要なベンゾチオフェン類を与える。アセトン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルといったような、適当な溶媒中のチオフェノールの溶液を炭酸カリウムで処理し、続いて、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理する。反応が完了するまで、その結果得られた混合物をほぼ周囲温度で１時間〜約４８時間攪拌する。次いで、その反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮する。残留物を抽出後処理にかけて、生成物は、その後の工程で直接使用してもよいし、または、所望ならば、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製してもよい。次いで、この物質を適当な溶媒、典型的には、クロロベンゼンのようなハロベンゼンに溶解して、ポリリン酸で処理する。環化が完了するまで、その反応物を還流温度に加熱する。所望のベンゾチオフェンを標準的な抽出後処理により単離することができる。異性体ベンゾチオフェンが環化から生じ得るようなＲ¹およびＲ²である場合には、この時点で、または本発明の方法に有用な化合物への合成経路における、その後のいずれかの便利な時点で、その異性体をクロマトグラフ技術または結晶化技術により分離することができる。Ｒ¹がヒドロキシである、本発明の方法に有用な化合物は、対応するアルコキシ化合物のヨウ化トリメチルシリル切断、または対応するベンジルオキシ化合物の接触的Ｏ−脱ベンジル化により容易に製造する。さらにまた、Ｒ³が水素である本発明の化合物は、対応する、Ｎ−ベンジル化されている化合物から製造することができる。これらの水素化分解はいずれも、適当な基質を、メタノールもしくはエタノールといったような低級アルカノール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合溶媒系に溶解することにより行うことができる。水素化は、２０−８０p.s.i.、好ましくは５０−６０p.s.i.の初期水素圧、０−６０℃、好ましくは周囲温度〜４0℃で、１時間〜３日間行うことができる。特定の基質により、その反応を完了までもっていくには、水素のさらなる充填が必要とされ得る。濾過による触媒の除去、続いて、減圧下での反応溶媒の濃縮により、この方法で製造した化合物を単離する。必要ならば、回収した生成物は、クロマトグラフィーにより、または適当な溶媒からの再結晶化により精製してもよい。Ｏ−ベンジル基またはＮ−ベンジル基の水素化分解のための条件が、上に記載したテトラヒドロピリジンの４,５−二重結合の水素化に必要とされる条件と同じであることは当業者に明らかである。従って、所望ならば、水素化分解工程および二重結合還元工程を組合わせることができる。当業者は、Ｒ³が水素である化合物が、本発明の方法に有用であるだけではなく、標準的な合成技術による他の有用な化合物の製造に適当な基質でもあることを認識するであろう。その第二級アミンを適当なアルキル化剤でアルキル化し、標準的な還元的アルキル化条件下に適当なアルデヒドで処理するか、または、まず最初に、アシル化した後、その結果得られたアミドを還元して、本発明の方法に有用な他の化合物を得ることができる。これらの技術により、Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄ アルキルである化合物を製造するために、必要な試薬は容易に入手可能である。Ｒ³が(Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン)アリールであり、そしてアリールがピラゾリルである化合物を製造するために、商業的に入手不可能である必要な試薬は、合成スキームVIIに記載する方法により製造することができる。合成スキームVII ルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下、４,５ −ジヒドロフランまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、オルトギ酸トリエチルを用いて、周囲温度で１〜４日間処理する。その反応混合物を炭酸カリウムのような無水塩基で処理した後、その反応混合物から中間体のジアセタールを蒸留する。ここで、水性酸中、このジアセタールを、典型的には、商業的に入手可能な、または標準的な技術により合成される、適当なヒドラジンを用いて、還流温度で４−２４時間処理する。その反応混合物を塩基で処理して、その塩基を塩化メチレン中に抽出することにより、生成物を回収する。そのようにして回収したアルコールは、さらに精製することなく、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、または無水メタンスルホン酸で処理して、必要なアルキル化試薬を得るのに適当である。次の製造例および実施例は、本発明の化合物の合成をさらに説明するものであって、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。個々の製造例および実施例で述べるように、以下に記載する化合物を様々な標準的な分析技術により同定した。製造例Ｉ１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン０℃で、ジオキサン／水中の４−ピペリドン塩酸塩一水和物９.０gm(６１.５ｍＭｏｌ)の溶液を、炭酸ナトリウム水溶液、および無水２,２−ジメチルプロパン酸(無水ＢＯＣ)１４.４gm(６８ｍＭｏｌ)で順次に処理した。その結果得られたスラリーを室温で１８時間激しく攪拌した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を、そのｐＨが約２となるまで、１.５Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層を分離して、残りの有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物９.８gm(８０％)を黄褐色の固体として得た。ＥＡ（Ｃ₁₀Ｈ₁₇ＮＯ₃として計算した）：理論値：Ｃ６０.２８；Ｈ８.６０；Ｎ７.０３。実測値：Ｃ６０.１２；Ｈ８.５４；Ｎ７.１１。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９９(Ｍ⁺)。製造例II ５−シアノ−３−(１−ベンジル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールメタノール５０ｍＬ中の水酸化カリウム５.０２gm(８９.０ｍＭｏｌ)の溶液に、５−シアノ−１Ｈ−インドール５.００gm(３５.１７ｍＭｏｌ)および１-ベンジルー４−ピペリドン７.８ｍＬ(４２.０８ｍＭｏｌ)を加えた。その反応混合物を還流温度で１６時間攪拌した後、放冷した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物を、５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、十分な純度の標記化合物１１.０gmを得、その後の反応で使用した。製造例III ３−ブロモ−５−クロロベンゾチオフェン酢酸１.０ｍＬ中の５−クロロベンゾチオフェン０.３０gm(１.７７ｍＭｏｌ) の溶液に、酢酸１.０ｍＬ中の臭素０.３１gm(１.９５ｍＭｏｌ)の溶液を窒素雰囲気下に加えた。その反応物を５０℃まで４時間加熱し、その後、揮発物を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。相を分離し、有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.３３５gm(７６％)を黄褐色の固体として得た。融点＝８５−８６℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４９(Ｍ＋２)。ＥＡ（Ｃ₈Ｈ₄ＢｒＣｌＳとして計算した）：理論値：Ｃ３８.８２；Ｈ１.６３。実測値：Ｃ３９.１２；Ｈ１.７２。製造例IV ４−クロロベンゾチオフェン：６−クロロベンゾチオフェンの１：１混合物２−(３−クロロフェニルチオ)アセトアルデヒドジエチルアセタールアセトン２２０ｍＬ中の３−クロロチオフェノール２０.０gm(０.１３８mol) および炭酸カリウム２１.０gm(０.１５mol)の攪拌混合物に、１.１当量のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを滴加した。周囲温度で１７時間攪拌した後、その反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望の化合物３５.１gm(９７％)を錆色の油状物質として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｏ₂ＣｌＳとして計算した）：理論値：Ｃ５５.２７；Ｈ６.５７。実測値：Ｃ５５.３７；Ｈ６.３５。環化還流クロロベンゼン１００ｍＬ中のポリリン酸１２.８gmの混合物に、クロロベンゼン２０ｍＬ中の２−(３−クロロフェニルチオ)アセトアルデヒドジエチルアセタール６.０gm(０.０２３mol)の溶液を滴加した。その結果得られたスラリーを還流温度で１時間攪拌した後、周囲温度まで冷却した。有機物をデカントし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記混合物２.７５gm(７１％)を錆色の油状物質として得た。この物質は、さらに精製することなく、その後の工程に適当であった。製造例Ｖ２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−エタノール２,３−ジヒドロフラン２００gm(２.８５mole)およびトリエチルオルトホルメート８００ｍＬ(４.８１mole)の混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート０.８ｍＬ(６.５ｍＭｏｌ)を滴加した。初期発熱の後、その反応混合物を周囲温度で４日間攪拌した。次いで、その反応混合物に、炭酸カリウム４.０gmを加えて、その反応混合物を６.０ｍｍＨｇ下に蒸留した。６０℃〜１３０℃の間で蒸留した画分を集めて、黄色の油状物質２６１.６４gm(４２.１％)を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９(Ｍ⁺)。１ＮＨＣｌ７８７ｍＬ中の、前に製造した黄色の油状物質８７.２gm(０.４０mole)の溶液に、メチルヒドラジン２１.３ｍＬ(０.４０mole)を加えて、その反応混合物を還流温度で４時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却して、揮発物を減圧下に除去した。残りの油状物質を、２ＮＮａＯＨを用いて塩基性となるまで処理し、水相をジクロロメタンで十分抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物３２.１５gm( ６４.５％)を褐色の油状物質として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２６(Ｍ⁺)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７.４５(s，１Ｈ)、７.２５(ｓ，１Ｈ)、４. ６５(ｔ，１Ｈ)、３.７５(ｓ，３Ｈ)，３.５５(ｍ，２Ｈ)、２.５５(ｔ，２Ｈ) 。製造例VI ２−(１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−エタノールジメチルホルムアミド３６ｍＬ中の２−(３−ピラゾリル)−１−エタノール１ .０gm(９.０ｍＭｏｌ)の溶液に、炭酸ナトリウム２.３８gm(２２.５ｍＭｏｌ)を加え、続いて、ジメチルホルムアミド８mL中の２−ヨードプロパン０.８９ｍＬ( ９.０mＭｏｌ)の溶液を滴加した。その反応混合物を１００℃まで１８時間加熱した。次いで、その反応混合物を周囲温度まで冷却した後、減圧下に濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。次いで、有機相を水で洗浄し、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残りの有機物を減圧下に濃縮して、標記化合物０.３６gm(２６.０％)を褐色の油状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７.５０(ｓ，１Ｈ)、７.２５(ｓ，１Ｈ)、４ .６０(ｔ，１Ｈ)、４.４０(ｍ，１Ｈ)，３.５０(ｍ，２Ｈ)、２.５５(ｔ，２Ｈ) 、１.３５(ｄ，６Ｈ)。製造例VII ４−シクロプロピルメトキシ-１Ｈ−インドール０℃で、ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中の水素化ナトリウム(鉱油中の６０％懸濁液)１.６５gm(４１.３ｍＭｏｌ)の溶液に、ジメチルホルムアミド中の４ −ヒドロキシインドール５.００gm(３７.６ｍＭｏｌ)の溶液を３０分にわたり滴加した。その結果得られた黒色の溶液を室温で２時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の臭化シクロプロピルメチル３.６ｍＬ(３７.６ｍＭｏｌ)の溶液を滴加した。その結果得られた混合物を室温で１.５時間攪拌した。次いで、その反応混合物を水１００ｍＬの添加によりクエンチして、その結果得られた混合物を酢酸エチルで十分抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物４.４８gm(６４％)を琥珀色の油状物質として得た。製造例VIII １,２−ジメチルピペリジン−４−オン３−(Ｎ−メチルアミノ)ブタン酸エチルクロトン酸エチル９９.４４gmに、攪拌しながら、メチルアミン(テトラヒドロフラン中の２Ｍ)４７９.２ｍＬ(０.９５８mole)の溶液を滴加した。室温で５日攪拌した後、その反応混合物を減圧下に濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留物を蒸留して、所望の生成物９１.２５gm(７２％)を２つの画分で得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１４５(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₇Ｈ₁₅ＮＯ₂として計算した）：理論値：Ｃ５７.９０；Ｈ１０.４１；Ｎ９.６５。実測値：Ｃ５７.６１；Ｈ１０.６６；Ｎ９.８８。３−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−エトキシカルボニルエチ−１− イル)アミノ)ブタン酸エチル３−(Ｎ−メチルアミノ)ブタン酸エチル５４.４gm(０.３７４mole)およびアクリル酸エチル１００gm(０.９９９mole)の混合物を攪拌しながら１１０℃で１８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下に蒸留して、所望の化合物６１.７gm(６７.１％)を得た。融点＝９３−１００℃(０.１２ｍｍＨｇ)。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４５(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₂Ｈ₂₃ＮＯ₄として計算した）：理論値：Ｃ５８.７５；Ｈ９.４５；Ｎ５.７１。実測値：Ｃ５９.０２；Ｈ９.６５；Ｎ６.００。環化／脱炭酸室温で、ベンゼン１００ｍＬ中の水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散液)５ .６gm(０.１４mole)の攪拌懸濁液に、ベンゼン１５０ｍＬ中の３−(Ｎ−メチル −Ｎ−(２−エトキシカルボニルエチ−１−イル)アミノ)ブタン酸エチル４３.０ gm(０.１７５mole)の溶液を滴加した。このゼラチン状混合物に、ベンゼン２５０ｍＬおよび水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散液)３．５gm(０.０８８mole )をさらに加えて、その混合物を還流温度まで２時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却して、濃塩酸の添加により酸性にした。相を分離して、有機相を５Ｎ塩酸３×１００ｍＬで抽出した。合わせた水相を室温で１８時間放置した後、還流温度まで４時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却して、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性(ｐＨ〜１４)にした。その混合物をジクロロメタン４ ×２００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に濃縮して、褐色の油状物質２２.２gmを得た。この残りの油状物質を、微量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、油状物質１８.７gmを得た。この油状物質を分別蒸留して、標記化合物１０.２gm(４６％)を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝１２７(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₇Ｈ₁₃ＮＯとして計算した）：理論値：Ｃ６６.１０；Ｈ１０.３０；Ｎ１１.０１。実測値：Ｃ６５.８０；Ｈ１０.４４；Ｎ１１.０４。製造例IX ３−ブロモ−６−クロロベンゾチオフェン酢酸１０ｍＬ中の、４−クロロベンゾチオフェンおよび６−クロロベンゾチオフェンの１：１混合物(製造例IV)３.０gm(１７.８ｍＭｏｌ)の溶液に、酢酸５ｍＬ中の臭素１.４１gm(８.９ｍＭｏｌ)の溶液を滴加した。その反応混合物を５０ ℃で約４時間攪拌した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物をジクロロメタンに溶解した。次いで、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄した。残りの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、赤色の油状物質を得、これを放置して結晶させた。この残留物をペンタンから再結晶させて、標記化合物０.７８gm(３５％) を無色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４６(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₈Ｈ₄ＣｌＢｒＳとして計算した）：理論値：Ｃ３８.８２；Ｈ１.６３。実測値：Ｃ３９.０５；Ｈ１.７２。実施例１４−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールメタノール１０ｍＬ中の水酸化カリウム１.１８gm(２１.０ｍＭｏｌ)の溶液に、４−フルオロ−１Ｈ−インドール１.００gm(７.４ｍＭｏｌ)および１−メチル -４ーピペリドン１.８２ｍＬ(1４.８ｍＭｏｌ)を加えた。その反応混合物を還流温度で２８時間攪拌した後、放冷した。形成された結晶を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥させて、標記化合物１.１７gm(６９％)を得た。融点＝２１３−２１６℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７３.０２；Ｈ６.５７；Ｎ１２.１７。実測値：Ｃ７３.０７；Ｈ６.６５；Ｎ１２.４０。実施例２−１４の化合物は、実施例１で詳細に記載した方法により製造した。実施例２５−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−フルオロ−１Ｈ−インドール１.００gm(７.４ｍＭｏｌ)および１−メチル −４−ピペリドン１.８２ｍＬ(１４.８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.６０gm(９４％)を結晶性固体として回収した。融点＝２３１−２３３℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７３.０２；Ｈ６.５７；Ｎ１２.１７。実測値：Ｃ７２.９８；Ｈ６.５６；Ｎ１１.９７。実施例３６−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−フルオロ−１Ｈ−インドール１.００gm(７.４ｍＭｏｌ)および１−メチル −４−ピペリドン１.８２ｍＬ(１４.８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.１８gm(７０％)を無色の結晶性固体として回収した。融点＝２４５−２４７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７３.０２；Ｈ６.５７；Ｎ１２.１７。実測値：Ｃ７３.３２；Ｈ６.６６；Ｎ１２.２０。実施例４７−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール７−フルオロ−１Ｈ−インドール０.５０gm(３.７０ｍＭｏｌ)および１−メチル−４−ピペリドン０.９１ｍＬ(７.４ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.６４gm(７５％)を白色の固体として回収した。融点＝２４５−２４７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７３.０２；Ｈ６.５７；Ｎ１２.１７。実測値：Ｃ７３.３０；Ｈ６.６８；Ｎ１２.３２。実施例５６−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロビリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−クロロ−１Ｈ−インドール１.００gm(６.６ｍＭｏｌ)および１−メチル− ４−ピペリドン１.６ｍＬ(１３.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.７gm(１００％)を淡黄色の固体として回収した。融点＝２４５−２４７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４６(Ｍ−１)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６８.１５；Ｈ６.１３；Ｎ１１.３５。実測値：Ｃ６８.１２；Ｈ６.２２；Ｎ１１.３６。実施例６７−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール７−クロロ−１Ｈ−インドール０.５０gm(３.３ｍＭｏｌ)および１−メチル− ４−ピペリドン０.８１ｍＬ(６.６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.６６gm( ８１％)を白色の固体として回収した。融点＝２４２−２４４℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４６(Ｍ−１)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６８.１５；Ｈ６.１３；Ｎ１１.３６。実測値：Ｃ６７.９７；Ｈ６.１６；Ｎ１１.５９。実施例７６−トリフルオロメチル−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール１.００gm(５.４ｍＭｏｌ)および１−メチル−４−ピペリドン１.３３ｍＬ(１１.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１. ３４gm(８９％)を無色の結晶として回収した。融点＝２７９−２８０℃（分解）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₂Ｆ₃として計算した）：理論値：Ｃ６４.２８；Ｈ５.３９；Ｎ９.９９。実測値：Ｃ６４.５２；Ｈ５.１６；Ｎ１０.０７。実施例８６−ニトロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−ニトロ−１Ｈ−インドール２.００gm(１２.３ｍＭｏｌ)および１−メチル −４−ピペリドン３.００ｍＬ(２４.７ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２.５７gm(８１％)を黄色の固体として回収した。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５７(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂として計算した）：理論値：Ｃ６５.３６；Ｈ５.８８；Ｎ１６.３３。実測値：Ｃ６５.３３；Ｈ５.８９；Ｎ１６.２９。実施例９５,６−ジクロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール０.１３６gm(０.８８ｍＭｏｌ)および１ −メチル−４−ピペリドン０.２１６ｍＬ(１.７５ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.１５０gm(６１％)を白色の固体として回収した。融点＝２５５−２５７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８０(Ｍ−１)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｃｌ₂として計算した）：理論値：Ｃ５９.８０；Ｈ５.０２；Ｎ９.９６。実測値：Ｃ５９.６５；Ｈ４.８５；Ｎ９.９１。実施例１０６,７−ジクロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール０.５０gm(２.７ｍＭｏｌ)および１−メチル−４−ピペリドン０.６６ｍＬ(５.４ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０. ７２gm(９５％)を白色の固体として回収した。融点＝２４６−２４９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８０(Ｍ−１)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｃｌ₂として計算した）：理論値：Ｃ５９.８０；Ｈ５.０２；Ｎ９.９６。実測値：Ｃ６０.０４；Ｈ５.０４；Ｎ１０.２１。実施例１１５−(チエン−２−イル)メチルオキシ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−(チエン−２−イル)メチルオキシ−１Ｈ−インドール０.６０gm(２.７ｍＭｏｌ)および１−メチル−４−ピペリドン０.６４ｍＬ(５.２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.１１gm(１３％)を固体として回収した。融点＝１９７−１９９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３２４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＳとして計算した）：理論値：Ｃ７０.３４；Ｈ６.２１；Ｎ８.６３。実測値：Ｃ７０.２８；Ｈ６.１６；Ｎ８.４０。実施例１２４−シクロプロピルメチルオキシ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール４−シクロプロピルメチルオキシ-１Ｈ−インドール４.３gm(２２.９ｍＭｏｌ )および１−メチル−４−ピペリドン５.７ｍＬ(４５.９ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.９９５gm(回収した出発物質を基準として３３％)を明るい黄色の固体として回収した。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８２(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ７６.５６；Ｈ７.８５；Ｎ９.９２。実測値：Ｃ７６.３０；Ｈ７.７１；Ｎ９.７８。実施例１３４−シクロプロピルメチルオキシ−３−(１−ベンジル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール４−シクロプロピルメチルオキシ−１Ｈ−インドール３.７７gm(２０．１ｍＭｏｌ)および１−ベンジル−４−ピペリドン７.５ｍＬ(４０.３ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.６８gm(２３％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭS（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３５８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ８０.４１；Ｈ７.３１；Ｎ７.８１。実測値：Ｃ８０.７０；Ｈ７.２１；Ｎ７.９６。実施例１４６−クロロ−３−(１,３−ジメチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−クロロ−１Ｈ−インドール０.９７gm(６.４ｍＭｏｌ)および１,３−ジメチル−４−ピペリドン１.６mg(１３.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.０５gm(６３％)を結晶性固体として回収した。融点＝１７０−１７２℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６９.０９；Ｈ６.５７；Ｎ１０.７４。実測値：Ｃ６９.３９；Ｈ６.４０；Ｎ１０.９７。実施例１５５−シアノ−３−(１,２,５,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールメタノール８５ｍＬ中の水酸化カリウム８.８gm(１５７ｍＭｏｌ)の溶液に、５−シアノ−１Ｈ−インドール８.１５gm(５７.３３ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物７.８６gm(５１.１７ｍＭｏｌ)を加えた。その結果得られた混合物を還流温度まで４８時間加熱した後、室温まで放冷した。その反応混合物をほぼ半分の体積まで減圧下に濃縮した後、その溶液のｐＨが１〜２の間となるまで、１ＭＨＣｌで処理した。その結果得られた溶液をジエチルエーテル１００ｍＬで２回抽出して、残りの水相を、その溶液のｐＨが１２〜１４の間となるまで、５Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。この水相をジクロロメタン中の１０％メタノールで５回抽出した。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、残留物を得た。この残留物を、２０％メタノールおよび２％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物６.８６gm(６０％)を固体として得た。融点＝１８５−１８７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２３(Ｍ⁺)。実施例１６−３１の化合物は、実施例１５で詳細に記載した方法により製造した。実施例１６５−フルオロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−フルオロ−１Ｈ−インドール４.０gm(２９.６ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物９.１３gm(５９.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物４. ６０gm(７２％)を白色の固体として回収した。融点＝１７５−１７７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１６(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７２.２０；Ｈ６.０６；Ｎ１２.９５。実測値：Ｃ７２.００；Ｈ６.１５；Ｎ１２.９１。実施例１７６−フルオロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−フルオロ−１Ｈ−インドール１１.６gm(８６.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物２６.５gm(１７２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１１.０gm(５９％)を明るい黄褐色の固体として回収した。融点＝２０５−２０９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１６(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７２.２０；Ｈ６.０６；Ｎ１２.９５。実測値：Ｃ７１.９２；Ｈ６.３１；Ｎ１３.０５。実施例１８７−フルオロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール７−フルオロ−１Ｈ−インドール２.０gm(１４.８ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物４.６gm(３０.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２.１g m(６６％)を白色の固体として回収した。融点＝１８６−１８８℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１６(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７２.２０；Ｈ６.０６；Ｎ１２.９５。実測値：Ｃ７２.４１；Ｈ６.２４；Ｎ１３.０９。実施例１９５−クロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−クロロ−１Ｈ−インドール３.０gm(２０.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物６.０gm(４０.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.４５g m(３１％)を黄色の固体として回収した。融点＝１８５−１８８℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６７.１０；Ｈ５.６３；Ｎ１２.０４。実測値：Ｃ６７.３８；Ｈ５.５８；Ｎ１２.２５。実施例２０６−クロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−クロロ−１Ｈ−インドール４.０gm(２６.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物８.０gm(５２.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物３.７gm( ６１％)を黄色の固体として回収した。融点＝１８１−１８５℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６７.１０；Ｈ５.６３；Ｎ１２.０４。実測値：Ｃ６７.１３；Ｈ５.７０；Ｎ１２.１８。実施例２１７−クロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール７−クロロ−１Ｈ−インドール０.７０gm(４.６ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物１.４gm(９.２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.８０gm( ７５％)を黄色の固体として回収した。融点＝２０５−２０８℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６７.１０；Ｈ５.６３；Ｎ１２.０４。実測値：Ｃ６７.０６；Ｈ５.８５；Ｎ１２.０１。実施例２２５−ブロモ−３−(１,２，３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−ブロモ−１Ｈ］インドール６.２gm(３１.６ｍＭｏ１)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物４.７gm(３０.６ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物７.９３g m(９３％)を固体として回収した。融点＝２０２−２０４℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２７７.１７(Ｍ⁺)。実施例２３６−トリフルオロメチル−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール４.０gm(２２.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物６.６gm(４３.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物３.７gm(６４％)を白色の固体として回収した。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６６(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₂Ｆ₃として計算した）：理論値：Ｃ６３.１５；Ｈ４.９２；Ｎ１０.５２。実測値：Ｃ６２.９０；Ｈ４.９６；Ｎ１０.５７。実施例２４６−ニトロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−ニトロ−１Ｈ−インドール６.０gm(３７.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物１１.４gm(７４.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物８.８g m(９７％)を橙色の固体として回収した。融点＝２４７−２５０℃（分解）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４３(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂として計算した）：理論値：Ｃ６４.１９；Ｈ５.３９；Ｎ１７.２７。実測値：Ｃ６４.３７；Ｈ５.４０；Ｎ１７.５０。実施例２５５−メトキシ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−メトキシ−１Ｈ−インドール５.０gm(３４.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物１０.０gm(６５.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物６. １gm(７９％)を黄色の固体として回収した。融点＝１９１−１９５℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ７３.６６；Ｈ７.０６；Ｎ１２.２７。実測値：Ｃ７３.３８；Ｈ７.０８；Ｎ１２.３６。実施例２６６−メトキシ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−メトキシ−１Ｈ−インドール２.０gm(１４.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物４.２gm(２７.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２.８g m(９０％)を黄色の固体として回収した。融点＝１９０−１９３℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ７３.６６；Ｈ７.０６；Ｎ１２.２７。実測値：Ｃ７３.４４；Ｈ７.１６；Ｎ１２.３７。実施例２７６,７−ジクロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６,７−ジクロロ−１Ｈ−インドール１.４gm(７.５ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物２.３gm(１５.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１. ８gm(８９％)を白色の固体として回収した。融点＝２５２−２５４℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₂Ｃｌ₂として計算した）：理論値：Ｃ５８.４５；Ｈ４.５３；Ｎ１０.４９。実測値：Ｃ５８.７１；Ｈ４.６４；Ｎ１０.３３。実施例２８５−メトキシ−６−クロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−メトキシ−６−クロロ−１Ｈ−インドール２.０gm(１１.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物３.４gm(２２.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２.４gm(８３％)を黄色の固体として回収した。融点＝２２２−２２４℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂ＯＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ６４.００；Ｈ５.７５；Ｎ１０.６６。実測値：Ｃ６４.１２；Ｈ５.８６；Ｎ１０.５７。実施例２９７−シクロプロピル−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール７−シクロプロピル-１Ｈ−インドール２.０gm(１２.７ｍＭｏｌ)および4−ピペリドン塩酸塩一水和物3.９gm(25.0ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物1.６６ gm(５５％)を白色の固体として回収した。融点＝１８６−１８９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂として計算した）：理論値：Ｃ８０.６３；Ｈ７.６１；Ｎ１１.７５。実測値：Ｃ８０.３９；Ｈ７.８１；Ｎ１１.７９。実施例３０６−メチル−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−メチル−１Ｈ−インドール３.０gm(２８.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物７.０４gm(４５.７ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.１g m(２２％)を黄褐色の粉末として回収した。ＥＡ（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂として計算した）：理論値：Ｃ７９.２１；Ｈ７.６０；Ｎ１３.２０。実測値：Ｃ７８.９４；Ｈ７.６７；Ｎ１２.９３。実施例３１７−メチル−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−メチル−１Ｈ−インドール２.０gm(１５.０ｍＭｏｌ)および４−ピペリドン塩酸塩一水和物４.６９gm(３０.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２.２g m(６８％)を黄色の固体として回収した。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂として計算した）：理論値：ｍ／ｅ＝２１３.１３９１７４。実測値：ｍ／ｅ＝２１３.１４１２００。３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)− １Ｈ−インドール類の標準的な水素化方法３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール(１０.０mmol)を、エタノールのような低級アルカノール(１００ｍＬ)に溶解する。貴金属触媒、例えば、酸化白金(IV)(０.５ｇ)を加えて、その混合物を４０〜６０psiの水素下に周囲温度〜４０℃で１６時間〜３日間振盪する。その結果得られた混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケークを低級アルカノール溶媒で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮して、典型的には、固体を得る。３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールは、さらに精製することなく使用することができ、または再結晶させる、クロマトグラフィーにかける、もしくは適当な塩を形成させることができる。実施例３２−４２の化合物は、前述のパラグラフに記載した標準的な方法により製造した。実施例３２６−フルオロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)− １Ｈ−インドール塩酸塩６−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドール５.３gm(２０.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２. ８gm(５２％)をアセトニトリルから結品性固体として回収した。融点＝１８７−１８９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３２(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｆ・ＨＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ６２.５７；Ｈ６.７５；Ｎ１０.４２。実測値：Ｃ６２.３４；Ｈ６.７６；Ｎ１０.５７。実施例３３６−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)− １Ｈ−インドール塩酸塩６−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール１.６gm(６.５ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.４gm (７６％)をアセトニトリルから白色の固体として回収した。融点＝２３４−２３６℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｃ１・ＨＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５８.９６；Ｈ６.３６；Ｎ９.８２。実測値：Ｃ５８.７３；Ｈ６.１６；Ｎ１０.０１。実施例３４７−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)− １Ｈ−インドール塩酸塩７−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール３.０gm(１２.１ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物２.８ gm (８１％)をアセトニトリルから固体として回収した。融点＝２０６−２０８℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｃｌ・ＨＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５８.９６；Ｈ６.３６；Ｎ９.８２。実測値：Ｃ５８.７１；Ｈ６.２９；Ｎ９.７６。実施例３５６−フルオロ−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−フルオロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ −インドール１９.２gm(８９.０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１８.５gm(９６％)を白色の固体として回収した。融点＝２３４−２３６℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂Ｆとして計算した）：理論値：Ｃ７１.５３；Ｈ６.９３；Ｎ１２.８３。実測値：Ｃ７１.７７；Ｈ７.１１；Ｎ１３.００。実施例３６６−クロロ−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール塩酸塩６−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール１.０gm(４.３ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.６５gm(５６％) を白色の固体として回収した。融点＝２９０−２９４℃（分解）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂Ｃｌ・ＨＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５７.５８；Ｈ５.９５；Ｎ１０.３３。実測値：Ｃ５７.３０；Ｈ６.１５；Ｎ１０.５７。実施例３７７−クロロ−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール塩酸塩７−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール１.２gm(５.２ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.７７gm(５５％) をn−プロパノールから明るい褐色の固体として回収した。融点＝２９４−２９７℃（分解）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂Ｃｌ・ＨＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５７.５８；Ｈ５.９５；Ｎ１０.３３。実測値：Ｃ５７.３９；Ｈ６.０４；Ｎ１０.１１。実施例３８６−トリフルオロメチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−トリフルオロメチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール２.１gm(７.９ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物１.２gm (５７％)を黄色の固体として回収した。融点＝２１０−２１４℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６８(Ｍ⁺)。実施例３９６,７−ジクロロ−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６,７−ジクロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール４.５gm(１６.８ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物４.１gm(９１％)を白色の固体として回収した。融点＝２５４−２５７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２７０(Ｍ⁺) ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｃｌ₂として計算した）：理論値：Ｃ５８.０１；Ｈ５.２４；Ｎ１０.４１。実測値：Ｃ５８.２５；Ｈ５.４２；Ｎ１０.６４。実施例４０５−シアノ−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールメタノール４０ｍＬ中の５−シアノ−３−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０.９２gm(２.９ｍＭｏｌ)、ギ酸アンモニウム１.８５gm(２９.３ｍＭｏｌ)、および５％炭素に担持させたパラジウム０.２６gmの混合物を還流温度で４５分間攪拌した。次いで、その反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％メタノールおよび２％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.３６gm(５５％)を得た。融点＝２０１−２０３℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２５(Ｍ⁺)。実施例４１６−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−メチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール０.３gm(１.４ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.２２gm(７３％) を黄褐色の固体として回収した。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂として計算した）：理論値：ｍ／ｅ＝２１５.１５４８２４。実測値：ｍ／ｅ＝２１５.１５６４００。実施例４２７−メチル-３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール７−メチル−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール０.３gm(１.４ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.２９gm(９６％) を黄褐色の固体として回収した。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂として計算した）：理論値：ｍ／ｅ＝２１５.１５４８２４。実測値：ｍ／ｅ＝２１５.１５６２００。実施例４３６−ニトロ−３−(ピペリジン−４−イル)− １Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸１０.０ｍＬ中の６−ニトロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール２.４gm(９.９ｍＭｏｌ)の混合物に、トリエチルシラン１.６５ｍＬ(１０.４ｍＭｏｌ)を加えた。初期発熱の後、その反応物を周囲温度で１８時間攪拌した。この時点で、トリエチルシラン０. ５ｍＬをさらに加えて、その反応混合物を２４時間攪拌した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエタノールから結晶させて、標記化合物２ .４gm(６７％)を得た。融点＝２１２−２１４℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４５(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂・ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈとして計算した）：理論値：Ｃ５０.１４；Ｈ４.４８；Ｎ１１.６９。実測値：Ｃ５０.０３；Ｈ４.５６；Ｎ１１.６６。実施例４４１−アセチル−５−フルオロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の５−フルオロ−３−(１−メチル−１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０.９０gm(３.９４ｍＭｏｌ)の混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散液)０．１７gm( ４.３ｍＭｏｌ)を加えた。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、無水酢酸０.４７ｍＬ(５.０ｍＭｏｌ)を加えた。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物をクロロホルムと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.９２gm(８６％)を僅かに黄色の結晶性固体として得た。融点＝１２６−１２８℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２７２(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＮＯＦとして計算した）：理論値：Ｃ７０.５６；Ｈ６.２９；Ｎ１０.２９。実測値：Ｃ７０.７６；Ｈ６.２７；Ｎ１０.３４。実施例４５１−メチル−６−クロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール製造例Ｉに記載した反応条件に従って、６−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５.０gm(２１.５ｍＭｏｌ)を６−クロロ−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールに転換した。前の反応から得られた粗製の生成物をアセトニトリル１００ｍＬに溶解した後、３当量のヨードメタンおよび３当量の炭酸カリウムで処理した。その結果得られた混合物を還流温度まで１８時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮して、残留物をクロロホルムと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、１−メチル−６−クロロ −３−(１−tert−ブトキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドール４.８gmを得た。粗製の物質をトリフルオロ酢酸２０ｍＬに溶解することにより、生成物を脱保護した。その反応混合物を直ぐ水に注ぎ入れ、その溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ約１１に調節して、その結果得られた混合物をクロロホルムで十分抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物を、１５％メタノールを含むクロロホルムで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物１.７gm(３２％)を得た。融点＝１００−１０３℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４６(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６８.１５；Ｈ６.１３；Ｎ１１.３３。実測値：Ｃ６７.９６；Ｈ６.１５；Ｎ１１.５８。実施例４６６−クロロ−３−(１−(２−(１−メチルピラゾール−４− イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の６−クロロ−３−(ピペリジン−４−イル) −１Ｈ−インドール２.０gm(８.５ｍＭｏｌ)および炭酸ナトリウム２.２５gm(２１ｍＭｏｌ)の混合物に、最少量のジメチルホルムアミド中の１−メチル−４−( ２−メタンスルホニルオキシ)エチル−１Ｈ−ピラゾール１.７４gm(８.４ｍＭｏｌ)の溶液を加えた。その結果得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を分離して、まず最初に、水で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。残りの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、黄色の油状物質を得た。この残留物を、５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、６−クロロ−３−(１−(２−(１−メチルピラゾール−４−イル)エチル)ピペリジン−４ −イル)−１Ｈ−インドール１.７４gm(５９.８％)を黄色の泡状物質として得た。シュウ酸塩を形成させ、メタノールから結晶させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。融点＝２１６℃（分解）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３４２(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として計算した）：理論値：Ｃ５８.２７；Ｈ５.８２；Ｎ１２.９４。実測値：Ｃ５８.１５；Ｈ６.０７；Ｎ１２.１２。実施例４７６−クロロ−３−(１−(２−(１−イソプロピルピラゾール−４− イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩実施例４６で詳細に記載した方法に従って、６−クロロ−３−(ピペリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドール２.０gm(８.５ｍＭｏｌ)および１−イソプロピル −４−(２−メタンスルホニルオキシ)エチル−１Ｈ−ピラゾール１.９７gm(８. ５ｍＭｏｌ)を合わせて、標記化合物１.５３gm(３９.１％)を黄色の泡状物質として得た。融点＝１０９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３７０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として計算した）：理論値：Ｃ５９.９３；Ｈ６.３４；Ｎ１２.１５。実測値：Ｃ６０.１３；Ｈ６.４１；Ｎ１１.９２。実施例４８６−クロロ−３−(１−(２−(１−フェニルピラゾール−４− イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩実施例４６で詳細に記載した方法に従って、６−クロロ−３−(ピペリジン− ４−イル)−１Ｈ−インドール２.０gm(８.５ｍＭｏｌ)および１−フェニル−４ −(２−メタンスルホニルオキシ)エチル−１Ｈ−ピラゾール２.２６gm(８.５ｍＭｏｌ)を合わせて、標記化合物２.４１gm(５７.３％)を明るい褐色の固体として得た。融点＝２１５−２１７℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４０４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₄Ｃｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として計算した）：理論値：Ｃ６３.０９；Ｈ５.５０；Ｎ１１.３２。実測値：Ｃ６２.８０；Ｈ５.５５；Ｎ１１.３０。実施例４９Ｎ−(２−ピリジニル)−２−(４−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３− イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)アセトアミドジメチルホルムアミド２５ｍＬ中の６−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５.０gm(２１.５ｍＭｏｌ)、Ｎ−( ２−ピリジニル)−２−クロロアセトアミド４.０gm(２３.６ｍＭｏｌ)、および炭酸カリウム４.４５gm(３２ｍＭｏｌ)の混合物を窒素下に約９０℃で２時間加熱した。その反応混合物を減圧下に濃縮した後、クロロホルムと水との間で分配した。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をエタノールから結晶させて、標記化合物２.４gm(３０.４％)を黄色の固体として得た。融点＝２０２−２０４℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３６６.２(Ｍ⁺)。実施例５０６−クロロ−３−(１−(２−(Ｎ−シクロヘキシルカルボニル- Ｎ−(２−ピリジニル)アミノ)エチル)−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール６−クロロ−３−(１−(２−(Ｎ−(２−ピリジニル)アミノ)エチル)− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０℃で、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の水素化アルミニウムリチウム０.１３０gm(３.４１ｍＭｏｌ)のスラリーに、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中のＮ−( ２−ピリジニル)−２−(４−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１, ２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)アセトアミドの溶液を、その反応温度を＞５℃に保つような速度で滴加した。次いで、その反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。次いで、激しく攪拌しながら、水、１５％水酸化ナトリウム水溶液、および水を順次に加えることにより、その反応混合物をクエンチした。その結果得られたスラリーを、セライト床を通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５−８％メタノールを含むクロロホルムのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物０.３１gm(３９％)を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３５２(Ｍ⁺)。アシル化ジクロロメタン２０ｍＬ中の６−クロロ−３−(１−(２−(Ｎ−(２−ピリジニル)アミノ)エチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール０.２４６gm(０.７０ｍＭｏｌ)およびトリエチルアミン０.１４６ｍＬ(１.０５ｍＭｏｌ)の溶液を０℃まで冷却した。次いで、この溶液に、塩化シクロヘキサンカルボニル０.１１２ｍＬ(０.８４ｍＭｏｌ)を加えて、その反応混合物を１０分間攪拌した。次いで、その反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.１１gm(３４％)を淡黄色の固体として得た。融点＝２１７−２１９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４６２(Ｍ−１)。ＥＡ（Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₄ＯＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ７０.０４；Ｈ６.７５；Ｎ１２.１６。実測値：Ｃ６９.７９；Ｈ６.８０；Ｎ１１.８７。実施例５１５−クロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン塩酸塩５−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−１−(tert− ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンジエチルエーテル５.０mL中のn−ブチルリチウム１.５５ｍＬ(１.８６ｍＭｏｌ)の溶液を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。この冷却された溶液に、ジエチルエーテル１０.０ｍＬ中の３−ブロモ−５−クロロベンゾチオフェン０.４１８gm(１.６８ｍＭｏｌ)の溶液を加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、それに、ジエチルエーテル５.０ｍＬ中の１−tert−ブトキシカルボニル− ４−ピペリドン０.４０１gm(２.０ｍＭｏｌ)の溶液を滴加した。その反応物を− ７８℃でさらに２時間攪拌した後、５５分かけて−２０℃まで徐々に温めた。次い、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルでさらに希釈して、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチルを含むトルエンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物０.３６gm(５８.４％)を無色の泡状物質として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３６７(Ｍ⁺)。脱水／脱保護ジクロロメタン３．０ｍＬ中の５−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−１−(tert −ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.３２gm(０. ８６ｍＭｏｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸２.０ｍＬを加えた。その反応混合物を室温で４時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせた後、減圧下に濃縮して、５−クロロ −３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.１４gm(６４％)を泡状物質として得た。この物質をジエチルエーテルに溶解して、その溶液を塩化水素で飽和した。その結果得られた溶液を減圧下に濃縮して、標記化合物を橙色の固体として得た。融点＝２３０−２３５℃。ＭＳ(ＦＤ)：ｍ／ｅ＝２５０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＮＳＣｌ・ＨＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５４.５５；Ｈ４.５８；Ｎ４.８９。実測値：Ｃ５４.８１；Ｈ４.７７；Ｎ５.１４。実施例５２５−クロロ−２−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩５−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−(tert− ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン新たに蒸留したテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の５−クロロベンゾチオフェン０.６０gm(３.５６ｍＭｏｌ)１.５５ｍＬの溶液を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。次いで、これに、n−ブチルリチウム２.９４ｍＬ(３.５６ｍＭｏｌ) の溶液を加えて、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その結果得られたアニオン溶液に、１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン０.７７９g m(３.９１ｍＭｏｌ)の溶液を滴加した後、その反応混合物を０℃まで温めた。次いで、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１：１ヘキサン：ジエチルエーテルで希釈して、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチルを含むトルエンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物１.０９gmを、２０％１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンが混入した無色の泡状物質として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３６７(Ｍ⁺)。脱水／脱保護ジクロロメタン１０.０ｍＬ中の５−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−(ter t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.９９８gm( ２.７２ｍＭｏｌ)の溶液を、前の実施例に記載した反応条件にかけて、５−クロロ−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０. ４４４gm(６５％)を黄褐色の固体として得た。この物質を酢酸エチルに溶解して、その溶液をシュウ酸で処理した。その結果得られた溶液を減圧下に濃縮して、標記化合物を得た。融点＝２３５−２３７℃。ＭＳ(ＦＤ)：ｍ／ｅ＝２５０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＮＳＣｌ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として計算した）：理論値：Ｃ５３.０２；Ｈ４.１５；Ｎ４.１２。実測値：Ｃ５３.０６；Ｈ４.２７；Ｎ４.１０。実施例５３４−クロロ−２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)ベンゾチオフェンおよび６−クロロ−２− (１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン４−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−(tert− ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンおよび６−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−(tert− ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン４−クロロベンゾチオフェンおよび６−クロロベンゾチオフェンの１：１混合物(１.５gm，８.９２ｍＭｏｌ，製造例IV)を、実施例５２に記載した反応条件にかけた。１０％酢酸エチルを含むトルエンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２つの生成物を得た。第１生成物である無色の固体０.６６gmは、ＮＭＲ分光法により、４−クロロ −２−(４−ヒドロキシ−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンとして同定された。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３６７(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＮＯ₃ＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５８.７７；Ｈ６.０３；Ｎ３.８１。実測値：Ｃ５９.０１；Ｈ６.２０；Ｎ３.８７。第２生成物、無色の泡状物質１.１４gmは、ＮＭＲ分光法により、６−クロロ −２−(４−ヒドロキシ−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンとして同定された。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ１／ｅ＝３６７(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＮＯ₃ＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５８.７７；Ｈ６.０３；Ｎ３.８１。実測値：Ｃ５８.９７；Ｈ６.Ｏ８；Ｎ３.９８。（ａ）４−クロロ異性体の脱保護／脱水ジクロロメタン４．０ｍＬ中の４−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−(tert −ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.２９gm(０. ７９ｍＭｏｌ)の溶液を、実施例５１に記載した反応条件にかけて、４−クロロ −２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.１７５gm(８８％)を黄褐色の粉末として得た。ＭＳ(ＦＤ)：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。（ｂ）６−クロロ異性体の脱保護／脱水ジクロロメタン３０.０ｍＬ中の６−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−(ter t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン１.０４gm(２. ８３ｍＭｏｌ)の溶液を、実施例５１に記載した反応条件にかけて、６−クロロ −２−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.６４gm(９０％)を黄褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。実施例５４５−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩５−クロロ−２−（１−メチル−４−ヒドロキシ−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン５−クロロベンゾチオフェン０.３０gm(１.７８ｍＭｏｌ)および１−メチル− ４−ピペリドン０.２１８gm(１.７８ｍＭｏｌ)を、実施例５２に記載した反応条件にかけて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５クロロホルム：メタノール)の後、５−クロロ−２−(１−メチル−４−ヒドロキシ-１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.３２１gm(６４％)をオフホワイト色の固体として回収した。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８１(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５９.６７；Ｈ５.７２；Ｎ４.９７。実測値：Ｃ５８.７０；Ｈ５.３６；Ｎ４.８１。脱水５−クロロ−２−(１−メチル−４−ヒドロキシ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.３０gm(１.０６ｍＭｏｌ)に、トリフルオロ酢酸４.０ｍＬを加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧下に除去して、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、５−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.３３６gmを橙色の粉末として得た。この物質の一部を酢酸エチルに溶解して、１.０当量のシュウ酸で処理した。その溶液を減圧下に濃縮して、標記化合物を錆色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＮＳＣｌ−Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として計算した）：理論値：Ｃ５４.３１；Ｈ４.５６；Ｎ３.９６。実測値：Ｃ５４.５２；Ｈ４.６９；Ｎ４.１７。実施例５５６−メトキシ−２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン一水和物６−メトキシ−２−(４−ヒドロキシ−１−(tert− ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンテトラヒドロフラン６０ｍＬ中の６−メトキシチオフェン２.４９gm(１５.２ｍＭｏｌ)の溶液を、実施例５２に記載した反応条件にかけた。１０％酢酸エチルを含むトルエンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物４.２gm(７６.１％)を無色の油状物質として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３６３(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄Ｓとして計算した）：理論値：Ｃ６２.７９；Ｈ６.９３；Ｎ３.８５。実測値：Ｃ６２.５３；Ｈ６.８７；Ｎ３.８５。脱保護／脱水ジクロロメタン４０ｍＬ中の６−メトキシ−２−(４−ヒドロキシ−１−(tert −ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン４.２gm(１１. ５ｍＭｏｌ)の溶液を、実施例５１に記載した反応条件にかけて、標記化合物０. ４１gm(１４.５％)を橙色の粉末として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４５(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＮＯＳ・Ｈ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ６３.８４；Ｈ５.６９；Ｎ５.３１。実測値：Ｃ６３.２９；Ｈ５.９７；Ｎ５.０７。実施例５６５−クロロ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンシュウ酸塩５−クロロ−３−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン３−ブロモ−５−クロロベンゾチオフェン０.３１５gm(１.２７ｍＭｏｌ)および１−メチル−４−ピペリドン０.１７ｍＬ(１.３８ｍＭｏｌ)を、実施例５１に記載した反応条件にかけて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(１０％メタノールを含むクロロホルム)の後、５−クロロ−３−（１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.２８gm(６１％)を無色の固体として回収した。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５９.６７；Ｈ５.７２；Ｎ４.９７。実測値：Ｃ５９.４６；Ｈ５.５９；Ｎ４.７８。脱水ジクロロメタン３.０ｍＬ中の５−クロロ−３−(１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.２６gm(０.７２ｍＭｏｌ)の溶液を、実施例５１に記載した反応条件にかけて、標記化合物０.１７０gm(８９％)を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６３(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＮＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５６.００；Ｈ５.０４；Ｎ４.６６。実測値：Ｃ５６.２１；Ｈ５.０５；Ｎ４.６７。実施例５７５−クロロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン５−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.０６５gm(０.２５ｍＭｏｌ)の溶液を前に記載した条件下に水素化して、標記化合物０.０１７gm(２５％)を僅かに着色した泡状物質として得た。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ６３.２６；Ｈ６.０７；Ｎ５.２７。実測値：Ｃ６３.２８；Ｈ５.９２；Ｎ５.００。実施例５８４−ヒドロキシ−３−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールアセトニトリル１０ｍＬ中の４−シクロプロピルメトキシ−３−(１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ-インドール０.３０gm(１.１ｍＭｏｌ)の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル０.６４ｍＬ(４.４ｍＭｏｌ)を加えて、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物kを希水酸化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。相を分離して、水相を酢酸エチルで十分抽出した。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、微量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の１５％メタノールで溶出するラジアルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.０３５gm(１４％)を明るい黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２１４(Ｍ⁺)。実施例５９４−ヒドロキシ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール実施例５８で詳細に記載した方法に従って、４−シクロプロピルメトキシ−３ −(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０.３００gm(１.１ｍＭｏｌ)ヨウ化トリメチルシリルと反応させて、標記化合物０.１１gm(４４％)を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２２８(Ｍ⁺)。実施例６０４−ヒドロキシ−３−(１−ベンジル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール実施例５８で詳細に記載した方法に従って、４−シクロプロピルメトキシ−３ −(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール１.２gm(３.３５ｍＭｏｌ)をヨウ化トリメチルシリルと反応させて、標記化合物０.３５９gm(３５％)を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３０４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂₀として計算した）：理論値：Ｃ７８.９２；Ｈ６.６２；Ｎ９.２０。実測値：Ｃ７８.６３；Ｈ６.７０；Ｎ８.９９。実施例６１５−ホルミル−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール５−ブロモ−３−(１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール実施例１で詳細に記載した方法に従って、５−ブロモインドール３０.０gm(０ .１５３mole)および１−メチルピペリドン３８ｍＬ(０.３０６mole)を一緒に反応させて、所望の化合物４４.６gm(１００％)を白色の固体として製造した。アルデヒドのジアニオン生成／製造０℃で、テトラヒドロフラン１５０ｍＬ中の水素化カリウム７.２gm(３６ｍＭｏｌ)の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン１５０ｍＬ中の５−ブロモ−３−(１ −メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ-インドール１０.０gm(３４.３ｍＭｏｌ)の溶液を滴加した。３０分後、その反応混合物を− ７８℃ま冷却して、それに、tert−ブチルリチウムの予め冷却しておいた(−７８℃)溶液(テトラヒドロフラン中の１.７Ｍ)４４.５ｍＬ(７５.６ｍＭｏｌ)をカニューレによって加えた。１５分後、ジメチルホルムアミド４.０ｍＬ(５１.５ｍＭｏｌ)をカニューレによって加え、その反応混合物を室温まで徐々に温めた。その反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりクエンチして、その反応混合物をジエチルエーテルで十分抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物を、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物３.８gm(４６％)を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４０(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ７４.９７；Ｈ６.７１；Ｎ１１.６6。実測値：Ｃ７４.８４；Ｈ６.８９；Ｎ１１.３９。実施例６２２−(１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドールテトラヒドロフラン６０ｍＬ中のインドール５.０gm(４２.７ｍＭｏｌ)の溶液を−７８℃まで冷却して、それに、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ)の溶液２８ｍＬ(４４.８ｍＭｏｌ)をシリンジによって加えた。冷却浴を取り外して、その反応混合物を１時間攪拌した。この時点で、その反応混合物を再び−７８℃まで冷却して、それに、塩化フェニルスルホニル６.５ｍＬを加えた。次いで、その反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。次いで、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望の化合物７.８５gm(７１％)を白色の固体として得た。１−フェニルスルホニル−２−(１−ベンジル−４− ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール −７８℃で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドール４.０gm(１５.５ｍＭｏｌ)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中の１５.５ｍＭｏｌ）の溶液をカニューレによって加えた。その反応混合物をこの温度で１.５時間攪拌し、室温まで１時間温めた後、再び−７８℃まで冷却した。次いで、この溶液に、テトラヒドロフラン中の１ −ベンジル−４−ピペリジノン２.９４ｍＬ(１５.９ｍＭｏｌ)の溶液を加えて、その結果得られた混合物を１８時間かけて室温まで温めた。次いで、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、０−２％メタノールを含むジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物３.２３gm(４７％)をオフホワイト色の固体として得た。脱保護薄層クロマトグラフィーにより測定して、出発物質が消失するまで、２Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍＬを含むエタノール６０ｍＬ中の１−フェニルスルホニル− ２−(１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール１.４２３gm(３.２ｍＭｏｌ)の溶液を還流温度で加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、０−１.５％メタノールを含むジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.３０６gm(３１％)を得た。融点＝１８４−１８６℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３０６(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ７８.４０；Ｈ７.２４；Ｎ９.１４。実測値：Ｃ７８.１８；Ｈ７.１０；Ｎ９.０１。実施例６３１−フェニルスルホニル−２−(１−ベンジル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩トルエン３０ｍＬ中の１−フェニルスルホニル−２−(１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール１.４gm(３.１ｍＭｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸１.２gm(６.２ｍＭｏｌ)の混合物を還流温度で１８時間加熱した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、１−フェニルスルホニル−２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４− イル)−１Ｈ−インドール１.１３gm(８４％)をオフホワイト色の泡状物質として得た。一部をシュウ酸での処理により標記化合物に転換した。融点＝２２７−２２９℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４２８(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として計算した）：理論値：Ｃ６４.８５；Ｈ５.０５；Ｎ５.４０。実測値：Ｃ６４.９６；Ｈ４.８８；Ｎ５.２２。実施例６４２−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールシュウ酸塩２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル)−１Ｈ−インドール２Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍＬを含むエタノール６０ｍＬ中の１−フェニルスルホニル−２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル )−１Ｈ−インドール１.０５gm(２.５ｍＭｏｌ)の溶液を還流温度で１８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、２％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物０.５２１gm(７４％)を明るい黄褐色の固体として得た。水素化／水素化分解２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ −インドール０.５２１gm(１.８ｍＭｏｌ)および５％炭素に担持させたパラジウム０.１gmの混合物を水素(１気圧)下にエタノール中で４８時間一緒に攪拌した。その反応混合物を、セライト床を通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、微量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、２−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０.１０７g m(３０％)を明るい黄色の固体として得た。この物質の一部をシュウ酸で処理して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２００(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として計算した）：理論値：Ｃ６２.０６；Ｈ６.２５；Ｎ９.６５。実測値：Ｃ６３.１２；Ｈ６.４２；Ｎ９.３８。実施例６５５−クロロ−２−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールエタノール２０ｍＬ中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩０.６０gm(３. ４ｍＭｏｌ)およびピリジン０.５４ｍＬ(６.７ｍＭｏｌ)の混合物を６０℃で１５分間攪拌した。次いで、この混合物に、４−アセチルピペリジン塩酸塩を加えて、その反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物をポリリン酸で処理した。この混合物を９０−１００℃で４８時間加熱した。その反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム中の氷のスラリーでクエンチした。その水性混合物を酢酸エチルで十分抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、４−２０％メタノールを含むジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.２６gm(３６％)を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２３４(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂Ｃｌとして計算した）：理論値：Ｃ６６.５２；Ｈ６.４４；Ｎ１１.９３。実測値：Ｃ６６.２４；Ｈ６.３４；Ｎ１１.７３。実施例６６６−クロロ−３−(４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール水酸化カリウム２.２１gm(３９.６ｍＭｏｌ)を含む、エタノール３０ｍＬ中の６−クロロインドール２.０gm(１３.２ｍＭｏｌ)および４−ピペリジノン４.０６gm(２６.３ｍＭｏｌ)の混合物を室温で４８時間攪拌した。その反応混合物に、水(５０ｍＬ)を３０分にわたり滴加した。その反応混合物をさらに２時間攪拌し、形成した固体を濾過により集めて、粘着性の橙色の固体を得た。その固体の一部をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、標記化合物０.２５４gm(７.４％)を無色の粉末として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５０(Ｍ⁺)。実施例６７５−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４− イル)ベンゾチオフェンテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の５−クロロベンゾチオフェン０.３００gm(１ .７８ｍＭｏｌ)の溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、その冷却された溶液に、ｎ−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の１.２Ｍ)１.２７ｍＬ(１.７８ｍＭｏｌ)を加えて、添加が完了した後、その反応混合物を１時間攪拌した。この溶液に、１−メチル−４−ピペリドン０.２１８ｍＬ(１.７８ｍＭｏｌ)を加えて、その反応混合物を０℃まで温めた。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ヘキサン／ジエチルエーテルの添加により分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、黄褐色の固体０.３４gmを得た。この残留物を、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.３４gm(６８％)をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８１(Ｍ⁺)。実施例６８４−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４− イル)ベンゾチオフェンおよび６−クロロ−２−(４−ヒドロキシ− １−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン４−クロロベンゾチオフェンおよび６−クロロベンゾチオフェンの１：１混合物１.０gm(５.９５ｍＭｏｌ)で出発して、実施例６７に記載した方法により、標記化合物１.０３gm(６１％)を僅かに着色した固体として回収した。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８１(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５９.６７；Ｈ５.７２；Ｎ４.９７。実測値：Ｃ５９.８６；Ｈ５.６０；Ｎ４.９７。実施例６９６−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４− イル)ベンゾチオフェンジエチルエーテル５.０ｍＬ中のn−ブチルリチウム０.８２ｍＬ(０.９８ｍＭｏｌ)の溶液を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。この冷却された溶液に、ジエチルエーテル１０.０ｍＬ中の３−ブロモ−６−クロロベンゾチオフェン０. ２２gm(０.８９ｍＭｏｌ)の溶液を加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、それに、５.０ｍＬ中の１−メチル−４−ピペリドン０.１２ｍＬ( ０.９８ｍＭｏｌ)の溶液を滴加して、その反応物を−７８℃でさらに２時間攪拌した後、５５分かけて−２０℃まで温めた。次いで、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルでさらに希釈して、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチルを含むトルエンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.０７gm(２５％)を無色の固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８１(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５９.６７；Ｈ５.７２；Ｎ４.９７。実測値：Ｃ５９.５５；Ｈ６.０２；Ｎ４.８７。実施例７０５−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４− イル)ベンゾチオフェン３−ブロモ−５−クロロベンゾチオフェン０.３１５gm(１.２７ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物０.２８gm(６１％)を実施例６９の方法により回収した。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ５９.６７；Ｈ５.７２；Ｎ４.９７。実測値：Ｃ５９.４６；Ｈ５.５９；Ｎ４.７８。実施例７１４−クロロ−２−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン− ４−イル)ベンゾチオフェンおよび６−クロロ−２−(１−メチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェンジクロロメタン２０ｍＬ中の４−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンおよび６−クロロ−２−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェンの混合物０.９５gm(３. ３８ｍＭｏｌ)の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸２.６ｍＬ(３３.８ｍＭｏｌ )を加えた。６時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解して、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。残りの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.８２gm(８９％)を混合物として得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２６３(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＮＳＣｌとして計算した）：理論値：Ｃ６３.７４；Ｈ５.３５；Ｎ５.３１。実測値：Ｃ６３.４７；Ｈ５.１３；Ｎ５.１８。実施例７２６−クロロ−３−(１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル)ベンゾチオフェン６−クロロ−３−(４−ヒドロキシ−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン０.４１gm(１.１０ｍＭｏｌ)で出発して、標記化合物を実施例７１の方法により製造した。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＮＳＣｌとして計算した）：理論値：＝２５０.０４５７。実測値：＝２５０.０４６０。実施例７３４−クロロ−２−(ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン四水和物トリフルオロ酢酸１.５６ｍＬ中の４−クロロ−２−(１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)０.３６gm(０.９８ｍＭｏｌ)の溶液に、トリエチルシラン０.７５５ｍＬ(９.８ｍＭｏｌ)を加えて、その混合物を６０℃で１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。残りの油状物質を酢酸エチルで希釈し、その結果得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回抽出した。残り有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残りの油状物質を、クロロホルム中の１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０.１９gm(７７％)を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２５１(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₃Ｈ₁₄ＮＳＣｌ−４Ｈ₂Ｏとして計算した）：理論値：Ｃ４８.２２；Ｈ４.３２；Ｎ４.３２。実測値：Ｃ４８.３７；Ｈ４.４０；Ｎ４.１４。実施例７４５−(４,５−ジヒドロチアゾール−５−イル)−３−(１−メチル− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールエタノール２０ｍＬ中の５−シアノ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール１.０gm(４.２ｍＭｏｌ)および２−メルカプトエチルアミン０.９０gm(１１.７ｍＭｏｌ)の混合物を還流温度まで１８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、無色の結晶性固体を形成した。その固体を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させて、標記化合物０.６４gm(５１％)を得た。融点＝２６０−２６３℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２９７(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｓとして計算した）：理論値：Ｃ６８.６５；Ｈ６.４４；Ｎ１４.１３。実測値：Ｃ６８.７４；Ｈ６.５８；Ｎ１４.２４。実施例７５５−(４,５−ジヒドロチアゾール−５−イル)−３− (１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸２０ｍＬ中の５−(４,５−ジヒドロチアゾール−５−イル) −３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ− インドール０.５４gm(１.８ｍＭｏｌ)の混合物に、トリエチルシラン３２０μＬ (２ｍＭｏｌ)を徐々に加えた。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残りの油状物質を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶させて、標記化合物０.４０gm(７４％)を結晶性固体として得た。融点＝１５８−１６０℃。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２９９(Ｍ⁺)。ＥＡ（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｓとして計算した）：理論値：Ｃ６８.１９；Ｈ７.０７；Ｎ１４.０３。実測値：Ｃ６８.３４；Ｈ７.０９；Ｎ１４.０５。式Ｉの化合物の、セロトニンの再取込みを阻害する効力を、パロキセチン結合アッセイにより測定した。この有用性は、Wongら，Neuropsychopharmacology,８，２３−３３（１９９３）により示されている。ラット大脳皮質から得られるシナプトソーム調製物は、断頭により屠殺された、１００−１５０ｇのSprague−D awleyラットの脳から製造された。大脳皮質を、０.３２Ｍスクロースおよび２０ μＭグルコースを含む、９体積の媒体中でホモジナイズした。その調製物を、５０体積の冷反応媒体(５０μＭ塩化ナトリウム、５０μＭ塩化カリウム、ｐＨ７. ４)中でホモジナイズして、５０,０００ｇで１０分間遠心分離することにより遠心分離した後、再懸濁させた。そのプロセスを２回繰り返して、２回目の洗浄と３回目の洗浄との間に、３７℃で１０分間インキュベーションした。使用するまで、その結果得られたペレットを−７０℃で保存した。³Ｈ−パロキセチンの５ −ＨＴ取込み部位への結合は、適当な薬物濃度、０.１ｎＭ³Ｈ−パロキセチン、および大脳皮質膜(タンパク質５０μｇ／試験管)を含む反応媒体２ml中で行った。試料を３７℃で３０分間インキュベートした;１μＭフルオキセチンを含む試料を使用して、³Ｈ−パロキセチンの非特異的結合を測定した。インキュベーション後、冷トリス緩衝液(ｐＨ７.４)約４mlを加え、吸引して、試験管をさらに３回濯ぐことにより、細胞収集器を使用して、使用前に０.０５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターを通して、試験管を濾過した。次いで、フィルターを、シンチレーション液１０mlを含むシンチレーションバイアルに入れて、放射能を液体シンチレーション分光測定により測定した。上の方法により式Ｉの代表的な化合物を試験した結果は、強力な再取込み活性を示し、幾つかの場合には、低いナノモル範囲の活性を示した。すぐ上に記載した薬理学的活性は、本明細書に記載する化合物の医薬有用性に関する機構的根拠を与える。多くの医薬有用性を以下に記載する。本明細書中では、処置すべき人または動物を「患者」として記載し、最も好ましい患者はヒトであることが理解されるであろう。しかし、ヒトではない動物における中枢神経系の不利な条件の研究がほんの現在開始されつつあること、またそのような処置の幾つかの例が使用されるようになりつつあることに注目すべきである。例えば、フルオキセチン、またことによると、他のセロトニン再取込み阻害剤は、行動問題等の処置のために、イヌのような同伴(companion)動物において使用されつつある。従って、ヒトではない動物における本発明の化合物の使用が意図される。他の動物に対する用量範囲は、必然的に、ヒトに投与する用量とは全く異なるであろうこと、従って、タバコの中止に関するセクションにおいて以下に記載する用量範囲を再計算しなければならないことが理解されるであろう。例えば、小さなイヌは、典型的なヒトの大きさの僅か１／１０であり得、従って、ずっと少ない用量を使用することが必要であろう。あるヒトではない動物に対する有効量の決定は、ヒトの場合において以下に記載する方法と同じ方法で行い、また獣医は、そのような測定に十分慣れている。さらに、セロトニンの再取込みの阻害における式Ｉの化合物の活性は、セロトニンの再取込みを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、その式の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。現在、多数の生理学的利点および治療的利点は、セロトニンの再取込みを阻害する薬物の投与によって得られることが知られている。フルオキセチンがリーダーである群の薬物を用いてのうつ病の処置は、ことによると、過去１０年間の最も素晴らしい医学的ブレークスルー(breakthrough)となった。式Ｉの化合物の投与により行われる、多数の他の処置方法を以下で詳細に示す。さらにまた、セロトニン再取込みの阻害のための化合物の有効量、または再取込みの阻害に依存する具体的な治療方法のための化合物の有効量を、喫煙の中止という標題の下に、以下に記載する方法で決定する。その多くの変形においてのうつ病は、最近、以前よりずっと一般大衆に明らかとなつた。現在、うつ病は、極めて損害を与える障害として、また人口の驚くほど大きい部分が苦しんでいる障害として認識されている。自殺がうつ病の最も極端な症状であるが、完全には、それほど激烈には苦しんでいない何百万人もの人々は、苦悶および不完全な、または完全な無力感の中で生きており、また彼らの家族もまた、彼らの苦悩により苦しんでいる。フルオキセチンの導入は、うつ病の処置におけるブレークスルーであり、また抑うつ性は、現在、それらがほんの１０年前であったよりも、ずっと診断されて、処置されているようである。デュロキセチンは、うつ病の処置に関する臨床試験におけるものであり、またその目的に市販されている薬物となるようである。うつ病は、他の疾患および状態と関連のあることが多く、またはそのような他の状態により引き起こされる。例えば、それは、パーキンソン病；ＨＩＶ；アルツハイマー病；および同化ステロイドの乱用と関連がある。うつ病はまた、いずれかの物質の乱用とも関連があり、または頭部損傷、精神遅滞、または発作から生ずる、もしくは頭部損傷、精神遅滞、または発作と組み合わせて起こる狡行動問題と関連があり得る。その変形全てにおけるうつ病は、本発明の付加的治療方法および組成物を用いての処置の好ましい標的である。強迫疾患は、通例、不必要な、儀式的な行為を行うという患者の制御不可能な衝動により関連する、様々な程度および症状で現れる。いずれかの合理的な必要性または理論的根拠を越えた、取得する、命令する、清潔にする等の行為は、その疾患の外面的特性である。ひどく苦しむ患者は、疾患により必要とされる儀式を行う以外、何もすることができないかもしれない。フルオキセチンは、強迫疾患の処置に関して、米国および他の国において認可されており、また有効であることが見い出されている。肥満症は、米国の人々において頻繁に起こる状態である。フルオキセチンは、肥満患者の体重を減らすことができることが見い出されており、循環および心臓状態、さらにはまた、一般的な幸福および活動に利点をもたらす。本発明の処置方法は、以下に示すような、多くの他の疾患、障害、および状態を処置するのにもまた有用である。多くの場合、本明細書中に挙げる疾患は、In ternational Classification of Diseases，第９版（ＩＣＤ）で、またはAmeric an Psychiatric Associationにより公開されたDiagnostic and S tatistical Manual of Mental Disorders，第３改訂版（ＤＳＭ）で分類されている。そのような場合、読者の便宜のために、ＩＣＤまたはＤＳＭコード番号を以下に与える。うつ病、ＩＣＤ２９６.２および２９６.３、ＤＳＭ２９６、２９４.８０、２９３.８１、２９３.８２、２９３.８３、３１０.１０、３１８.００、３１７．００。片頭痛。疼痛、特に神経障害性疼痛。病的飢餓、ＩＣＤ３０７.５１、ＤＳＭ３０７.５１。月経前症候群または晩期黄体相症候群、ＤＳＭ３０７.９０。アルコール中毒症、ＩＣＤ３０５.０、ＤＳＭ３０５.００および３０３.９０。タバコ乱用、ＩＣＤ３０５.１、ＤＳＭ３０５.１０および２９２.００。パニック障害、ＩＣＤ３００.０１ＤＳＭ３００.０１および３００.２１。不安、ＩＣＤ３００.０２、ＤＳＭ３００.００。心的外傷後症候群、ＤＳＭ３０９.８９。記憶喪失、ＤＳＭ２９４.００。老化痴呆、ＩＣＤ２９０。社会恐怖症、ＩＣＤ３００.２３、ＤＳＭ３００.２３。注意欠陥多動障害、ＩＣＤ３１４.０。分裂行動障害、ＩＣＤ３１２。衝動制御障害、ＩＣＤ３１２、ＤＳＭ３１２.３９および３１２.３４。境界人格障害、ＩＣＤ３０１.８３、ＤＳＭ３０１.８３。慢性疲労症候群。早漏、ＤＳＭ３０２.７５。勃起困難、ＤＳＭ３０２.７２。神経性食欲不振、ＩＣＤ３０7.１、ＤＳＭ３０７.１０。睡眠障害、ＩＣＤ３０７.４。自閉症。無言症。抜毛癖。本発明の方法において使用する化合物を全く製剤化することなく直接投与することは可能であるが、その化合物は、通常、医薬的に許容され得る賦形剤および少なくとも１つの活性成分を含んでなる医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。本発明の方法において使用する化合物の多くは、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。そのような組成物は、製薬技術においてよく知られている方法で製造し、少なくとも１つの活性化合物を含んでなる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ'ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ，(第１６版１９８０)を参照。本発明において使用する組成物を製造する際には、活性成分を、通常、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態となり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、固体、半固体、または液体の物質であり得、これは、活性成分に対してビヒクル、担体、または媒体としての役割を果たす。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体としての、または液体媒体中の)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、並びに無菌包装粉末剤の形態となり得る。製剤を製造する際には、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を摩砕して、適当な粒子径を与えることが必要であり得る。その活性化合物が実質的には不溶性であるならば、当業者は、粒径を２００メッシュ未満に摩砕する。その活性化合物が実質的には水溶性であるならば、その粒径は、普通、実質的には、製剤中で均一な分布(例えば、約４０メッシュ)を与えるよう、摩砕することにより調節する。適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質せルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。加えて、その製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油といったような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および沈殿防止剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルといったような保存剤；甘味料；並びに香料が含まれ得る。当業界において知られている方法を使用することにより、本発明の組成物を、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう製剤化することができる。その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活性成分を約０.０５〜約１００mg、より通常には、約１.０〜約３０mg含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト患者および他の哺乳動物のための単位的用量として適当な、物理的に独立した単位をいい、各々の単位は、適当な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された、予め決定されている量の活性物質を含む。活性化合物は、一般に、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの用量は、普通、約０.０１〜約３０mg／kgの範囲内に入る。成人の処置においては、単回用量または分割用量で、約０.１〜約１５mg／kg／日の範囲がとりわけ好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置すべき状態、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連した状況から考えて、医師により決定され、従って、上の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではないことが理解されるであろう。幾つかの場合には、前述の範囲の下限より下の用量レベルでも十分であり得るが、他の場合では、さらに多くの用量を、有害な副作用を全く引き起こすことなく使用することができるが、ただし、そのようなより多くの用量は、１日を通して投与するために、まず最初に、幾つかのより少ない用量に分割する。製剤例１次の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。上の成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量を充填する。本発明の方法において使用する別の好ましい製剤は、経皮送出装置(「パッチ」)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的な浸出または不連続的な浸出を制御された量で与えることができる。医薬品の送出のための経皮パッチの構築および使用は、当業界においてよく知られている。例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５,０２３,２５２号(この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)を参照。そのようなパッチは、医薬品の連続的な送出、拍動的な(pulsatile)送出、または需要あり次第の(on demand)送出のために構築することができる。しばしば、医薬組成物を脳へ直接的に導入すること、または間接的に導入することが望ましく、または必要であろう。直接技術は、通常、薬物送出カテーテルを宿主の脳室システムに配置して、血液脳関門をバイパスすることを必要とする。身体の特異的な解剖領域への生物学的因子の輸送に使用される、そのようなインプラント用送出システムは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５ ,０１１,４７２号(この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)に記載されている。一般に好ましい間接技術は、通常、組成物を製剤化して、親水性薬物の脂溶性薬物またはプロドラッグへの転換により薬物潜伏性(latentiation)を与えることを必要とする。潜伏性は、一般に、薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、スルフェート基、および第一級アミン基をブロッキングし、その薬物をより脂溶性にして、血液脳関門を介して輸送しやすくすることにより達せられる。あるいはまた、親水性薬物の送出は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張溶液の動脈内浸出により高めることができる。本発明の方法において使用する化合物の投与に使用する製剤のタイプは、使用する個々の化合物、投与経路および化合物から望まれる薬物動態プロフィールのタイプ、並びに患者の状態により指図され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 409/14 409/14 // Ｃ０７Ｄ 401/04 401/04 401/14 401/14 417/14 417/14 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マブリー，トーマス・イーアメリカ合衆国46227インディアナ州インディアナポリス、ハイ―ブ・ドライブ 8104番 (72)発明者ニッセン，ジェフリー・エスアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、オイル・クリーク・ドライブ4348番 (72)発明者ロッコ，ビンセント・ピーアメリカ合衆国46228インディアナ州インディアナポリス、ゲイブル・レイン・ドライブ3961番 (72)発明者シュ，ヤオ―チャンアメリカ合衆国46038インディアナ州フィッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ドライブ・イースト10815番

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物におけるセロトニン再取込みの阻害方法であって、そのような阻害を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：［式中、Ｚは、式：の構造であり；Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−Ｃ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−であり；Ｘは、ＳまたはＮＲ⁴であり；Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、チエニルメチルオキシ、４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、またはヒドロキシであり；Ｒ²は、Ｈまたはハロであり；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン)アリール、または−ＣＨ₂−Ｙ−ＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アシル、またはフェニルスルホニルであり；Ｒ⁵は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ⁶は、Ｈまたはメチルであり；Ｙは、−ＣＨ₂−または−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ⁷は、ピリジニルであり；そしてＲ⁸は、Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル)である］の化合物、およびその医薬的に許容ざれ得る塩の有効量を投与することを含んでなる方法。２．哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。３．式II：［式中、Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−Ｃ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−であり；Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、またはヒドロキシであり；Ｒ²は、Ｈまたはハロであり；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン)アリール、または−ＣＨ₂−Ｙ−ＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁵は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ⁶は、Ｈまたはメチルであり；Ｙは、−ＣＨ₂−または−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ⁷は、ピリジニルであり；そしてＲ⁸は、Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル)である］の化合物、並びにその医薬的に許容ざれ得る塩および水和物。４．Ａ−Ｂが−Ｃ＝ＣＨ−である、請求項３に記載の化合物。５．Ａ−Ｂが−Ｃ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−であり、そしてＲ⁵がＨである、請求項３に記載の化合物。６．式III：［式中、Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−Ｃ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−であり；Ｒ¹は、Ｈ、ハロ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、またはヒドロキシであり；Ｒ²は、Ｈまたはハロであり；Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン)アリール、または−ＣＨ₂−Ｙ−ＮＲ⁷Ｒ⁸であり；Ｒ⁵は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ⁶は、Ｈまたはメチルであり；Ｙは、−ＣＨ₂−または−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ⁷は、ピリジニルであり；そしてＲ⁸は、Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル)である］の化合物である、請求項３に記載の化合物。７．Ｒ³がＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである、請求項６に記載の化合物。８．医薬的に許容ざれ得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項３に記載の化合物を含んでなる医薬品製剤。９．化合物が式IIIの化合物である、請求項８に記載の製剤。