DE60011269T2

DE60011269T2 - Azaidole mit serotonin rezeptor affinität

Info

Publication number: DE60011269T2
Application number: DE60011269T
Authority: DE
Inventors: Louise Mississauga EDWARDS; Abdelmalik Slassi; Ashok Tehim; Tao Xin
Original assignee: NPS Allelix Corp Canada
Current assignee: Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-14
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2020-08-15
Also published as: EP1204662B1; AU6310300A; CA2382247A1; MXPA02001473A; DE60011269D1; ATE268330T1; ES2222219T3; EP1204662A1; CA2382247C; JP4969004B2; WO2001012629A1; DK1204662T3; AU779832B2; JP2003507380A

Description

Die Erfindung betrifft Azaindolverbindungen mit Affinität für Serotoninrezeptoren, pharmazeutische und diagnostische Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre medizinische Anwendung, insbesondere bei der Diagnose und Behandlung von CNS-Zuständen. Gemäß eines Aspekts der Erfindung werden Verbindungen der Formel I und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon bereitgestellt:
worin:
R eine Gruppe der Formel II oder Formel III bedeutet;
eines aus A, B, D oder E ein N-Atom ist, wobei der Rest CH-Gruppen sind;
R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus SO₂Ar, C(O)Ar, CH₂Ar und Ar;
R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl;
– eine Einzel- oder Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, dass nur eine Doppelbindung in dem Ring gleichzeitig vorliegt;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C, CH und N, mit der Maßgabe, dass wenn – eine Doppelbindung ist, Z C ist und wenn – eine Einzelbindung ist, Z ausgewählt ist aus CH und N;
Ar eine optional substituierte Arylgruppe ist;
mit der Maßgabe, dass wenn R eine Gruppe der Formel II ist, R SO₂Ar ist.
Ein Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, welche an den 5-HT₆-Rezeptor binden.
Bestimmte Verbindungen der Erfindung binden auch an den 5-HT₇-Rezeptor und ein weiterer Gegenstand der Erfindung liefert solche Verbindungen mit gemischter 5-HT₆- und 5HT₇-Aktivität.
Gemäß eines anderen Aspekts der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel I, in einer Menge, die wirkungsvoll ist, um den 5-HT₆-Rezeptor zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
In einer anderen Hinsicht der Erfindung werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I in Mengen zur pharmazeutischen Anwendung enthalten, um CNS-Zustände zu behandeln, worin ein 5-HT₆-Antagonist indiziert ist, z.B. zur Behandlung oder Verhinderung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie etwa Psychose, Schizophrenie, manische Depression, Depression, neurologische Störungen, Erinnrungsstörungen, Parkinsonsche Krankheit, amylotrophe lateriale Sklerose, Alzheimersche Krankheit und Huntingtonsche Krankheit.
In einer anderen Hinsicht der Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt, die geeignet sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I und welche die allgemeine Struktur gemäß Formel IV aufweisen:
worin
R eine Gruppe der Formel II oder der Formel III darstellt;
eines von A, B, D oder E ein N-Atom ist, wobei der Rest CH-Gruppen sind;
R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl;
– eine Einzel- oder Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, dass, nur eine Doppelbindung in dem Ring gleichzeitig vorliegt;
n eine ganze Zahl von 1–3 ist;
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C, CH und N, mit der Maßgabe, dass, wenn – eine Doppelbindung ist, Z C ist und wenn – eine Einzelbindung ist, Z ausgewählt ist aus CH und N.
Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden hier nachfolgend detaillierter beschrieben.
Detaillierte Beschreibung und bevorzugte Ausführungsformen
Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet, wie er hier verwendet wird, geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste bzw. Alkylgruppen, die von eins bis sechs Kohlenstoffatome enthalten und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet, wie er hier verwendet wird, gerad- und verzweigtkettige Alkoxyreste, die von eins bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, und umfasst Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, t-Butoxy und dgl.
Der Ausdruck "optional substituiertes Aryl" bedeutet, wie er hier verwendet wird, eine optional substituierte 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische aromatische Gruppe, welche bis zu 2 Heteroatome enthalten kann, worin die optionalen Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus 1–4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und umfasst Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indolyl, Chinolyl, Furyl, Thienyl und dgl.
Der Ausdruck Halogen bzw. Halo bedeutet, wie er hier verwendet wird, Halogen und umfasst Fluor, Chlor, Brom, Jod und dgl., sowohl in radioaktiven als auch nicht-radioaktiven Formen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet ein Säurezugabesalz, welches kompatibel mit der Behandlung von Patienten ist.
Ein "pharmazeutisch verträgliches Säurezugabesalz" ist jedes nicht-toxische organische oder anorganische Säurezugabesalz der basischen Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden. Beispielhafte anorganische Säuren, welche lösliche Salze bilden, umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie etwa Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispielhafte organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen die mono-, di- und tri-Carbonsäuren. Beispielhafte solche Säuren sind z.B. Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Succin-, Glutar-, Fumar-, Hydroxybernstein-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und andere Sulfonsäuren, wie etwa Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Jedes der mono- oder di-Säuresalze kann gebildet werden und solche Salze können in entweder einer hydratisierten, solvatisierten oder im Wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im Allgemeinen sind die Säurezugabesalze einer Verbindung der Formel I löslicher in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln und zeigen im Allgemeinen höhere Schmelzpunkte im Vergleich zu ihren freien basischen Formen. Die Auswahlkriterien für das geeignete Salz werden für den Fachmann in der Technik bekannt sind. Andere pharmazeutisch nicht verträgliche Salze, z.B. Oxalate, können z.B. verwendet werden bei der Isolierung von Verbindungen der Formel I zur Laboranwendung oder für nachfolgende Überführung in ein pharmazeutisch verträgliches Säurezugabesalz. Es sollte festgehalten werden, dass Verbindungen der Formel I, worin Z N ist nicht stabil in der Gegenwart von starker Säure sind (z.B. 1N HCl), weshalb beim Herstellen von Säurezugabesalzen derartiger Verbindungen dafür gesorgt werden muss, dass eine geeignet milde Säure, z.B. Zitronensäure, ausgewählt wird.
"Solvat" bedeutet eine Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch verträgliche Salz einer Verbindung der Formel I, worin Moleküle eines geeigneten Lösungsmittels in ein Kristallgitter eingebaut sind. Ein geeignetes Lösungsmittel bzw. Solvens ist physiologisch tolerierbar bei der Dosis, die als Solvat verabreicht wird. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Ethanol, Wasser und dgl. Wenn Wasser das Lösungsmittel ist, wird das Molekül als Hydrat bezeichnet.
Der Ausdruck "Stereoisomere" ist ein allgemeiner Ausdruck für alle Isomere der einzelnen Moleküle, die sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er umfasst Spiegelbildisomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans)-Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, die keine Spiegelbilder voneinander sind (Diastereomere).
Der Ausdruck "Behandeln" oder "Behandlung" bedeutet Symptome zu lindern, die Ursache der Symptome entweder temporär oder permanent zu eliminieren oder das Auftreten von Symptomen der genannten Störung oder des genannten Zustands zu verhindern oder zu verzögern.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, welche wirkungsvoll ist bei der Behandlung der genannten Störung oder des genannten Zustands.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet ein nicht-toxisches Lösungsmittel, Dispergiermittel, Arzneimittelträger, Hilfsmittel oder anderes Material, welches mit dem aktiven Bestandteil gemischt wird, um die Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu erlauben, d.h. eine Dosisform, die an den Patienten verabreicht werden kann. Ein Beispiel eines solchen Trägers ist ein pharmazeutisch verträgliches Öl, das typischerweise für parenterale Verabreichung verwendet wird.
Der Ausdruck "Schizophrenie" bedeutet Schizophrenie, schizophrenartige Störung, schizoaftektive Störung und psychotische Störung, worin der Ausdruck "phsychotisch" Wahnvorstellungen, auffällige Halluzinationen, Sprachstörung oder gestörtes oder katatonisches Verhalten betrifft. Siehe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, vierte Ausgabe, American Psychiatric Association, Washington, D.C.
Die vorliegende Erfindung umfasst innerhalb ihres Bereichs Arzneimittelvorstufen der Verbindungen der Formel I. Im Allgemeinen werden solche Arzneimittelvorstufen funktionale Derivate der Verbindungen der Formel I sein, welche leicht in vivo in die erforderliche Verbindung der Formel I überführbar sind. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Arzneimittelvorstufenderivate sind z.B. beschrieben in "Design of Prodrugs" Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus SO₂Ar, C(O)Ar, CN₂Ar und Ar, worin Ar eine optional substituierte Arylgruppe ist. Vorzugsweise ist R₁ eine SO₂Ar-Gruppe oder eine C(O)Ar-Gruppe. Bevorzugter ist R₁ eine SO₂Ar-Gruppe. Vorzugsweise ist Ar ausgewählt aus substituiertem Phenyl und Naphthyl, bevorzugter Alkyl- oder Halogen-substituiertem Phenyl oder Naphthyl. Am bevorzugtesten ist Ar eine Naphthylgruppe.
Wenn R eine Gruppe der Formel II ist, sind R₂ und R₄ vorzugsweise H oder Alkyl. Bevorzugter ist R₂ H und R₄ ist Methyl. Weiterhin ist in bevorzugten Ausführungsformen der Formel II Z eine Kohlenstoff-enthaltende Gruppe. In bevorzugteren Ausführungsformen ist Z C und eines von – bedeutet eine Doppelbindung. Im Speziellen bedeutet Formel II eine Gruppe, wie etwa 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-4-yl oder 1-Methyl-piperidin-4-yl.
Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R eine Gruppe der Formel III ist. Vorzugsweise ist n 1 oder 2. Wiederum ist Z vorzugsweise eine Kohlenstoff-enthaltende Gruppe. Bevorzugter ist Z C und eines von – bedeutet eine Doppelbindung. Vorzugsweise sind R₂ und R₃ N oder Alkyl, bevorzugter sind beide H. Im Speziellen bedeutet Formel III eine Gruppe, wie etwa 1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl, Octahydro-7-indolizinyl, 1,6,7,8,9,9a-Hexahydro-1-chinolizinyl oder Octahydro-2-chinolizinyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I diejenigen, worin Halogen ausgewählt ist aus nicht-radioaktivem Halogen und radioaktivem Halogen. Wenn Halogen radioaktives Halogen ist, kann es z.B. radioaktives Jod sein.
Spezifische Ausführungsformen von Formel I umfassen:

3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol;
3-(Octahydro-7- indolizinyl)-1H-4-azaindol;
3-(Octahydro-7- indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol;
3-(Octahydro-7- indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol;
3-(Octahydro-7- indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol;
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol;
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol;
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol;
1-(2,6-Dimethoxylbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol;
1-(2-Chlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol;
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl-5-azaindol;
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol;
1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol;
1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-8-chinolizinyl)-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4-methylbenzolsulfonyl)-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol;
3-(1,2,4,6,7,9a-Hexahydro-2H-chinolizin-2-yl)-5-azaindol;
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol;
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol;
3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol;
3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-2,5-dichlorbenzolsulfonyl-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol;
3-(Octahydro-chinolizin)-1H-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-6-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-6-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-6-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-napthalinsulfonyl)-6-azaindol;
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol;
1-(2,6-Dimethoxylbenzoyl)-3-(1,2,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol;
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol;
1-(4-Fluorbenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol;
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol;
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol;
1-(4-Methoxybenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol;
1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(1 methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol;
1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol;
1-Benzoyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4methylbenzolsulfonyl)-7-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol;
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol; und

In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I:

1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol;
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol;
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-1-2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-5-azaindol;
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-4-pyiperidinyl)-1H-5-azaindol;
1-(2,6-Dimethoxylbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol;
1-(2,6-Dimethoxylbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol;
1-(2-Chlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol;
1-(4-Fluorbenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1N-7-azaindol;
1-(4-Methoxybenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7-azaindol;
1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol;
1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol; und
1-Benzoyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7-azaindol.

In noch mehr bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I:

1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl-1H-7-azaindol;
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl-1H-5-azaindol;
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolzinyl)-1H-7-azaindol;
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol;
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7- azaindol;
1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7- azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4-methylbenzolsulfonyl)-1H-7- azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4methylbenzolsulfonyl)-1H-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-1H-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-1H-7-azaindol;
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-1H-5-azaindol;
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-1H-7-azaindol;
3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-4-benzolsulfonyl-1H-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-1H-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-1H-7-azaindol; und
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-2,5-dichlorbenzolsulfonyl-1H-5-azaindol.

In den bevorzugtesten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I:

1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-4-chinolizinyl)-1H-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-1H-6-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-1H-7-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-1H-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-1H-5-azaindol;
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-1H-7-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-1H-4-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-1H-5-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-1H-6-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-1H-7-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-1H-4-azaindol;
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-1H-5-azaindol; und
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-1H-7-azaindol.

Verbindungen der Formel I können mindestens ein asymmetrisches Zentrum aufweisen. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, können sie als Enantiomere vorliegen. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfinung zwei oder mehr asymmetrische Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Es versteht sich, dass alle solchen Isomere und Gemische davon in jedem Verhältnis von dem Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Die Überführung eines gegebenen Verbindungssalzes in ein gewünschtes Verbindungssalz wird erreicht durch Anwendung von Standardtechniken, worin eine wässrige Lösung des gegebenen Salzes behandelt wird mit entweder einer Lösung einer Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, z.B. HCl (Vorsicht wenn Z = N), um die neutrale Verbindung freizusetzen, welche dann in ein geeignetes Lösungsmittel, wie etwa Ether, extrahiert wird. Die neutrale Verbindung wird dann von dem wässrigen Teil abgetrennt, getrocknet und mit der entsprechenden Säure oder Base behandelt, um das gewünschte Salz zu ergeben.
Ebenfalls umfasst innerhalb des Bereichs der Erfindung sind Solvate der Erfindung. Die Bildung des Solvats wird variieren in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung und dem verwendeten Lösungsmittel. Im Allgemeinen werden Solvate gebildet durch Lösen der Verbindung in dem geeigneten Lösungsmittel und Isolieren des Solvats durch Kühlen oder Verwendung eines Antisolvens. Das Solvat wird typischerweise getrocknet oder azeotropisiert unter Umgebungsbedingungen.
Vorarzneimittel bzw. Azzneimittelvorstufen (Prodrugs) von Verbindungen der Formel I können herkömmliche Ester sein, mit verfügbaren Hydroxyl- (oder Thiol)- oder Carboxylgruppen. Wenn zum Beispiel ein Substituent einer Verbindung eine Hydroxylgruppe ist oder enthält, kann er acyliert werden unter Verwendung einer aktivierten Säure in der Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in inertem Lösungsmittel (z.B. mit einem Säurechlorid in Pyridin). Einige herkömmliche Ester, welche verwendet worden sind als Vorarzneimittel, sind Phenylester, aliphatische (C₁-C₂₄)-Ester, Acyloxymethylester, Carbamate und Aminosäureester.
Gemäß anderer Aspekte der Erfindung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch Verfahren, die analog sind denjenigen, die in der Technik etabliert sind. Zum Beispiel, wie in Schema 1 gezeigt, können Verbindungen der Formel I (worin R' SO₂Ar, C(O)Ar oder CH₂Ar ist) hergestellt werden indem zuerst Verbindungen der Formel IV mit einer geeigneten Base behandelt werden, gefolgt durch die Zugabe von Reagenz R'-Y, worin Y eine geeignete Austrittsgruppe ist, wie etwa Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy. Vorzugsweise ist Y Chlor. Geeignete Basen umfassen Natriumhydrid, Lithiumdüsopropylamid, n-Butyllithium oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid, wobei die Reaktion durchgeführt wird in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Hexanen, bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 30 °C. Alternativ kann ein organisches Amin in der Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) verwendet werden, wobei die Reaktion durchgeführt wird in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 °C. Bevorzugte Bedingungen sind Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von 0 °C bis Raumtemperatur, oder Triethylamin und DMAP in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. R'-Y-Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder können hergestellt werden unter Verwendung von Standardverfahren, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind. Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV ist unten beschrieben.
Schema 1
Verbindungen der Formel I, worin R₁ Ar ist, können hergestellt werden wie in Schema 2 unten gezeigt. Behandlung von IV mit einem Arylhalogenid (worin Ar wie in Formel I definiert ist) unter Standard-Ullmann-Arylierungsbedingungen, z.B. in der Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat, und eines Katalysator, wie etwa Kupfer, Kupfer-(I)-Jodid oder Kupfer-(I)-Bromid oder Gemische davon, in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa N-Methylpyrrolidinon (NMP), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) bei Temperaturen im Bereich von 150–200 °C. Bevorzugte Bedingungen sind Kupfer-(I)-Bromid und Kupfer in NMP bei Temperaturen im Bereich von 160–170 °C.
Schema 2
Verbindungen der Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel III ist, können über eine Reihe von Routen hergestellt werden. Zum Beispiel, wie in Schema 3 unten gezeigt, kann Verbindung A (worin PG eine geeignete Schutzgruppe ist) mit Reagenz B unter sauren Bedingungen kondensiert werden, um regioisomere Produkte C und C' bereitzustellen. Die Reaktion wird durchgeführt in einem geeigneten Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von 25–100 °C, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 60–90 °C. Geeignete Bedingungen umfassen z.B. Trifluoressigsäure in Essigsäure bei einer Temperatur im Bereich von 50–120 °C, vorzugsweise bei etwa 110 °C.
Schema 3
Unter diesen Reaktionsbedingungen können beide regioisomeren Alkene C und C' isoliert werden, wobei das Verhältnis von diesen entsprechend den Reaktionsbedingungen und der Identität und Position von R₂ variieren wird. Wenn R₂ N ist, ist dieses Verhältnis typischerweise 1:1.
Die Verbindungen C und C' können reduziert werden unter Standardbedingungen (unter Verwendung von z.B. Metallhydriden), um die Verbindungen D bereitzustellen. Bevorzugt ist die Reduktion durch Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie etwa Palladium oder Platin auf Kohlenstoff in Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur. Die Verbindungen D können in isomeren Formen vorliegen, welche separierbar sein können, z.B. durch Säulenchromatographie, um sogenannte weniger polare und polarere Isomere zu ergeben.
Entschützungen der Verbindung D unter Standardbedingungen ergibt die Verbindung IV. Wenn zum Beispiel PG eine Acetatgruppe ist, kann diese unter entwreder basischen oder sauren Bedingungen hydrolysiert werden, um Produkt IV zu ergeben. Bevorzugte Bedingungen für diese Entschützung sind Natriumhydroxid in Methanol, bei Temperaturen im Bereich von –20 bis 100 °C, geeigneterweise –10 bis 8 °C. PG kann ebenfalls z.B. eine Tosylgruppe sein, welche unter sauren Bedingungen (z.B. HBr in Essigsäure) entfernt werden kann. Es versteht sich, dass die Kriterien zur Auswahl einer geeigneten Schutzgruppe dem Fachmann in der Technik bekannt sein würden, wie beschrieben in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. McOmie, J.F.W. Plenum Press, 1973; und Greene, T.W. & Wuts, P.G.M.,Protectiv Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Es sollte festgehalten werden, dass in der Reihe der oben beschriebenen Reaktionen das Vorliegen der Schutzgruppe PG nicht immer notwendig sein wird, in Abhängigkeit von der extrakten Natur vorliegender Substituenten. In solchen Fällen könnten Verbindungen der Formel IV direkt aus Verbindungen der Formel A erhalten werden, worin PG durch H ersetzt ist. In diesem Falle kann die Reaktion unter entweder sauren oder basischen Bedingungen fortschreiten. Wenn die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, ist typischerweise Regiosiomer C das einzige isolierte Produkt. Geeignete basische Bedingungen umfassen die Verwendung organischer Amine, wie etwa Pyrrolidin oder Piperidin in Lösungsmitteln, wie etwa Methanol, Ethanol und dgl. Bevorzugte basische Bedingungen sind Pyrrolidin in Ethanol unter Rückflusstemperatur.
Verbindungen der Formel H (d.h. Verbindungen der Formel IV, worin R eine Gruppe der Formel III ist, Z ein Stickstoffatom ist und – Einfachbindungen sind) können hergestellt werden wie in Schema 4 unten gezeigt. Die Verbindungen E oder F, worin PG eine geeignete Schutzgruppe ist, wie etwa Acetat oder Tosyl, können mit bicyclischem Piperazin G in der Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder Champhersulfonsäure, umgesetzt werden, wobei die Reaktion durchgeführt wird in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Toluol oder Benzol, bei Temperaturen im Bereich von 25–120 °C, um die Verbindungen H bereitzustellen. Bevorzugte Bedingungen sind p-Toluolsulfonsäure in Toluol bei Rückflusstemperatur. Die Verbindung H kann wie früher beschrieben, entschützt werden, um Verbindung J bereitzustellen.
Schema 4
Die bicyclischen Piperidone B und Piperazine G sind entweder kommerziell erhältlich oder können hergestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik bekannt sind. Zum Beispiel können bicyclische Piperidinone der Formel B hergestellt werden gemäß dem Verfahren, die beschrieben sind in King, F.D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1986:447–453 und bicyclische Piperidine der Formel G können hergestellt werden gemäß den Verfahren, die beschrieben sind in Power, P., et al., U.S 5,576,314; Saleh, M.A., et al., J. Org. Chem. 58, 1993:690–695; Urban, F.J. Heterocyclic Chem. 32, 1995:857–861; Bright, G., et al., WO 90/08148; de Costa, B. R., et al., J. Med. Chem. 36, 1993:2311–2320; und Botre, C., et al., J. Med. Chem. 29, 1986:1814–1820.
Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel II ist, können auf eine ähnliche Art wie in Schema 5 unten gezeigt, hergestellt werden. Kondensationen von Azaindol K mit einem geeignet substituierten Piperidon ergibt Verbindung L, welche reduziert werden kann, um Verbindung M zu ergeben (oder alternativ derivatisiert werden kann, um Verbindung O zu ergeben). Wiederum kann M in isomeren Formen vorliegen, welche durch Chromatographie trennbar sein können. Verbindung M kann derivatisiert werden, wie früher beschrieben, um das gewünschte Produkt N zu ergeben.
Schema 5
Die Ausgangsazaindole in den obigen Syntheseschemata können bezogen werden (im Falle von 7-Azaindol) oder hergestellt werden durch Techniken, die allgemein in der Technik bekannt sind. Zum Beispiel können 4-Azaindole gemäß dem Verfahren von Sakomoto et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 1986, S. 2362-2368, hergestellt werden. 5-Azaindole können gemäß dem Verfahren von Sakamoto et al., Heterocycles, 34, 1992, S.2379–2384; oder alternativ gemäß dem Verfahren von Hands, et al., Synthesis, 1996, S.877–882, hergestellt werden. Dieses letztere Verfahren kann ebenfalls verwendet werden, um 6- und 7-Azaindole herzustellen.
Es sollte festgehalten werden, dass der Fachmann in der Technik erkennen würde, dass die Sequenz der Reaktionen, die oben zur Herstellung der Verbindungen von Formel I beschrieben sind, variiert werden kann. Zum Beispiel kann die R₁-Gruppe in das Molekül vor der Hinzufügung der Gruppe an der Indol-3-Position eingebracht werden.
In manchen Fällen kann es sein, dass die oben angegeben Chemie modifiziert werden muss, z.B. durch die Verwendung von Schutzgruppen, um Nebenreaktionen aufgrund reaktiver Gruppen zu vermeiden, wie etwa reaktiver Gruppen, die als Substituenten gebunden sind. Dies kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie in Protectiv Groups in Organic Chemistry, Hrsg. McOmie, J.F.W. Plenum Press, 1973; und Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., Protectiv Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben. Unter einem anderen ihrer Aspekte liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IV. Wenngleich bestimmte Verbindungen der Formel IV ebenfalls an 5-HT₆-Rezeptor binden, sind solche Verbindungen im Allgemeineren geeignet als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I.
und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon, worin
R eine Gruppe der Formel II oder Formel III darstellt;
eines aus A, B, D oder E ein N-Atom ist, wobei der Rest CH-Gruppen sind;
R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl;
– eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt, mit der Maßgabe, dass nur eine Doppelbindung in dem Ring gleichzeitig vorliegt;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C, CH und N, mit der Maßgabe, dass wenn – eine Doppelbindung ist, Z C ist und wenn – eine Einzelbindung ist, Z ausgewählt ist aus CH und N.
Verbindungen der Formel IV können in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wie oben gezeigt.
Bestimmte Verbindungen der Formel I binden ebenfalls an den 5-HT₇-Rezeptor und ein weiterer Gegenstand der Erfindung liefert Verbindungen (z.B. 5- Azaindole, worin R eine gesättigte Gruppe der Formel III ist) mit gemischter 5-HT₆- und 5-HT₇-Aktivität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel I verwendet werden, um 5-HT₆-Rezeptoren von anderen Rezeptorsubtypen zu unterscheiden, z.B. Glutamat oder Opioidrezeptoren, innerhalb einer Populationen von Rezeptoren, und im Besonderen, um zwischen 5-HT₆- und anderen 5-HT-Rezeptorsubtypen zu unterscheiden. Das letztere kann erreicht werden durch Inkubieren von Präparationen des 5-HT₆-Rezeptors und einem der anderen 5-HT-Rezeptorsubtypen (z.B. 5-HT_2A) mit einer 5-HT₆-selektiven Verbindung der Erfindung und dann Inkubieren des resultierenden Präparats mit einem radioaktiv markiertem Serotoninrezeptorliganden, z.B. [³H]-Serotonin. Die 5-HT₆-Rezeptoren werden dann unterschieden durch Bestimmen des Unterschieds der Membranbindungsaktivität, wobei der 5-HT₆-Rezeptor weniger Radioaktivität zeigt, d.h. weniger [²H]-Serotonin-Bindung, als der andere 5-HT-Rezeptorsubtyp.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I in markierter Form bereitgestellt, wie etwa in radioaktiv markierter Form, z.B. markiert durch Einbauen von ³H oder ¹⁴C in ihre Struktur oder durch Konjugation an ¹²⁵I. In einer anderen Hinsicht der Erfindung können die Verbindungen in markierter Form verwendet werden, um 5-HT₆-Rezeptorliganden durch Techniken, die in der Technik allgemein üblich sind, zu identifizieren. Dies kann erreicht werden durch Inkubieren des Rezeptors oder des Gewebes in der Gegenwart eines Ligandenkandidaten und dann Inkubieren des resultierenden Präparats mit einer äquimolaren Menge der radioaktiv markierten Verbindung der Erfindung. 5-HT₆-Rezeptorliganden werden so als diejenigen erkannt, die nicht signifikant ersetzt werden durch die radioaktive Verbindung der vorliegenden Erfindung. Alternativ können 5-HT₆-Rezeptorligandenkandidaten identifiziert werden indem zuerst eine radioaktiv markierte Form einer Verbindung der Erfindung identifiziert wird, dann Inkubieren des resultierenden Präparats in der Gegenwart des Kandidatenliganden. Ein potenterer 5-HT₆-Rezeptorligand wird bei äquimolarer Konzentration die radioaktive Verbindung der Erfindung ersetzen.
Eine radioaktiv markierte Verbindung der Formel I kann hergestellt werden unter Verwendung von Standardverfahren, die in der Technik bekannt sind. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I, worin Ar substituiert ist mit einer radioaktiven Jodgruppe, hergestellt werden aus dem entsprechenden Trialkylzinn (geeigneterweise Trimethylzinn)-Derivat unter Verwendung von Standardjodierungsbedingungen, wie etwa [¹²⁵I]Natriumjodid in der Gegenwart von Chloramin-T in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid. Die Trialkylzinnverbindung kann hergestellt werden aus der entsprechenden nicht radioaktiven Halogen-, geeigneterweise Jod-Verbindung, unter Verwendung von Palladium-katalysierten Stannylierungs-Standardbedingungen, z.B. Hexamethyldizinn in der Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Dioxan und bei erhöhten Temperaturen, geeigneterweise 50–100 °C. Alternativ kann Tritium in eine Verbindung der Formel I unter Verwendung von Standardtechniken eingeführt werden, z.B. durch Hydrierung eines geeigneten Vorläufers einer Verbindung der Formel I, unter Verwendung von Tritiumgas und eines Katalysators.
Verbindungen der Formel I sind geeignet als Pharmazeutika für die Behandlung verschiedener Zustände, worin die Verwendung eines 5-HT₆-Antagonisten indiziert ist, wie etwa Psychose, Schizophrenie, manische Depression, Depression, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, Parkinsonsche Krankheit, amylotrophe laterale Sklerose, Alzheimersche Krankheit, und Huntingtonsche Krankheit. In einem anderen ihrer Aspekte liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet sind, um medizinische Zustände, die mit 5-HT₆ verbunden sind, zu behandeln, worin eine Verbindung der Formel I in einer Menge vorliegt, die wirksam ist, um 5-HT₆-Rezeptorstimulierung zu antagonisieren, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. In einer damit in Beziehung stehenden Hinsicht liefert die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln medizinischer Zustände, für welche ein 5-HT₆-Rezeptor-Antagonist indiziert ist, umfassend den Schritt des Verabreichens an den Patienten einer Menge einer Verbindung der Formel I, die wirkungsvoll ist, um 5-HT₆-Rezeptorstimulierung zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutischen Standardzusammensetzung verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung liefert daher unter einer weiteren Hinsicht pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon, in einer Menge, die wirksam ist, um die anvisierte Indikation zu behandeln.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale, Pflaster-, Pump- oder transdermale Verabreichung und die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden.
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche aktiv sind wenn sie oral verabreicht werden, können als Flüssigkeiten formuliert werden, z.B. als Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen oder als feste Formen, wie etwa Tabletten, Kapseln und Pastillen. Eine flüssige Formulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in einem geeigneten flüssigen Träger bestehen, z.B. Ethanol, Glycerin, nicht-wässriges Lösungsmittel, z.B. Polyethylenglykol, Öle, oder Wasser mit einem Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Aroma- oder Färbemittel. Eine Zusammensetzung in der Form einer Tablette kann unter Verwendung eines geeigneten pharmazeutischen Trägers hergestellt werden, der routinemäßig verwendet wird zur Herstellung fester Formulierungen. Beispiele derartiger Träger umfassen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Sucrose und Cellulose. Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann hergestellt werden unter Verwendung von Routineeinkapselungsverfahren. Zum Beispiel können Pellets, die den aktiven Bestandteil enthalten, hergestellt werden unter Verwendung von Standardträgern und dann in eine harte Gelatinekapsel eingefüllt werden; alternativ kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung eines geeigneten pharmazeutischen Trägers hergestellt werden, z.B. von wässrigen Gummis, Cellulosen, Silikaten oder Ölen und die Dispersion oder Suspension in eine weiche Gelatinekapsel eingefüllt werden.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder parenteral verträglichen Öl, z.B. Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl. Alternativ kann die Lösung lyophilisiert werden und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
Zusammensetzungen zur nasalen Verabreichung können herkömmlicherweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder eine feine Suspensionen der aktiven Substanz in einem physiologisch vertretbaren wässrigen oder nicht-wässrigen Solvens und werden üblicherweise in einzelnen oder Mehrfach-Mengen in steriler Form in einem verschlossenen Behältnis bereitgestellt, welches die Form einer Kartusche oder Nachfüllpackung annehmen kann, zur Verwendung mit einer Zerstäubungsvorrichtung. Alternativ kann das verschlossene Behältnis eine einheitlich dispergierende Vorrichtung sein, wie etwa ein Einzeldosisnasalinhalator oder ein Aerosoldispenser, ausgestattet mit einem Dosierventil, welches zur Entsorgung nach der Anwendung vorgesehen ist. Wenn die Dosisform einen Aerosoldispenser umfasst, wird er ein Treibmittel umfassen, welcher ein komprimiertes Gas sein kann, wie etwa komprimierte Luft oder ein organisches Treibmittel, wie etwa Fluorkohlenwasserstoff. Die Aerosoldosisformen können ebenfalls die Form eines Pump-Zerstäubers annehmen.
Zusammensetzungen, die für bukkale oder sublinguale Verabreichungen geeignet sind, umfassen Tabletten, Pastillen und Lutschtabletten, worin der aktive Bestandteil mit einem Träger, wie etwa Zucker, Akazie, Tragant oder Gelatine und Glycerin, formuliert ist. Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind herkömmlicherweise in der Form von Suppositorien, die einen herkömmlichen Suppositoriengrundstoff enthalten, wie etwa Kakaobutter.
Vorzugsweise ist die Zusammensetzung in Einheitsdosisform, wie etwa einer Tablette, Kapsel oder Ampulle. Geeignete Einheitsdosen, d.h. therapeutisch wirksame Mengen, während klinischer Versuche können bestimmt werden, die für jeden der Zustände geeignet ausgestaltet sind, für welchen Verabreichung einer gewählten Verbindung indiziert ist, und wird natürlich in Abhängigkeit von dem gewünschten klinischen Endpunkt variieren. Jede Dosiseinheit für orale Verabreichung kann von 0,01 bis 500 mg/kg (und für parenterale Verabreichung kann sie von 0,1 bis 50 mg enthalten) einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base, enthalten, und wird verabreicht werden in einer Häufigkeit, die geeignet ist für beginnende und weiterführende Behandlungen. Für Laboranwendung können die vorliegenden Verbindungen in verpackter Form zur Rekonstitution und Verwendung aufbewahrt werden.
Versuchsbeispiele
Beispiel 1: 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol
Ein Gemisch von 5-Azaindol (0,5 g, 4,23 mmol), 1,2,3,5,6,8,8a-Heptahydro-7-oxo-indolizin (589 mg, 4,23 mmol) und Pyrrolidin (3,0 g, 42,3 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde auf Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und der gesammelte Feststoff mit Ether gewaschen, um 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (0,521 g, 51,6 %) zu ergeben.
Auf eine ähnliche Art wurden folgende Verbindungen hergestellt:

3-(1,2,4,6,7,9a-Hexahydro-2H-chinolizin-2-yl)-5-azaindol (0,167 g, 50,6 %); aus 5-Azaindol (154 mg, 1,3 mmol), Octahydro-chinolizin-2-on (200 mg, 1,3 mmol) und Pyrrolidin (0,7 ml) in Ethanol (1,2 ml), Erhitzen unter Rückfluss über Nacht.
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol (1,754 g, 49 %); aus 5-Azaindol (2,0 g, 16,9 mmol); N-Methyl-4-piperidon (1,92 g, 16,9 mmol) und Pyrrolidin (12,04 g, 169 mmol) in Ethanol (20 ml).
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol (792 mg, 39 %; aus 4-Azaindol (1,0 g, 8,46 mmol), 1,2,3,5,6,8,8a-Heptahydrohydro-7-oxo-indolizin (1,77 g, 12,7 mmol) und Pyrrolidin (3,5 g, 42,3 mmol) in Ethanol (8 ml), Erhitzen bei Rückfluss für 3 Stunden.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-6-azaindol (273 mg, 53,9 %); aus 6-Azaindol (250 mg, 2,1 mmol), 1,2,3,5,6,8,8a-Heptahydrohydro-7-oxo-indolizin (324 mg, 2,3 mmol) und Pyrrolidin (1,2 g, 16,9 mmol) in Ethanol (2 ml) Erhitzen bei Rückfluss für 6 h.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (396 mg, 39,3 %); aus 7-Azaindol (500 mg, 4,2 mmol), 1,2,3,5,6,8,8a-Heptahydrohydro-7-oxo-indolizin (589 mg, 4,2 mmol) und Pyrrolidin (3,0 g, 42 mmol) in Ethanol (4 ml), Erhitzen bei Rückfluss für 5 h.

Beispiel 2: 1-(2-Chlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol.
Zu einer THF-Lösung (1 ml) von 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol) bei RT wurde 1 M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,1 mmol) gegeben und das Gemisch für 10 min gerührt. 2-Chlorbenzoylchlorid (13 μl, 0,103 mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Nach Verdünnung mit Dichlormethan ergab Reinigung durch Säulenchromatographie mit 2 % Methanol (2M/NH₃) in Dichlormethan 1-(2-Chlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8ahexahydro-7-indolizinyl)-azaindol (8,9 mg, 56,4 %).
Auf eine ähnliche Art wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahyrdro-7-indolizinyl)-5-azaindol (4,2 mg, 2,4 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydrn-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 2-Chlorbenzoylchlorid (13 μl, 0,0907 mmol) und 1 M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
1-(2,6-Dimethoxylbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol (9,4 mg, 55,8 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 2,6-Dimethoxylbenzoylchlorid (20 mg, 0,0997 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol (5,8 mg, 41,5 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), Benzoylchlorid (13 μl, 0,12 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol (4,8 mg, 30,3 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), Benzolsulfonylchlorid (20 mg, 0,113 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol (5,9 mg, 35,5 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 4-Fluorbenzolsulfonylchloridl (20 mg, 0,103 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl-5-azaindol (6,3 mg, 36,4 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 4-Chlorbenzolsulfonylchloricl (20 mg, 0,095 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4-methylbenzolsulfonyl)-5-azaindol (8,9 mg, 54,1 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5- azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (20 mg, 0,105 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol (8,9 mg, 49,6 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (20 mg, 0,088 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol (8,3 mg, 46,2 %); 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 2-Naphthalensulfonylchlorid (20 mg, 0,088 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol (11,9 mg, 75,3 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), Benzolsulfonylchlorid (12 μl, 0,094 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol (15,4 mg, 86 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (15 mg, 0,072 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT. Die zwei Enantiomere wurden durch chirale Chromatographie (Chiracel OD) getrennt.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol (17,5 mg, 97,7 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 2-naphthalinsulfonylchlorid (15 mg, 0,072 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-2,5-dichlorbenzolsulfonyl-5-azaindol (17,5 mg, 99,8 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (15 mg, 0,061 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol (10,3 mg, 65,2 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), Benzolsulfonylchlorid (10 μl, 0,0784 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol (14,3 mg, 79,9 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (17,2 mg, 0,0828 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol (10,7 mg, 59,8 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 2-Naphthalinsulfonylchlorid (17,2 mg, 0,0828 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-2,5-dichlorbenzolsulfonyl-5-azaindol (12,3 mg, 70,3 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (20,3 mg, 0,0827 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
1-Naphthalinsulfonyl-3-(octahydro-8-chinolizinyl)-5-azaindol (weniger polares Isomer 71,2 mg, 37,7 %) und 1-Naphthalinsulfonyl-3-(octahydrochinolizin)-5-azaindol (polareres Isomer) (48,3 mg, 25,6 %); aus 3-(Octahydrochinolizin)-1-H5-azaindol (102 mg, 0,42 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (176 mg, 0,84 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (800 μl, 0,10 mmol) in THF (4 ml) bei 10 °C.
3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol (28,5 mg, 86 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol (20 mg, 0,094 mmol), Benzolsulfonylchlorid (24 μl, 0,188 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (250 μl, 0,25 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol (34,8 mg, 96 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol (20 mg, 0,094 mmol), 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (27 μl, 0,188 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (250 μl, 0,25 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol (21,0 mg, 64 %); aus 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol (20 mg, 0,094 mmol), Benzolsulfonylchlorid (24 μl, 0,188 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (250 μl, 0,25 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol (8,3 mg, 23 %); aus 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol (20 mg, 0,094 mmol), 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (27 μl, 0,188 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (250 μl, 0,25 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol (13 mg, 72,7 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (17,3 mg, 0,083 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-napthalinsulfonyl)-4-azaindol (12,2 mg, 68,3 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol (10 mg, 0,0415 mmol), 2-Naphthalinsulfonylchlorid (17,3 mg, 0,083 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol (11 mg, 28 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol (polareres Isomer) (22 mg, 0,091 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (38 mg, 0,18 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (200 μl, 0,10 mmol) in THF (2,5 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-6-azaindol (8,9 mg, 43,2 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-6-azaindol (12 mg, 0,055 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (20,9 mg, 0,1 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-6-azaindol (16,1 mg, 78 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol (weniger polares Isomer) (12 mg, 0,05 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (20,9 mg, 0,1 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-6-azaindol (7,8 mg, 38 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol (polareres Isomer) (12 mg, 0,05 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (20,9 mg, 0,1 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol (8,8 mg, 51,1 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-Azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 2-Chlorbenzoylchlorid (13 μl, 0,0907 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
1-(2,6-Dimethoxylbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol (2,0 mg, 11,9 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 2,6-Dimethoxylbenzoylchlorid (20 mg, 0,0997 mmol) und 1 M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol (8,1 mg, 58,0 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), Benzoylchlorid (13 μl, 0,12 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (1 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol (6,9 mg, 43,5 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), Benzolsulfonylchlorid (20 mg, 0,113 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol (9,1 mg, 54,8 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (20 mg, 0,103 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl-7-azaindol (10,2 mg, 58,9 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (20 mg, 0,095 mmol) und 1 M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4-methylbenzolsulfonyl)-7-azaindol (6,9 mg, 42,0 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (20 mg, 0,105 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol (8,4 mg, 46,8 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (20 mg, 0,088 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol (9,4 mg, 52,4 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8,a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (10 mg, 0,0418 mmol), 2-Naphthalinsulfonylchlorid (20 mg, 0,088 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol (14,4 mg, 91,1 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (weniger polares Isomer) (10 mg, 0,0415 mmol), Benzolsulfonylchlorid (10 μl, 0,0784 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol (17,8 mg, 99 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (weniger polares Isomer) (10 mg, 0,0415 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (17,2 mg, 0,0828 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol (15,3 mg, 85,5 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (weniger polares Isomer) (10 mg, 0,0415 mmol), 2-Naphthalinsulfonylchlorid (17,2 mg, 0,0828 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-2,5-dichlorbenzolsulfonyl-5-azaindol (14,2 mg, 81 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (weniger polares Isomer) (10 mg, 0,0415 mmol), 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (20,3 mg, 0,0827 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol (9,1 mg, 50,8 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (polareres Isomer) (8 mg, 0,033 mmol), 1-Naphthalinsulfonylchlorid (15 mg, 0,072 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol (9,4 mg, 85,5 %); aus 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (polareres Isomer) (8 mg, 0,033 mmol), 2-Naphthalinsulfonylchlorid (15 mg, 0,072 mmol) und 1M NaN(TMS)₂ (100 μl, 0,10 mmol) in THF (0,5 ml) bei RT.

Beispiel 3: 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol
Natriumbis(trimethylsilyl)amid (0,2 ml, 1M in THF, 0,23 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol (24,9 mg, 0,12 mmol) in THF (2,5 ml) bei –78 °C gegeben und das Gemisch für 1 h gerührt. Benzolsulfonylchlorid (30 μl, 0,24 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, vor dem Quenchen mit Wasser (4 Tropfen) und Silikagel (~ 1 g). Reinigung unter Verwendung von Festphasenextraktionsröhren (1000 mg Silika, Eluieren mit 0–10 % 2M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan) ergab 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol (21,3 mg, 51 %, HRMS-FAB⁺ für C₁₉H₁₉N₃O₂S: berechnet MH⁺: 354,12762; gefunden: 354,12896).
Auf eine ähnliche Art wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:

1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol; (24,1 mg, 54 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7-azaindol (24,9 mg, 0,12 mmol) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (48,2 mg, 0,23 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₂₁N₃O₃S: berechnet MH⁺: 384,13818; gefunden: 384,13811).
1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol; (21,2 mg, 48 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7-azaindol (24,9 mg, 0,12 mmol) und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (47 mg, 0,24 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₁₉H₁₈N₃O₂SF: berechnet MH⁺: 372,11819; gefunden: 372,11690).
1-Benzoyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol; (6,7 mg, 18 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7-azaindol (25,0 mg, 0,12 mmol) und Benzoylchlorid (28 μl, 0,24 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H₁₉N₃O: berechnet MH⁺: 318,16064; gefunden: 318,16191).
1-(4-Methoxybenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol; (16,4 mg, 41 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7-azaindol (24,8 mg, 0,12 mmol) und 4-Methoxybenzoylchlorid (35 μl, 0,24 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₁H₂₁N₃O₂: berechnet MH⁺: 348,17120; gefunden: 348,16994).
1-(4-Fluorbenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol; (10,1 mg, 26 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-7-azaindol (24,8 mg, 0,12 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (28 μl, 0,24 mmol); HRMS-FAB⁺ für C₂₀H¹⁸N₃OF: berechnet MH⁺: 336,15121; gefunden: 336,15100).

Beispiel 4: 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol
Ein Gemisch von 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol (400 mg, 1,67 mmol) und 10 % Pd/C (400 mg) in Ethanol (15 ml) wurde unter H₂ über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit 5 % Methanol (2M/NH₃) in Dichlormethan ergab das weniger polare Isomer (297,7 mg, 73,5 %) und mit 10 % Methanol (2M/NH₃) in Dichlormethan ergab sich das polarere Isomer (73 mg, 18,1 %). Auf eine ähnliche Art wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(Octahydro-chinolizin)-1H-5-azaindol (95,5 mg, 79 %); aus 3-(1,2,4,6,7,9a-Hexahydro-2H-chinolizin-2-yl)-5-azaindol (120 mg, 0,474 mmol) und 10 % Pd/C (120 mg) in Ethanol (2 ml) unter H₂ über Nacht.
3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol (0,557 g, 76 %); aus 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol (0,725 g, 3,4 mmol) und 10 % Pd/C (0,45 g, 2,04 mmol) in Ethanol (8 ml) unter H₂ über Nacht.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol (weniger polares Isomer 378 mg, 75 %; und polareres Isomer 111 mg, 22 %) aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-4-azaindol (500 mg, 2,1 mmol) und 10 % Pd/C (290 mg) in Ethanol (10 ml) unter H₂ über Nacht.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-6-azaindol (weniger polares Isomer 87 mg, 72 %; und polareres Isomer 34 mg, 28 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-6-azaindol (120 mg, 0,5 mmol) und 10 % Pd/C (100 mg) in Ethanol (2 ml) unter H₂ über Nacht.
3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol (weniger polares Isomer 134,2 mg, 49,5 % und polareres Isomer 36,6 mg, 13,3 %); aus 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7- indolizinyl)-6-azaindol (270 mg, 1,13 mmol) und 10 % Pd/C (300 mg) in Ethanol (4 ml) unter H₂ über Nacht.

Beispiel 4: Bindungsaffinität für den 5-HT₆-Rezeptor
Alle Verbindungen der Erfindung wurden beurteilt unter Verwendung von Zelltypen, die spezifisch rezeptiv für den 5-HT₆-Rezeptor sind (zum Klonieren und Charakterisieren des humanen 5-HT₆-Rezeptors siehe Kohen, et al., H. Neurochemistry, 66, 1996: 47–56). Das Assayprotokoll umfasste im Allgemeinen die Inkubation von Membranen, hergestellt aus Zellen, die 5-HT₆-Rezeptor mit ³H-LSD (2 nM) exprimieren. Ansteigende Mengen der Testverbindung wurden mit dem Radioliganden inkubiert und die Membranhomogenate aus den rekombinanten Zellen hergestellt. Nach einer Inkubation von 60 Minuten bei 37 °C wurde die Inkubation durch Vakuumfiltration beendet. Die Filter wurden mit Puffer gewaschen und die Filter wurden auf Radioaktivität gezählt unter Verwendung von Flüssig-Szintillationsspektrometrie. Die Affinität der Testverbindung für den 5-HT₆-Rezeptor wurde durch computerunterstützte Analyse der Daten und Bestimmen der Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um 50 % der Bindung des Radioliganden an den Rezeptor zu inhibieren, bestimmt. Konzentrationen im Bereich von 10^–11 M bis 10^–5 M der Testverbindung wurden beurteilt. Zum Vergleich wurde die Affinität von Clozapin (Ki = 3 nM) für den 5-HT₆-Rezeptor als ein Standard verwendet. Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor ist ausgedrückt als die Menge (in Prozent) Bindung des Radioliganden, die inhibiert wird in der Gegenwart von 100 nM Testverbindung. Höhere Prozentinhibierung zeigen höhere Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor.
Ausgewählte Verbindungen der Erfindung zeigten eine prozentuale Inhibierung von mehr als 50 % für den 5-HT₆-Rezeptor.
Spezifische Verbindungen der Erfindung, z.B. 1-(1-Napthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-4-azaindol; 1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-8-chinolizinyl)-5-azaindol (aus dem polareren Isomer); 1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-6-azaindol (weniger polares Isomer) und 1-(2- Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol (aus dem polareren Isomer) zeigten eine prozentuale Inhibierung von größer als 80 % für den 5-HT₆-Rezeptor.
Spezifischere Verbindungen der Erfindung z.B. 1-(2-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-4-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol; 1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-6-azaindol (weniger polares Isomer); und 1-(2-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol (aus dem polareren Isomer) zeigten eine prozentuale Inhibierung von größer als 95 % für den 5-HT₆-Rezeptor.
In Bezug auf Selektivität zeigten ausgewählte Verbindungen der Erfindung eine prozentuale Inhibierung von größer als 50 % für den 5-HT₆-Rezeptor und wiesen ebenfalls eine prozentuale Inhibierung von weniger als 50 % für andere Serotonin-Rezeptoren auf, im Speziellen die 5-HT_2A-, 5HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren.
Spezifische Verbindungen z.B. 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4-methylbenzolsulfonyl)-5-azaindol; 1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-6-azaindol (polareres Isomer) und 1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol zeigten eine prozentuale Inhibierung von größer als 80 % für den 5-HT₆-Rezeptor und weniger als 20 % für die 5-HT_2A-, 5HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren.
Spezifischere Verbindungen, z.B. 1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-7-indolizinyl)-4-azaindol (polares Isomer); 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol und 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol zeigten eine prozentuale Inhibierung von größer als 90 % für den 5-HT₆-Rezeptor und weniger als 10 % für die 5-HT_2A-, 5HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren.
Beispiel 5: Funktioneller Assay
Der 5HT₆-Rezeptor reagiert auf Serotonin und andere Agonisten durch Erhöhen von adenylcyclasevermittelter Erzeugung von cyclischem AMP. Besondere Testverbindungen wurden auf ihre Wirkung auf Adenylcyclaseaktivität unter Verwendung des unten beschriebenen Verfahrens untersucht.
Verbindungen, die als Antagonisten des 5HT₆-Rezeptors wirken, werden die Agonistenwirkung von Serotonin antagonisieren und daher die serotonininduzierte Erhöhung von Adenylcyclaseaktivität blockieren.
HEK 293-Zellen, die stabil den humanen 5HT₆-Rezeptor exprimieren, wurden in Platten mit 6 Vertiefungen platiert in DMEM-Medium (Dulbecco's Modified Eagle Medium)/F12 (Nährstoffgemisch F12-Ham) mit 10 % FCS (fötales Kalbserum) und G418 (Geneticen Disulfat, 500 ug/ml) und bei 37 °C in einem CO₂-Inkubator inkubiert. Man ließ die Zellen auf etwa 70 % Konfluenz vor Verwendung in dem Assay wachsen.
Das Kulturmedium jeder Vertiefung wurde entfernt und die Vertiefungen wurden einmal mit serumfreiem Medium gewaschen. Dann wurden 2 ml SFM+IBMX-Medium (SFM mit 0,5 mM IBMX, 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 0,1 % Ascorbinsäure und 10 mM Pargylin) in jede Vertiefung gegeben und die Vertiefungen wurden bei 37 °C für 10 min inkubiert. Nachfolgend auf Inkubation wurde das SFM+IBMX-Medium aus jeder Vertiefung entfernt und frisches SFM-1BMX-Medium wurde in die Vertiefungen zugegeben, separat mit einem aus a) Serotonin (1 μM Endkonzentration); b) Testverbindung (100 nM und 10 μM, um auf Antagonistenaktivität zu testen); und c) Testverbindung (100 nM und 10 μM) zusammen mit Serotonin (μM Endkonzentration, um auf Antagonistenaktivität zu testen). Basaladenylcyclaseaktivität wurde aus Vertiefungen mit nur zugegebenem SFM+IBMX-Medium bestimmt.
Die Zellen wurden dann bei 37 °C für 30 Minuten in einem CO₂-Inkubator inkubiert. Nachfolgend auf Inkubation wurden die Medien aus jeder Vertiefung entfernt. Die Vertiefungen wurden einmal mit 1 ml PBS (Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung) gewaschen. Jede Vertiefung wurde dann mit 1 ml kaltem 95 % Ethanol:5 mM EDTA (2:1) bei 4 °C für 1 Stunde behandelt. Die Zellen aus jeder Vertiefung wurden dann abgeschabt und in einzelne Eppendorf-Röhrchen gegeben. Die Röhrchen wurden für 5 Minuten bei 4 °C zentrifugiert und die Überstände wurden in neue Eppendorf-Röhrchen übergeführt und bei 4 °C aufbewahrt. Die Pellets wurden verworfen und die Überstände wurden bei 4 °C aufbewahrt, bis sie auf cAMP-Konzentration untersucht wurden. Der cAMP-Gehalt für jeden Extrakt wurde zweifach bestimmt durch EIA (Enzymimmunoassay) unter Verwendung des Amersham Biotrak cAMP EIA Kits (Amersham RPN 225). Endergebnisse wurden als % basale Reaktion bzw. basale Antwort für Agonist und % Reversion der Serotoninreaktion für Antagonisten ausgedrückt.
Die gesamte Stimulation von Adenylcyclase durch Serotonin (S₀) wurde bestimmt als die Differenz der Konzentration von cAMP in den Serotonin-behandelten Zellen (C_d) und den Basal-behandelten Zellen (C_f). S0 = Cf – Cd
Die Nettostimulation (S) von Basaladenylcyclase durch eine Agonistentestverbindung wurde bestimmt als der Unterschied der cAMP-Konzentration in der Arzneimittel-behandelten Zelle (C) und den basalbehandelten Zellen (Cf). S = Cf – C
Die Nettostimulation (S_S) der Basaladenylcyclase durch Serotonin in der Gegenwart einer Antagonistentestverbindung wurde bestimmt als der Unterschied der cAMP-Konzentration in den Serotonin-Arzneimittel-behandelten Zellen (C_S) und den Basal-behandelten Zellen (C_f). SS = Cf – CS
Die Fähigkeit der Antagonistentestverbindung zum Revertieren der Serotoninstimulation der Adenylcyclaseaktivität (% Reversion, % R) wurde durch die Formel: %R = (1 – SS/S0) × 100bestimmt.
Ausgewählte Verbindungen der Erfindung, z.B. 1-(Benzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8ahexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol; 1-(Benzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-napthalinsulfonyl)-5-azaindol und 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol, waren in der Lage zum Revertieren der Serotoninstimulation von Adenylcyclase und so wurde gezeigt, dass sie sich als 5-HT₆-Rezeptorantagonisten verhalten.

Claims

Verbindung entsprechend der Formel I und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon, wobei:
worin: R eine Gruppe der Formel II oder III darstellt; eines von A, B, D oder E ein N-Atom ist, wobei der Rest CH-Gruppen sind; R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus SO₂Ar, C(O)Ar, CH₂Ar und Ar; R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl; – eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nur eine Doppelbindung im Ring vorliegt; n eine ganze Zahl von 1–3 ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C, CH und N, mit der Maßgabe, dass wenn – eine Doppelbindung ist, Z C ist und wenn – eine Einfachbindung ist Z ausgewählt ist aus CH und N; Ar eine optional substituierte Arylgruppe ist, worin optional substituiertes Aryl eine optional substituierte 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische aromatische Gruppe bedeutet, die bis zu 2 Heteroatome enthalten kann, worin die optionalen Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus 1-4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; mit der Maßgabe, dass wenn R eine Gruppe der Formel II ist, R₁ SO₂Ar ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel III ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus SO₂Ar und C(O)Ar.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ SO₂Ar ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem Phenyl und Naphthyl.
Verbindung nach Anspruch 5, worin Ar Naphthyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel II ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem Phenyl und Naphthyl.
Verfahren nach Anspruch 8, worin Ar Naphthyl ist.
Verbindung , ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-4-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-4-azaindol; 1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol; 1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol; 1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol; 1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol; 1-(2-Chlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol; 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol; 1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol; 1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-5-azaindol; 1-(1-Naphthalinsulfonyl)-3-(octahydro-8-chinolizinyl)-5-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4-methyllbenzolsulfonyl)-5-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol; 3-(1,2,4,6,7,9a-Hexahydro-2H-chinolizin-2-yl)-5-azaindol; 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol; 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-5-azaindol; 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-azaindol; 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-5-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-5-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-2,5-dichlorbenzolsulfonyl-5-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-5-azaindol; 3-(Octahydro-chinolin)-1H-5-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolinizinyl)-1H-6-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolinizinyl)-1(1-naphthalinsulfonyl)-6-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-6-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-6-azaindol; 1-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol; 1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol; 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol; 1-(4-Fluorbenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol; 1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol; 1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl-7-azaindol; 1-(4-Methoxybenzoyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl-7-azaindol; 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl-7-azaindol; 1-Benzoyl-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-7-azaindol; 1-Benzoyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-7-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(4-methyllbenzolsulfonyl)-7-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol; 3-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol; 3-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1H-7-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(1-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol; 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-benzolsulfonyl-7-azaindol; und 3-(Octahydro-7-indolizinyl)-1-(2-naphthalinsulfonyl)-7-azaindol.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und in einer wirksamen Menge zum Antagonisieren des 5-HT₆-Rezeptors eine Verbindung der Formel I oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 zur Behandlung eines Patienten mit einem medizinischen Zustand für den ein 5-HT₆-Antagonist angezeigt ist.