DE69911798T2

DE69911798T2 - Bicyclische piperidin- und piperazin-verbindungen mit 5-ht6-rezeptor-affinität

Info

Publication number: DE69911798T2
Application number: DE69911798T
Authority: DE
Inventors: Shawn Maddaford; Tao Xin; Abdelmalik Slassi; Ashok Tehim; Qi Nutley QIAO
Original assignee: NPS Allelix Corp Canada
Current assignee: NPS Allelix Corp Canada
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2019-06-11
Also published as: AU765256B2; CA2335285C; MXPA00012561A; DE69911798D1; EP1105393A1; WO1999065906A1; JP2003523922A; US6251893B1; AU4253199A; ES2209525T3; DK1105393T3; CA2335285A1; ATE251163T1; JP4505773B2; EP1105393B1

Description

Diese Erfindung betrifft Indolverbindungen, die eine Affinität für den Serotonin-5-HT₆-Rezeptor aufweisen, pharmazeutische und diagnostische Zubereitungen, die diese enthalten, und ihre medizinische Verwendung, insbesondere bei der Diagnose und der Behandlung von ZNS-Zuständen.
Gemäß eines Gesichtspunkts der Erfindung werden Verbindungen der Formel I und ein Salz, ein Solvat oder Hydrat davon bereitgestellt:
wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkylthio, halogensubstitutiertem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio, C_2-7-Alkanoyl, C_2-7-Alkanoyloxy, Nitro, Cyan, wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Furanyl, wahlfrei substituiertem Thienyl, wahlfrei substituiertem Phenyloxy, SO₂NR⁸R⁹, CH₂SO₂NR⁸R⁹, CO₂R¹⁰, NHC(NR¹²)R¹¹, C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵, C(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, SCF₃, SO₂CF₃, Formyl, CF₃ und CF₃O besteht;
R⁵ aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus SO₂Ar, C(O)Ar, CH₂Ar und Ar besteht;
R⁶ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl, wahlfrei substituiertem Phenyl und wahlfrei substituiertem Benzyl besteht;
R⁷ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Benzyl, wahlfrei substituiertem Phenoxy und wahlfrei substituiertem Benzyloxy besteht;
----- eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
n aus einer ganzen Zahl von 1 bis 3 ausgewählt ist;
X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CR¹⁷ und N besteht;
Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C, CH und N besteht, vorausgesetzt, dass Z C ist, wenn ----- eine Doppelbindung ist, und Z aus CH und N ausgewählt ist, wenn ----- eine Einfachbindung ist;
Ar eine wahlfrei substituierte aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Naphthyl, Chinolyl und Isochinolyl besteht, wobei die wahlfreien Substituenten unabhängig voneinander aus 1 bis 4 Elementen der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O besteht;
R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, C_1-6-Alkyl und Phenyl besteht, oder R⁸ und R⁹ eine Alkylenkette, -(CH₂)_m-, bilden können, wobei m = 3 bis 6 ist, um zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden;
R¹¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Benzyl und Benzyloxy besteht;
R¹² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht;
R¹³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht;
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht oder eines von R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit R¹ ³ eine Alkylenkette, -(CH₂)_p-, bildet, wobei p = 2 oder 3 ist, welche die Stickstoffatome überbrückt, an die sie gebunden sind;
R¹⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Pyridyl, wahlfrei substituiertem Thienyl, wahlfrei substituiertem Furanyl und wahlfrei substituiertem Naphthyl besteht; und
R¹⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl und Benzyl besteht.
Es ist ein Gesichtspunkt der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die an den 5-HT₆-Rezeptor binden.
Gemäß eines anderen Gesichtspunkts der Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung bereitgestellt, die aus einer Verbindung der Formel I in einer Menge, die zur Antagonisierung des 5-HT₆-Rezeptors wirksam ist, und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besteht.
Bei einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung werden Zubereitungen bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I in Mengen für die pharmazeutische Verwendung enthalten, um ZNS-Zustände zu behandeln, bei denen ein 5-HT₆-Antagonist angezeigt ist, beispielsweise für die Behandlung oder Verhinderung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie etwa Psychosen, Schizophrenie, manische Depression, Depression, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit.
Bei einem zweiten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind und die eine Verbindung gemäß Formel II und ein Salz, ein Solvat oder ein Hydrat davon sind: wobei R⁵ H ist, R¹ und R³ H sind, R² und R⁴ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃ und CF₃O besteht, und R⁶, R⁷, X, Z, n und ----- wie bei Formel I beim obigen ersten Gesichtspunkt definiert sind.
Alternative Verbindungen enthalten jene gemäß Formel II und ein Salz, ein Solvat oder ein Hydrat davon: wobei R⁵ H ist, R¹, R² und R³ H sind, R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃ und CF₃O besteht, und R⁶, R⁷, X, Z, n und ----- wie bei Formel I beim obigen ersten Gesichtspunkt definiert sind.
Noch weitere alternative Verbindungen enthalten jene gemäß Formel II und ein Salz, ein Solvat oder ein Hydrat davon: wobei R⁵ H ist, R¹, R³ und R⁴ H sind, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6- Alkoxy, CF₃ und CF₃O besteht, und R⁶, R⁷, X, Z, n und ----- wie bei Formel I beim obigen ersten Gesichtspunkt definiert sind.
Diese und andere Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung werden hierin weiter unten genauer beschrieben.
Der Ausdruck „C_1-6-Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gerad- und verzweigtkettige Alkylradikale, die von einem bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_1-6-Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gerad- und verzweigtkettige Alkoxyradikale, die von einem bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten und Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, t-Butyloxy und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_2-6-Alkinyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gerad- und verzweigtkettige Alkinylradikale, die von zwei bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten und 1-Propinyl (Propargyl), 1-Butinyl und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_3-7-Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gesättigte carbocyclische Radikale, die von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und Cyclopropyl, Cyclohexyl und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_3-7-Cycloalkoxy", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gesättigte carbocyclische Oxy-Radikale, die von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_3-7-Cycloalkylthio", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gesättigte carbocyclische Thio-Radikale, die von 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und Cyclopropylthio, Cyclohexylthio und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_2-7-Alkanoyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gerad- und verzweigtkettige Alkanoylradikale (-C(O)C_1-6-Alkyl), die von 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_2-7-Alkanoyloxy", wie er hierin verwendet wird, bedeutet gerad- und verzweigtkettige Alkanoyloxyradikale (-OC(O)C_1-6-Alkyl), die von 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „C_4-7-Cycloalkenyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet carbocyclische Radikale, die von 4 bis 7 Kohlenstoffatome und eine Einheit der Unsättigung enthalten und Cyclopent-1-yl, Cyclohex-1-enyl und dergleichen einschließen.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Phenyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Phenylradikal oder ein Phenylradikal, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Pyridyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Pyridylradikal oder ein Pyridylradikal, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Naphthyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Naphthylradikal oder ein Naphthylradikal, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Phenoxy", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Phenoxyradikal oder ein Phenoxyradikal, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Thienyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Thienylradikal oder ein Thienylradikal, das mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Furanyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Furanylradikal oder ein Furanylradikal, das mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Benzyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Benzylradikal oder ein Benzylradikal, das am Phenylring mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „wahlfrei substituiertes Benzyloxy", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein unsubstituiertes Benzyloxyradikal oder ein Benzyloxyradikal, das am Phenylring mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind.
Der Ausdruck „Alkylamino", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein Aminoradikal, das mit einer C_1-6-Alkylgruppe monosubstituiert ist.
Der Ausdruck „Dialkylamino", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein Aminoradikal, das mit C_1-6-Alkylgruppen disubstituiert ist, wobei jede Alkylgruppe gleich sein kann oder unterschiedlich.
Der Ausdruck „Halogen", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein Halogen und schließt Fluor, Chlor, Brom Iod und dergleichen ein, sowohl in radioaktiven als auch nicht radioaktiven Formen.
Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet entweder ein saures Additionssalz oder ein basisches Additionssalz, das mit der Behandlung von Patienten kompatibel ist.
Ein „pharmazeutisch annehmbares saures Additionssalz" ist irgendein nicht toxisches organisches oder anorganisches Säure-Additionssalz der Basenverbindung, die durch die Formeln I und II dargestellt wird. Anschauliche anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie etwa Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat ein. Anschauliche organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Anschaulich für solche Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und andere Sulfonsäuren, wie etwa Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können sowohl Mono- als auch Disäuresalze gebildet werden und solche Salze können sowohl in einer hydratisierten, solvatisierten oder im Wesentlichen wasserfreien Form existieren. Im Allgemeinen sind die sauren Additionssalze einer Verbindung der Formel I oder II leichter in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösemitteln löslich und zeigen im Allgemeinen höhere Schmelzpunkte im Vergleich zu ihren freien Basenformen. Das Auswahlkriterium für das geeignete Salz wird für den Fachmann bekannt sein. Andere pharmazeutisch nicht annehmbare Salze, beispielsweise Oxalate, können beispielsweise bei der Isolation der Verbindungen von Formel I und II für den Laborgebrauch oder für eine anschließende Umsetzung zu einem pharmazeutisch annehmbaren sauren Additionssalz verwendet werden. Es sollte beachtet werden, dass Verbindungen der Formel I und II, bei denen Z N ist, in Anwesenheit starker Säure (beispielsweise 1N HCl) nicht stabil sind, deshalb muss man, wenn man die sauren Additionssalze solcher Substanzen herstellt, darauf achten, eine geeignete milde Säure zu verwenden, beispielsweise Zitronensäure.
Ein „pharmazeutisch annehmbares basisches Additionssalz" ist irgendein nicht toxisches organisches Basen-Additionssalz der Säureverbindungen, die durch die Formeln I und II repräsentiert werden. Anschauliche anorganische Basen, die geeignete Salze bilden, schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, oder Bariumhydroxide ein. Anschauliche organische Basen, die geeignete Salze bilden, schließen aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine ein, wie etwa Methylamin, Trimethylamin und Picolin oder Ammoniak ein. Der Fachmann wird erkennen, dass die Auswahl des geeigneten Salzes wichtig sein kann, so dass irgendeine Esterfunktionalität im Molekül nicht hydrolysiert wird.
„Solvat" bedeutet eine Verbindung der Formel I oder II oder das pharmazeutisch annehmbare Salz einer Verbindung der Formel I oder II, wobei Moleküle eines geeigneten Lösemittels in einem Kristallgitter eingebaut sind. Ein geeignetes Lösemittel ist mit der Dosierung als Solvat physiologisch tolerabel. Beispiele für geeignete Lösemittel sind Ethanol, Wasser und dergleichen. Wenn Wasser das Lösemittel ist, wird das Molekül als Hydrat bezeichnet.
Der Ausdruck „Stereoisomer" ist ein allgemeiner Ausdruck für alte Isomere von einzelnen Molekülen, die sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er schließt Spiegelbildisomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans) Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum ein, die keine Spiegelbilder voneinander sind (Diasteriomere).
Der Ausdruck „Behandeln" oder „Behandlung" bedeutet, Symptome zu lindern, die Verursachung der Symptome entweder auf einer temporären oder permanenten Basis zu eliminieren oder das Auftreten von Symptomen der genannten Störung oder des genannten Zustands zu verhindern oder zu verlangsamen.
Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die bei der Behandlung der genannten Störung oder des genannten Zustands wirksam ist.
Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet ein nicht toxisches Lösemittel, ein Dispergiermittel, einen Arzneimittelträger, ein Adjuvans oder ein anderes Material, das mit dem aktiven Bestandteil vermischt wird, um die Bildung einer pharmazeutischen Zubereitung zu erlauben, d. h. eine Dosierungsform, die zur Patientenverabreichung in der Lage ist. Ein Beispiel solch eines Trägers ist ein pharmazeutisch annehmbares Öl, das typischerweise zur parenteralen Verabreichung verwendet wird.
Der Ausdruck „Schizophrenie" bedeutet Schizophrenie, schizophreniforme Störung, schizoaffektive Störung und psychotische Störung, wobei sich der Ausdruck „psychotisch" auf Wahn, prominente Halluzinationen, disorganisierte Sprache oder gestörtes oder catatonisches Verhalten bezieht. Siehe Diagnostic und Statistical Manual of Mental Disorder, vierte Auflage, American Psychiatric Association, Washington, D. C.
Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs Prodrugs von Verbindungen der Formel I ein. Im Allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen von Formel I sein, die sich in vivo leicht in die erforderliche Verbindung der Formel I umwandeln lässt. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und die Herstellung von geeigneten Prodrug-Derivaten sind beispielsweise in „Design of Prodrugs", Hrsg. N. Bungaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I jene ein, bei denen R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkylthio, halogensubstitutiertes-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio, C_2-7-Alkanoyl, C_2-7-Alkanoyloxy, Nitro, Cyan, wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Furanyl, wahlfrei substituiertem Thienyl, wahlfrei substituiertem Phenyloxy, SO₂NR⁸R⁹, CH₂SO₂NR⁸R⁹, CO₂R¹⁰, NHC(NR¹²)R¹¹, C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵, C(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, SCF₃, SO₂CF₃, Formyl, CF₃ und CF₃O besteht. Bei anderen Ausführungsbeispielen der Erfindung sind drei der R¹ bis R⁴ H und irgendeines von R¹, R², R³ und R⁴ ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkylthio, halogensubstitutiertes-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio, C_2-7-Alkanoyl, C_2-7-Alkanoyloxy, Nitro, Cyan, wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Furanyl, wahlfrei substituiertem Thienyl, wahlfrei substituiertem Phenyloxy, SO₂NR⁸R⁹, CH₂SO₂NR⁸R⁹, CO₂R¹⁰, NHC(NR¹²)R¹¹, C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵, C(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, SCF₃, SO₂CF₃, Formyl, CF₃ und CF₃O besteht. Bei speziellen Ausführungsbeispielen schließen die Verbindungen der Erfindung jene ein, bei denen entweder:

(a) R¹-R⁴ alle H sind;
(b) R¹ und R³ H sind und R² und R⁴ aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃ und CF₃O ausgewählt sind;
(c) R¹ bis R³ alle H sind und R⁴ C_1-6-Alkyl ist; oder
(d) R¹, R³ und R⁴ alle H sind und R² aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃, CF₃O und C_3-7-Cycloalkoxy ausgewählt ist.

Bei spezielleren Ausführungsbeispielen schließen die Verbindungen der Erfindung jene ein, bei denen entweder:

(a) R¹-R⁴ alle H sind;
(b) R¹ und R³ H sind und R² und R⁴ beide Fluor sind;
(c) R¹, R³ und R⁴ H sind und R² aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Cyclohexyloxy ausgewählt ist; oder
(d) R¹ bis R³ alle H sind und R⁴ Methyl ist.

Beim speziellsten Ausführungsbeispiel schließen die Verbindungen der Erfindung jene ein, bei denen R¹, R³ und R⁴ H sind und R² aus Fluor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist.
Bei weiteren Ausführungsbeispielen, wenn bei Verbindungen der Formel I eines oder mehrere der R¹ bis R⁴ aus SO₂NR⁸R⁹, CH₂SO₂NR⁸R⁹ und CO₂R¹⁰ ausgewählt sind, sind R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, C_1-6-Alkyl und Phenyl besteht, oder R⁸ und R⁹ können eine Alkylenkette, -(CH₂)_m-, bilden, wobei m = 3 bis 6, um zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden. Bei speziellen Ausführungsbeispielen sind R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C_1-4-Alkyl besteht, oder R⁸ und R⁹ können eine Alkylenkette, -(CH₂)_m-, bilden, wobei m = 4 bis 5, um zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden. Bei spezielleren Ausführungsbeispielen sind R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Methyl besteht, oder R⁸ und R⁹ können eine Alkylenkette, -(CH₂)_m-, bilden, wobei m = 4 bis 5, um zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden.
Bei anderen Ausführungsbeispielen, wenn bei Verbindungen der Formel I eines oder mehrere der R¹ bis R⁴ aus NHC(NR¹²)R¹¹ ausgewählt sind, ist R¹¹ aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Benzyl und Benzyloxy ausgewählt und R¹² ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C_1-6-Alkyl ausgewählt. Bei speziellen Ausführungsbeispielen ist R¹¹ aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Benzyl und Benzyloxy ausgewählt und R¹² aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C_1-4-Alkyl besteht. Bei spezielleren Ausführungsbeispielen ist R¹¹ aus Methyl, Methoxy, Phenyl, Phenoxy, NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Benzyl und Benzyloxy ausgewählt und R¹² ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Methyl besteht. Des Weiteren, wenn bei Verbindungen der Formel I eines oder mehrere der R¹ bis R⁴ C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵ sind, ist R¹³ aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht, und R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht, oder eines von R¹⁴ und R¹⁵ bildet zusammen mit R¹³ eine Alkylenkette, -(CH₂)_p-, wobei p = 2 oder 3, die Stickstoffatome überbrückend, an die sie gebunden sind. Bei speziellen Ausführungsbeispielen ist R¹³ aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C_1-4-Alkyl besteht, und R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C_1-4-Alkyl besteht, oder eines von R¹⁴ und R¹⁵ bildet zusammen mit R¹³ eine Alkylenkette, -(CH₂)_p-, wobei p = 2 oder 3, die Stickstoffatome überbrückend, an die sie gebunden sind. Bei spezielleren Ausführungsbeispielen ist R¹³ aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Methyl besteht, und R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Methyl besteht, oder eines von R¹⁴ und R¹⁵ bildet zusammen mit R¹³ eine Alkylenkette, -(CH₂)_p-, wobei p = 3, die Stickstoffatome überbrückend, an die sie gebunden sind. Schließlich, wenn bei Verbindungen der Formel I eines oder mehrere der R¹ bis R⁴ aus C(O)R¹⁶ und OC(O)R¹⁶ ausgewählt sind, ist R¹⁶ aus der Gruppe ausgewählt, die aus wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Pyridyl, wahlfrei substituiertem Thienyl, wahlfrei substituiertem Furanyl und wahlfrei substituiertem Naphthyl besteht. Speziell ist R¹⁶ aus der Gruppe ausgewählt, die aus wahlfrei substituiertem Phenyl und wahlfrei substituiertem Naphthyl besteht. Noch spezieller ist R¹⁶ aus der Gruppe ausgewählt, die aus unsubstituiertem Phenyl und unsubstituiertem Naphthyl besteht.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I jene ein, bei denen R⁶ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl, wahlfrei substituiertem Phenyl und wahlfrei substituiertem Benzyl besteht, und R⁷ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Benzyl, wahlfrei substituiertem Phenoxy und wahlfrei substituiertem Benzyloxy besteht. Bei speziellen Ausführungsbeispielen ist R⁶ aus H und C_1-4-Alkyl ausgewählt und R⁷ ist aus H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-4-Alkylthio ausgewählt. Bei spezielleren Ausführungsbeispielen sind sowohl R⁶ als auch R⁷ H.
Verbindungen der Formel I schließen auch jene ein, bei denen X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CR¹⁷ und N besteht, wobei R¹⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl und Benzyl besteht. Bei speziellen Ausführungsbeispielen ist X aus CR¹⁷ und N ausgewählt, wobei R¹⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C_1-4-Alkyl besteht. Bei spezielleren Ausführungsbeispielen ist X CH.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung ist Z aus C, CH, und N ausgewählt, ----- stellt eine Einfach- oder Doppelbindung dar (vorausgesetzt, dass jeweils nur eine Doppelbindung im Ring vorhanden ist) und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Bei speziellen Ausführungsbeispielen ist Z aus C, CH, und N ausgewählt, ----- stellt eine Einfach- oder Doppelbindung dar und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 2. Bei spezielleren Ausführungsbeispielen sind Z, ----- und n so ausgewählt, dass sie ein Ringsystem bilden, das aus 1,4-Diaza[4.3.0]bicyclononan, 1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroindolizin, 1,2,3,5,6,8a-Hexahydroindolizin und Octahydroindolizin ausgewählt ist. Bei den speziellsten Ausführungsbeispielen sind Z, ----- und n so ausgewählt, dass sie ein Ringsystem bilden, das aus 1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroindolizin und Octahydroindolizin ausgewählt ist.
Die Verbindungen der Erfindung schließen des Weiteren jene ein, bei denen R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus SO₂Ar, C(O)Ar, CH₂Ar und Ar besteht, wobei Ar eine wahlfrei substituierte Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Naphthyl, Chinolyl und Isochinolyl besteht, wobei die wahlfreien Substituenten unabhängig aus 1 bis 4 Elementen der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O besteht. Bei speziellen Ausführungsbeispielen der Erfindung ist R⁵ aus SO₂Ar, C(O)Ar, CH₂Ar und Ar ausgewählt, spezieller SO₂Ar, wobei Ar aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind. Wenn Ar Phenyl ist, ist es insbesondere unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, die wahlfrei aus C_1-6-Alkyl, Halogen und C_1-6-Alkoxy ausgewählt sind. Wenn Ar Naphthyl ist, ist es insbesondere unsubstituiertes Naphthyl. Spezieller, wenn Ar Phenyl ist, ist es entweder unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, die unabhängig aus C_1-4-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind. Am speziellsten ist Ar aus Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Halogenphenyl, 4-(C_1-4-Alkyl)phenyl, 4-(C_1-4-Alkoxy)phenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2-Halogenphenyl, 3-(C_1-4-Alkyl)phenyl, 2,6-Dihalogenphenyl und 2,4,6-Tri-(C_1-4-alkyl)phenyl ausgewählt. Noch spezieller, Ar ist aus Phenyl, 4-Halogenphenyl, 4-(C_1-4-Alkyl)phenyl, 4-(C_1-4-Alkoxy)phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl ausgewählt. Am speziellsten ist Ar aus Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl ausgewählt.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I jene, bei denen das Halogen aus nicht radioaktivem Halogen und radioaktivem Halogen ausgewählt ist. Wenn das Halogen ein radioaktives Halogen ist, kann es beispielsweise radioaktives Iod sein.
Spezifische Verbindungen der Formel I schließen folgendes ein:
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl)]-1-(2-naphthalinesulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.O]bicyclonon-4-yl]-1-(1-naphthalinesulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-fluorphenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-fluorphenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol;
5-Fluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indazol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)-indazol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5-Fluor-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydrohydro-7-indolizinyl)-1-(3-methylphenyl)-indol;
5-Fluor-3-[(7-R,S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(3-methylphenyl)indol;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer I;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer II;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol, Isomer I;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol, Isomer II;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer I;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer II;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2,6-dichlorbenzoyl)indol, Isomer I;
1-Benzyl-5-fuor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I;
5-Cyclohexyloxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I;
5-Fluor-1-(3-methylphenylsulfonyl)-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I;
1-(2-Chlorbenzoyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-indol;
5-Fluor-1-[1-(2-naphthyl)methyl]-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl)indol, Isomer I;
5-Fluor-1-(1-naphthoyl)-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I; and
5-Fluor-1-[1-(1-naphthl)methyl]-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I.
Bei spezifischen Ausführungsbeispielen der Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I folgendes ein:
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza(4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza(4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol;
3-((6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol;
5-Fluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol;
1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-pheriylsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer II; und
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer II.
Bei spezielleren Ausführungsbeispielen der Erfindung schließen die Verbindungen der Formel Ifolgendes ein:
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol; und
5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer II.
Alle Verbindungen der Formel I und II weisen wenigstens ein Asymmetriezentrum auf. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie als Enantiomere vorkommen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehr Asymmetriezentren besitzen, können sie zusätzlich als Diasteriomere vorkommen. Es versteht sich von selbst, dass alle solche Isomere und Mischungen daraus in jedem Verhältnis innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
Die Umwandlung eines gegebenen Verbindungssalzes zu einem gewünschten Verbindungssalz wird durch Anwenden von Standardtechniken erreicht, bei denen eine wässrige Lösung des gegebenen Salzes entweder mit einer Lösung einer Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, z. B. HCl (Vorsicht, wenn Z = N), behandelt, um die neutrale Verbindung freizusetzen, die dann in ein geeignetes Lösemittel extrahiert wird, wie etwa Ether. Die neutrale Verbindung wird dann von der wässrigen Lösung abgetrennt, getrocknet und mit der erforderlichen Säure oder Base behandelt, um das gewünschte Salz zu ergeben.
Innerhalb des Umfangs der Erfindung sind zudem Solvate der Erfindung enthalten. Die Bildung des Solvats wird abhängig von der Verbindung und des verwendeten Lösemittels variieren. Im Allgemeinen werden Solvate durch Auflösen der Verbindung in dem geeigneten Lösemittel und Isolieren des Solvats durch Kühlen oder Verwenden eines Gegenlösemittels gebildet. Das Solvat wird typischerweise unter Umgebungsbedingungen getrocknet oder azeotropiert.
Prodrugs der Verbindungen der Formel I können herkömmliche Ester mit vorhandenen Hydroxyl- (oder Thiol-) oder Carboxylgruppen sein. Wenn beispielsweise eines von R¹ bis R⁷ in einer Verbindung von Formel I eine Hydroxylgruppe ist oder enthält, kann sie unter Verwendung einer aktivierten Säure in Gegenwart einer Base und wahlweise in einem inerten Lösemittel (z. B. ein Säurechlorid in Pyridin) acyliert werden. Wenn außerdem eines von R¹ bis R⁴ in einer Verbindung von Formel I CO₂R¹⁰ ist, wobei R¹⁰ H ist, kann durch Aktivierung de Hydroxylgruppe der Säure und Behandlung mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösemittel ein Ester gebildet werden. Einige gebräuchliche Ester, die als Prodrugs verwendet worden sind, sind Phenylester, aliphatische-(C₁-C₂₄)-Ester, Acyloxymethylester, Carbamate und Aminosäureester. Prodrugs der Verbindungen von Formel I können zudem durch eine funktionelle Derivatisierung von Substituenten gebildet werden, die eine acide NH-Gruppe enthalten, beispielsweise Verbindungen der Formel I, bei denen eines von R¹-R⁴ SO₂NR⁸R⁹, NHC(NR¹²)R¹¹ oder C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵ ist und eine der Gruppen, die an einen Stickstoff gebunden ist, H ist. Einige gebräuchliche Prodrugs für Amide, Imide und andere NH-acide Verbindungen sind N-Mannich-Basen, N-Hydroxymethylderivate, N-Acyloxyalkylderivate und N-Acylderivate.
In Übereinstimmung mit anderen Gesichtspunkten der Erfindung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Verfahren hergestellt werden, die analog denen sind, die im Fachgebiet etabliert sind. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, wobei R⁵ aus SO₂Ar, C(O)Ar und CH₂Ar ausgewählt ist, wie es in Schema 1 gezeigt ist, dadurch hergestellt werden, dass zuerst Verbindungen der Formel II, wobei R¹-R⁴, R⁵ H ist, R⁶, R⁷, n, -----, X und Z wie in Formel I definiert sind, mit einer geeigneten Base behandelt werden, gefolgt von der Zugabe eines Reagens entweder der Formel B, C oder D, wobei Ar wie in Formel I definiert ist und Y eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie etwa Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy, bevorzugt Brom oder Chlor, um Verbindungen der Formel I zu liefern, wobei R⁵ C(O)Ar, SO₂Ar bzw. CH₂Ar ist. Demgemäß liefert beispielsweise die Behandlung von Verbindungen der Formel A mit einer starken Base, wie etwa Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid, in einem inerten Lösemittel, wie etwa Tetrahdrofuran oder Hexan, bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 30°C oder alternativ mit einem organischen Amin in der Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem inerten Lösemittel, wie etwa Methylenchlorid oder Chlorform, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C, gefolgt von der Zugabe des Reagens der Formel B, C, oder D Verbindungen der Formel I, wobei R⁵ C(O)Ar, SO₂Ar bzw. CH₂Ar ist. Bevorzugte Bedingungen sind Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur oder Triethylamin und DMAP in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Die Reagentien B, C und D sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Herstellung von Verbindungen der Formel II wird unten beschrieben.
Schema 1
Wie es in Schema 2 gezeigt ist, können Verbindungen der Formel I, wobei R⁵ Ar ist, durch Behandeln von Verbindungen der Formel II, wobei R⁵ H ist und R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, -----, X und Z so sind, wie es bei Formel I definiert ist, mit einem Arylhalogenid der Formel E, wobei Ar wie bei Formel I definiert ist und Hal aus I, Br und Cl ausgewählt ist, unter Standardbedingungen der Ullmann-Arylierung hergestellt werden, beispielsweise in Gegenwart einer Base wie etwa Kaliumcarbonat und eines Kupferkatalysators, wie etwa Kupfer, Kupfer(I)iodid oder Kupfer(I)bromid oder Mischungen davon, in einem inerten Lösemittel, wie etwa N-Methylpyrrolidinon (NMP), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) bei Temperaturen im Bereich von 150 bis 200°C. Bevorzugte Bedingungen sind Kupfer(I)bromid und Kupfer in NMP bei Temperaturen im Bereich von 160 bis 170°C.
Schema 2
Verbindungen der Formel II sind durch Entschützen von Verbindungen der Formel F, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, -----, X und Z so sind, wie es bei Formel I definiert ist und PG eine geeignete Schutzgruppe ist, unter Verwendung von Standardbedingungen zur Entschützung erhältlich, wie es in Schema 3 gezeigt ist. Wenn X CR¹⁷ ist, ist PG vorzugsweise Acetat, welches unter basischen oder sauren, vorzugsweise basischen, Bedingungen hydrolysiert werden können, beispielsweise Natriumhydroxid in Methanol bei Temperaturen im Bereich von –20 bis 100°C, am besten –10 bis 80°C. Wenn X N ist, ist PG vorzugsweise Tosyl, welches unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, beispielsweise HBr in Essigsäure. Es sollte sich von selbst verstehen, dass die Kriterien für die Auswahl einer geeigneten Schutzgruppe einem Fachmann bekannt sein würden, wie sie in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. McOmie, J. F. W., Plenum Press, 1973; und Greene, T. W. & Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.
Schema 3
Verbindungen der Formel F, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie in Formel I definiert sind, X CR¹⁷ ist, wobei R¹⁷ wie in Formel I definiert ist, ----- entweder eine Einfach- oder Doppelbindung ist, Z C oder CH ist und PG eine geeignete Schutzgruppe ist (Formeln F(a) und F(b)), können hergestellt werden, wie es in Schema 4 gezeigt ist. Eine Verbindung der Formel G, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind, können mit einem Reagens der Formel H, wobei R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, entweder unter sauren oder basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösemittel bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 100°C, vorzugsweise 60 bis 90°C, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel F(a) und F(a)' zu liefern, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind. Geeignete basische Bedingungen beinhalten organische Amine, wie etwa Pyrrolidin oder Triethylamin, in Lösemitteln wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen. Bevorzugte basische Bedingungen sind Pyrrolidin in Ethanol bei Rückflusstemperatur. Geeignete saure Bedingungen beinhalten beispielsweise Trifluoressigsäure in Essigsäure bei einer Temperatur im Bereich von 90 bis 120°C, vorzugsweise bei ungefähr 110°C. Wenn die Reaktion von Verbindung H unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, ist typischerweise das Regioisomer entsprechend F(a) das einzige Produkt, das isoliert wird. Unter sauren Bedingungen können beide regioisomeren Alkene, F(a) und F(a)', isoliert werden, deren Verhältnis in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und der Identität und Position von R⁶ variieren wird. Wenn R⁶ H ist, ist dieses Verhältnis typischerweise 1 : 1. Verbindungen der Formeln F(a) und F(a)', wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, können unter Verwendung von Standardbedingungen zur Hydrierung oder durch Verwendung reduzierender Metallhydridreagenzien reduziert werden, so dass Verbindungen der Formeln F(b) geliefert werden, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, wie es in Schema 4 gezeigt ist. Bevorzugt wird die Reduktion durch Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie etwa Palladium oder Platin auf Kohlenstoff in Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur. Es sollte beachtet werden, dass die Anwesenheit der Schutzgruppe PG bei der oben beschriebenen Folge der Reaktionen nicht immer erforderlich ist, weswegen Verbindungen der Formeln II direkt aus Verbindungen der Formel G erhalten werden könnten, bei denen PG durch H ersetzt ist.
Schema 4
Verbindungen der Formel F, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, und n wie bei Formel I definiert sind, ----- entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist, Z C ist und X N ist (Formeln F(c) und F(d)), können hergestellt werden, wie es in Schema 5 gezeigt ist. Eine Verbindung der Formel J, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind, PG eine geeignete Schutzgruppe ist, wie etwa Tosylat, und Y eine Abgangsgruppe ist, wie etwa Halogen, vorzugsweise Chlor, kann unter Standardbedingungen zur palladiumkatalysierten Kreuzkupplung beispielsweise mit Verbindungen der Formel K und K' umgesetzt werden, wobei R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind und R C_1-4-Alkyl ist, so dass Verbindungen der Formel F(c) und F(c)' geliefert werden, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind. Man wird einsehen, dass andere Metallkupplungsreagenzien anstelle des Stannans verwendet werden könnten, beispielsweise Boronsäure, Chlorzink und dergleichen. Bevorzugte Kupplungsbedingungen beinhalten das Refluxieren des Indazols und des heterocyclischen Metallreagens in einem inerten Lösemittel, wie etwa Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Verbindunge der Formel F(c) und F(c)', wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, können wie oben beschrieben unter Verwendung von Standardbedingungen zur Hydrierung oder durch Verwendung reduzierenden Metallhydridreagens reduziert werden, so dass Verbindungen der Formel F(d) geliefert werden, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind.
Schema 5
Verbindungen der Formel F, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, X CR¹⁷ ist, wobei R¹⁷ wie bei Formel I definiert ist, Z N ist und ----- eine Einfachbindung ist (Formel F(e)), können hergestellt werden, wie es in Schema 6 gezeigt ist. Eine Verbindung der Formel M oder eine Verbindung der Formel N, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind und PG eine geeignete Schutzgruppe wie etwa Acetat oder Tosyl ist, kann mit einem bicyclischen Piparazin der Formel O, wobei R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, in eine inerten Lösemittel, wie etwa Toluol oder Benzol, bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 120°C umgesetzt werden, so dass Verbindungen der Formel F(e) geliefert werden, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind und PG eine geeignete Schutzgruppe ist. Bevorzugte Bedingungen sind p-Toluolsulfonsäure in Toluol bei Rückflusstemperatur.
Schema 6
Verbindungen der Formel F, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷und n wie bei Formel I definiert sind, sowohl Z als auch X N sind und ----- eine Einfachbindung ist (Formel F(f)), können hergestellt werden, wie es in Schema 7 gezeigt ist. Verbindungen der Formel J, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind, Y eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie etwa Halogen, vorzugsweise Chlor, und PG eine geeignete Schutzgruppe ist, wie etwa Acetat oder Tosyl, vorzugsweise Tosyl, können mit einer Verbindung der Formel O, wobei R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, entweder in Substanz oder in einem inerten Lösemittel bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 150°C umgesetzt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Substanz bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 130°C durchgeführt.
Schema 7
Verbindungen der Formel I, wobei X CR¹⁷ ist, wobei R¹⁷ aus C_1-6-Alkyl und Benzyl ausgewählt ist, können durch Behandlung von Verbindungen der Formel I oder der Formel F, wobei X CR¹⁷ ist und R¹⁶ H ist, mit einer starken Base, wie etwa n-Butyllithium, in einem inerten Lösemittel, wie etwa Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 0°C (vorzugsweise –78°C), gefolgt von der Zugabe eines Reagens der Formel R¹⁷-Y, wobei R¹⁷ aus C_1-4-Alkyl und Benzyl und Y eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie etwa Brom, gefolgt vom Aufwärmen auf Raumtemperatur hergestellt werden.
Verbindungen der Formel G, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind und X CR¹⁷ ist, wobei R¹⁷ wie bei Formel I definiert ist, sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Standardprozeduren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel G durch Verwendung des wohlbekannten Fischer-Indolisierungsverfahrens (siehe March, J, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1985, S. 1032 bis 1033, und darin angegebene Verweise) oder durch Verwendung der in Schema 8 gezeigten Prozedur hergestelt werden. 4-substituierte Aniline der Formel P, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind, können mit Reagenzien der Formel Q, wobei X CR¹⁷ ist und R¹⁷ wie bei Formel I definiert ist, in der Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösemittel bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100°C umgesetzt werden, so dass Zwischenprodukte der Formel S geliefert werden. Bevorzugte Bedingungen sind Natriumbicarbonat in Ethanol bei ungefähr 80 °C. Die Zwischenprodukte der Formel S können in der Gegenwart von Reagenzien der Formel T, wobei R beispielsweise Methyl oder Trifluormethyl (welches bevorzugt wird) ist, bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100°C zyklisiert werden, so dass Indol der Formel U geliefert werden. Die bevorzugten Bedingungen sind Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluoressigsäure bei Rückflusstemperatur. Schließlich können Verbindungen der der Forme U unter Standardbedingungen zum Entschützen behandelt werden, beispielsweise Alkalihydroxid in eine alkoholischem Lösemittel, so dass Indol der Formel G geliefert werden, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind und X CR¹⁷ ist, wobei R¹⁷ wie bei Formel I definiert ist. Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion sind Kaliumhydroxid in Ethanol bei Raumtemperatur. Die Reagenzien der Formel P und Q sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die jenen analog sind, die im Fachgebiet etabliert sind.
Schema 8
Verbindungen der Formel J, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind, Y eine geeignete Abgangsgruppe ist und PG eine geeignete Schutzgruppe ist, können aus der entsprechenden ungeschützten Verbindung V unter Verwendung von Standardprozeduren zum Schützen hergestellt werden, wie es unten in Schema 9 gezeigt ist. Beispielsweise wird die Einführung der Tosylgruppe zweckdienlich durch Verwendung von Tosylchlorid in der Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, in einem inerten Lösemittel, wie etwa Methylenchlorid, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Schema 9
Verbindungen der Formel V, wobei R¹ bis R⁴ wie bei Formel I definiert sind und Y eine geeignete Abgangsgruppe ist, sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Standardprozeduren zur Indazolsynthese hergestellt werden, wie sie in Organic Synthesis, Hrsg. Horning, E. C., John Wiley & Sons, 1955, Bnd. 3, S. 475 bis 479; oder Baker, R. et al. EP 494,774 beschrieben sind.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei X N ist, ist in Schema 10 gezeigt und ist analog zu dem Verfahren, das detailliert in Baker, R. et al. EP 494,774 beschrieben ist. Verbindungen der Formel W, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, ----- und Z wie bei Formel I definiert sind und D eine leicht austauschbare Gruppe ist, wie etwa eine C_1-4-Alkanoyloxygruppe (zweckdienlich Acetoxy) oder eine Arylsulfoxygruppe (zweckdienlich Tosyl), können in einem geeigneten organische Lösemittel bei einer hohen Temperatur zyklisiert werden, beispielsweise in einer Mischung aus Xylol und 2,6-Lutidin bei ungefähr 140°C oder in einer Schmelze, was eine Temperatur von ungefähr 170 °C erfordert, so dass Verbindungen der Formel X geliefert werden, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, ----- und Z wie bei Formel I definiert sind. Die Verbindungen der Formel I sind demgemäß aus Verbindungen der Formel X durch Reaktion mit einem Reagens der Formel B, C, D oder E unter Verwendung der vorhin beschriebenen Verfahren erhältlich.
Schema 10
Wenn D Acetoxy ist, können Verbindungen der Formel W, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, ----- und Z wie bei Formel I definiert sind, durch Behandlung der entsprechenden Carbonylverbindungen der Formel Y, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, ----- und Z wie bei Formel I definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon mit Hydroxylamin-Hydrochlorid, vorteilhaft in Pyridin bei Rückflusstemperatur, gefolgt von der Acylierung mit Acetanhydrid, zweckmäßig in der Gegenwart von 4-Dimethyaminopyridin in Methylenchlorid bei Raumtemperatur hergestellt werden, wie es in Schema 11 gezeigt ist.
Schema 11
Wie es in Schema 12 gezeigt ist, kann das N-formyl-geschützte Derivat von Verbindungen der Formel Y, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, Z und ----- wie bei Formel I definiert sind, durch Ozonolyse eines Indols der Formel AA, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, Z und ----- wie bei Formel I definiert sind und X CH ist (beispielsweise aus Verbindungen der Formel F, wobei R¹ bis R⁴, R⁶, R⁷, n, Z und ----- wie bei Formel I definiert sind und X CH ist, durch Entfernen der Schutzgruppe erhältlich), gefolgt von reduktiver Aufarbeitung, bevorzugt unter Verwendung von Dimethylsulfid, hergestellt werden.
Schema 12
Die bicyclischen Piperidone H und Piperazine O, wobei R⁶, R⁷ und n wie bei Formel I definiert sind, sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die im Fachgebiet bekannt sind. Beispielsweise können bicyclische Piperidone der Formel H gemäß dem Verfahren hergestellt werden, wie es in King, F. D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986: 447–453 beschrieben ist, und bicyclische Piperazine der Formel O können gemäß dem Verfahren hergestellt werden, wie es in Power, P. et al., US 5,576,314 ; Saleh, M. A. et al., J. Org. Chem. 58, 1993: 690–695; Urban, F. J. Heterocyclic Chem. 32, 1995: 857–861; Bright, G. et al., WO 90/08148; de Costa, B. R. et al., J. Med. Chem. 36, 1993: 2311–2320; und Botre, C. et al., J. Med. Chem. 29, 1986: 1814–1820 beschrieben ist. Das bicyclische Piperidin K kann aus dem Piperidinon H unter Verwendung von Standardchemie hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung des Ketons mit einer Base, wie etwa Lithiumdiisopropylamid oder Triethylamin, und einem geeigneten Triflierungsagens, wie etwa N-Phenyltrifluorsulfonsäureimid oder Trifluorsulfonsäureanhydrid, und Umwandlung des sich ergebenden Triflats in eine Verbindung der Formel K durch Behandlung mit beispielsweise einem Palladiumkatalysator und einem Bis(trialkylzinn). Alternativ kann das bicyclische Piperidin K durch Bildung des Tosylhydrazons einer Verbindung der Formel H und Verwenden von Shapiro-Standardbedingungen, Abfangen des Vinylanions mit einem geeigneten Reagens, wie etwa Tributylzinnchlorid, hergestellt werden.
Es sollte beachtet werden, dass ein Fachmann erkennen würde, dass die Folge der oben beschriebenen Reaktionen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I variiert werden könnte. Beispielsweise kann die R⁵-Gruppe vor dem Hinzufügen der Gruppe an die 3-Position des Indols oder Indazols in das Molekül eingeführt werden. Des Weiteren kann eine Verbindung der Formel I unter Verwendung bekannter chemischer Umsetzungen in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden, beispielsweise Alkylierung, Arylierung, Oxidation/Reduktion und Acylierung, so dass die gewünschte Substitution an R¹ bis R⁴ erhalten wird.
In einigen Fällen müssen die dargestellten chemischen Umsetzungen modifiziert werden, beispielsweise durch Verwendung von Schutzgruppen, um Nebenreaktionen infolge reaktiver Gruppen zu verhindern, wie solche reaktiven Gruppen, die als Substituenten angefügt sind. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie sie in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. McOmie, J. F. W., Plenum Press, 1973; und Greene, T. W. & Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.
Bei einem anderen ihrer Gesichtspunkte stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar sind und die die allgemeine Formel II besitzen:
wobei R⁵ H ist und R¹ bis R⁴, R⁶ bis R¹⁷, X, Z, n und ----- wie bei Formel I definiert sind (und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon) und wobei Ausführungsbeispiele von Verbindungen der Formel II wie die sind, die oben für die Verbindungen der Formel I beschrieben wurden (ausschließlich R⁵).
Spezielle Verbindungen der Formel II schließen folgendes ein:
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol;
3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol;
5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol;
5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol;
7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol;
5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol;
5-Methoxy-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I;
5-Methoxy-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II;
5,7-Difluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I; und
5,7-Difluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II.
Bei einem anderen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, speziell Verbindungen der Formel I bei denen R⁵ aus CH₂Ar, SO₂Ar und C(O)Ar ausgewählt sind, als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel II brauchbar, die als Antimigränemittel verwendet werden können, wie es in einer gleichzeitig anhängigen Anmeldung beschrieben ist, die hiermit am gleichen Datum eingereicht wurde und deren Inhalt hiermit durch Inbezugnahme übernommen wird.
Bei anderen Ausführungsbeispielen der Erfindung können Verbindungen der Formel I verwendet werden, um innerhalb einer Gesamtheit von Rezeptoren 5-HT₆-Rezeptoren von anderen Rezeptorsubtypen zu unterscheiden, beispielsweise Glutamat- oder Opioidrezeptoren, und insbesondere, um zwischen den 5-HT₆- und anderen 5-HT-Rezeptorsubtypen zu unterscheiden. Das letztere kann erreicht werden durch Inkubieren von Präparaten des 5-HT₆-Rezeptors und solchen der anderen 5-HAT-Rezeptorsubtypen (beispielsweise 5-HT_2A) mit einer 5-HT₆-selektiven Verbindung der Erfindung und dann Inkubieren des sich ergebenden Präparats mit einem radiomarkierten Serotoninrezeptorliganden, beispielsweise [³H]-Serotonin. Die 5-HT₆-Rezeptoren werden dann durch Bestimmung der Differenz der membrangebundenen Aktivität unterschieden, wobei der 5-HT₆-Rezeptor eine geringere Radioaktivität zeigt, d. h. eine geringere [³H]-Serotoninbindung, als der andere 5-HAT-Rezeptorsubtyp.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I in markierter Form bereitgestellt, wie etwa in einer radiomarkierten Form, d. h. markiert durch Einbau von ³H oder ¹ ⁴C innerhalb seiner Struktur oder durch Konjugation mit ¹²⁵I. Bei einem anderen Gesichtspunkt der erfindung können die Verbindungen in markierter Form verwendet werden, um durch im Fachgebiet bekannte Techniken 5-HT₆-Rezeptorliganden zu identifizieren. Dies kann erreicht werden durch Inkubieren des Rezeptors oder des Gewebes in Gegenwart eines Ligandenkandidaten und dann Inkubieren des sich ergebenden Präparats mit einer äquimolaren Menge einer radiomarkierten Verbindung der Erfindung, wie etwa [I¹²³]-1-(4-Iodphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol. 5-HT₆-Rezeptorliganden werden entsprechend als solche aufgedeckt, die nicht merklich durch die radiomarkierte Verbindung der vorliegenden Erfindung ersetzt wurden. Alternativ können Kandidaten für 5-HT₆-Rezeptorliganden identifiziert werden durch zuerst Inkubieren einer radiomarkierten Form einer Verbindung der Erfindung und dann Inkubieren des sich ergebenden Präparats in Gegenwart eines Ligandenkandidaten. Ein potenterer 5-HT₆-Rezeptorligand wird bei äqumolarer Konzentration die radiomarkierte Verbindung der Erfindung ersetzen.
Eine radiomarkierte Verbindung der Formel I kann unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, wobei eines der R¹ bis R⁴ radioaktives Iod ist oder Ar mit einer radioaktiven Iodgruppe substituiert ist, aus dem entsprechenden Trialkylzinnderivat (zweckmäßig Trimethylzinn) unter Verwendung von Standard-Iodierungsbedingungen hergestellt werden, wie etwa [¹ ²⁵I]-Natriumiodid in der Gegenwart von Chloramin-T in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa Dimethylformamid. Die Trialkylzinnverbindung kann aus der entsprechenden nicht radioaktiven Halogenverbindung, zweckmäßig Iod, unter Verwendung von Standardbedingungen zur palladiumkatalysierten Stannylierung hergestellt werden, beispielsweise mit Hexamethyldizinn in der Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem inerten Lösemittel, beispielsweise Dioxan, und bei höheren Temperaturen, zweckmäßig 50 bis 100°C. Alternativ kann Tritium unter Verwendung von Standardtechniken in eine Verbindung der Formel I eingebaut werden, beispielsweise durch Hydrierung eines geeigneten Precursers zu einer Verbindung der Formel I unter Verwendung von Tritiumgas und einem Katalysator.
Verbindungen der Formel I sind als Pharmazeutika für die Behandlung von verschiedenen Zuständen brauchbar, bei denen die Verwendung eines 5-HT₆-Antagonisten angezeigt ist, wie etwa Psychose, Schizophrenie, manische Depression, Depression, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, amyotropische Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit. Bei anderen ihrer Gesichtspunkte stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen bereit, die zur Behandlung 5-HT₆-bezogener medizinischer Zustände brauchbar sind, in denen eine Verbindung der Formel I in einer Menge, die zur Antagonisierung der 5-HT₆ Rezeptorstimulation wirksam ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorhanden ist. Bei einem verwandten Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von medizinischen Zuständen bereit, für die ein 5-HT₆-Rezeptorantagonist angezeigt ist, das den Schritt der Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Antagonisierung der 5-HT₆ Rezeptorstimulation wirksam ist, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers dafür an den Patienten umfasst.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutischen Standardzubereitung verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb unter einem weiteren Gesichtspunkt pharmazeutische Zubereitungen bereit, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um die Zielindikation zu behandeln.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können über irgendeinen zweckmäßigen Weg verabreicht werden, beispielsweise durch orale, parenterale, buccale, sublinguale nasale, rektale, Pflaster-, Pump- oder transdermale Verabreichung und die entsprechend formulierten pharmazeutischen Zubereitungen.
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden, können als Flüssigkeiten, beispielsweise Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, oder als feste Formen, wie etwa Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten, formuliert werden. Eine flüssige Formulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder einer Lösung de Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem geeigneten pharmazeutischen flüssigen Träger bestehen, beispielsweise Ethanol, Glycerin, einem nichtwässrigen Lösemittel, beispielsweise Polyethylenglycol, Öle oder Wasser mit einem Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Geschmacksstoff oder Farbstoff. Eine Zubereitung in Form einer Tablette kann unter Verwendung irgendeines geeigneten pharmazeutischen Trägers hergestellt werden, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird. Beispiele solch eines Trägers schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Sucrose und Cellulose ein. Eine Zubereitung in Form einer Kapsel kann unter Verwendung von Routine-Einkapselverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Pellets, die den aktiven Bestandteil enthalten, unter Verwendung eines Standardträgers hergestellt und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden. Alternativ kann eine Dispersion oder eine Suspension unter Verwendung irgendeines geeigneten pharmazeutischen Trägers, beispielsweise wässrige Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, hergestellt und die Dispersion oder Suspension in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
Typische parenterale Zubereitungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder parenteral annehmbaren Öl, beispielsweise Polyethylenglycol, Polyvinylpynrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl. Alternativ können die Lösungen gefriergetrocknet und dann mit einem geeigneten Lösemittel kurz vor der Verabreichung wiederhergestellt werden.
Zubereitungen zur nasalen Verabreichung können zweckmäßig als Aerosole, Tropfen, Gele und Puder formuliert werden. Aerosolformulierungen bestehen typischerweise aus einer Lösung oder einer feinen Suspension der aktiven Substanz in einem physiologisch annehmbaren wässrigen oder nichtwässrigen Lösemittel und werden gewöhnlich in Einzel- oder Multidosismengen in steriler Form in einem verschlossenen Behälter angeboten, der die Form einer Patrone oder Ersatzfüllung zum Gebrauch mit einer Zerstäubervorrichtung annehmen kann. Alternativ kann der verschlossene Behälter eine einheitliche Spendenvorrichtung sein, wie etwa ein Einzeldosis-Nasalinhalator oder ein Aerosolspender, der mit einem Dosierventil ausgestattet ist, das dafür vorgesehen ist, nach dem Gebrauch weggeworfen zu werden. Wo die Dosierform einen Aerosolspenden umfasst, wird sie ein Treibmittel enthalten, das ein komprimiertes Gas, wie ewa komprimierte Luft, oder ein organisches Treibmittel sein, wie etwa ein Fluorkohlenwasserstoff. Die Aerosoldosierform kann zudem die Form eines Pumpzerstäubers annehmen.
Zubereitungen, die für die buccale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, schließen Tabletten, Lutschtabletten und Pastillen ein, wobei der aktive Bestandteil mit einem Träger formuliert ist, wie etwa Zucker, Acacia, Tragantha oder Gelatine und Glycerin. Zubreitungen für die rektale Verabreichung sind zweckmäßig in der Form von Suppositorien, die eine herkömmliche Suppositorienbasis enthält, wie etwa Kakaobutter.
Vorzugsweise liegt die Zubereitung in Einheitsdosisform vor, wie etwa Tabletten, Kapseln oder Ampullen. Geeignete Einheitsdosierungen, d. h. therapeutisch wirksame Mengen, können während klinischer Tests festgelegt werden, die passend für jeden der Zustände entworfen ist, für welche die Verabreichung einer gewählten Verbindung angezeigt ist, und werden natürlich in Abhängigkeit vom gewünschten klinischen Endpunkt variieren. Jede Dosierungseinheit für die orale Verabreichung kann von 0.01 bis 500 mg/kg (und für die peranterale Verabreichung von 0.1 bis 50 mg) von Verbindung I enthalten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das als freie Base berechnet wird, und wird mit einer Häufigkeit verabreicht, die für anfängliche und Dauerbehandlungen geeignet ist. Zum Laborgebrauch können die vorliegenden Verbindungen zur Wiederverwendung in verpackter Form gelagert und verbraucht werden.
Experimentelle Beispiele:
Beispiel 1(a): 1-Acetyl-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol
Eine Lösung von 1-Acetoxy-3-indolon (300 mg, 1.88 mmol), 1,4-diaza[4.3.0]bicyclo-nonane (475 mg, 3.77 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (20 mg) in trockenem Toluol (15 mL) wurde 24 Stunden lang über einen Dean-Stark-Abscheider refluxiert. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, durch Silica filtriert und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (7.5% Methanol in Methylenechlorid), um die Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben (140 mg, 26%); ¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.46 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.79 (br s, 1H), 5.65 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53–1.44 (m, 8H); ¹ ³C NMR (CDCl₃) δ: 168.1, 136.9, 135.5, 126.2, 125.5, 123.1, 119.3, 117.0, 109.4, 62.3, 56.4, 53.5, 51.2, 27.5, 24.2, 21.3;
Auf gleiche Art und Weise wurde die folgende zusätzliche Verbindung hergestellt:

(b) 1-Acetyl-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol: aus 1,4-diaza[4.4.0]bi-cyclodecan, 27%, braunes Öl; ¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.44 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.74 (br s, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.80–2.82 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.53–1.20 (m, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ: 168.1, 136.7, 135.5, 125.5, 123.1, 119.3, 116.9, 109.2, 60.9, 57.7, 55.6, 54.8, 51.7, 29.7, 25.6, 24.2, 23.9;

Beispiel 2(a): 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol
Zu einer Lösung von 1-Acetyl-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 1a, 122 mg, 0.43 mmol), in Methanol (10 mL) wurde Natriumhydroxid (26 mg, 0.65 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde dann in Ethylacetat gegossen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindungen als gelbes Öl zu ergeben(102 mg, 100%); ¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.01, (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.28 (d, 7H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.65–1.25 (m, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ: 135.7, 132.2, 122.2, 119.1, 118.8, 111.4, 110.6, 62.7, 57.4, 53.5, 52.0, 51.8, 27.5, 21.3;
Auf gleiche Art und Weise wurde die folgende zusätzliche Verbindung hergestellt:

(b) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol: aus 1-Acetyl-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 1b), 88%, gelbes Öl; ¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.89 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.65–1.24 (m, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃), δ: 135.7, 132.3, 122.1, 119.1, 118.8, 111.4, 110.3, 61.3, 58.8, 55.6, 55.2, 52.6, 29.8, 25.7, 24.0;

Beispiel 3: 3-Chlor-1-(4-methylphenylsulfonyl)indazol
Zu p-Toluolsulfonylchlorid (750 mg, 3.93 mmol) in Methylenchlorid wurde Triethylamin (1.4 mL, 9.83 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (890 mg, 89%).
Beispiel 4(a): 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol
5-Fluor-1H-indol (1.0 g, 7.4 mmol), Octahydroindolizin-7-on (King, F. D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1986: 447 bis 453, 1.03 g, 7.4 mmol) und pyrrolidine (6.6 mL, 74 mmol) wurden in Ethanol (10 mL) gemischt und 72 Stunden lang refluxiert. Der erhaltene Feststoff, der durch Filtration gesammelt wurde, wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (1.48 g, 78%).
Auf gleiche Art und Weise wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:

(b) 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol: aus 5-Methoxy-1H-indol, 63%.
(c) 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol: aus 5-Methyl-1H-indol, 21%.
(d) 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol: aus 7-Methyl-1H-indol, 24%.
(e) 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol: aus 5,7-Difluor-1 H-indol, 65%.

Beispiel 5(a): 5-Fluor-3-[(7-R oder S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl)-1H-indol (Hauptdiasteromer) und (b) 5-Fluor-3-[(7-R oder S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Minderdiastereomer)
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a, 500 mg, 1.95 mmol) und 10% Pd/C (250 mg) in Ethanol (5 mL) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von H₂ zur Reaktion gebracht. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und durch Verwendung von Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wurden zwei Diastereomere erhalten. Das Hauptdiastereomer (300 mg, 59%) wurde mit 2% Ammoniak/Methanol in Dichlormethan eluiert, und das Minderdiastereomer (88 mg, 17%) wurde mit 10 Ammoniak/Methanol in Dichlormethan eluiert.
Beispiel 6(a): 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol
Zu einer Lösung von 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a, 3 mg, 0.012 mmol) in THF (5 mL), gekühlt auf 0°C unter Argon, wurde Natrium- bis(trimethylsilyl)amid (1 M Lösung in THF, 40 μL, 0.040 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde 2-Naphthalin-sulfonylchlorid (5 mg, 0.022 mmol) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Dann wurden Kieselgel (2 g) und 2 Tropfen Wasser hinzugefügt, um die Reaktion zu quenchen, und die erhaltene Mischung wurde auf einer Kieselgelsäule aufgebracht. Eluieren mit 5% Methanol in Dichlormethan lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl.
Auf gleiche Art und Weise wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:

(b) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol: aus 1-Naphthalinsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(c) 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol: aus 4-Bromphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(d) 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol: aus 4-t-Butylphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(e) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol: aus 4-Chlorphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(f) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-fluorphenylsulfonyl)indol: aus 4-Fluorphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(g) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol: aus 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(h) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)indol: aus 2,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(i) 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]indol: aus 2-Bromphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(j) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol: aus Phenyl-sulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(k) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol: aus 4-Methylphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2a), gelbes Öl;
(l) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol: aus 2-Naphthalinsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(m) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol: aus 1-Naphthalinsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(n) 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol: aus 4-Bromphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(o) 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol: aus 4-t-Butylphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(p) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol: aus 4-Chlorphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(q) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-fluorphenylsulfonyl)indol: aus 4-Fluorphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1 H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(r) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol: aus 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(s) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)indol: aus 2,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(t) 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol: aus 2-Bromphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(u) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol: aus Phenyl-sulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(v) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol: aus 4-Methylphenylsulfonylchlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(w) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol: aus 2,4,6-Trimethylphenylsulfonyl chlorid und 3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol (Beispiel 2b), gelbes Öl;
(x) 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und Benzolsulfonylchlorid, 48.2%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₂H₂₁N₂FO₂S: berechnet 397.1386, gefunden 397.14242.
(y) 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)-indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid, 56.6%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₆H₂₃N₂FO₂S: berechnet 447.15425, gefunden 447.15366.
(z) 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)-indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 33%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₆H₂₃N₂FO₂S:, berechnet 447.15425, gefunden 447.15054.
(aa) 5-Fluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid, 97%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₂H₂₀N₂F₂O₂S: berechnet 415.12918, gefunden 415.13216.
(bb) 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 4-Brombenzolsulfonylchlorid, 35%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₂H₂₀N₂BrFO₂S: berechnet 475.04911, gefunden 475.04536.
(cc) 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fuor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1 H-indol (Beispiel 4a) und 2-Brombenzolsulfonylchlorid, 85%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₂H₂₀N₂BrFO₂S: berechnet 475.04911, gefunden 475.04807.
(dd) 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methylphenyl-sulfonyl)indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und p-Toluolsulfonylchlorid, 96%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₃H₂₃N₂FO₂S: berechnet 411.15425, gefunden 411.1568.
(ee) 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methoxyphenyl-sulfonyl)indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 57%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₃H₂₃N₂FO₃S: berechnet 427.14916, gefunden 427.14701.
(ff) 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfonyl)indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 47%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₅H₂₇N₂FO₂S: berechnet 439.18555, gefunden 439.18681.
(gg) 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 4-tert-Butylphenylsulfonylchlorid, 83%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₆H₂₉N₂FO₂S: berechnet 453.20120, gefunden 453.20313.
(hh) 1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-5-fuor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 2,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid, 72%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₂H₁₉N₂Cl₂FO₂S: berechnet 465.06065, gefunden 465.05986.
(ii) 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-indol: aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a) und 4-Chlorphenylsulfonylchlorid, 46.4%; HRMS-FAB MH⁺ für C₂₂H₁₉N₂Cl₂FO₂S: berechnet 431.099964, gefunden 431.09809.
(jj) 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol: aus 5,7-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4e) und Benzolsulfonylchlorid, 56%.
(kk) 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonyl-indol: aus 5,7-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4e) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid, 45%.
(ll) 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonyl-indol: aus 5,7-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4e) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 4%.
(mm) 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol: aus 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4b) und Benzolsulfonylchlorid, 69%.
(nn) 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonyl-indol: aus 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4b) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid, 61%.
(oo) 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonyl-indol: aus 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4b) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 83%.
(pp) 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol: aus 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4c) und Benzolsulfonylchlorid, 57%.
(qq) 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonyl-indol: aus 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4c) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid, 56%.
(rr) 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol: aus 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4c) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 68%.
(ss) 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol: aus 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4d) und Benzolsulfonylchlorid, 32%.
(tt) 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol: aus 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4d) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid, 26%.
(uu) 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonyl-indol: aus 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4d) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid, 33%.

Beispiel 7(a): 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)-indazol
3-Chlor-1-(4-methylphenylsulfonyl)indazol (Beispiel 3, 100 mg, 0.23 mmol) und 1,4-Diaza[4.3.0]bicyclononane (1 mL) wurden gemischt und bei 120°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Kieselgelsäule aufgebracht und mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert, um die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl zu liefern (129 mg, 31%).
Auf gleiche Art und Weise wurde die folgende zusätzliche Verbindung hergestellt:

(b) 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indazol: aus 1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecane, hellgelbes (Öl, 38%.

Beispiel 8: 5-Fluor-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydrohydro-7-indolizinyl)-1-(3-methylphenyl)-indol
5-Fluor-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydrohydro-7-indolizinyl)-1H-indol (Beispiel 4a, 50 mg, 0.20 mmol) und 3-Iodtoluol (65.4 mg, 0.30 mmol) wurden mit K₂CO₃ (41.4 mg, 0.30 mmol), CuBr ( 17.2 mg, 0.12 mmol) und Cu-Pulver (7.8 mg, 0.12 mmol) in NMP (1 mL) gemischt und 15 Stunden lang auf 160~170°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gequencht und der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in Dichlormethan wieder aufgelöst, durch Celite und den Feststoff gefiltert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Verwendung von Chromatographie an Kieselgel (2% Ammoniak/Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (41 mg, 60.7%).
Beispiel 9(a): 5-Fluor-3-[(7-R,S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(3-methylphenyl)-indol
5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(3-methylphenyl)indol (Bei-spiel 8, 35 mg, 0.10 mmol) und 10% Pd/C (50 mg) in Ethanol (2 mL) wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von H₂ zur Reaktion gebracht. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, eingedampft und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2% 2M Ammoniak/Methanol in Dichlormethan als das Eluent gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (3.3 mg, 9.4%).
Auf gleiche Art und Weise wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:

(b) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (300 mg, 59%) und (c) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8aR,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II (88 mg, 17%): aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a, 500 mg, 1.95 mmol) und 10% Pd/C (250 mg) in Ethanol (5 mL) unter H₂ bei Raumtemperatur.
(c) 5-Methoxy-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (152.7 mg, 58.7%) und (d) 5-Methoxy-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II ( 47.1 mg, 18.1%): aus 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4b, 258.2 mg, 0.962 mmol) und 10% Pd/C (200 mg) in Ethanol (3 mL) unter H₂ bei Raumtemperatur.
(e) 5,7-Difluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (94.7 mg, 33%) und (f) 5,7-Difluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II (19.8 mg, 7%): aus 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1 H-indol (Beispiel 4e, 289.2 mg, 1.05 mmol) und 10% Pd/C (200 mg) in Ethanol (3 mL) unter H₂ bei Raumtemperatur.

Beispiel 10(a): 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol, Isomer I
Zu einer Lösung von 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1 H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur wurde Natrium-bis(trimethylsilyl)amide (1M solution in THF, 200 μL, 0.020 mmol) zugefügt und die sich ergebende Lösung wurde 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde 2-Naphthalinsulfonylchlorid (35 mg, 0.154 mmol) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Dann wurden Kieselgel (2g) und 2 Tropfen Wasser hinzugefügt, um die Reaktion zu quenchen, und das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (27.1 mg, 78%).

(b) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalin-sulfonyl)indol, Isomer II: (11.6 mg, 67%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II (Beispiel 9c, 10 mg, 0.039 mmol) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid (18 mg, 0.079 mmol) mit 1 M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (100 μL, 0.10 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(c) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol, Isomer I: (25.6 mg, 83%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (20 μL, 0.016 mmol) mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(d) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol, Isomer II: (9.0 mg, 58%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II (Beispiel 9c, 10 mg, 0.039 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (20 μL, 0.016 mmol) mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (100 μL, 0.10 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(e) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalin-sulfonyl)indol, Isomer I: (31.2 mg, 90%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid (35 mg, 0.154 mmol) mit 1 M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(f) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalin-sulfonyl)indol, Isomer II: (13.4 mg, 77%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II (Beispiel 9c, 10 mg, 0.039 mmol) und 1-Naphthalinsulfonylchlorid (18 mg, 0.079 mmol) mit 1 M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (100 μL, 0.10 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(g) 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1-(2,6-dichlor-benzoyl)indol, Isomer I: (29.8 mg, 90%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.078 mmol) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (32.4 mg, 0.154 mmol) mit 1 M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(h) 1-Benzyl-5-fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I: (17.4 mg, 65%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.078 mmol) und Benzylbromid (26 mg, 0.152 mmol) mit 1M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0,20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(i) 5-Cyclohexyloxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydrohydro-7-indolizinyl]-1-phenyl-sulfonylindol: (11.2 mg, 40%) aus 5-Cyclohexyloxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydrohydro-7-indolizinyl]-1H-indol (20 mg, 0.0594 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (1.6 μL, 0.118 mmol) mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(j) 1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I: (31.2 mg, 86%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) und 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (20 mg, 0.081 mmol) mit 1 M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(k) 5-Fluor-1-(3-methylphenylsulfonyl)-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)octahydrohydro-7-indolizinyl]lindol, Isomer I: (5.7 mg, 18%) aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) und 3-Methylbenzolsulfonylchlorid (30 mg, 0.157 mmol) mit 1 M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(l) 1-(2-Chlorbenzoyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)indol (17 mg, 55%): aus 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol (Beispiel 4a, 20 mg, 0.078 mmol) und Benzoylchlorid (27 mg, 0.154 mmol) mit 1 M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(m) 5-Fluor-1-[1-(2-naphthyl)methyl]-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl)indol, Isomer I (4.5 mg, 15%): aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) und 2-(Brommethyl)naphthalin (35 mg, 0.158 mmol) mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(n) 5-Fluor-1-(1-naphthoyl)-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I (9.3 mg, 29%): aus 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) und Naphthoylchlorid (29 mg, 0.153 mmol) mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.
(o) 5-Fluor-1-[1-(1-naphthlyl)methyl]-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-indol, Isomer I (27.6 mg, 89%): aus 5-Fluor-3-(octahydro-7-indolizinyl)-1H-indol, Isomer I (Beispiel 9b, 20 mg, 0.077 mmol) und 1-(Chlormethyl)naphthalin (27 mg, 0.153 mmol) mit 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (200 μL, 0.20 mmol) in THF (1 mL) bei Raumtemperatur.

Zusammenfassung der erläuterten V erbindungen der Formel I
Beispiel 11: Bindungsaffinität für den 5-HT₆-Rezeptor
Alle Verbindungen der Erfindung wurden unter Verwendung von Zelltypen beurteilt, die spezifisch für den 5-HT₆-Rezeptor sind (zur Klonierung und charakterisierung des humanen 5-HT₆-Rezeptors siehe Kohen, et al., J. Neurochemistn, 66, 1996: 47 bis 56). Das Assayprotokoll erforderte im Allgemeinen das Inkubieren von Membranen, die aus Zellen hergestellt wurden, die den 5-HT₆-Rezeptor exprimieren, mit ³H-LSD (2 nM). Ansteigende Spiegel der Testverbindung wurden mit dem Radioliganden und den Membranhomegenaten inkubiert, die aus den rekombinanten Zellen hergestellt wurden. Nach 60 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Inkubation durch Vakuumfiltration beendet. Die Filter wurden mit Puffer gewaschen und die Filter wurden unter Verwendung von Flüssig-Szintillationsspektrometrie auf Radioaktivität ausgezählt. Die Affinität der Testverbindung für den 5-HT₆-Rezeptor wurde durch rechnerunterstützte Analyse der Daten und die Bestimmung der Menge der Verbindung bestimmt, die notwendig ist, um 50% der Bindung des Radioliganden an den Rezeptor zu inhibieren. Es wurden Konzentrationen beurteilt, die von 10^–11 M bis 10^–5 M der Testverbindung rangieren. Zum Vergleich wurde die Affinität von Clozapin (Ki = 3 nM) für den 5-HT₆-Rezeptor als Standard verwendet. Die Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor wird als die Menge (in Prozent) der Bindung des Radioliganden ausgedrückt, die in Gegenwart von 100 nM der Testverbindung inhibiert wird. Ein größerer Prozentsatz Inhibierung zeigt eine größere Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor an. Ausgewählte Verbindungen der Erfindung zeigten einen Prozentsatz der Inhibierung von mehr als 50% für den 5-HT₆-Rezeptor. Spezielle Verbindungen der Erfindung, beispielsweise jene der Beispiele 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 6m, 6n, 6p, 6u, 6v, 6x, 6y, 6z, 6aa, 6bb, 6cc, 6dd, 6ee, 6gg, 6hh, 6ii, 6jj, 6kk, 6ll, 6mm, 6nn, 6oo, 6pp, 6qq, 6rr, 6ss, 6tt, 6jj, 6kk, 7a, 7b, 9a, 10a, 10b, 10c, 10d, 10e, 10f, 10h, 10i, 10j und 10k, zeigten einen Prozentsatz der Inhibierung von mehr als 80% für den 5-HT₆-Rezeptor. Speziellere Verbindungen der Erfindung, beispielsweise jene der Beispiele 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 6m, 6v, 6x, 6y, 6z, 6aa, 6bb, 6cc, 6dd, 6ii, 6jj, 6kk, 6mm, 6nn, 6oo, 6pp, 6qq, 6rr, 6jj, 6kk, 7a, 9a, 10e, 10f und 10i, zeigten einen Prozentsatz der Inhibierung von mehr als 95% für den 5-HT₆-Rezeptor. Was die Selektivität betrifft, zeigten ausgewählte Verbindungen der Erfindung einen Prozentsatz der Inhibierung von mehr als 50% für den 5-NT₆-Rezeptor und hatten zudem eine Prozentsatz der Inhibierung von weniger als 50% für andere Serotoninrezeptoren, speziell die 5-HT_2A-, 5HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren. Spezielle Verbindungen, beispielsweise jene der Beispiele 6a, 6b, 6c, 6d, 6g, 6j, 6l, 6m, 6n, 6p, 6u, 6x, 6y, 6z, 6aa, 6bb, 6cc, 6dd, 6ee, 6gg, 6hh, 6ii, 6ll, 6mm, 6nn, 6oo, 6pp, 6qq, 6rr, 6ss, 6tt, 6jj, 6kk, 10f und 10b zeigten eine Prozentsatz der Inhibierung von mehr als 80% für den 5-HT₆-Rezeptor und weniger als 20% für die 5-HT_2A-, 5HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren. Speziellere Verbindungen, beispielsweise jene der Beispiele 6m, 6x, 6z, 6ll, 6mm, 6nn, 6oo, 6pp, 6qq, 6rr, 6jj und 10b zeigten einen Prozentsatz der Inhibierung von mehr als 90% für den 5-NT₆-Rezeptor und weniger als 10% für die 5-HT_2A-, 5HT_2C- und 5-HT₇-Rezeptoren.
Beispiel 12: Funktional-Assay
Der 5-HT₆-Rezeptor antwortet auf Serotonin und andere Agonisten durch Steigerung der Adenyl-Cyclase vermittelten Produktion von cyclischem AMP. Besondere Testverbindungen wurden unter Verwendung der unten beschriebenen Prozedur auf ihre Wirkung auf die Adenyl-Cyclase-Aktivität getestet.
Verbindungen, die als Antagonisten am 5-HT₆-Rezeptor wirken, werden der Agonistenwirkung des Serotonins entgegenwirken und werden demgemäß die serotonininduzierte Steigerung der Adenyl-Cyclase-Aktivität blockieren.
HEK-293-Zellen, die stabil den 5-HT₆-Rezeptor exprimieren, wurden in 6 Well-Platten in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium)/F12-Medium (Nährmischung F12 – Ham) mit 10% FCS (fetales Kalbserum) und G418 (Geneticen Disulfat, 500 ug/ml) ausplattiert und bei 37°C in einem CO₂-Inkubator inkubiert. De Zellen wurde erlaubt, vor der Verwendung im Assay bis zu ungefähr 70% Konfluenz zu wachsen.
Das Kulturmedium eines jeden Wells wurde entfernt und die Wells wurden einmal mit serumfreiem Medium gewaschen. Dann wurden jedem Well 2 ml von SFM + IBMX-Medium (SFM mit 0.5 mM IBMX, 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 0.1% Ascorbinsäure und 10 mM Pargylin) hinzugefügt und die Wells wurden 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurde das SFM + IBMX-Medium aus jedem Well entfernt und es wurde zu jedem Well separat frisches SFM + IBMX-Medium mit einem von a) Serotonin (1 μM final concentration); b) der Testverbindung (100 nM und 10 μM, um die Agonistaktivität zu testen); und c) der Testverbindung (100 nM und 10 μM) zusammen mit Serotonin (μM Endkonzentration, um die Agonistaktivität zu testen) hinzugefügt. Die Grund-Adenyl-Cyclase-Aktivität wurde aus den Wells bestimmt, denen lediglich SFM + IBMX-Medium hinzugefügt wurde.
Die Zellen wurden dann 30 Minuten lang bei 37 °C in einem CO₂-Inkubator inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Medien aus jedem Well entfernt. Die Wells wurden einmal mit 1 mL PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) gewaschen. Jedes Well wurde dann 1 Stunde lang bei 4°C mit 1 mL kaltem 95% Ethanol : 5 mM EDTA (2 : 1) behandelt. Die Zellen eines jeden Wells wurden dann abgekratzt und und in einzelne Eppendorf-Röhrchen übertragen. Die Röhrchen wurden 5 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert und die Überstände wurden in neue Eppendorf-Röhrchen übertragen und bei 4°C gelagert. Die Pellets wurden verworfen und die Überstände wurden bei 4°C gelagert, bis sie für cAMP-Konzentrationen getestet werden. Der cAMP-Gehalt für jeden Extrakt wurde doppelt durch EIA (Enzym-Imunoassay) unter Verwendung des Amersham Biotrak cAMP EIA Kits (Amersham RPN 225) bestimmt. Die Endergebnisse wurden als% Grundantwort für Agonisten und % Umkehrung der Serotonin-Antwort für Antagonisten ausgedrückt.
Die Gesamtstimulation der Adenyl-Cyclase durch Serotonin (S_o) wurde als die Differenz der Konzentration von cAMP in den mit Serotonin behandelten Zellen (C_d) und in den grundbehandelten Zellen (C_f) bestimmt. So = Cf – Cd
Die Nettostimulation (S) der Grund-Adenyl-Cyclase durch eine Agonist-Testverbindung wurde als die Differenz der Konzentration von cAMP in den mit Wirkstoff behandelten Zellen (C) und in den grundbehandelten Zellen (C_f) bestimmt. S = Cf – C
Die Nettostimulation (S_s) der Grund-Adenyl-Cyclase durch Serotonin in Gegenwart einer Antagonist-Testverbindung wurde als die Differenz der Konzentration von cAMP in den mit Serotonin und mit Wirkstoff behandelten Zellen (C_s) und in den grundbehandelten Zellen (C_f) bestimmt. Ss = Cf – Cs
Die Fähigkeit der Antagonist-Testverbindung, die Serotoninstimulation der Adenyl-Cyclase-Aktivität umzukehren (% Umkehrung, % R), wurde durch die folgende Formel bestimmt: %R = (1 – Ss/So) × 100
Ausgewählte Verbindungen der Erfindung, beispielsweise jene der Beispiele 6x, 6y, 10c, 10e, 10a, 10d, 10f, 10b, 6b und 6j, waren in der Lage, die Serotoninstimulation der Adenyl-Cyclase-Aktivität umzukehren und es wurde demgemäß gezeigt, dass sie sich wie ein 5-HT₆-Rezeptor-Antagonist verhalten.

Claims

Verbindung nach Formel I und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon:
wobei: R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkynyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkylthio, halogensubstitutiertem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio, C_2-7-Alkanoyl, C_2-7-Alkanoyloxy, Nitro, Cyan, wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Furanyl, wahlfrei substituiertem Thienyl, wahlfrei substituiertem Phenyloxy, SO₂NR⁸R⁹, CH₂SO₂NR⁸R⁹, CO₂R¹⁰, NHC(NR¹²)R¹¹, C(NR¹³)NR¹⁴R¹⁵, C(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, SCF₃, SO₂CF₃, Formyl, CF₃ und CF₃O besteht; R⁵ aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus SO₂Ar, C(O)Ar, CH₂Ar und Ar besteht; R⁶ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl, wahlfrei substituiertem Phenyl und wahlfrei substituiertem Benzyl besteht; R⁷ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Benzyl, wahlfrei substituiertem Phenoxy und wahlfrei substituiertem Benzyloxy besteht; ----- eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt; n aus einer ganzen Zahl von 1 bis 3 ausgewählt ist; X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CR¹⁷ und N besteht; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C, CH und N besteht, vorausgesetzt, dass Z C ist, wenn ----- eine Doppelbindung ist, und Z aus CH und N ausgewählt ist, wenn ----- eine Einfachbindung ist; Ar eine wahlfrei substituierte aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Naphthyl, Chinolyl und Isochinolyl besteht, wobei die wahlfreien Substituenten unabhängig voneinander aus 1 bis 4 Elementen der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O besteht; R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, C_1-6-Alkyl und Phenyl besteht, oder R⁸ und R⁹ eine Alkylenkette, -(CH₂)_m-, bilden können, wobei m = 3 bis 6 ist, um zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden; R¹¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Benzyl und Benzyloxy besteht; R¹² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht; R¹³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht; R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und C_1-6-Alkyl besteht oder eines von R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit R¹³ eine Alkylenkette, -(CH₂)_p-, bildet, wobei p = 2 oder 3 ist, welche die Stickstoffatome überbrückt, an die sie gebunden sind; R¹⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlfrei substituiertem Phenyl, wahlfrei substituiertem Pyridyl, wahlfrei substituiertem Thienyl, wahlfrei substituiertem Furanyl und wahlfrei substituiertem Naphthyl besteht; und R¹⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C_1-6-Alkyl und Benzyl besteht.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹, R³ und R⁴ alle H sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R³ beide H sind und R² und R⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃ und CF₃O besteht.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R⁴ H ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Fluor, Methyl und Methoxy besteht.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei sowohl R² als auch R⁴ Fluor ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R² H ist und R⁴ C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R⁴ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ bis R⁴ alle H sind.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei sowohl R⁶ als auch R⁷ H ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X aus CH und N ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei X CH ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z, ----- und n so gewählt sind, dass ein Ringsystem gebildet wird, das aus 1,4-Diaza[4.3.0]bicyclononan, 1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroindolizin und Octahydroindolizin ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei sowohl R⁶ als auch R⁷ H ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R⁵ aus SO₂Ar und Ar ausgewählt ist, wobei Ar eine wahlfrei substituierte aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Naphthyl, Chinolyl und Isochinolyl ausgewählt ist, wobei die wahlfreien Substituenten unabhängig voneinander aus 1 bis 3 Elementen der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O besteht.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R⁵ SO₂Ar ist.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei Ar eine wahlfrei substituierte aromatische Gruppe ist, die aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt ist, wobei die wahlfreien Substituenten unabhängig voneinander aus 1 bis 3 Elementen der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, CF₃ und CF₃O besteht.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei Ar ein unsubstituiertes Naphthyl ist.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei Ar aus 1-Naphthyl und 2-Naphthyl ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei Ar aus unsubstituiertem Phenyl und Phenyl ausgewählt ist, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die wahlfrei aus C_1-6-Alkyl, Halogen und C_1-6-Alkoxy ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 20, wobei Ar aus Phenyl, 4-Bromphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 4-Methylphenyl und 2,4,6-Trimethy-phenyl ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl)]-1-(2-naphthalinsulfonyl)-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)-indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-indol; 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza(4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)indol; 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)-indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol; 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)indol; 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-[(6-R,S)-1,4-diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(phenylsulfonyl)indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methylphenysulfonyl)indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0)bicyclodecan-4-yl]-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol; 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol; 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalinsulfonyl)indol; 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalinsulfonyl)indol; 5-Fluor-1-(4-fluorphenylsulfonyl)-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol; 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol; 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol; 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol; 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(4-methoxyphenylsulfonyl)indol; 5-Fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)indol; 1-(4-t-Butylphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol; 1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)-indazole; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1-(4-methylphenylsulfonyl)indazole; 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol; 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol; 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol; 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol; 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol; 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol; 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol; 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol; 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol; 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol; 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-naphthalinsulfonylindol; 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-2-naphthalinsulfonylindol; 5-Fluor-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)-1-(3-methylphenyl)-indol; 5-Fluor-3-[(7-R,S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(3-methylphenyl)indol; 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalin-sulfonyl)indol, Isomer I; 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2-naphthalin-sulfonyl)indol, Isomer II; 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol, Isomer I; 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol, Isomer II; 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalin-sulfonyl)indol, Isomer I; 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(1-naphthalin-sulfonyl)indol, Isomer II; 5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1-(2,6-dichlorbenzoyl)indol, Isomer I; 1-Benzyl-5-fluor-3-((7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydrohydro-7-indolizinyl]-indol, Isomer I; 5-Cyclohexyloxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1-phenylsulfonylindol; 1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-5-Fluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I; 5-Fluor-1-(3-methylphenylsulfonyl)-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)octahydro-7-indolizinyl]lindol, Isomer I; 1-(2-Chlorbenzoyl)-5-fluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl)indol; 5-Fluor-1-[1-(2-naphthyl)methyl]-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl)indol, Isomer I; 5-Fluor-1-(1-naphthoyl)-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-indol, Isomer I; and 5-Fluor-1-[1-(1-naphthyl)methyl]-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]indol, Isomer I.
Verbindung nach Formel II und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon: wobei R⁵ H ist, R¹ und R³ H sind, R² und R⁴ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃ und CF₃O besteht, und R⁶, R⁷, X, Z, n und ----- wie bei Formel I in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Formel II und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon: wobei R⁵ H ist, R¹, R² und R³ H sind, R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃ und CF₃O besteht, und R⁶, R⁷, X, Z, n und ----- wie bei Formel I in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Formel II und ein Salz, Solvat oder Hydrat davon: wobei R⁵ H ist, R¹, R³ und R⁴ H sind, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, CF₃ und CF₃O besteht, und R⁶, R¹, X, Z, n und ----- wie bei Formel I in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei sowohl R⁶ als auch R¹ H ist.
Verbindung nach Anspruch 26, wobei n aus einer ganzen Zahl von 1 bis 2 ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 26, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.3.0]bicyclonon-4-yl]-1H-indol; 3-[(6-R,S)-1,4-Diaza[4.4.0]bicyclodecan-4-yl]-1H-indol; 5-Methoxy-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol; 5-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol; 7-Methyl-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol; 5,7-Difluor-3-[(8a-R,S)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-7-indolizinyl]-1H-indol; 5-Methoxy-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I; 5-Methoxy-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II; 5,7-Difluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer I; und 5,7-Difluor-3-[(7R oder 7S)(8a-R,S)-octahydro-7-indolizinyl]-1H-indol, Isomer II.
Pharmazeutische Zubereitung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 enthält, in einer Menge, die zur Antagonisierung des 5-HT₆-Rezeptors wirksam ist.