JP4505773B2 - ５−ｈｔ６レセプター親和性を有する二環式ピペリジンおよびピペラジン化合物 - Google Patents

５−ｈｔ６レセプター親和性を有する二環式ピペリジンおよびピペラジン化合物 Download PDF

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Description

【０００１】
この発明は、セロトニン５-ＨＴ6レセプターに対して親和性を有するインドール化合物、それらを含む医薬組成物および診断組成物、およびそれらの医学的使用、特に、ＣＮＳ症状の診断および治療における医学的使用に関する。
【０００２】
本発明の一態様によれば、式Ｉの化合物およびその塩、水和物および溶媒和物が提供される：
【化３】
Figure 0004505773
式中、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は独立的に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-7アルカノイル、Ｃ2-7アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたフラニル、所望により置換されたチエニル、所望により置換されたフェニルオキシ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＮＨＣ(ＮＲ12)Ｒ11、Ｃ(ＮＲ13)ＮＲ14Ｒ15、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、ＳＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ホルミル、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群より選択される；
【０００３】
Ｒ5はＳＯ2Ａｒ、Ｃ(Ｏ)Ａｒ、ＣＨ2Ａｒ およびＡｒからなる群より選ばれる；
Ｒ6は独立的に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、所望により置換されたフェニルおよび所望により置換されたベンジルからなる群より選ばれる；
Ｒ7は独立的に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたベンジル、所望により置換されたフェノキシおよび所望により置換されたベンジルオキシからなる群より選択される；
【０００４】
----は単結合または二重結合を表し、ただし、リング中には一度にただ一つのみの二重結合が存在することを条件とする；
ｎは１〜３の整数から選択される；
ＸはＣＲ17およびＮからなる群より選択される；
ＺはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され、ただし、----が二重結合である場合、ＺはＣであり、----が単結合である場合、ＺはＣＨおよびＮから選択されることを条件とする；
Ａｒは所望により置換された芳香族基であり、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ナフチル、キノリルおよびイソキノリルからなる群より選択され、任意の置換基は、ハロ、ＯＨ、 Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群の１〜４個の基から独立的に選ばれる；
【０００５】
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立的に、Ｈ、 Ｃ1-6アルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ8 およびＲ9 は、アルキレン鎖、−(ＣＨ2)ｍ− (ｍ＝３〜６）を形成し、それらが結合している窒素原子と共に４〜７員環を形成することができる；
Ｒ11は Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される；
Ｒ12はＨおよびＣ1-6アルキルからなる群より選択される；
Ｒ13はＨおよびＣ1-6アルキルからなる群より選択される；
Ｒ14およびＲ15は独立的に、ＨおよびＣ1-6アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ14およびＲ15の一つはＲ13と共にアルキレン鎖、−(ＣＨ2)ｐ− (ｐ＝２または３）を形成し、それらが結合している窒素原子に橋かけする；
Ｒ16は、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたピリジル、所望により置換されたチエニル、所望により置換されたフラニルおよび所望により置換されたナフチルからなる群より選択される；および
Ｒ17はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびベンジルからなる群より選択される。
５-ＨＴ6レセプターに結合する化合物を提供することが本発明の一つの態様である。
【０００６】
本発明の別の態様によれば、５-ＨＴ6レセプターに拮抗するのに効果的な量の式Ｉの化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。 別の態様において、５-ＨＴ6拮抗薬を指示するＣＮＳ症状を治療するための医薬的用途のための、例えば、精神病、精神分裂症、躁鬱症、神経障害、記憶障害、パーキンソン症候群、筋縮性側索硬化、アルツハイマー病およびハンティングトン病のような中枢神経系障害の治療または予防のための量において式１の化合物を含む組成物が提供される。
【０００７】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物の調製における中間体として有用であり、式II
【化４】
Figure 0004505773
（式中、Ｒ5はＨであり、およびＲ1〜Ｒ4、Ｒ6〜Ｒ17、Ｘ、Ｚ、ｎおよび----は式Ｉにおいて定義したとおりである）
を有する化合物およびその塩、溶媒和物または水和物が提供される。
これらの態様および本発明の他の態様は以下でより詳細に説明される。
【０００８】
詳細な説明および好ましい態様
ここで使用される用語“Ｃ1-6アルキル ”は１〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等を含む。
ここで使用される用語“Ｃ1-6アルコキシ ”は１〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシ等を含む。
【０００９】
ここで使用される用語“Ｃ2-6アルケニル ”は２〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味し、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル等を含む。
ここで使用される用語“Ｃ2-6アルキニル”は２〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味し、１−プロピニル（プロパギル）、１−ブチニル等を含む。
【００１０】
ここで使用される用語“Ｃ3-7シクロアルキル ”は３〜７の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味し、シクロプロピル、シクロヘキシル等を含む。
ここで使用される用語“Ｃ3-7シクロアルキルオキシ”は３〜７の炭素原子を含む飽和炭素環式−オキシ基を意味し、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。
ここで使用される用語“Ｃ3-7シクロアルキルチオ ”は３〜７の炭素原子を含む飽和炭素環式アルキルチオ基を意味し、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ等を含む。
【００１１】
ここで使用される用語“Ｃ2-7アルカノイル”は２〜７の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルカノイル基（−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル）を意味し、アセチル、プロピオニル、ブチリル等を含む。
ここで使用される用語“Ｃ2-7アルカノイルオキシ”は２〜７の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルカノイルオキシ基（−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル）を意味し、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等を含む。
ここで使用される用語“Ｃ4-7シクロアルケニル ”は４〜７の炭素原子および不飽和の１単位を含む炭素環式基を意味し、シクロペント−１−エニル、シクロヘキシ−１−エニル等を含む。
【００１２】
ここで使用される用語“所望により置換されたフェニル”は非置換フェニル基、またはハロ、ＯＨ、 Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜３の置換基で置換されているフェニル基を意味する。
ここで使用される用語“所望により置換されたピリジル”は非置換ピリジル基、またはハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜３の置換基で置換されているピリジル基を意味する。
ここで使用される用語“所望により置換されたナフチル”は非置換ナフチル基、またはハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜４の置換基で置換されているナフチル基を意味する。
ここで使用される用語“所望により置換されたフェノキシ”は非置換フェノキシ基、またはハロ、ＯＨ、 Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜３の置換基で置換されているフェノキシ基を意味する。
【００１３】
ここで使用される用語“所望により置換されたチエニル”は非置換チエニル基、またはハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜２の置換基で置換されているピリジル基を意味する。
ここで使用される用語“所望により置換されたフラニル”は非置換フラニル基、またはハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜２の置換基で置換されているフラニル基を意味する。
ここで使用される用語“所望により置換されたベンジル”は非置換ベンジル基、またはハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜３の置換基で置換されているピリジル基を意味する。
ここで使用される用語“所望により置換されたベンジルオキシ”は非置換ベンジルオキシ基、またはハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから独立的に選択される１〜３の置換基で置換されているベンジルオキシ基を意味する。
【００１４】
ここで使用される用語“アルキルアミノ”はＣ1-6アルキル基で一置換されているアミノ基を意味する。
ここで使用される用語“ジアルキルアミノ”は２個のＣ1-6アルキル基（各アルキル基は同じまたは異なることができる）で置換されているアミノ基を意味する。
ここで使用される用語“ハロ”はハロゲンを意味し、放射活性形および非放射活性形の両方のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を含む。
用語“医薬的に許容できる塩”は、患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれをも意味する。
【００１５】
“医薬的に許容できる酸付加塩”は、式ＩおよびIIで表される塩基化合物のあらゆる非毒性有機または無機酸付加塩である。適当な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸、およびオルト燐酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩がある。適当な塩を形成する例示的な有機酸には、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸類がある。一または二酸塩のいずれも形成することができ、そのような塩は水和物、溶媒和物または実質的に無水物のいずれにおいても存在することができる。一般的に、式ＩまたはIIの化合物の酸付加塩は水および親水性有機溶媒により可溶性であり、通常、それらの遊離塩基形と比較して、より高い融点を示す。適当な塩の選択基準は当業者によく知られている。他の非医薬的に許容できる塩（例えばシュウ酸塩）を、例えば、実験室用の式ＩおよびIIの化合物の分離に、またはその後に医薬的に許容できる酸付加塩へ転換するために使用することができる。ＺがＮである式ＩおよびIIの化合物は、強酸（例えば、１−Ｎ ＨＣｌ）の存在において安定ではない、したがって、そのような化合物を調製する場合、適当な緩酸（例えばクエン酸）を選択するように注意することが必要である。
【００１６】
“医薬的に許容できる塩基付加塩”は、式ＩおよびIIによって表される酸化合物のあらゆる有機または無機塩基付加塩である。適当な塩を形成する例示的な無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウム水酸化物がある。適当な塩を形成する例示的な有機塩基には、脂肪族、脂環式、芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニア、がある。当業者は、分子中のあらゆるエステル官能基が加水分解されないように適当な塩を選択することが重要であることを理解するはずである。
【００１７】
“溶媒和物”は、適当な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている式ＩまたはIIの化合物または式ＩまたはIIの化合物の医薬的に許容できる塩を意味する。適当な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量で生理学的に許容できる。適当な溶媒の例はエタノール、水等である。水が溶媒である場合、分子は水和物と呼ばれる。
【００１８】
用語“立体異性体”は空間の原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体である。立体異性体には、鏡像異性体（対掌体）、幾何（シス／トランス）異性体、および互いに鏡像ではない１以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）がある。
用語“治療する”または“治療すること”は、症状を緩和すること、一時的にまたは永久的に症状の原因を除去すること、または指定された障害または状態の兆候の出現を予防または遅らせることを意味する。
用語“治療的有効量”は、指定された障害または状態を治療するのに効果的な化合物の量を意味する。
用語“医薬的に許容できる担体”は、医薬組成物、すなわち、患者へ投与できる投与形、の生成を可能にするために活性成分と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、添加物または他の物質を意味する。そのような担体の一つの例は、非経口的投与のためによく使用される医薬的に許容できるオイルである。
用語“精神分裂症”は、精神分裂症、分裂症様障害、分裂情動障害および精神病障害を意味し、このとき、用語“精神病”とは妄想、顕著な幻覚、支離滅裂な話し方、または支離滅裂なまたは緊張性の行動をいう。精神障害の診断および統計的なマニュアル、第４版、アメリカン精神医学協会、ワシントンＤ．Ｃ．（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, forth edition, American Psychiatric Association, Washington, D. C. ）参照。
【００１９】
本発明はその範囲内に式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、式Ｉの要求される化合物へインヴィヴォで容易に転換される式Ｉの化合物の機能的な誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための伝統的な方法が、例えば、“プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）”（H. Bundgaard, Elsevier, 1985, 編集）に記載されている。
【００２０】
本発明の実施態様においては、式Ｉの化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、 Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ 、Ｃ2-7アルカノイル、Ｃ2-7アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたフラニル、所望により置換されたチエニル、所望により置換されたフェニルオキシ、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ11、ＮＨＣ(ＮＲ12)Ｒ11、Ｃ(ＮＲ13)ＮＲ14Ｒ15、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、ＳＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ホルミル、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群より選ばれるものを含む。本発明の別の実施態様においては、Ｒ1〜Ｒ4のうち三個がＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のいずれか一個が独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルチオ、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-7アルカノイル、Ｃ2-7アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたフラニル、所望により置換されたチエニル、所望により置換されたフェニルオキシ、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ11、ＮＨＣ(ＮＲ12)Ｒ11、Ｃ(ＮＲ13)ＮＲ14Ｒ15、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、ＳＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ホルミル、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群より選ばれるものを含む。具体的な実施態様においては、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が全てＨである。別の具体的な実施態様においては、本発明の化合物は以下のいずれのものも含む。
（ａ）Ｒ1〜Ｒ4の全てがＨ；
（ｂ）Ｒ1およびＲ3がＨであり、Ｒ2およびＲ4がハロゲン、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ1 〜 6アルコキシ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏから選ばれる；
（ｃ）Ｒ1〜Ｒ3が全てＨであり、Ｒ4がＣ1 〜 6アルキルである；あるいは、
（ｄ）Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が全てＨであり、Ｒ2がハロゲン、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ1 〜 6アルコキシ、ＣＦ3、ＣＦ3ＯおよびＣ3 〜 7シクロアルコキシから選ばれる。より具体的な実施態様においては、本発明の化合物は以下のいずれのものも含む。
（ａ）Ｒ1〜Ｒ4の全てがＨであり；
（ｂ）Ｒ1およびＲ3がＨであり、Ｒ2およびＲ4の両方がフルオロであり；
（ｃ）Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が全てＨであり、Ｒ2がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびシクロヘキシルオキシから選ばれる；あるいは、
（ｃ）Ｒ1〜Ｒ3が全てＨであり、Ｒ4がメチルである。
最も具体的な実施態様においては、本発明の化合物は、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が全てＨであり、Ｒ2がフルオロ、メチルおよびメトキシから選ばれるものを含む。
【００２１】
また、実施態様においては、式Ｉの化合物においてＲ1〜Ｒ4の一個以上がＮＲ8Ｒ9、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9およびＣＯ2Ｒ10から選ばれる場合、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が独立的にＨ、Ｃ1 〜 6アルキルおよびフェニルからなる群より選ばれるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9がそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環を形成するために、ｎ＝３〜６であるアルキレン鎖−(ＣＨ2)n−を形成してもよい。具体的な実施態様においては、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が独立的にＨおよびＣ1 〜 4アルキルからなる群より選ばれるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員環を形成するために、ｎ＝４〜５であるアルキレン鎖−(ＣＨ2)n−を形成してもよい。より具体的な実施態様においては、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が独立的にＨおよびメチルからなる群より選ばれるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9がそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員環を形成するために、ｎ＝４〜５であるアルキレン鎖−(ＣＨ2)n−を形成してもよい。
【００２２】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物において、Ｒ1〜Ｒ4の一個以上がＮＨＣ(Ｏ)Ｒ11、ＮＨＣ(ＮＲ12)Ｒ11から選ばれる場合、Ｒ11はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルおよびベンジルオキシから選ばれ、Ｒ12はＨおよびＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる。具体的な実施態様においては、Ｒ11はＣ1 〜 4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルおよびベンジルオキシから選ばれ、Ｒ12はＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれる。より具体的な実施態様においては、Ｒ11はメチル、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルおよびベンジルオキシから選ばれ、Ｒ12はＨおよびメチルからなる群より選ばれる。また、式Ｉの化合物において、Ｒ1〜Ｒ4の一個以上が Ｃ(ＮＲ13)ＮＲ14Ｒ15である場合、Ｒ13はＨおよびＣ1-6アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ14およびＲ15は独立的にＨおよび Ｃ1-6アルキルからなる群より選ばれるか、あるいは、Ｒ14およびＲ15の一個が、Ｒ13とともにｎ＝２または３であるアルキレン鎖−(ＣＨ2)n−を形成し、これらが結合している窒素原子に架橋している。具体的な実施態様においては、Ｒ13はＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ14およびＲ15は独立的にＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれるか、あるいは、Ｒ14およびＲ15の一個が、Ｒ13とともにｎ＝２または３であるアルキレン鎖−(ＣＨ2)n−を形成し、これらが結合している窒素原子に架橋している。より具体的な実施態様においては、Ｒ13はＨおよびメチルからなる群より選ばれ、Ｒ14およびＲ15は独立的にＨおよびメチルからなる群より選ばれるか、あるいは、Ｒ14およびＲ15の一個が、Ｒ13とともにｎ＝２または３であるアルキレン鎖−(ＣＨ2)n−を形成し、これらが結合している窒素原子に架橋している。最後に、式Ｉの化合物においてＲ1〜Ｒ4の一個以上がＣ(Ｏ)Ｒ16およびＯＣ(Ｏ)Ｒ16から選ばれる場合、Ｒ16は所望により置換されたフェニル、所望により置換されたピリジル、所望により置換されたチエニル、所望により置換されたフラニルおよび所望により置換されたナフチルからなる群より選ばれる。具体的には、Ｒ16は所望により置換されたフェニルおよび所望により置換されたナフフチルからなる群より選ばれる。より具体的には、Ｒ16は置換されていないフェニルおよび置換されていないナフチルからなる群より選ばれる。
【００２３】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉの化合物は、Ｒ6が独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、所望により置換されたフェニルおよび所望により置換されたベンジルからなる群より選ばれ、Ｒ7が独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたベンジル、所望により置換されたフェノキシおよび所望により置換されたベンジルオキシからなる群より選ばれる化合物を含む。具体的な実施態様においては、Ｒ6がＨおよびＣ1-4アルキルから選ばれ、Ｒ7がＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルキルチオから選ばれる。より具体的な実施態様においては、Ｒ6およびＲ7の両方がＨである。
【００２４】
式Ｉの化合物は、ＸがＣＲ17およびＮからなる群より選ばれるものも含む、ただし、Ｒ17はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびベンジルからなる群より選ばれる。具体的な実施態様においては、ＸがＣＲ17およびＮから選ばれる、ただし、Ｒ17はＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選ばれる。より具体的な実施態様においては、ＸはＣＨである。
【００２５】
本発明の別の実施態様においては、ＺがＣ、ＣＨおよびＮから選ばれ、----が単結合または二重結合を表し（ただし、環内には一度に一個の二重結合のみが存在する）、そして、ｎが１から３の整数である。具体的な実施態様においては、ＺがＣ、ＣＨおよびＮから選ばれ、----が単結合または二重結合を表し、そして、ｎが１から２の整数である。より具体的な実施態様においては、Ｚ、----およびｎが１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナン、１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン、１，２，３，５，６，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンおよびオクタヒドロインドリジンから選ばれる環系を形成するように選択される。最も具体的な実施態様においては、Ｚ、----およびｎが１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンおよびオクタヒドロインドリジンから選ばれる環系を形成するように選択される。
【００２６】
本発明の化合物は、さらに、Ｒ5 がＳＯ2Ａｒ、Ｃ(Ｏ)Ａｒ、ＣＨ2ＡｒおよびＡｒからなる群より選ばれるものを含む、ただし、Ａｒは、任意の置換基がハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群の１〜４個から独立的に選ばれるフェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ナフチル、キノリルおよびイソキノリルからなる群より選ばれる所望により置換された芳香族基である。具体的な実施態様においては、Ｒ5がＳＯ2Ａｒ、Ｃ(Ｏ)Ａｒ、ＣＨ2ＡｒおよびＡｒから選ばれ、最も具体的にはＳＯ2Ａｒである、ただし、Ａｒはフェニルおよびナフチルから選ばれる。Ａｒがフェニルの場合、それは具体的には、置換されていないか、あるいは、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンおよびＣ1-6アルコキシから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。Ａｒがナフチルの場合、それは具体的には、置換されていないナフチルである。より具体的には、Ａｒがフェニルの場合、それは具体的には、置換されていないか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換されているかのいずれでもよい。最も具体的には、Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ハロフェニル、４−(Ｃ1-4アルキル)フェニル、４−(Ｃ1-4アルコキシ)フェニル、２，５−ジハロフェニル、２−ハロフェニル、３−(Ｃ1-4アルキル)フェニル、２，６−ジハロフェニルおよび２，４，６−トリ−(Ｃ1-4アルキル)フェニルから選ばれる。さらにより具体的には、Ａｒは、フェニル、４−ハロフェニル、４−(Ｃ1-4アルキル)フェニル、４−(Ｃ1-4アルコキシ)フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルから選ばれる。最も具体的には、Ａｒはフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルから選ばれる。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様においては、式Ｉの化合物は、ハロゲンが非放射性ハロゲンおよび放射性ハロゲンから選ばれるものを包含する。ハロゲンが放射性ハロゲンである場合、それは、例えば、放射性ヨウ素であってよい。
【００２８】
式Ｉの具体的な化合物は以下を含む：
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］インドール；
１−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］インドール；
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）インドール；
１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
１−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）インドール；
１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）インドール；
１−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インダゾール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インダゾール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５−フルオロ−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロヒドロ−７−インドリジニル）−１−（３−メチルフェニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（７−Ｒ，Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（３−メチルフェニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール，アイソマーＩ；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール，アイソマーII；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール，アイソマーＩ；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール，アイソマーII；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール，アイソマーＩ；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール，アイソマーII；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）インドール，アイソマーＩ；
１−ベンジル−５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］インドール，アイソマーＩ；
５−シクロヘキシルオキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］インドール，アイソマーＩ；
５−フルオロ−１−（３−メチルフェニルスルホニル）−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］インドール，アイソマーＩ；
１−（２−クロロベンゾイル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール，アイソマーＩ；
５−フルオロ−１−［１−（２−ナフチル）メチル］−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール，アイソマーＩ；
５−フルオロ−１−（１−ナフトイル）−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール，アイソマーＩ；および
５−フルオロ−１−［１−（１−ナフチル）メチル］−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール，アイソマーＩ。
【００２９】
本発明の具体的な実施態様において、式Ｉの化合物は以下を含む：
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］インドール；
１−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
１−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール，アイソマーII；および
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール，アイソマーII。
【００３０】
本発明のより具体的な実施態様において、式Ｉの化合物は以下を含む：
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；および
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール，アイソマーII。
【００３１】
式Ｉ及びIIの化合物のすべては、少なくとも一つの不斉中心を有する。本発明による化合物は、一つの不斉中心を有する場合、鏡像体（エナンチオマー）として存在し得る。本発明による化合物は、二つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在し得る。そのような異性体及びいかなる比率のそれらの混合物のすべては本発明の範囲内に含まれることが、理解される。
【００３２】
所定の化合物塩から所望の化合物塩への変換は、標準的技術を適用することにより達成され、この技術において、所定の塩の水溶液を、塩基例えば炭酸ナトリウム又は水酸化カルシウム又は酸例えば塩酸ＨＣｌ（Ｚ＝Ｎのとき注意）の水溶液のいずれかで処理して、中性化合物を遊離し、次にエーテルのような適切な溶媒に抽出される。次に、中性化合物は、水性部分から分離され、乾燥され、必要な酸又は塩基で処理され、所望の塩を与える。
【００３３】
本発明の溶媒化合物も、本発明の範囲内に含まれる。溶媒化合物の形成は、使用した化合物及び溶媒に依存して変化する。一般に、溶媒化合物は、適切な溶媒に化合物を溶解してそして冷却又は逆溶媒の使用により溶媒化合物を単離して、形成される。一般的に、溶媒化合物は、周囲条件下で乾燥され又は共沸される。
【００３４】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、有用なヒドロキシル（又はチオール）又はカルボキシル基を有する従来のエステルであることができる。例えば、Ｒ1〜Ｒ7の一つが、式Ｉの化合物中のヒドロキシル基であり又はこれを含んでいるときに、塩基の存在下でそして任意に不活性溶媒中で活性酸（例えばピリジン中の酸塩化物）を使用して、アシル化され得る。また、Ｒ1〜Ｒ4の一つが式Ｉの化合物中のＣＯ2Ｒ10（ここでＲ10はＨである。）であるときは、酸のヒドロキシル基の活性化と不活性溶媒中の塩基の存在下の適切なアルコールでの処理により、エステルを形成し得る。プロドラッグとして利用してきたいくつかの一般的エステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ1〜Ｃ24）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。また、式Ｉの化合物のプロドラッグは、酸性ＮＨ基を含有する置換基の機能的誘導化により形成され、例えば、式Ｉ（式中、Ｒ1〜Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ（ＮＲ12）Ｒ11又はＣ（ＮＲ13）ＮＲ14Ｒ15の一つ及び窒素に結合している基の一つがＨである。）の化合物である。アミド、イミド及び他のＮＨ−酸性化合物のためのいくつかの一般的プロドラッグは、Ｎ−マンニッヒ塩基、Ｎ−ヒドロキシメチル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、及びＮ−アシル誘導体である。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、本発明の化合物は、従来技術で確立された方法に類似した方法により調製できる。例えば、スキーム１に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ5はＳＯ2Ａｒ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ及びＣＨ2Ａｒから選択される。）の化合物は、次のように調製し得る。すなわち、まず、式II（式中、Ｒ5はＨであり、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----、Ｘ及びＺは式Ｉで定義した通りである。）の化合物は、適切な塩基で処理され、続いて、式Ｂ、Ｃ又はＤ（式中、Ａｒは式Ｉで定義した通りであり、Ｙはハロ、アリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ、好ましくはブロモ又はクロロのような適切な脱離基である。）のいずれかの試薬を加えることにより、式Ｉ（式中、Ｒ5はＣ（Ｏ）Ａｒ、ＳＯ2Ａｒ又はＣＨ2Ａｒである。）の化合物をそれぞれ与える。それゆえ、例えば、式Ａの化合物を、テトラヒドロフラン又はヘキサンのような不活性溶媒中において−１００から３０℃の温度範囲で、リチウム ジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム又はナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基で処理して、又は、別法として、メチレンクロライド又はクロロホルムのような不活性溶媒中において０〜６０℃の温度範囲で、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下の有機アミンで処理して、続いて、式Ｂ、Ｃ又はＤの試薬を加えて、式Ｉ（式中、Ｒ5 はＣ（Ｏ）Ａｒ、ＳＯ2Ａｒ又はＣＨ2Ａｒである。）の化合物をそれぞれ与える。好ましい条件は、０℃から室温の温度範囲内でテトラヒドロフラン中ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド又は室温でメチレンクロライド中トリエチルアミン及びＤＭＡＰである。試薬Ｂ、Ｃ及びＤは、市販入手可能であり又は当業者に知られた標準的方法を使用して調製できる。式IIの化合物の調製は、以下に説明する。
【化５】
Figure 0004505773
【００３６】
スキーム２に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ5はＡｒである。）の化合物は、式II（式中、Ｒ5はＨであり、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----、Ｘ及びＺは式Ｉで定義した通りである。）の化合物を、標準的ウルマンアリール化条件下、例えば炭酸カルシウムのような塩基及びヨウ化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）又はそれらの混合物のような触媒の存在下で、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような不活性溶媒中において、１５０〜２００℃の温度範囲内で、式Ｅ（式中、Ａｒは式Ｉで定義した通りであり、ＨａｌはＩ、Ｂｒ及びＣｌから選択される。）のアリールハライドで処理して、調製し得る。好ましい条件は、１６０〜１７０℃の温度範囲でＮＭＰ中臭化銅（Ｉ）及び銅である。
【化６】
Figure 0004505773
【００３７】
式IIの化合物は、式Ｆ（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----、Ｘ及びＺは式Ｉで定義した通りであり、ＰＧは適切な保護基である。）の化合物をスキーム３に示される標準的脱保護条件を使用して脱保護することにより得られる。ＸがＣＲ17であるとき、ＰＧは好ましくはアセテートであり、これは、塩基性又は酸性条件好ましくは塩基性条件下で、例えばメタノール中水酸化ナトリウムにおいて−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃の温度範囲で加水分解され得る。ＸがＮであるとき、ＰＧは好ましくはトシルであり、これは酸性条件例えば酢酸中ＨＢｒにおいて除去され得る。適切な保護基の選択のための標準は、 Protective Groups in Organic Chemistry、編集 McOmie, J. F. W. Plenum Press 1973 及び Greene, T. W. & Wuts, P. G. M. のProtective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 に記載されているように当業者に知られていることが、理解される。
【化７】
Figure 0004505773
【００３８】
式Ｆ（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6 、Ｒ7 及びｎは式Ｉで定義した通りであり、ＸはＣＲ17でありここでＲ17は式Ｉで定義した通りであり、----は単結合又は二重結合のいずれかであり、ＺはＣ又はＣＨであり、ＰＧは適切な保護基である（式Ｆ(ａ)及びＦ(ｂ)）。）の化合物は、スキーム４に示されるように調製され得る。式Ｇ（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義した通りである。）の化合物は、酸性又は塩基性の条件下のいずれかにおいて、適切な溶媒中、２５〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃の温度範囲で、式Ｈ（式中、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の試薬を使用して濃縮され、式Ｆ(ａ)及びＦ(ａ)’（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6 、Ｒ7 及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物を与える。適切な塩基性条件は、メタノール、エタノールなどのような溶媒中のピロリジン又はトリエチルアミンのような有機アミンを含む。好ましい塩基性条件は、例えば、９０〜１２０℃、好ましくは約１１０℃の温度範囲で酢酸中のトリフルオロ酢酸を含む。化合物Ｇと化合物Ｈとの反応を塩基性条件下で行うとき、一般的にＦ(ａ)に対応する位置異性体が唯一の単離生成物である。酸性条件下では、両方の位置異性体のアルケン、Ｆ(ａ)及びＦ(ａ)’が単離され得、この比率は反応条件及びＲ6の正体及び位置に依存して変化する。Ｒ6がＨのとき、この比率は一般的に１：１である。式Ｆ(ａ)及びＦ(ａ)’（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物は、スキーム４に示されるように、標準的水素化条件を使用して又は水素化金属を還元する試薬を使用して還元され、式Ｆ(ｂ)（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物を与える。室温でメタノール又はエタノール中で炭素上のパラジウム又は白金のような適切な触媒を使用して水素化による還元が好ましい。上述した一連の反応において、プロドラッグＰＧが常に存在する必要はないが、それゆえに、式IIの化合物は、ＰＧがＨで置き換えられた式Ｇの化合物から直接得ることができる。
【化８】
Figure 0004505773
【００３９】
式Ｆ（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りであり、----は単結合又は二重結合のいずれかであり、ＺはＣであり、ＸはＮである（式Ｆ(ｃ)及びＦ(ｄ)）。）の化合物は、スキーム５に示されるように調製され得る。式Ｊ（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義した通りであり、ＰＧはトシレートのような適切な脱離基であり、Ｙはハロ好ましくはクロロのような脱離基ある。）の化合物を、標準的パラジウム−触媒クロス−カップリング条件下で、例えば式Ｋ及びＫ’（式中、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りであり、Ｒは Ｃ1-4アルキルである。）の化合物と反応させ、式Ｆ(ｃ)及びＦ(ｃ)’（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物を与え得る。水素化スズ（スタンナン）の代わりに、他の金属カップリング試薬、例えば、ホウ酸、クロロ亜鉛などが使用できることが、理解される。好ましいカップリング条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在において、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性溶媒中でインダゾール及び複素環式金属試薬を還流することを含む。式Ｆ(ｃ)及びＦ(ｃ)’（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物は、標準的水素化条件を使用して又は上述したような水素化金属を還元する試薬を使用して還元されて、式Ｆ(ｄ)（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物を与える。
【化９】
Figure 0004505773
【００４０】
式Ｆ（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りであり、ＸはＣＲ17でありここでＲ17は式Ｉで定義した通りであり、ＺはＮであり、----は単結合である（式Ｆ(ｅ)）。）の化合物は、スキーム６に示されるように調製される。式Ｍの化合物又は式Ｎの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義した通りであり、ＰＧはアセテート又はトシルのような適切な保護基である。）は、２５〜１２０℃の温度範囲で、トルエン及びベンゼンのような不活性触媒中でｐ−トルエンスルホン酸又はカンファスルホン酸のような酸の触媒量の存在下で、式Ｏ（式中、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物と反応させ、式Ｆ(ｅ)（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りであり、ＰＧは適切な保護基である。）の化合物を与える。好ましい条件は、還流温度でトルエン中ｐ−トルエンスルホン酸である。
【化１０】
Figure 0004505773
【００４１】
式Ｆ（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りであり、Ｚ及びＸは両方ともＮであり、----は単結合である（式Ｆ(ｆ)）。）の化合物は、スキーム７に示されるように調製され得る。式Ｊ（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義した通りであり、Ｙはハロ好ましくはクロロのような適切な脱離基であり、ＰＧはアセテート又はトシル好ましくはトシルのような適切な保護基である。）の化合物は、２５〜１５０℃の温度範囲で、溶媒に溶かさないで又は不活性溶媒中のいずれかで、式Ｏ（式中、Ｒ6、Ｒ7及びｎは式Ｉで定義した通りである。）の化合物と反応し得る。その反応は、好ましくは、１００〜１３０℃の温度範囲で溶媒に溶かさないで行われる。
【化１１】
Figure 0004505773
【００４２】
式Ｉの化合物（式中、ＸはＣＲ17であり、ここでＲ17はＣ1-6アルキルおよびベンジルから選択される）は、式Ｉまたは式Ｆの化合物（式中、ＸはＣＲ17でありおよびＲ16はＨである）をｎ−ブチルリチウムのような強塩基で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−１００から０℃（好ましくは−７８℃）の範囲の温度で処理し、次いで式Ｒ17−Ｙ（式中、Ｒ17はＣ1-4アルキルおよびベンジルであり、Ｙはブロムのような適当な脱離基である）の試薬を添加し、さらに室温で温めることにより製造できる。
【００４３】
式Ｇの化合物（式中Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義したとおりであり、ＸはＣＲ17であり、ここでＲ17は式Ｉで定義したとおりである）は、市販入手可能であるか標準法により製造できる。例えば、式Ｇの化合物は周知のフィッシャーインドール合成法（Ｍａｒｃｈ，Ｊ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８５、ｐ．１０３２−１０３３、引例としてここに示す。）を使用して、またはスキーム８に示した方法を使用して製造できる。式Ｐ（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義したとおりである）の４位置換アニリンを、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アルコール性溶媒中、６０から１００℃の範囲の温度で処理することにより式Ｓの中間体が提供される。好ましい条件はエタノール中約８０℃での重炭酸ナトリウムの使用である。式Ｓの中間体は、式Ｔ（式中、Ｒは例えばメチルまたは（好ましくは）トリフルオロメチルである）の試薬の存在下、６０から１００℃の範囲の温度で環化することにより式Ｕのインドールが提供される。好ましい条件は還流温度でのトリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸である。最後に、式Ｕの化合物を標準的な脱保護条件下、例えばアルコール性溶媒中の水酸化アルカリで処理して式Ｇ（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義したとおりであり、およびＸはＣＲ17であり、ここでＲ17は式Ｉで定義したとおりである）のインドールが提供できる。この反応の好ましい条件は室温でのエタノール中の水酸化カリウムである。式ＰおよびＱの試薬は市販入手可能であるかまたは当業界で確立された手法に類似の方法を使用して製造できる。
【化１２】
Figure 0004505773
【００４４】
式Ｊの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義したとおりであり、Ｙは適当な脱離基であり、ＰＧは適当な保護基である）は、以下のスキーム９に示すような標準的な保護基導入法を使用して対応する非保護化合物Ｖから製造できる。例えば、トシル基の導入は、トリエチルアミンのような塩基の存在下メチレンクロライドのような不活性溶媒中、０から６０℃の範囲、好ましくは室温でトシルクロライドを使用して簡便に実施できる。
【化１３】
Figure 0004505773
【００４５】
式Ｖの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4は式Ｉで定義したとおりであり、およびＹは適当な脱離基である）は、市販入手可能であるかまたは、Organic Synthesis, ed.Homing, E. C. John Wiley & Sons, 1955, vol.3, p.475-479；または Baker, R. et al. EP494,774 に記載されたような標準的なイミダゾール合成法を使用して製造できる。
式Ｉの化合物（式中、ＸはＮである）の別の合成法をスキーム１０に示している、これは、Baker, R.et al. EP494,774 に詳細に記載された方法に類似の方法である。式Ｗの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----およびＺは式Ｉで定義したとおりであり、およびＤは容易に置換可能な基、例えばＣ1-4アルカノイルオキシ基（適切にはアセトキシ）またはアリールスルホニル基（適切にはトシル）である）は、適当な有機溶媒中高められた温度で、例えば約１４０℃で、キシレンと２，６−ルチジンとの混合物、または約１７０℃の温度を必要とする溶融下で環化でき、式Ｘの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----およびＺは式Ｉで定義したとおりである）を提供する。従って、式Ｉの化合物は前記した方法を使用して式Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのいずれかの試薬との反応により式Ｘの化合物から得られる。
【化１４】
Figure 0004505773
【００４６】
Ｄがアセトキシである場合、式Ｗの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----およびＺは式Ｉで定義したとおりである）は、式Ｙの対応するカルボニル化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----およびＺは式Ｉで定義したとおりである）またはその保護した誘導体を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、有利にはピリジン中還流温度で反応させ、次いでスキーム１１に示すような、適切には室温でメチレンクロライド中で４−ジメチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸を使用するアセチル化により製造できる。
【化１５】
Figure 0004505773
【００４７】
スキーム１２に示すように、式Ｙの化合物のＮ−ホルミル保護誘導体（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----およびＺは式Ｉで定義したとおりである）は、式ＡＡのインドール（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----およびＺは式Ｉで定義したとおりであり、およびＸはＣＨである（例えば式Ｆの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、----およびＺは式Ｉで定義したとおりであり、およびＸはＣＨである）から保護基を除去することにより得られる））のオゾン分解、続く好ましくはジメチルスルフィドを使用する還元処理により製造できる。
【化１６】
Figure 0004505773
【００４８】
二環式ピペリジノンＨおよびピペリジンＯ（式中、Ｒ6、Ｒ7およびｎは式Ｉで定義したとおりである）は、市販入手可能であるかまたは当業界で公知の方法を使用して製造できる。例えば、式Ｈの二環式ピペリジノンは、King, F. D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1986：447-453 に記載された方法に従って製造でき、そして式Ｏの二環式ピペラジンは、Power, P. et al. US 5, 576, 314；Saleh, M. A. et al. J. Org. Chem. 58, 1993：690-695；Urban, F. J. Heterocyclic Chem. 32, 1995：857-861；Bright, G. et al. WO90/08148；de Costa, B. R. et al. J. Med. Chem. 36, 1993：2311-2320；および Botre, C.et al. J. Med. Chem. 29, 1986：1814-1820 に記載された方法に従って製造できる。二環式ピペリジンＫは、標準化学、例えばケトンをリチウムジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基およびＮ−フェニルトリフリイミドまたはトリフリック無水物のような適当なトリフレート試薬と反応させ、得られたトリフレートを例えばパラジウム触媒およびビス（トリアルキル錫）と処理することによる式Ｋの化合物への変換により、ピペリジノンＨから製造できる。別法として、二環式ピペリジンＫは、式Ｈのトシルヒドラゾン化合物を形成し、標準シャピロ（Shapiro ）条件のビニルアニオンのトラップ法を使用してトリブチル錫クロライドのような適当な試薬を使用して製造できる。
【００４９】
式Ｉの化合物の製造方法に対する前記した一連の反応は改変できることは当業者であれば理解されるであろうことに留意すべきである。例えば、基Ｒ5 はインドールまたはインダゾールの３位に付加する前に分子中に組み込むことができる。さらに、式Ｉの化合物は、公知の化学、例えばアルキル化、アリール化、酸化／還元およびアシル化を利用して、式Ｉの別の化合物に変換でき、所望の置換基Ｒ1からＲ4を得ることができる。
【００５０】
いくつかの場合において、前記した概要の化学は、例えば保護基の使用により置換基として結合した反応性基のような反応性基による副反応を防ぐために改変することができる。これは Protective Groups in Organic Chemistry, ed. Mcomie, J. F. W. Plenum Press, 1973;および Greene, T. W. & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 に記載されたような従来の保護基により達成できる。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製法における中間体および一般式II：
【化１７】
Figure 0004505773
式中、Ｒ5はＨであり、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6〜Ｒ17、Ｘ、Ｚ、ｎ、および----は式Ｉで定義したとおりである、（およびその溶媒和または水和塩）を有する中間体として有用な化合物を提供し、ここで式IIの化合物の実施態様は式Ｉ（Ｒ5を除く）の化合物に対して前記したものである。
【００５２】
式IIの特定な化合物は以下のものである：
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール；
３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール；
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール；
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール；
５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−［（７−Ｒ，Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ；
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II；
５−メトキシ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ；
５−メトキシ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II；
５，７−ジフルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ；および
５，７−ジフルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物、特にＲ5がＣＨ2Ａｒ、ＳＯ2ＡｒおよびＣ（Ｏ）Ａｒから選択される式Ｉの化合物は、同日の継続出願、ここでその内容を引例として組み込む、に記載されたような抗偏頭痛剤として使用される式IIの化合物の製造における中間体として有用である。
【００５４】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物は、レセプター群の中で、５-ＨＴ6レセプターを、例えばグルタメートまたはオピオイドレセプターのようなほかのレセプターサブタイプから識別、特に５-ＨＴ6をほかの５−ＨＴレセプターサブタイプから識別するために使用できる。後者は、５-ＨＴ6レセプターおよび５−ＨＴレセプターサブタイプ（例えば５−ＨＴ2A）の一つの調整物を本発明の５−ＨＴ6選択的化合物とインキュベートし、次いで得られた調整物を例えば［3Ｈ］−セロトニンのような放射標識セロトニンレセプターリガンドとインキュベートすることにより達成できる。次いで５-ＨＴ6レセプターは、より低い放射活性、すなわち他の５−ＨＴレセプターサブタイプより低い [3Ｈ]−セロトニン結合、を示す５-ＨＴ6レセプターを使用して、膜結合活性における相違を測定することにより識別される。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、放射標識形、例えばその構造内への3Ｈまたは14Ｃの組み込み、または125Ｉとの結合により標識されたような標識形態で提供される。本発明の別の態様において、標識形態の化合物は当業界での一般的技術により５-ＨＴ6レセプターリガンドを同定するために使用できる。これはリガンド候補物の存在下レセプターまたは組織をインキュベートし、次いで得られた調整物を［123Ｉ］−１−（４−ヨードフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドールのような等モル量の本発明の放射標識化合物とインキュベートすることにより達成できる。従って５-ＨＴ6レセプターリガンドは、本発明の放射標識化合物により有意に置換されていないことを示す。別法として、５-ＨＴ6レセプターリガンド候補物は、まず本発明の化合物の放射標識形をインキュベートし、次いで得られた調整物を候補リガンドの存在下でインキュベートすることにより同定できる。より強力な５-ＨＴ6レセプターリガンドは、等モル濃度で、本発明の放射標識化合物を置換するであろう。
【００５６】
式Ｉの放射標識化合物は当業界で公知の標準法を使用して製造できる。例えばＲ1からＲ4の一つが放射性ヨウ素またはＡｒが放射性ヨウ素基で置換された式Ｉの化合物は、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中クロラミン−Ｔの存在下での［125Ｉ］ヨウ化ナトリウムのような標準ヨウ素化条件を使用して対応するトリアルキル錫（適切にはトリメチル錫）誘導体から製造できる。トリアルキル錫化合物は、例えば高められた温度、適切には５０から１００℃で、ジオキサンのような不活性溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でのヘキサメチルジ錫のような標準パラジウム触媒スタニル化条件を使用して対応する非放射性ハロ、適切にはヨウ素化合物から製造できる。別法として、トリチウムを、例えばトリチウムガスおよび触媒を使用する式Ｉの化合物に対する適当な前駆体の水素化のような標準技術を使用して式Ｉの化合物中に組み込むこともできる。
【００５７】
式Ｉの化合物は、精神症、精神分裂病、躁鬱病、鬱病、神経障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチングトン疾患のような５-ＨＴ6アンタゴニストの使用を示す種々の疾患の治療のための薬剤として有用である。その別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物が、製薬的に許容される担体と一緒になって５-ＨＴ6レセプター刺激をアンタゴナイズするのに効果的な量で存在する５-ＨＴ6関連医学疾患の治療に有効な医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、５-ＨＴ6レセプターアンタゴニストを示す医学疾患の治療法を提供し、その治療法は、患者に５-ＨＴ6レセプター刺激をアンタゴナイズするのに効果的な量の式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される担体を投与する工程からなる。
【００５８】
医薬品における使用に対し、本発明の化合物は標準的な医薬組成物として投与できる。従って本発明は、さらなる態様として、製薬的に許容される担体および式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物あるいは水和物の標的疾患の治療に有効な量からなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物はいずれの簡便な投与経路、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、鼻孔、直腸、パッチ、ポンプまたは経皮投与により投与でき、医薬組成物はそれに応じて処方される。
【００５９】
経口的に投与したときに活性である式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩は、液剤、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、あるいは錠剤、カプセルおよびロゼンジのような固剤として処方できる。液体処方剤は一般に化合物または製薬的に許容される塩の適当な製薬的液状担体、例えばエタノール、グリセリン、非水溶性溶媒、例えばポリエチレングリコール、オイル、または水の懸濁剤、保存剤、香味剤または着色剤との懸濁液または溶液からなる。錠剤の組成物は固体処方剤の製造に通常使用されるいずれの適当な製薬的担体を使用して製造できる。そのような担体の例はステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロースおよびセルロースである。カプセル剤の組成物は通常の内包手法を使用して製造できる。例えば、活性成分を含有するペレットは標準担体を使用して製造でき、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填できる；別法として、分散剤または懸濁剤はいずれの適当な製薬的担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたはオイルを使用して製造でき、この分散剤または懸濁剤を軟質ゼラチンカプセルに充填する。
【００６０】
典型的な非経口組成物は化合物または製薬的に許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容されるオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはごま油中の溶液または懸濁液からなる。別法として、その溶液は凍結乾燥でき、次いで投与直前に適当な溶媒で再構成できる。
【００６１】
鼻孔投与用組成物はエアゾール、ドロップ、ゲルおよび粉末のように簡便に処方できる。エアゾール処方剤は典型的には生理的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微懸濁液からなり、通常密閉容器中の無菌形での単回量または多数回量で存在し、カートリッジの形態または噴霧装置との使用のための再充填形を取ることができる。別法として、密閉容器は、使用後の廃棄を意図したメータバルブが取り付けられた単回量鼻孔注入器またはエアゾールディスペンサーのような単一分配器であり得る。投与形態がエアゾールディスペンサーからなる場合、圧縮ガスまたはフルオロクロロヒドロカーボンのような有機プロペラントのような圧縮ガスであることができるプロペラントを含有する。エアゾール投与形態はさらにポンプ噴霧器の形態をとることができる。
【００６２】
口腔内または舌下投与に適する組成物は錠剤、ロゼンジおよび香錠であり、ここで活性成分は砂糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体で処方される。直腸投与用組成物は簡便にはココアバターのような従来の座薬基材を含有する座薬形である。
【００６３】
好ましくは、本組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単一投与形態である。適当な単回投与量、すなわち治療有効量は選択した化合物の投与に対する各疾患状態に適当にデザインされた臨床試験の結果の間に決定でき、もちろん所望の臨床試験の終了点により変わり得る。経口投与のための各投薬ユニットは、式Ｉの化合物、またはフリー基材として計算したその製薬的に許容される塩の０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ（および非経口投与のためには０．１から５０ｍｇを含有する）を含有し、初期および途中の治療に適する頻度で投与されるであろう。実験室の使用のために、本発明の化合物は再構成および使用のための包装形態で保存できる。
【００６４】
実験的実施例
実施例１
(ａ) １−アセチル−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］インドール
１−アセトキシ−３−インドロン（ｉｎｄｏｌｏｎｅ）の溶液（３００ｍｇ，１．８８ｍｍｏ１）
乾燥トルエン（１５ｍｌ）中１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナン（４７５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２０ ｍｇ）をディーン−スタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を通して２４時間還流した。混合物を塩化メチレンで希釈し、シリカを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン中７．５％メタノール）で精製して標題化合物を褐色の油状物として得た（１４０ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ．１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ），２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５３−１．４４（ｍ、８Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１６８．１、１３６．９、１３５．５、１２６．２、１２５．５、１２３．１、１１９．３、１１７．０、１０９．４、６２．３、５６．４、５３．５、５１．２、２７．５、２４．２、２１．３。
【００６５】
同様にして、以下の追加の化合物を調製した。
(ｂ) １−アセチル−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−イル］インドール
１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカンから。２７％。褐色油状物。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５３−１．２０（ｍ、９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１６８．１、１３６．７、１３５．５、１２５．５、１２３．１、１１９．３、１１６．９、１０９．２、６０．９、５７．７、５５．６、５４．８、５１．７、２９．７、２５．６、２４．２、２３．９。
【００６６】
実施例２
(ａ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．Ｏ］ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール
メタノール（１０ｍＬ）中１−アセチル−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例ｌａ、１２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１５分間還流した。その後反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、水及びブラインで洗浄し、有機層を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し濃縮して標題化合物を黄色油状物として得た（１０２ｍｇ、１００％）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０１、（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、７Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６５−１．２５（ｍ、９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ：１３５．７、１３２．２、１２２．２、１１９．１、１１８．８、１１１．４、１１０．６、６２．７、５７．４、５３．５、５２．０、５１．８、２７．５、２１．３。
【００６７】
同様にして、以下の追加の化合物を調製した。
(ｂ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−イル］−１Ｈ−インドール
１−アセチル−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例１ｂ）から。８８％。黄色油状物。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６５−１．２４（ｍ、９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１３５．７、１３２．３、１２２．１、１１９．１、１１８．８、１１１．４、１１０．３、６１．３、５８．８、５５．６、５５．２、５２．６、２９．８、２５．７、２４．０。
【００６８】
実施例３
３−クロロ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インダゾール
塩化メチレン中Ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７５０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１．４ｍＬ ９．８３ｍｍｏ１）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して標題化合物を白色固体として得た（８９０ｍｇ、８９％）。
【００６９】
実施例４
(ａ) ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、オクタヒドロインドリジナ−７−オン（King, F. D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1986：447-453, １．０３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（６．６ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で混合し、７２時間還流した。得られた固体を濾過にて収集し、メタノールで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た（１．４８ｇ、７８％）。
【００７０】
同様にして、以下の追加の化合物を調製した。
(ｂ) ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール
５−メトキシ−１Ｈ−インドールから。６３％。
(ｃ) ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール
５−メチル−１Ｈ−インドールから。２１％。
(ｄ) ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール
７−メチル−１Ｈ−インドールから。２４％。
(ｅ) ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール
５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドールから。６５％。
【００７１】
実施例５
(ａ) ５−フルオロ−３−［（７−Ｒ或いはＳ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（主たるジアステレオマー）及び(ｂ) ５−フルオロ−３−［（７−Ｒ或いはＳ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（副次的なジアステレオマー）
エタノール（５ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）と５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４ａ、５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＨ2 雰囲気下に室温で一晩反応させた。反応溶液を濾過しシリカゲルクロマトグラフィで精製した。二つのジアステレオマーが得られた。主たるジアステレオマー（３００ｍｇ、５９％）をジクロロメタン中２％アンモニア／メタノールで抽出し、副次的なジアステレオマー（８８ｍｇ、１７％）はジクロロメタン中１０％アンモニア／メタノールで抽出した。
【００７２】
実施例６
(ａ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール
アルゴン下０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)、３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ中溶液、４０μＬ ０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。その後２−ナフタレンスルホニルクロリド（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えて溶液を２時間攪拌した。それからシリカゲル（２ｇ）及び水２滴を加えて反応をクエンチし、得られたスラリーをシリカゲルカラムにかけた。ジクロロメタン中５％メタノールでの溶出により標題化合物が黄色油状物として得られた。
【００７３】
同様にして、以下の追加の化合物を調製した。
(ｂ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール
１−ナフタレンスルホニルクロリド及び３−［(６−Ｒ，Ｓ)−１，４−ジアザ［(４．３．０)ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
(ｃ) １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］インドール
４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
(ｄ) １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］インドール
４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［（４．３．０）ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
(ｅ) １−（４−Ｃｈｌｏｒｏフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］インドール
４−クロロフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［（４．３．０）ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
(ｆ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３，０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）インドール
４−フルオロフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［（４．３．０）ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
【００７４】
(ｇ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール
４−メトキシフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［（４．３．０）ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
(ｈ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１−（２，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏフェニルスルホニル）インドール
２，５−ジクロロフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
(ｉ) １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］インドール
２−ブロモフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［（４．３．０）ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
(ｊ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１−（フェニルスルホニル）インドール
フェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。；
(ｋ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−ｙｌ］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール
４−メチルフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［（４．３．０）ビシクロノナ−４−イル］−１Ｈ−インドール（実施例２(ａ)）から。黄色油状物。
【００７５】
(ｌ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール
２−ナフタレンスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｍ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール
１−ナフタレンスルホニルクロリド及び３−［(６−Ｒ，Ｓ)−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｎ) １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］インドール
４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｏ) １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］インドール
４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｐ) １−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］インドール
４−クロロフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
【００７６】
(ｑ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）インドール
４−フルオロフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｒ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール
４−メトキシフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｓ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（２，５−ｄｉクロロフェニルスルホニル）インドール
２，５−ジクロロフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｔ) １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］インドール
２−ブロモフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ．インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｕ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（フェニルスルホニル）インドール
フェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
【００７７】
(ｖ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール
４−メチルフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
(ｗ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）インドール
２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルクロリド及び３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカナ−４−ｙｌ］−１Ｈ−インドール（実施例２(ｂ)）から。黄色油状物。
【００７８】
(ｘ) ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及びベンゼンスルホニルクロリドから。４８．２％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ21Ｎ2ＦＯ2Ｓとして： 計算値３９７．１３８６、実測値３９７．１４２４２。
(ｙ) ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから。５６．６％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ26Ｈ23Ｎ2ＦＯ2Ｓとして：計算値４４７．１５４２５、実測値４４７．１５３６６。
(ｚ) ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び２−ナフタレンスルホニルクロリドから。３３％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ26Ｈ23Ｎ2ＦＯ2Ｓとして：計算値４４７．１５４２５、実測値４４７．１５０５４。
【００７９】
(ａａ) ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから。９７％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｆ2０2Ｓとして：計算値４１５．１２９１８、実測値４１５．１３２１６。
(ｂｂ) １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドから。３５％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ20Ｎ2ＢｒＦＯ2Ｓとして：計算値４７５．０４９１１、実測値４７５．０４５３６。
(ｃｃ) １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドから。８５％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ2 2Ｈ20Ｎ2ＢｒＦＯ2Ｓとして：計算値４７５．０４９１１、実測値４７５．０４８０７。
(ｄｄ) ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及びｐ−トルエンスルホニルクロリドから。９６％。 ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ23Ｈ23Ｎ2ＦＯ2Ｓとして：計算値４１１．１５４２５、実測値４１１．１５６８。
(ｅｅ) ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから。５７％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ23Ｈ23Ｎ2ＦＯ3Ｓとして：計算値４２７．１４９１６、実測値４２７．１４７０１。
【００８０】
(ｆｆ) ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２．４，６−ｔｒｉメチルフェニルスルホニル）インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２， ３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び２．４，６−ｔｒｉメチルベンゼンスルホニルクロリドから。４７％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ25Ｈ27Ｎ2ＦＯ2Ｓとして：計算値４３９．１８５５５、実測値４３９．１８６８１。
(ｇｇ) １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５， ８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリドから。８３％。 ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ26Ｈ29Ｎ2ＦＯ2Ｓとして：計算値４５３．２０１２０、実測値４５３．２０３１３。
(ｈｈ) １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール
５−フルオロ−３−［(８ａ−Ｒ，Ｓ)−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び２，５−ジクロロフェニルスルホニルクロリドから。７２％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ19Ｎ2Ｃｌ2ＦＯ2Ｓとして：計算値４６５．０６０６５、実測値４６５．０５９８６。
(ｉｉ) １−（４−クロロフェニルｓｕｉｆｏｎｙｌ）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ａ)）及び４−クロロフェニルスルホニルクロリドから。４６．４％。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ ＭＨ+ Ｃ22Ｈ19Ｎ2Ｃｌ2ＦＯ2Ｓとして：計算値４３１．０９９９６４、実測値４３１．０９８０９。
【００８１】
(ｊｊ) ５，７−Ｄｉフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール
５，７−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｅ)）及びベンゼンスルホニルクロリドから。５６％。
(ｋｋ) ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール
５，７−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｅ)）及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから。４５％。
(ｌｌ) ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール
５，７−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｅ)）及び２−ナフタレンスルホニルクロリドから。４％。
【００８２】
(ｍｍ) ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｂ)）及びベンゼンスルホニルクロリドから。６９％。
(ｎｎ) ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｂ)）及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから。６１％。
(ｏｏ) ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール
５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｂ)）及び２−ナフタレンスルホニルクロリドから。８３％。
【００８３】
(ｐｐ) ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｃ)）及びベンゼンスルホニルクロリドから。５７％。
(ｑｑ) ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｃ)）及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから。５６％。
(ｒｒ) ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール
５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｃ)）及び２−ナフタレンスルホニルクロリドから。６８％。
【００８４】
(ｓｓ) ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｄ)）及びベンゼンスルホニルクロリドから。３２％。
(ｔｔ) ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｄ)）及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから。２６％。
(ｕｕ) ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール
７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４(ｄ)）及び２−ナフタレンスルホニルクロリドから。３３％。
【００８５】
実施例７
(ａ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルフォニル）インダゾール
３−クロロ−１−（４−メチルフェニルスルフォニル）インダゾール（実施例３、１００ｍｇ，０．２３ｍモル）および１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナン（１ｍＬ）を混合し、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムにいれ、メチレンクロライド中５％メタノールで溶出し、淡黄色油状物として表記化合物を得た（１２９ｍｇ、３１％）。
同様にして、以下の追加の化合物を作成した。
(ｂ) ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルフォニル）インダゾール：
１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカンから。淡黄色油状物、３８％
【００８６】
実施例８
５−フロオロ−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロヒドロ−７−インドリジニル）−１−（３−メチルフェニル）インドール
５−フルオロ−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−インドール（実施例４ａ、５０ｍｇ、０．２０ｍモル）および３−ヨードトルエン（６５．４ｍｇ、０．３０ｍモル）を、Ｋ2ＣＯ3（４１．４ｍｇ、０．３０ｍモル）、ＣｕＢｒ（１７．２ｍｇ、０．１２ｍモル）およびＮＭＰ（１ｍＬ）中Ｃｕパウダー（７．８ｍｇ、０．１２ｍモル）と混合し、１６０〜１７０℃で１５時間加熱した。水を加えて反応を止め、得られた固体をろ過して集めた。この固体をジクロロメタンに再度溶解し、セライトでろ過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％アンモニア／ジクロロメタン中メタノール）で精製し、表記化合物を得た（４１ｍｇ、６０．７％）。
【００８７】
実施例９
(ａ) ５−フルオロ−３−［（７−Ｒ，Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（３−メチルフェニル）インドール
５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（３−メチルフェニル）インドール（実施例８、３５ｍｇ、０．１０ｍモル）およびエタノール（２ｍＬ）中１０％Ｐｄ/Ｃ（５０ｍｇ）をＨ2 雰囲気下、室温で一晩反応させた。得られた溶液をろ過し、蒸発させ、ジクロロメタン中２％ ２Ｍアンモニア／メタノールを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た（３．３ｍｇ、９．４％）。
【００８８】
同様にして、下記の追加の化合物を作成した。
(ｂ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（３００ｍｇ、５９％）および (ｃ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II（８８ｍｇ、１７％）：Ｈ2雰囲気下、室温で、５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４ａ、５００ｍｇ、１．９５ｍモル）およびエタノール（５ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）から作成。
(ｃ) ５−メトキシ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（１５２．７ｍｇ、５８．７％）および（ｄ）５−メトキシ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II（４７．１ｍｇ、１８．１％）：Ｈ2 雰囲気下、室温で、５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４ｂ、２５８．２ｍｇ、０．９６２ｍモル）およびエタノール（３ｍＬ）中１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）から作成。
(ｅ) ５，７−ジフルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（９４．７ｍｇ、３３％）および (ｆ) ５，７−ジフルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II（１９．８ｍｇ、７％）：Ｈ2 雰囲気下、室温で、５，７−ジフルオロ−３［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４ｅ、２８９．２ｍｇ、１．０５ｍモル）およびエタノール（３ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）から作成。
【００８９】
実施例１０
(ａ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルフォニル）インドール、異性体Ｉ
５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）の溶液に室温で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２００μＬ、０．０２０ｍモル）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。その後、２−ナフタレンスルフォニルクロライド（３５ｍｇ、０．１５４ｍモル）を加え、この溶液を２時間攪拌した。その後、シリカゲル（２ｇ）および２滴の水を加えて反応を止め、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表記化合物を得た（２７．１ｍｇ、７８％）。
(ｂ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルフォニル）インドール、異性体II（１１．６ｍｇ、６７％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II（実施例９ｃ、１０ｍｇ、０．０３９ｍモル）および２−ナフタレンスルフォニルクロライド（１８ｍｇ、０．０７９ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００μＬ、０．１０ｍモル）から作成。
(ｃ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルフォニルインドール、異性体Ｉ（２５．６ｍｇ、８３％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）およびベンゼンスルフォニルクロライド（２０μＬ、０．０１６ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｄ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルフォニルインドール、異性体II（９．０ｍｇ、５８％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II（実施例９ｃ、１０ｍｇ、０．０３９ｍモル）およびベンゼンスルフォニルクロライド（２０μＬ、０．０１６ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００μＬ、０．１０ｍモル）から作成。
(ｅ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルフォニル）インドール、異性体Ｉ（３１．２ｍｇ、９０％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）および１−ナフタレンスルフォニルクロライド（３５ｍｇ、０．１５４ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
【００９０】
(ｆ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルフォニル）インドール、異性体II（１３．４ｍｇ、７７％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体II（実施例９ｃ、１０ｍｇ、０．０３９ｍモル）および１−ナフタレンスルフォニルクロライド（１８ｍｇ、０．０７９ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００μＬ、０．１０ｍモル）から作成。
(ｇ) ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２，６ジクロロベンゾイル）インドール、異性体Ｉ（２９．８ｍｇ、９０％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７８ｍモル）および２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（３２．４ｍｇ、０．１５４ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｈ) １−ベンジル−５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ（１７．４ｍｇ、６５％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７８ｍモル）およびベンジルブロマイド（２６ｍｇ、０．１５２ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｉ) ５−シクロヘキシルオキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルフォニルインドール（１１．２ｍｇ、４０％）：室温で、５−シクロヘキシルオキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（２０ｍｇ、０．０５９４ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｊ) １−（２，５−ジクロロフェニルスルフォニル）−５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ（３１．２ｍｇ、８６％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）および２，５−ジクロロベンゼンスルフォニルクロライド（２０ｍｇ、０．０８１ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｋ) ５−フルオロ−１−（３−メチルフェニルスルフォニル）−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ（５．７ｍｇ、１８％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）および３−メチルベンゼンスルフォニルクロライド（３０ｍｇ、０．１５７ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
【００９１】
(ｌ) １−（２−クロロベンゾイル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）インドール（１７ｍｇ、５５％）：室温で、５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール（実施例４ａ、２０ｍｇ、０．０７８ｍモル）およびベンゾイルクロライド（２７ｍｇ、０．１５４ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｍ) ５−フルオロ−１−［１−（２−ナフチル）メチル］−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ（４．５ｍｇ、１５％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）および２−（ブロモメチル）ナフタレン（３５ｍｇ、０．１５８ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｎ) ５−フルオロ−１−（１−ナフトイル）−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ（９．３ｍｇ、２９％）：室温で、５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）およびナフトイルクロライド（２９ｍｇ、０．１５３ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
(ｏ) ５−フルオロ−１−[１−（１−ナフチル）メチル]−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ（２７．６ｍｇ、８９％）：室温で、５−フルオロ−３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−インドール、異性体Ｉ（実施例９ｂ、２０ｍｇ、０．０７７ｍモル）および１−（クロロメチル）ナフタレン（２７ｍｇ、０．１５３ｍモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２００μＬ、０．２０ｍモル）から作成。
【００９２】
【表１】
Figure 0004505773
Figure 0004505773
Figure 0004505773
Figure 0004505773
Figure 0004505773
Figure 0004505773
Figure 0004505773
Figure 0004505773
【００９３】
実施例１１：５-ＨＴ6受容体に対する結合親和性
本発明の化合物はすべて特に５-ＨＴ6レセプターを受容できるタイプの細胞を用いて評価した（ヒト５-ＨＴ6レセプターのクロ−ニングとその特徴に関しては、Kohen et al. J. Neurochemistry, 66, 1996: 47-56参照）。アッセイのプロトコルは通常、５-ＨＴ6レセプターを発現している細胞から調製した膜を 3Ｈ−ＬＳＤ（２ｎＭ）と一緒にインキュベートとすることを必要とした。組換え細胞から調製した膜のホモジネートと放射性リガンドとを試験化合物の濃度を高くしながらインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、減圧濾過をした。フィルターを緩衝液で洗浄してから、液体シンチレーション分光測定法を用いてフィルターの放射活性をカウントした。５-ＨＴ6に対する試験化合物の親和性はデータをコンピュータ分析し、放射性リガンドがレセプターに結合するのを５０％阻害するのに必要な化合物の量を求めて決定した。試験化合物の評価は１０-11Mから１０-5Ｍの濃度範囲で行った。比較のためには、５-ＨＴ6に対するクロザピン (clozapine)（Ｋｉ＝３ｎＭ）の親和性を標準として用いた。５−ＨＴ6レセプター に対する親和性は、１００ｎＭの試験化合物の存在下で阻害される放射活性リガンドの結合量（パーセント）で表される。％阻害が大きくなればなるほど、５-ＨＴ6レセプターに対する親和性が大きくなる。本発明で選ばれた化合物は５-ＨＴ6レセプターに関し５０％より大きい％阻害を示した。本発明の化合物で５-ＨＴ6レセプターに対し８０％より大きい％阻害を示した化合物には、例えば、実施例６ａ，６ｂ，６ｃ，６ｄ，６ｅ，６ｆ，６ｇ，６ｇ，６ｈ，６ｉ，６ｊ，６ｋ，６ｌ，６ｍ，６ｎ，６ｐ，６ｕ，６ｖ，６ｘ，６ｙ，６ｚ，６ａａ，６ｂｂ，６ｃｃ，６ｄｄ，６ｅｅ，６ｇｇ，６ｈｈ，６ｉｉ，６ｊｊ，６ｋｋ，６ｌｌ，６ｍｍ，６ｎｎ，６ｏｏ，６ｐｐ，６ｑｑ，６ｒｒ，６ｓｓ，６ｔｔ，６ｊｊ，６ｋｋ，７ａ，７ｂ，９ａ，１０ａ，１０ｂ，１０ｃ，１０ｄ，１０ｅ，１０ｆ，１０ｈ，１０ｉ，１０ｊ，１０ｋの化合物がある。５−ＨＴ6レセプター に対し９５％より大きい％阻害を示した化合物には、例えば、実施例６ａ，６ｂ，６ｃ，６ｄ，６ｅ，６ｆ，６ｇ，６ｇ，６ｈ，６ｉ，６ｊ，６ｋ，６ｌ，６ｍ，６ｖ，６ｘ，６ｙ，６ｚ，６ａａ，６ｂｂ，６ｃｃ，６ｄｄ，６ｉｉ，６ｊｊ，６ｋｋ，６ｌｌ，６ｋｋ，６ｍｍ，６ｎｎ，６ｏｏ，６ｐｐ，６ｑｑ，６ｒｒ，６ｊｊ，６ｋｋ，７ａ，９ａ，１０ｅ，１０ｆ，１０ｉの化合物がある。選択性に関しては、本発明の選ばれた化合物は５-ＨＴ6に対し５０％より大きい％阻害を示したが、他のセロトニンレセプター、具体的には５−ＨＴ2A，５−ＨＴ2c，５-ＨＴ7レセプターに対しては５０％より低い％阻害を示した。具体的な化合物、例えば実施例６ａ，６ｂ，６ｃ，６ｄ，６ｇ，６ｊ，６ｌ，６ｍ，６ｎ，６ｐ，６ｕ，６ｘ，６ｙ，６ｚ，６ａａ，６ｂｂ，６ｃｃ，６ｄｄ，６ｅｅ，６ｇｇ，６ｈｈ，６ｉｉ，６ｌｌ，６ｍｍ，６ｎｎ，６ｏｏ，６ｐｐ，６ｑｑ，６ｒｒ，６ｓｓ，６ｔｔ，６ｊｊ，６ｋｋ，１０ｆ，１０ｂの化合物は５-ＨＴ6レセプターに対しては％阻害が８０％より高く、５−ＨＴ2A，５−ＨＴ2c，５-ＨＴ7レセプターに対しては２０％より低かった。さらに特定すると、実施例６ｍ，６ｘ，６ｚ，６ｌｌ，６ｍｍ，６ｎｎ，６ｏｏ，６ｐｐ，６ｑｑ，６ｒｒ，６ｊｊ，１０ｂの化合物は５-ＨＴ6レセプターに対しては％阻害が９０％より高く、５−ＨＴ2A，５−ＨＴ2C，５-ＨＴ7レセプターに対しては１０％より低かった。
【００９４】
実施例１２：機能性アッセイ
５−ＨＴ6レセプターはアデニル酸シクラーゼによるサイクリックＡＭＰの生産を増大させることによりセロトニンやその他のアゴニストに応答する。いくつかの試験化合物についてはそのアデニル酸シクラーゼ活性に対する効果を以下の方法を用いてアッセイした。
５ＨＴ6レセプターにおいてアンタゴニストとして働く化合物は、アゴニストとして働くセロトニンの効果と拮抗して、その結果セロトニンによるアデニル酸シクラーゼ活性の増進をブロックするだろう。
定常的にヒト５-ＨＴ6レセプターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）とＧ４１８（ゲネチシン２硫酸塩、５００μｇ／ｍｌ）を加えたＤＭＥＭ（ダルベッコの改良イーグル培地）／Ｆ１２（ニュートリエントミックスＦ１２−Ｈａｍ培地）中、６穴プレートで培養した。細胞はアッセイに用いるまで、集密度７０％まで生育させた。
【００９５】
各ウェルの培地を除去し、ウェルを血清を含まない培地で一回洗浄した。ついで、２ｍｌのＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地（０．５ｍＭのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）、０．１％のアスコルビン酸、１０mMのパージリン(pargyline)をふくむＳＦＭ）を各ウェルに加え、３７℃で１０分間インキュベートした。ついで、ＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地をウェルから除き、ａ）セロトニン（最終濃度１μＭ）、ｂ）試験化合物（１００ｎＭと10μＭ、アゴニスト活性を試験するため）、ｃ）試験化合物（１００nMと10μＭ）とセロトニン（最終濃度μＭ、アンタゴニスト活性を試験するため）のいずれかを新しいＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地とともに個別にウェルに加えた。アデニル酸シクラーゼの基礎活性はＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地のみを加えたウェルから求めた。
【００９６】
細胞を３７℃で３０分間ＣＯ2インキュベーター中でインキュベートした後、各ウェルから培地を除いた。ウェルを１ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄したのち、９５％エタノール：５ｍＭＥＤＴＡ（２：１）で処理した（４℃、１時間）。細胞を各ウェルからはがし、それぞれエッペンドルフチューブに移した。チューブは４℃で５分間遠心して上清を新しいエッペンドルフチューブに移し、４℃で保存した。ペレットは捨て、上清はｃＡＭＰ濃度を測定するまで４℃で保存した。各抽出液のｃＡＭＰ含量は２連でＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）により求めた（Amersham Biotrak cAMP EIAキット（Amersham RPN225）を使用）。最終結果はアゴニストについては％基礎応答、アンタゴニストについてはセロトニン応答の阻害％で表した。
【００９７】
セロトニンによるアデニル酸シクラーゼの全体的活性化（Ｓ0）はセロトニン処理細胞中のcAMP濃度（Ｃd）と対照処理細胞のcAMP濃度（Ｃf）の差として求めた。
Ｓ0＝Ｃf−Ｃd
【００９８】
アゴニスト試験化合物によるアデニル酸シクラーゼの正味の活性化（Ｓ）は、薬剤処理細胞中のcAMP濃度（Ｃ）と対照処理細胞中のｃＡＭＰ濃度（ＣＲf）の差として求めた。
Ｓ＝Ｃf−Ｃ
【００９９】
アンタゴニスト試験化合物の存在下でのセロトニンによるアデニル酸シクラーゼの正味の活性化（Ｓs）は、セロトニン−薬剤処理細胞中のcAMP濃度（Ｃs）と対照処理細胞中のｃＡＭＰ濃度（Ｃf）の差として求めた。
Ｓs＝Ｃf−Ｃs
【０１００】
セロトニンがアデニル酸シクラーゼ活性を促進するのをアンタゴニスト試験化合物が阻害するパーセント（％Ｒ）は以下の式で求められる。
％Ｒ＝ (１−Ｓs／Ｓ0)ｘ１００
【０１０１】
本発明の選択化合物、例えば実施例６ｘ，６ｙ，１０ｃ，１０ｅ，１０ａ，１０ｄ，１０ｆ，１０ｂ，６ｂ，６ｊの化合物はセロトニンによるアデニル酸シクラーゼの活性化を押さえることができ、５-ＨＴ6レセプターアンタゴニストとしての挙動を示した。

Claims (28)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004505773
    （式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立的にＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルチオ、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-7アルカノイル、Ｃ2-7アルカノイルオキシ、ニトロ、シアノ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたフラニル、所望により置換されたチエニル、所望により置換されたフェニルオキシ、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ2Ｒ10、ＮＨＣ(ＮＲ12)Ｒ11、Ｃ(ＮＲ13)ＮＲ14Ｒ15、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、ＳＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ホルミル、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群より選ばれたものであり；
    Ｒ5はＳＯ2Ａｒ、Ｃ(Ｏ)Ａｒ、ＣＨ2ＡｒおよびＡｒからなる群より選ばれたものであり；
    Ｒ6は独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、所望により置換されたフェニルおよび所望により置換されたベンジルからなる群より選ばれたものであり；
    Ｒ7は独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたベンジル、所望により置換されたフェノキシおよび所望により置換されたベンジルオキシからなる群より選ばれたものであり；
    ----は単結合または二重結合を表しており；
    ｎは１〜３の整数から選ばれたものであり；
    ＸはＣＲ17およびＮからなる群より選ばれたものであり；
    ＺはＣ、ＣＨおよびＮからなる群より選ばれたものであるが、ただし----が二重結合であるときは、ＺはＣであり、----が単結合であるときは、ＺはＣＨおよびＮから選ばれ；
    Ａｒはフェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ナフチル、キノリルおよびイソキノリルからなる群より選ばれた所望により置換された芳香族基であって、該任意の置換基が独立的に、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3 およびＣＦ3Ｏからなる群のうちの１〜４員より選ばれたものであり；
    Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル およびフェニルからなる群より選ばれたものであるか、Ｒ8とＲ9とはアルキレン鎖、−(ＣＨ2)ｍ− (ｍ＝３〜６）を形成し、それらが結合している窒素と一緒になって４員〜７員環を形成しており；
    Ｒ11はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ＮＨ2 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選ばれたものであり；
    Ｒ12はＨおよびＣ1-6アルキルからなる群より選ばれたものであり；
    Ｒ13はＨおよびＣ1-6アルキルからなる群より選ばれたものであり；
    Ｒ14およびＲ15は独立的にＨおよび Ｃ1-6アルキルからなる群より選ばれたものであるか、Ｒ14とＲ15の一方はＲ13と一緒になってアルキレン鎖、−(ＣＨ2)ｐ− (ｐ＝２または３) を形成して、それらが結合している窒素同士を架橋しており；かつ
    Ｒ17はＨ、Ｃ1-6アルキル およびベンジルからなる群より選ばれたものである）を有する化合物およびその塩、溶媒和物および水和物。
  2. Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が全てＨである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ3が共にＨであり、かつＲ2およびＲ4が独立的にＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群より選ばれたものである請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ4がＨである請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ2 が独立的にＨ、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群より選ばれたものである請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ2およびＲ4が共にＨである請求項３記載の化合物。
  7. Ｒ2がＨであり、かつＲ4が Ｃ1-6アルキルである請求項３記載の化合物。
  8. Ｒ4がメチルである請求項３記載の化合物。
  9. Ｒ1〜Ｒ4が全てＨである請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ6およびＲ7が共にＨである請求項３記載の化合物。
  11. ＸがＣＨおよびＮから選ばれたものである請求項３記載の化合物。
  12. ＸがＣＨである請求項１１記載の化合物。
  13. Ｚ、----およびｎが１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナン、１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンおよびオクタヒドロインドリジンから選ばれた環系を形成するように選ばれたものである請求項３記載の化合物。
  14. Ｒ6およびＲ7が共にＨである請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ5がＳＯ2ＡｒおよびＡｒから選ばれたものであり、Ａｒがフェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ナフチル、キノリルおよびイソキノリルからなる群より選ばれた所望により置換された芳香族基であって、該任意の置換基が独立的に、 ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群のうちの１〜３員より選ばれたものである請求項３記載の化合物。
  16. Ｒ5がＳＯ2Ａｒである請求項１５記載の化合物。
  17. Ａｒがフェニルおよびナフチルから選ばれた所望により置換された芳香族基であり、該任意の置換基が独立的に、 ハロ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＦ3およびＣＦ3Ｏからなる群のうちの１〜３員より選ばれたものであるである請求項１６記載の化合物。
  18. Ａｒが非置換ナフチルである請求項１７記載の化合物。
  19. Ａｒが１−ナフチルおよび２−ナフチルから選ばれたものである請求項１８記載の化合物。
  20. Ａｒが非置換フェニルならびに、 Ｃ1-6アルキル、ハロおよび Ｃ1-6アルコキシから任意に選ばれた１〜３個の置換基で置換されたフェニルより選ばれたものである請求項１７記載の化合物。
  21. Ａｒがフェニル、４−ブロモフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−メチルフェニルおよび２，４，６−トリメチルから選ばれたものである請求項２０記載の化合物。
  22. 下記の群より選択される請求項１記載の化合物：
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
    １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］インドール；
    １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］インドール；
    １−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）インドール；
    １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（４−メチルフェニルフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
    １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
    １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
    １−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）インドール；
    １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）インドール；
    １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インダゾール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インダゾール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−フルオロ−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１−（３−メチルフェニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（７−Ｒ，Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（３−メチルフェニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール、異性体Ｉ；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール、異性体II；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール、異性体Ｉ；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール、異性体II；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール、異性体Ｉ；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール、異性体II；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）インドール、異性体Ｉ；
    １−ベンジル−５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ；
    ５−シクロヘキシルオキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ；
    ５−フルオロ−１−（３−メチルフェニルスルホニル）−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ；
    １−（２−クロロベンゾイル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ；
    ５−フルオロ−１−［１−（２−ナフチル）メチル］−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ；
    ５−フルオロ−１−（１−ナフトイル）−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ；
    ５−フルオロ−１−［１−（１−ナフチル）メチル］−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］インドール、異性体Ｉ。
  23. 下記の群より選択される請求項２２記載の化合物：
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
    １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］インドール；
    １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．３．０］ビシクロノナ−４−イル］−１−（４−メチルフェニルフェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
    １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
    １−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）インドール；
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドール；
    １−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    １−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］インドール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ７−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール、異性体II；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール、異性体II。
  24. 下記の群より選択される請求項２３記載の化合物：
    ３−［（６−Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザ［４．４．０］ビシクロデカン−４−イル］−１−（１−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−フルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５，７−ジフルオロ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メトキシ−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−フェニルスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−１−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−メチル−３−［（８ａ−Ｒ，Ｓ）−１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル］−２−ナフタレンスルホニルインドール；
    ５−フルオロ−３−［（７Ｒまたは７Ｓ）（８ａ−Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロ−７−インドリジニル］−１−（２−ナフタレンスルホニル）インドール、異性体II。
  25. 医薬的に許容できる担体と５-ＨＴ6受容体に有効に拮抗する量の式Ｉの化合物とからなる医薬組成物。
  26. 医薬的に許容できる担体と５-ＨＴ6受容体に有効に拮抗する量の請求項３記載の化合物とからなる医薬組成物。
  27. 医薬的に許容できる担体と５-ＨＴ6受容体に有効に拮抗する量の請求項１０記載の化合物とからなる医薬組成物。
  28. 医薬的に許容できる担体と５-ＨＴ6受容体に有効に拮抗する量の請求項２２記載の化合物とからなる医薬組成物。
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