FI111367B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet - Google Patents

Description

111367

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksi-alkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-(aryylioksialkyyli)-heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja geometristen ja optisten isomeerien 10 ja raseemisten seosten valmistamiseksi,

R

.h-,chAo^e, Λ^Αχ-ν jossa kaavassa 20 X on 0, S tai NH; Y on vety tai halogeeni; n on 2, 3 tai 4; ja R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkoksia tai alempaa alkanoyyliä.

25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä anti- psykoottisina aineina ja serotoniinin uudelleentalteenoton inhibiitteinä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä yhdisteitä ovat ne, joilla on kaava II' 30 ,,,

35 ^X'N

2 111367 jossa R2 on vety tai alempi alkyyli ja X ja Y ovat kuten edellä on määritetty.

Yhdisteet, joilla on kaava (III) 10 jossa Y ja R2 ovat kuten edellä on määritetty, ovat hyödyllisiä välituotteina kaavan II' yhdisteiden valmistuksessa .

Yhdisteet, joilla on kaava IV 15 0 Rz (IV) 20 jossa R2 ja Y ovat kuten edellä on määritetty, ovat hyödyllisiä välituotteina kaavan II' ja III yhdisteiden valmistuksessa.

Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne,

O

II

25 joissa X on O tai S, n on 3 ja R on OCH3 ja -C-alkyyli.

Edullisimpia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne,

O

II

joissa X on O, n on 3 ja R on OCH3 ja -C-CH3.

Julkaisussa ja liitetyissä patenttivaatimuksissa 30 annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaikki geometriset ja optiset isomeerit ja raseemiset seokset, kun tällaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy, kuten myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja sol-vaatit, kuten hydraatin.

35 3 111367

Edeltävissä määritelmissä termi "alempi" tarkoittaa, että kuvattava ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia.

Termi "alkyyli" viittaa haarautumattomaan tai haarautuneeseen hiilivetyketjuun, joka ei ole missään kohdassa 5 tyydyttämätön, esimerkiksi metyyliin, etyyliin, isopro-pyyliin, 2-butyyliin, neopentyyliin, n-heksyyliin jne.

Termi "alkoksi" viittaa yksiarvoiseen substituent-tiin, joka koostuu alkyyliryhmästä sitoutuneena eetteri-hapen kautta, jonka vapaa valenssisidos on eetterin hapes-10 ta, esim. metoksiin, etoksiin, propoksiin, butoksiin, pen-toksiin jne.

Termi "halogeeni" viittaa halogeeniryhmän, johon kuuluvat fluori, kloori, bromi ja jodi, jäseneen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 15 että yhdiste, jonka kaava on

NH

20 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on L_R' (XII)

Z-(CH2)n-0'^^J

jossa Z on kloori tai bromi ja n, R ja R' tarkoittavat 30 samaa kuin edellä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan seu-raavalla tavalla. Substituentit ovat kuten edellä on määritetty ellei toisin ilmoiteta.

4 111367

Aldehydi, jolla on kaava

CHO

saatetaan reagoimaan ortoformiaatin kanssa katalyyttisen määrän p-tolueenisulfonihappoa läsnä ollessa antamaan yh-10 diste (V), jolla on kaava OR3 1 -CC'"’ jossa R3 on alempi alkyyli. Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti alempi alkanoli -liuottimessa, kuten etanolissa, me-tanolissa jne. lämpötilassa 0 - 50 °C 10 - 24 tunnin aika-20 na.

Tämän jälkeen yhdiste V saatetaan reagoimaan fosfo-ryloivan aineen, kuten trietyylifosfiitin kanssa ja boo-ritrifluoridieteraatin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa antamaan yhdiste VI, jolla on kaava 25 ^OCH2CH3 o=p-och2ch3 (vi) Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti lämpötilassa -25 °C -huoneenlämpötila 10 - 30 tunnin aikana.

35 5 111367

Yhdiste VI saatetaan reagoimaan n-butyylilitiumin tai muiden sopivien aineiden, kuten litiumdi-isopropyyli-amidin ja tropinonin, kanssa, jolla on kaava n-ch3 Λ

antamaan yhdiste, jolla on kaava VII

10 0CfV^/N-CH3 15

Tavallisesti tämä reaktio tapahtuu sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilassa -78 °C - huoneenlämpötila 10 - 30 tunnin aikana.

20 Yhdiste VII saatetaan reagoimaan vesipitoisen HCl:n kanssa asetonissa palautusjäähdyttäen 2-8 tuntia antamaan yhdiste VIII, jolla on kaava 30 Yhdiste VIII on välituote, jota tavallisesti käytetään tämän keksinnön pääyhdisteiden valmistuksessa.

6 111367

Yhdisteiden, joissa X on -O-, valmistus

Yhdisteitä, joilla on kaava ' , 10 joita käytetään keksinnön bentsisoksatsolisubstituoitujen yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa seuraavasti.

Yhdiste VIII saatetaan reagoimaan hydroksyyliamii-nihydrokloridin ja ammoniumasetaatin kanssa antamaan keksinnön yhdiste IX, jolla on kaava 15

HO

N 7-—^/ N'R2 y 20 Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti palautusjäähdyttäen 3 -25 tunnin aikana liuottimen, kuten vesipitoisen etanolin, metanolin jne. läsnä ollessa.

25 Yhdiste IX syklisoidaan käyttäen emästä, kuten nat- riumhydroksidia tai natriumetoksidia kuumentaen palautus-jäähdyttäen antamaan yhdiste X, jolla on kaava

O-N

35 Tämä reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa jne. 2-10 tunnin aikana.

7 111367

Yhdiste X voi myös läpikäydä metyyliryhmän lohkaisun saattamalla se reagoimaan vinyylikloroformiaatin tai muun sopivan demetylointiaineen kanssa ja kuumentaen sitten palautusjäähdyttäen vahvan hapon läsnäollessa antamaan 5 yhdisteen XI, jolla on kaava ν'ΐλ^Γ

0 - N M

Reaktio vinyylikloroformiaatin kanssa tapahtuu halogenoi-dussa hiilivetyliuottimessa, kuten 1,2-dikloorietaanissa 15 tai kloroformissa 2-10 tunnin aikana. Reaktio vahvan hapon, kuten HCl:n kanssa tapahtuu myös palautusjähdytysläm-pötilassa sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa 1-5 tunnin aikana.

Yhdiste XI saatetaan reagoimaan kaliumkarbonaatin ja 20 yhdisteen XII kanssa, jolla on yleinen kaava

R

z-(Ch2)„— (XII)

25 N

R’ jossa Z on kloori tai bromi ja n on 2, 3 tai 4, antamaan keksinnön kohteena olevat bentsisoksatsolit, joilla on kaava 30 r .___^.N-tCH^O—(Ia) 35 I* 8 111367 Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti sopivassa liuot-timessa, kuten asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa jne. valinnaisesti käyttäen katalyyttistä määrää kaliumjodidia palautusjäähdyttäen 10 - 30 tuntia.

5 Yhdisteiden, joissa X on -N-valmistus

H

Yhdisteitä, joilla on kaava

N-N M

H

15 joita käytetään keksinnön indatsoyyli-substituoitujen yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa seuraavasti.

Yhdiste VIII saatetaan reagoimaan hydratsiinihyd-raatin kanssa standardiolosuhteissa sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa antamaan yhdiste XIII, 20 jolla on kaava NH2 l N ^N-CH3 Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti palautusjäähdyttäen 4 - 30 20 tunnin aikana.

Yhdiste XIII syklisoidaan saattamalla hydratsoni ja kaliumkarbonaatti reagoimaan sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa antamaan yhdiste XIV, jolla on kaava 35 9 111367 5 * Η

Tavallisesti reaktio toteutetaan lämpötilassa 90 °C - palautus jäähdytyslämpötila 4-20 tunnin aikana.

10 Yhdiste XIV saatetaan reagoimaan kaliumkarbonaatin ja syaanibromidin kanssa muodostamaan välituote XV, jolla on kaava

^^/N-CEN

15 y'W"n'N (xv)

H

20 Tämä reaktio toteutetaan dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyylisul-foksidissa ympäristön lämpötilassa 2-20 tunnin aikana.

Yhdiste XV pelkistetään sitten metallihydridin, esim. litiumalumiinihydridin, kanssa, antamaan yhdisteen 25 XVI, jolla on kaava v-On^”" 30

H

Tavallisesti reaktio toteutetaan eetteripitoisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä 35 palautusjäähdytyslämpötilassa 1-5 tunnin aikana.

10 111367

Yhdiste XVI, kohteena olevien indatsolien välitön prekursori, saatetaan reagoimaan yhdisteen XII kanssa antamaan keksinnön kohteena olevia indatsoleja, joilla on kaava

5 R

10

H

Tämä reaktio tapahtuu pääosin samoissa olosuhteissa kuin keksinnön kohteena olevan bentsisoksatsolisubstituoidun 15 yhdisteen valmistuksessa.

Yhdisteiden, joissa X on -S-, valmistus Yhdisteitä, joilla on kaava

S -N

joita käytetään kaavan (I) mukaisten bentsisotiatsolyyli-25 yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa seuraavasti.

Yhdiste VIII saatetaan reagoimaan rikin kanssa am-moniakkiliuoksessa liuottimessa, kuten 2-metoksietanolissa, antamaan yhdiste XVII, jolla on kaava 30 / |1 /N—CH3 (XVII) v'W=f

S -N M

35 11 111367

Tavallisesti tämä reaktio tapahtuu lämpötilassa n. 100 -180 °C 2 - 5 tunnin aikana.

Tämän jälkeen yhdiste XVII saatetaan reagoimaan vinyylikloroformiaatin ja kaliumkarbonaatin kanssa palau-5 tusjäähdyttäen sopivassa liuottimessa, kuten dikloori-etaanissa 2-10 tunnin aikana, ja saatu tuote saatetaan edelleen reagoimaan HCl:n kanssa etanolissa palautusjäähdyttäen standardilohkaisureaktiossa muodostamaan yhdisteen XVIII, jolla on kaava 10 Y (XVIII) S -N ^ 15

Yhdiste XVIII, kohteena olevien bentsisotiatsolien välitön prekursori, alkyloidaan edellä kuvatulla tavalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä psykoosien hoidossa, johtuen niiden kyvystä tuoda esiin 20 antipsykoottisia vaikutuksia eläimissä. Antipsykoottinen aktiivisuus määritettiin hiirien kiipeilykokeessa menetelmällä, joka vastaa niitä, joita ovat kuvanneet P. Protais et ai. julkaisussa Psychopharmacol., 50:1 (1976) ja B.

Costall. Eur. J. Pharmacol. 50^:39 (1978).

25 CK-1 uroshiiriä (23 - 27 g) pidetään ryhmässä stan- dardilaboratorio-olosuhteissa. Hiiret pannaan yksittäin metalliverkkohäkkeihin (4" x 10") ja annetaan yhden tunnin ajan sopeutua ja tutkia uutta ympäristöä. Sitten apomor-fiinia injektoidaan ihonalaisesti 1,5 mg/kg:n annos, joka 30 aiheuttaa kiipeämistä kaikissa hiirissä 30 minuutin ajan. Yhdisteitä, joiden antipsykoottista aktiivisuutta testataan, injektoidaan vatsakalvon sisäisesti tai annetaan oraalisina annoksina eri aikoina, esim. 30 minuuttia, 60 minuuttia jne. ennen altistamista apomorfiinille pikakoe-35 annoksella 10 - 60 mg/kg. Kiipeilyn arvioimiseksi kolme lu- 12 111367 kemaa otetaan ylös 10, 20 ja 30 minuuttia apomorfiinin antamisen jälkeen seuraavan asteikon mukaisesti:

Kiipeilykäyttäytyminen

Hiirillä on: Tulos 5 4 käpälää alustalla (ei kiipeilyä) 0 2 käpälää seinällä (nousua takajaloille) 1 4 käpälää seinällä (täydellistä kiipeilyä) 2

Hiirien jatkuvaa kiipeilyä ennen apomorfiini-injektion antamista ei oteta huomioon.

10 Täysin kehittyneessä apomorfiinisessa kiipeilyssä eläimet roikkuvat häkin seinämissä, melko liikkumattomina, pitkiä ajanjaksoja. Kun taas kiipeily, johtuen pelkästä liikkuvuuden stimuloinnista kestää tavallisesti ainoastaan muutamia sekunteja.

15 Kiipeilytulokset lasketaan yksittäin (maksimitulos: β/hiiri kolmella lukemalla) ja kontrolliryhmän kokonaistulos (apuaine vatsakalvon sisäisesti - apomorfiini ihonalaisesti) on asetettu 100 %:iin. ED5o-arvot 95 %:n luotet-tavuusrajoilla, laskettuna lineaarisella regressioanalyy-20 sillä, kaavan (I) mukaisista edullisista yhdisteistä, kuten myös standardi antipsykoottisesta aineesta, on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1

Yhdiste Hiiren kiipeilykoe 25 (ED50 mg/kg, ip) [4-[3-[3-[6-fluori-1,2-bentsisoksat- 5,0 sol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan- 8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]eta-30 noni monohydrokloridi [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol- 12,5 3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-fumaraatti 35 klotsapiini (vertailuaine) 8,1 13 111367

Antipsykoottinen reagointi saavutetaan kun kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa tehokkaana, oraalisena, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena tai laskimonsisäisenä annoksena 0,01 -5 50 mg/kg elopainoa/päivä. On kuitenkin ymmärrettävä, että mille tahansa kyseiselle potilaalle spesifiset annosalueet tulisi säätää yksilöllisen tarpeen mukaisesti ja riippuen edellä mainittua yhdistettä antavan henkilön tai antamista valvovan henkilön ammattimaisesta harkintakyvystä. On 10 edelleen ymmärrettävä, että tässä esitetyt annokset ovat ainoastaan esimerkinomaisia eikä niitä tule pitää millään tavalla keksinnön käyttöä tai piiriä rajoittavina.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös olla hyödyllisiä masennuksen ja/tai pakonomaisen mielijohde-15 häiriön hoidossa, johtuen niiden kyvystä inhibitoida serotoniinin uudelleentalteenottoa.

Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että potilaat, joilla on serotonerginen vajaatoiminta, muodostavat masentuneiden potilaiden biokemiallisen alaryhmän. Toiset väit-20 tävät, että muuttunut serotonerginen toiminta määrittää muutoksen, joka on yhteydessä pakonomaiseen mielijohde-häiriöön .

Tämä aktiivisuus määritettiin kokeessa, jossa mitataan 3H-serotoniinin talteenottoa rotan koko aivoissa ja 25 hypotalamiittisissa synaptosomeissa. Seuraavassa kuvattua koetta käytetään biokemiallisena pikakokeena mahdollisille masennusta vastustaville aineille, jotka estävät serotoniinin (5-hydroksitryptamiinin [5HT]) talteenottoa.

[3H]-5HT-kuljetuksen on kuvattu tapahtuvan keskus-30 hermoston kudoksessa ja on havaittu olevan imeytyvä, natrium- ja lämpötilariippuvainen, jota inhiboi ouabaiini, me-taboliset inhibiitit, tryptamiinianalogit ja trisykliset masennusta vastustavat aineet.

14 111367

Menetelmä A. Eläimet

Urospuoliset CR Wistar rotat B. Reagenssit 5 1. Krebs-Henseleit bikarbonaattipuskuri, pH 7,4 (KHBB):

Valmista 1 litran panos, joka sisältää seuraavat suolat.

grammaa/1 mM

10 NaCl 6,92 118,4 KC1 0, 35 4,7

MgS04.7H20 0,29 1,2 KH2PO4 0,16 2,2

NaHC03 2, 10 24,9 15 CaCl2 0,14 1,3

Ennen käyttöä lisää: dekstroosia 2 mg/ml 11,1

Iproniatsidifosfaattia 0,30 mg/ml 0,1

Panosta ilmastetaan 60 minuuttia 95-%:isella 20 02/5-%:isella C02, pH tarkistetaan, jotta varmistuttaisiin että se on 7,4 + 0,1.

2. Lisää 0,32 M sakkaroosia: 21,9 g sakkaroosia, 200 ml:ksi.

3. 0,1 mM liuos, jossa on serotoniinikreatiniinia 25 SO4, valmistetaan 0,01 N HCl:ssä. Tätä käytetään laimentamaan radioaktiivisesti merkityn 5HT:n spesifistä aktiivisuutta .

4. 5- [ 1,2-3H(N)]-hydroksitryptamiinikreatiniini-sulfaattia (serotoniini) spesifinen aktiivisuus 20 - 30 30 Ci/mmoolia, käytetään.

Lopullinen haluttu 3H - 5HT pitoisuus kokeessa on 50 nM. Laimennustekijä on 0,8. KHBB valmistetaan sisältämään 62,5 nM [3H]-5HT.

Lisää 100 ml:aan KHBB.

15 111367

A) 56,1 μΐ 0,1 mM 5HT = 56,1 nM

B) 0,64 nmoolia 3H-5HT = 6,4 nM

62,5 nM

5. Useimmille näytteille valmistetaan 1 mM liuos 5 koeyhdistettä sopivassa liuottimessa ja laimennetaan sarjassa niin, että näytealueiden loppupitoisuus on 2 x 10-8 -2 x 10“5 M. Seitsemää pitoisuutta käytetään jokaista koetta kohti.

C. Kudosvalmiste 10 Urospuolisilta Wistar-rotilta katkaistaan kaula ja aivot poistetaan nopeasti. Joko koko aivot, lukuunottamatta pikku aivoja, tai hypotalamus punnitaan ja homogenisoidaan yhdeksässä tilavuudessa jääkylmää 0,32 M sakkaroosia käyttäen Potter-Elvejhem -homogenisoijaa. Homogenaattia 15 sentrifugoidaan 1000 g:ssä 10 minuuttia 0 -4 °C:ssa. Kirkas kerros (Si) dekantoidaan ja käytetään talteenoton määrittämisessä.

D. Koe

800 μΐ KHBB + [3H]-5HT

20 20 μΐ liuotinta tai tarkoituksenmukaista lääkettä 200 μΐ kudossuspensiotiivistettä

Putkia inkuboidaan 37 °C:ssa 95 % Ο2/5 % CO2 -ilmakehässä viisi minuuttia. Jokaista koetta kohti inkuboidaan kolme putkea 20 plrlla liuotinta 0 °C:ssa jäähauteessa.

25 Kaikkien putkien inkuboinnin jälkeen niitä sentrifugoidaan välittömästi 4 000 g:ssä 10 minuuttia. Kirkas liuos imetään ja pelletit liuotetaan lisäämällä 1 ml liuottavaa ainetta (Triton X-100 ja 50 % etanolia, 1:4 tilav./tilav.). Putkia pyöritetään voimakkaasti, dekantoidaan tuikelaskuriampul- 30 leihin ja lasketaan 10 ml:ssa Liquiscint tuikelaskurise-koitusta. Aktiivinen talteenotto on ero cpm:n 37 °C:ssa ja 0 °C:ssa, välillä. Prosentuaalinen inhibitio jokaiselle lääkepitoisuudelle on kolmen määrityksen keskiarvo. IC50-arvot johdetaan log-probit-analyysistä.

35 16 111367 Tämän kokeen tulokset kaavan (I) mukaisille edustaville yhdisteille, kuten myös vertailuyhdisteille, on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2 5 Yhdiste 5-HT-ICso (pM) [4-[2-[3-[l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]- 0,01 8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 10 fumaraatti [4-[4-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabi- 0,07 syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraatti hemihydraatti 15 [4-[4-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]- 0,02 8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni [4-[4-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]- 0,027 8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-20 3-metoksifenyyli]etanonimonohydrokloridi kloripramiini (vertailuaine) 0,15 fluoksetiini (vertailuaine) 0,247

Masennusta vastustava reagointi saavutetaan kun 25 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa tehokkaana, oraalisena, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena tai laskimonsisäisenä annoksena 1 - 100 mg/kg elopainoa/päivä. On kuitenkin ymmärrettävä, että mille tahansa kyseiselle potilaalle spesifiset annos-30 alueet tulisi säätää yksilöllisen tarpeen mukaisesti ja riippuen edellä mainittua yhdistettä antavan henkilön tai antamista valvovan henkilön ammattimaisesta harkintakyvystä. On edelleen ymmärrettävä, että tässä esitetyt annokset ovat ainoastaan esimerkinomaisia eikä niitä tule pitää 35 millään tavalla keksinnön käyttöä tai piiriä rajoittavina.

17 111367

Vaikuttavia määriä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa monista menetelmistä, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai 5 suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, vaikka itsessään vaikuttavia, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa muodossa, johtuen 10 syistä, kuten stabiilisuudesta, kiteyttämisen helppoudesta, parantuneesta liukoisuudesta ja vastaavista.

Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat ne, jotka on saatu epäorgaanisista hapoista, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fos-15 fori- ja perkloorihapoista; kuten myös orgaanisista hapoista, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, omena-, fumaari- ja oksaalihapoista.

Kaavan (I) mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai 20 syötäväksi kelpaavan kantoaineen kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antomuotoa varten yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, purukumien ja vas-25 taavien muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintäin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella riippuen kyseisestä muodosta ja voi tavallisesti olla alueella 4 - 75 % yksikön painosta. Tällaisesa koos tumuksessa läsnäolevan yhdisteen määrä on sellainen, että 30 saavutetaan sopiva annos. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että oraalinen annosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.

Tabletit, pillerit ja kapselit voivat myös sisältää 35 seuraavia aineosia: sideainetta, kuten hienokiteistä sel luloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, 18 111367 kuten tärkkelystä tai laktoosia, disintegroivaa ainetta, kuten algiinihappoa, Primogel™, maissitärkkelystä ja vastaavia; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai SterotexR; liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; ja 5 makeuttajaa, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appel-siinimakuainetta voidaan lisätä. Kun yksikköannosmuoto on kapseli, se voi sisältää edeltävänkaltaisten aineiden lisäksi nestemäistä kantoainetta, kuten rasvaöljyä. Muut 10 yksikköannosmuodot voivat sisältää muita aineita, jotka muuttavat yksikköannoksen fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteenä. Täten tabletit ja pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla suolistossa sulavilla päällysteaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten 15 yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia makeuttajana ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita. Aineiden, joita käytetään näiden eri koostumusten valmistuksessa, tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-myrkyllisiä käytettyinä määrinä.

20 Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttista an- tomuotoa varten aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintäin 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta määrä voi myös vaihdella alueella 0,5 -30 % sen painosta. 25 Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annos. Edulliset koostumukset ja valmisteet tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan niin, että ruoansulatuskanavan ulkopuolinen yksikköannos sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.

30 Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu- raavia aineosia; steriiliä laimenninta, kuten vettä injektiota varten, suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetyleenigly-koleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteereja vastustavia aineita, kuten 35 bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenejä; antioksidant- 19 111367 teja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulf Uttia; ke-latoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita pintajännityksen säätämiseksi, kuten natrium-5 kloridia tai dekstroosia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen valmiste voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöampulleihin tai moniannosampulleihin, jotka on tehty lasista tai muovista.

Seuraavassa on tavallisia esimerkkejä kaavan (I) 10 mukaisista yhdisteistä, jotka voidaan valmistaa seuraten aikaisemmin kuvattuja valmistusmenetelmiä: [4-[2- [3-[6-fluori-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksifenyyli]etanoni; 15 [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi- syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-2-metyylifenyyli]etanoni; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-2-metoksifenyyli]eta-20 noni; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metyyliaminofenyyli]-etanoni; N-[4- [2- [3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-25 syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]aset-amidi; [4-[2-[3-[6-kloori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni ; 30 [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi- syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksibentsonitriili; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-bromifenyyli]etanoni; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-35 syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metyylimerkaptofenyy- li]etanoni; 20 111367 [4 - [2-[3-[6-fluori-1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni; [4- [2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni; 5 ja [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksyyli]fenyyli]etanoni.

Seuraavat esimerkit ovat pelkästään esimerkinomaisia eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina. Kaikki 10 lämpötilat on annettu Celsius-asteina ( °C), jollei toisin ilmoiteta.

Esimerkki 1 a. Dietyyli-1- (2-fluorifenyyli) -1-metoksimetaani fosfonaatti 15 Booritrifluoridieteraattia (71 g) lisättiin tipoit- tain liuokseen, jossa oli 2-fluoribentsaldehydidimetyyli-asetaalia (81 g) ja trietyylifosfiittia (79 g) 950 ml:ssa dikloorimetaania -25 °C:ssa. Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 20 tuntia. Vettä 20 lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin jättämään neste. Puhdistaminen HPLCrllä silikageelillä (eluointi dikloorimetaanilla, mitä seurasi 1:1 etyyliasetaatti-25 dikloorimetaani) antoi 96,9 g dietyyli-1-(2-fluorifenyyli)-1-metoksimetaanifosfonaattia nesteenä.

b. (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-oktan-3-yyli)metanoni

Dietyyli-1-(2-fluorifenyyli)-1-metoksimetaanifos-30 fonaattia (96 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (THF) (1 600 ml). Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja n-butyyli-litiumia (n-BuLi) (172 ml 2,5 M liuosta heksaanissa) lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpötila ei missään vaiheessa noussut yli -65 °C. Saatua liuosta 35 sekoitettiin yksi tunti. Tropinonia (44 g), liuotettuna THF:ään (100 ml), lisättiin sitten hitaasti tipoittain 21 111367 reaktioseokseen. Täydellisen lisäyksen jälkeen seoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Vettä lisättiin reaktioseokseen, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin 5 MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan öljy. Öljy liuotettiin asetoniin (2 1). Vettä (350 ml) ja väkevää HCl (18 ml) lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia. Asetoni poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi K2CC>3:lla 10 ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSCUrllä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 72 g (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yy-li)metanonia kiinteänä aineena.

15 c. Z- (2-fluorifenyyli) (8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-3-yyli)metanonioksiimihydrOkloridi

Seosta, jossa oli (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (89,5 g), hydrok-syyliamiinihydrokloridia (16,5 g) ja ammoniumasetaattia 20 (27,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 80 ml:ssa etanoli-vettä (3:1 seos) 19 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saostunut tuote kerättiin (25,2 g).

d. 3- (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -8-metyyli-8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridimonohydraatti 25 Liuosta, jossa oli (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8- atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonioksiimia (14 g) 56 mlrssa 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja 140 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tuote 30 uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 13,1 g öljyä. Raaka tuote liuotettiin metanoliin ja tehtiin happamaksi. Liuottimen määrää vähennettiin, etyyliasetaattia lisättiin 35 ja tuote kiteytettiin liuoksesta. Tuote kerättiin suodattamalla antamaan 5,5 g 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8- 22 111367 metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridimonohyd-raattia kiteinä, sp. 232 - 233 °C.

Analyysi:

Laskettu C15H21CIN2O2: lie: 60,70 % C 7,13 % H 9,44 % N

5 Havaittu: 60,83 % C 6,78 % H 9,42 % N

e. 3- (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktaanihydrokloridi

Vinyylikloroformiaattia (3,6 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-10 metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (6,0 g) 125 ml:ssa 1,2-dikloorietaania 0 °C:ssa. Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin 125 ml:aan etanolia, tehtiin happamaksi HCl:llä iso- 15 propanolissa (pH-arvoon n. 1) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin ja 3,9 g 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaa-nihydrokloridia kiteytyi, sp. 264 - 268 °C.

Analyysi:

20 Laskettu C14H17CIN2O: lie: 63,51 % C 6,47 % H 10,58 % N Havaittu: 63,67 % C 6,51 % H 10,42 % N

f. [4- [4-[3-[l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-hydrokloridi 25 Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8- atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,7 g), 4-(4-bromibutoksi)-3- metoksifenyylietanonia (5,3 g) ja kaliumkarbonaattia (4,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 65 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä 30 huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin K2CC>3:lla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 7,1 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä (eluointi etyyliasetaa-35 tiliä) antoi 4,6 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin kuumaan etanoliin ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli 23 111367 HC1 isopropanolissa. Isopropyylieetteriä lisättiin liuokseen ja hydrokloridin annettiin kiteytyä. Suodattaminen antoi 4,48 g [4-[4-[3-[1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-at-sabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]-5 etanoni hydrokloridia, sp.'216,5 - 218 °C.

Analyysi:

Laskettu C27H33CIN2O4: Ile: 66, 86 % C 6,86 % H 5,78 % N Havaittu: 66,78 % C 7,11 % H 5,53 % N

Esimerkki 2 10 a. Dietyyli-1- (2,4-difluorifenyyli) -1-metoksime- taanifosfonaatti

Booritrifluoridieteraattia (86 g) lisättiin tipoit-tain liuokseen, jossa oli 2,4-difluoribentsaldehydidime-tyyliasetaalia (114 g) ja trietyylifosfiittia (101 g) 15 1,2 l:ssa dikloorimetaania -25 °C:ssa. Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 20 tuntia. Vettä lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja vä-20 kevöitiin jättämään neste. Puhdistaminen HPLCrllä silika-geelillä (eluointi dikloorimetaanilla, mitä seurasi 5-%:inen etyyliasetaatti-dikloorimetaani) antoi 136 g dietyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-1-metoksimetaanifosfonaat-tia nesteenä.

25 b. (2,4-difluorifenyyli) (8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktan-3-yyli)metanonihydrokloridi

Dietyyli-1-(2,4-difluorifenyyli))-1-metoksimetaani-fosfonaattia (76 g) liuotettiin THF:ään (1 600 ml). Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja n-BuLi (103,4 ml 2,5 M liuosta 30 heksaaneissa) lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpötila ei missään vaiheessa ylittänyt -65 °C. Saatua liuosta sekoitettiin yksi tunti. Tropinonia (32,7 g), liuotettuna THF:ään (100 ml), lisättiin sitten hitaasti tipoittain reaktioseokseen. Täydellisen lisäyksen jälkeen 35 seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Kyllästettyä NaCl-liuosta (1,5 24 111367 1) lisättiin reaktioseokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kerättiin ja kuivattiin MgSO^.-llä. Liuotin poistettiin rotavaporissa antamaan öljy (73 g). Tätä öljyä (38 g) liuotettiin asetoniin (2 1) . Vettä (350 5 ml) ja väkevää HC1 (182 ml) lisättiin hitaasti ja seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia. Asetoni poistettiin rotavaporissa. Jäljellejäänyt vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi K2C03:lla, uutettiin dikloorimetaanilla (DCM) ja kuivattiin MgSO^llä. 10 Liuottimen haihduttaminen antoi 31,3 g öljyä, joka jähmettyi. Osa tästä kiinteästä aineesta (3 g) liuotettiin etanoliin (75 ml) . Etanolipitoista HC1 lisättiin kunnes liuos muuttui happamaksi. Etyylieetteriä (75 ml) lisättiin ja tuotesuola (2,65 g, sp. 224 - 225 °C) saostui 15 liuoksesta.

Analyysi:

Laskettu Ci5Hi8C1F2NO: lie: 59,70 % C 6,01 % H 4,64 % N

Havaittu: 59,52 % C 5,87 % H 4,55 % N

c. Z- (2,4-difluorifenyyli)(8-metyyli-8-afcsabisyklo- 20 [3.2.1]oktan-3-yyli)metanonioksiimihydrokloridi

Seosta, jossa oli (2,4-difluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (20 g), hydrok- syyliamiinihydrokloridia (10,6 g) ja ammoniumasetaattia (18,7 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 67,5 mlrssa 25 etanoli-vettä (3:2 seos) 19 tuntia. Seos väkevöitiin n. puoleen sen alkuperäisestä tilavuudesta ja saostunut kiinteä aine (21,3 g) kerättiin.

d. 3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol~3-yyli]-8-metyyli- 8 -atsabisyklo [3.2.1]oktaanxhydrokloridi 30 Seosta, jossa oli (E)-(2,4-difluorifenyyli)(8-me- tyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonioksiimia (18 g), 10-%:ista NaOH (36,4 ml) ja etanolia (150 ml), palautusjäähdytettiin neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin rotavaporissa. Seos laimennettiin 35 H20:lla (500 ml) ja uutettiin etyylieetterillä (2x11). Eetteriuute kuivattiin MgSC>4:llä ja väkevöitiin antamaan 25 111367 öljy (13,6 g), joka jähmettyi seistessään useita tunteja. Osa tästä kiinteästä aineesta (3,0 g) liuotettiin etanoliin ja etanolipitoista HC1 lisättiin tipoittain kunnes liuos oli hapan. 2,1 g 3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-5 metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani hydrokloridia, sp.

269 - 270 °C, saostui liuoksesta.

Analyysi:

Laskettu

C15H17FN2O. HC1: lie: 60,71 % C 6,11 % H 9,44 % N

10 Havaittu: 60,83 % C 6,17 % H 9,33 % N

e. 3- (6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridi

Vinyylikloroformiaattia (2,9 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-15 yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (5,6 g) ja kaliumkarbonaattia (3,6 g) 125 ml:ssa 1,2-dikloorietaania 0 °C:ssa. Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin 125 ml:aan etanolia 20 ja tehtiin happamaksi HClrllä etanolissa (pH-arvoon n. 1) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin ja 3,6 g 3-(6-fluori-l,2-bents-isoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani hydrokloridia, sp. 248 - 250 °C, kiteytyi liuoksesta.

25 Analyysi:

Laskettu Ci4Hi6ClFN20:lle: 59,46 % C 5,71 % H 9,91 % N Havaittu: 59,59 % C 5,73 % H 9,83 % N

f. [4-[3-[3- [6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo [3.2.1] oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksifenyy- 30 li]etanonihydrokloridi

Seosta, jossa oli 3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,3 g), K2CO3 (2,21 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyylietanonia (3,9 g) ja asetonitriiliä (150 ml), sekoitettiin ja palautusjääh-35 dytettiin 18 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin käyt- 26 111367 täen Prep 500 kromatografiaa (5 % metanolia/1 % trietyy-liamiinia/94 % DCM) antamaan 3,4 g öljyä. Tämä öljy liuotettiin etanoliin (40 ml) ja etanolipitoista HC1 lisättiin kunnes liuos muuttui happamaksi. Etyylieetteriä (n. 100 ml) 5 lisättiin ja 2,4 g [4-[3-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metok-sifenyyli]etanonihydrokloridia saostui liuoksesta kiinteänä aineena, sp. 219 - 220 °C.

Analyysi:

10 Laskettu C26H30CIFN2O4: lie: 63,86 % C 6,18 % H 5,73 % N

Havaittu: 63,69 % C 6,09 % H 5,60 % N

Esimerkki 3 [4-[3-[3-[1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-15 fumaraatti

Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,2 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyylifenyylietanonia (4,0 g), kaliumkarbonaattia (3,9 g) ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia, kuumennettiin 20 60 ml:ssa asetonitriiliä palautusjäädyttäen 19 tuntia.

Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 7,1 g 25 öljyä, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja tehtiin happamaksi HClrllä isopropanolissa. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, suspendoitiin veteen ja tehtiin happamaksi 10-%:isella NaOH-liuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja suola-30 liuoksella, kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 4,0 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä (eluointi etyyliasetaatilla) antoi 2,7 g tuotetta öljynä. Öljy (2,5 g) liuotettiin kuumaan etanoliin ja sitä käsiteltiin ekvivalentilla määrällä fumaarihappoa. 35 Isopropyylieetteriä lisättiin liuokseen ja fumaraatin annettiin kiteytyä. Suodattaminen antoi 2,85 g [4-[3-[3- 27 111367 [1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia, sp.

176 - 178 °C.

Analyysi:

5 Laskettu C30H34N2O8: lie: 65,44 % C 6,22 % H 5,09 % N

Havaittu: 65,11 % C 6,25 % H 5,06 % N

Esimerkki 4 [4- [2- [3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyy-10 li]etanonifumaraatti

Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,0 g) , 4-(2-kloo- rietoksi)-3-metoksifenyylietanonia (3,6 g) ja kaliumkarbonaattia (2,2 g) , kuumennettiin 200 ml:ssa asetonitriiliä 15 palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väke-vöitiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 2,6 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja fumaari-20 happoa (0,76 g) lisättiin. Tuote kiteytyi liuoksesta lisättäessä etyylieetteriä antaen 2,0 g [4-[2-[3-[6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia jauheena, sp. 171 - 172 °C.

25 Analyysi:

Laskettu C29H31FN2O8: lie: 62,81 % C 5,63 % H 5,05 % N Havaittu: 62,69 % C 5,61 % H 5,02 % N

Esimerkki 5 [4-[2-[3-[1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo-30 [3.2.1] oktan-8-yyli] etoksi] -3-metoksifenyyli] etanonifuma raatti

Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,4 g), 4-(2-kloorietoksi)-3- metoksifenyylietanonia (4,1 g), kaliumkarbonaattia (4,1 g) 35 ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia, kuumennettiin palautus j äähdyttäen 60 ml:ssa asetonitriiliä 19 tuntia. Saadun 28 111367 seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja tehtiin happamaksi HClrllä isopropa-nolissa. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, suspendoi-5 tiin veteen ja tehtiin emäksiseksi 10-%:isella NaOH-liuok-sella. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin foCChilla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 4,7 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä 10 (eluointi etyyliasetaatilla) antoi 2,8 g tuotetta öljynä. Öljyä (2,55 g) liuotettiin kuumaan etanoliin ja liuosta käsiteltiin ekvivalentilla määrällä fumaarihappoa. Isopro-pyylieetteriä lisättiin liuokseen ja fumaraatin annettiin kiteytyä. Suodattaminen antoi 2,95 g [4-[2-[3-[1,2-bents-15 isoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etok- si]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia, sp. 182 - 183,5 °C.

Analyysi:

Laskettu C29H32N2O8: He: 64,91 % C 6,01 % H 5,22 % N

20 Havaittu: 64,92 % C 6,02 % H 5,20 % N

Esimerkki 6 [4-[4-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsäbxsyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli] etanonifumaraatti 25 Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3- yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,5 g), 4-(4-bromi- butoksi)-3-metoksifenyylietanonia (5,1 g) ja kaliumkarbonaattia (2,4 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 200 mlrssa asetonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annet-30 tiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin HPLCtllä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 5,3 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja fumaarihappoa (1,4 g) lisättiin. Tuote kiteytyi lisät-35 täessä etyylieetteriä antaen 4,2 g [4-[4-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]- 29 111367 butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia jauheena, sp. 139 - 141 °C.

Analyysi:

Laskettu C31H35FN2O8:lie: 63, 90 % C 6,07 % H 4,81 % N

5 Havaittu: 63,68 % C 5,95 % H 4,69 % N

Esimerkki 7 a. 3- (lH-indatsol-3-yyli) -8-metyyli-8-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaani

Seosta, jossa oli (2—fluorifenyyli)(8-metyyli-8-10 atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (24,6 g), hydrat-siinihydraattia (14,4 ml) ja etanolia (250 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen muutamia tunteja. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin öljyksi. Jäännös liuotettiin dimetyyliformamidiin (DMF) (250 ml) . Kalium-15 karbonaattia (28 g) lisättiin seokseen, jota tämän jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi päivää. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin ja DMF poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin ja 5,2 g 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania saostui liuok-20 sesta jauheena, sp. 191 - 192 °C.

Analyysi:

Laskettu C15H19N3: lie: 74,64 % C 7,95 % H 17,41 % N

Havaittu: 74,53 % C 8,02 % H 17,21 % N

b. 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1] ok- 2 5 taani - Syaanibromidia (18,2 g) lisättiin yhtenä annoksena suspensioon, jossa oli (lH-indatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (20,7 g) ja kaliumkarbonaattia (23,7 g) 340 ml:ssa DMF huoneenlämpötilassa. Seosta sekoi-30 tettiin kaksi tuntia ja laimennettiin sitten vedellä ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSC>4:llä, suodatettiin ja väkevöitiin jättämään 22,2 g öljyä. Jauhaminen etyyliasetaatti-heksaaneissa antoi 11,9 g 35 kiinteää ainetta.

30 111367

Osaa edeltävästä syaaniamidista (6,8 g) 130 ml:ssa THF 0 °C:ssa käsiteltiin tipoittain litiumalumiinihydri-dillä (1 M THF:ssä, 57 ml). Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti ja jäähdytettiin sitten 5 0 °C:seen ja tukahdutettiin vedellä. Seos laimennettiin 7 ml:11a 20-%:ista NaOH-liuosta ja 7 ml:11a vettä. Natrium-sulfaattia lisättiin, seos suodatettiin ja suodos väkevöi-tiin jättämään 6,2 g vaahtoa, joka alkyloitiin ilman jat-kopuhdistamista.

10 c. [4-[3-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyk- lo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni

Seosta, jossa oli 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktaania (5,46 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-me- toksifenyylietanonia (6,4 g), kaliumkarbonaattia (6,6 g) ja 15 katalyyttinen määrä kaliumjodidia, kuumennettiin palautus j äähdyttäen 100 ml:ssa asetonitriiliä 17 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin 6 N HC1-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen 20 kerros tehtiin emäksiseksi 10-%:isella NaOH-liuoksella ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 7,0 g vaahtoa. Puhdistaminen HPLCrllä silikageelillä (eluointi aluksi etyy-25 liasetaatilla ja sitten 10-%:isella metanoli-90-%:isella etyyliasetaatilla) antoi 4,2 g tuotetta vaahtona. Vaahto kiteytyi lisättäessä etyyliasetaattia ja sitten kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaaneista antamaan 2,8 g [4-[3-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyk-30 lo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksyyli]-3-metoksifenyyli]etano- nia jauheena, sp. 173 - 175 °C.

Analyysi:

Laskettu C26H31N3O3: lie: 72,03 % C 7,21 % H 9,69 % N

Havaittu: 71,69 % C 7,14 % H 9,64 % N

31 111367

Esimerkki 8 [4-[2-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]-oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni

Seosta, jossa oli 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabi-5 syklo[3.2.1]oktaania (4,1 g), 4-(2-kloorietoksi)-3-metok- sifenyylietanonia (5,9 g) ja kaliumkarbonaattia (2,7 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 125 ml:ssa asetonitriiliä ·/» 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja 10 puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyy-liamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 2,3 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuote kiteytyi antaen 1,2 g [4-[2-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo [3 . 2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]eta-15 nonia jauheena, sp. 154 - 155 °C.

Analyysi:

Laskettu C25H29N3O3: He: 71,56 % C 6,98 % H 10,02 % N

Havaittu: 71,42 % C 6,95 % H 9,98 % N

Esimerkki 9 20 [4-[4-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]- oktan-8-yyli]butoksi] -3-metoksifenyyli] etanonifumaraatti-hemihydraatti

Seosta, jossa oli 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo [3 . 2 . 1] oktaania (3,1 g), 4-(4-bromibutoksi)-3-metok- 25 sifenyylietanonia (4,52 g) ja kaliumkarbonaattia (3,7 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 56 ml:ssa asetonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpö-tilaan ja suodatettiin sitten. Suodos laimennettiin di-kloorimetaanilla ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja 30 suolaliuoksella, kuivattiin t^CChrlla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 6,0 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLCrllä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antoi 3,4 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin etanoliin ja liuosta käsiteltiin ekvivalentilla 35 määrällä fumaarihappoa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja saatu vaahto kiteytettiin vedestä antamaan 3,3 g [4-[4-[3- 32 111367 [lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]bu-toksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattihemihydraattia jauheena, sp. 170 - 173 °C.

Analyysi: 5 Laskettu

C31H37N3O7.0,5H2O: lie: 65,02 % C 6, 69 % H 7,34 % N

Havaittu: 65,08 % C 6,74 % H 7,22 % N

Esimerkki 10 a. 3-( 6-fluori-lH-indatsol-3-yyli) -8-metyyli-8-at-10 sabisyklo[3.2.1]oktaani

Seosta, jossa oli (2,4-difluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (31,2 g), hyd- ratsiinihydraattia (14,2 ml) ja etanolia (300 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos 15 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, väkevöitiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin 1:4 seokseen, jossa oli isopro-panoli-kloroformia. Väkevöinti antoi 27 g öljyä. Osa tästä jäännöksestä (17,7 g) liuotettiin DMF:ään (180 ml). Kaliumkarbonaattia (16,8 g) lisättiin seokseen, jota myöhem-20 min kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja DMF poistettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin isopropanoli-kloroformiin (1:4). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 25 väkevöitiin antamaan 18 g raakaa tuotetta. Puhdistus HPLC:llä (eluointi etyyliasetaatti-metanoli-trietyyliamii-nilla) antoi 7,3 g tuotetta.

b. 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo [3 .2.1]oktaani 30 Syaanibromidia (11,4 g) lisättiin yhtenä annoksena suspensioon, jossa oli (6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (23,4 g) ja kalium-karbonaattia (14,4 g) 200 ml:ssa DMF huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia, suodatettiin ja väkevöitiin. 35 Vettä lisättiin jäännökseen ja tuote uutettiin isopropanoli-kloroformiin (1:4). Yhdistetyt orgaaniset ker- 33 111367 rokset kuivattiin MgSC>4:llä, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin HPLC:llä (eluointi etyyliasetaatti-metanoli-trietyyliamiinilla) antamaan 4,5 g syaaniamidi-välituotetta.

5 Syaaniamidia (14,3 g) 125 ml:ssa THF 0 °C:ssa käsi teltiin tipoittain litiumalumiinihydridillä (1 M THF:ssä, 105 ml) . Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja tukahdutettiin vedellä. Seos laimennettiin 12 ml:lla 20-%:ista 10 NaOH-liuosta ja 12 ml:11a vettä. Seos suodatettiin piimään läpi ja väkevöitiin. Vettä lisättiin ja tuote uutettiin isopropanoli-dietyylieetteriin (1:4). Yhdistetyt orgaaniset aineet kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 10,6 g tuotetta, joka alkyloitiin ilman jat-15 kopuhdistusta.

c. [4- [2- [3- [6-f luori-lH-indatsol-3-yyli] -8-at.sabi- syklo [3.2.1] oktan-8-yyli] etoksx] -3-metoksxfenyylx] etanonx

Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,8 g), 4-(2-kloorietoksi)-3- 20 metoksifenyylietanonia (4,8 g) ja kaliumkarbonaattia (4,8 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 125 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi 25 dietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 3,8 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin isopropyylialkoholiin (IPA) ja tuote kiteytettiin antamaan 2,1 g [4-[2-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia jauheena, sp. 151 -30 152 °C.

34 111367

Analyysi:

Laskettu C25H28FN3O3: lie: 68,63 % C 6,45 % H 9,60 % N

Havaittu: 68,48 % C 6,45 % H 9,51 % N

Esimerkki 11 5 [4-[4-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyk- lo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni

Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (6,0 g), 4-(4-bromibutoksi)-3- metoksifenyylietanonia (7,5 g) ja kaliumkarbonaattia (6,7 10 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa ase- tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi-tiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 4,6 g 15 tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin isopropyylialkoholiin ja tuote kiteytettiin antamaan 2,2 g [4-[4-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia jauheena, sp. 148 - 149 °C.

Analyysi:

20 Laskettu C27H32FN3O3: lie: 69,66 % C 6,93 % H 9,03 % N

Havaittu: 69,52 % C 7,09 % H 8,99 % N

Esimerkki 12 [4-[3-[3-[6-£luori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo [3 . 2 . 1] oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 25 Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8- atsabisyklo[3.2.1]oktaania (4,3 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyylietanonia (4,7 g) ja kaliumkarbonaattia (2,8 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa asetonit riiliä 18 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä 30 huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi-tiin ja jäännös liuotettiin H20:hon ja uutettiin 4:1 CHCI3/IPA:11a. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin Mg2SCU:llä, suodatettiin ja väkevöitiin. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä (eluointi aluksi etyyliasetaatilla 35 ja sitten 10-%:isella metanolilla - 89-%:isella etyyliasetaatilla - l-%:isella TEA:11a) antoi 3,1 g tuotetta vaah- 35 111367 tona. Vaahto liuotettiin metanoliin (50 ml) ja tuote kiteytettiin antamaan 2,8 g [4-[3-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-me-toksifenyyli]etanonia kiinteänä aineena, sp. 157 - 158 °C.

5 Analyysi:

Laskettu: C26H30FN3O3: lie: 69,14 % C 6,71 % H 9,31 % N Havaittu: 68,97 % C 6,99 % H 9,31 % N

Esimerkki 13 a. 3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-metyyli-8-atsa-10 bisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridi

Seosta, jossa oli (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (20 g) ja rikkiä (3,2 g) kyllästetyssä NH3-liuoksessa 2-metoksietanolissa (240 ml), sekoitettiin autoklaavissa 160 °C:ssa kaksi tun-15 tia ja jäähdytettiin sitten. Reaktioseos kaadettiin H20:hon (250 ml), uutettiin DCM:llä ja orgaaninen faasi väkevöitiin öljyksi. Jäännös puhdistettiin HPLC:lla silikageelillä (etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini) antamaan öljy (6,3 g), joka jähmettyi seistessään. Kiinteä aine (2,0 g) 20 liuotettiin metanoliin. Eetteripitoista HC1 lisättiin kunnes liuos muuttui happamaksi. Etyylieetterin lisäämisen jälkeen tuotesuola (1,7 g) saostui liuoksesta. Uudelleenkiteyttäminen kahdesti metanolista antoi 0,5 g 3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-metyyli-8-atsabisyklo-25 [3.2.1]oktaani hydrokloridia, sp. 271 - 273 °C.

Analyysi:

Laskettu C15H19CIN2S: lie: 61,09 % C 6,51 % H 9,50 % N

Havaittu: 60,87 % C 6,49 % H 9,38 % N

b. 3-(1,2-bentsisotiatsol-3~yyli)-8-atsabisyk-30 lo[3.2.1]oktaani

Vinyylikloroformiaattia (4,4 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (8,9 g) ja kalium-karbonaattia (4,76 g) 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Saa-35 tua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja sitten liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin 36 111367 tyhjössä. Jäännös suspendoitiin isopropyylialkoholiin ja tehtiin happamaksi HCl:llä isopropanolissa (pH-arvoon n. 1) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi ja sitten tuote 5 uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgSC>4:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 8,5 g 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaania, jota käytettiin jatkossa ilman jatko-puhdistusta.

10 c. [4-[2-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi- syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-fumaraatti

Seosta, jossa oli 3-(1;2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (4,8 g), 4-(2-kloorietoksi)-3- 15 metoksifenyylietanonia (5,8 g) ja kaliumkarbonaattia (3,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 250 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi 20 trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 2,8 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin etanoliin ja fumaarihap-poon (0,82 g liuotettuna etanoliin) ja lisättiin vapaan emäksen liuokseen. Tuote (1,2 g) saostui liuoksesta lisättäessä etyylieetteriä. Emäliuos poistettiin liuottimesta, 25 tehtiin emäksiseksi NaOH:lla ja uutettiin DCMrllä. Raaka vapaa emäs puhdistettiin vielä HPLC:llä silikageelillä antamaan 1,2 g öljyä. Fumaraatti saostui kuten edellä ja uudelleenkiteytettiin metanolista antamaan 0,8 g suolaa. Tuotenäytteet yhdistettiin antamaan 1,9 g [4—[2—[3—[1,2— 30 bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia kiinteänä aineena, sp. 157 - 158 °C.

37 111367

Analyysi:

Laskettu C29H32N2O7S: lie: 63, 03 % C 5,84 % H 5,07 % N

Havaittu: 62,95 % C 5,78 % H 5,00 % N

Esimerkki 14 5 [4- [3- [3- [1,2-bentsisotiatsol-3-yyli] -8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksifenyyli] etanoni-fumaraatti

Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (2,8 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-10 metoksifenyylietanonia (3,1 g) ja kaliumkarbonaattia (1,8 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi-tiin ja puhdistettiin HPLCrllä silikageelillä (eluointi 15 trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 3,8 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja fumaari-happoon (1,1 g liuotettuna metanoliin) ja lisättiin vapaaseen emäkseen liuoksena. Tuote (4,0 g) saostui liuoksesta lisättäessä etyylieetteriä. Tämä tuote uudelleenkiteytet-20 tiin sitten metanolista antamaan 2,8 g [4-[3-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia, sp. 159 -160 °C.

Analyysi:

25 Laskettu C30H34N2O7S: lie: 63,59 % C 6,05 % H 4,94 % N

Havaittu: 63,83 % C 6,00 % H 5,00 % N

Esimerkki 15 [4- [4- [3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-8-yyli]butoksi] -3-metoksifenyyli] etanonihyd-30 rokloridi

Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,6 g), 4-(4-bromibutoksi)-3- metoksifenyylietanonia (5,3 g) ja kaliumkarbonaattia (2,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa ase-35 tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi- 38 111367 tiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 5,4 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja eetteri-pitoista HC1 lisättiin tipoittain kunnes pH muuttui happa-5 maksi. Tuote kiteytyi liuoksesta lisättäessä lisää etyyli-eetteriä antaen 3,2 g jauhetta. Tämä tuote uudelleenkitey-tettiin sitten metanolista antamaan 2,1 g [4-[4-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonihydrokloridia, sp. 205 -10 206 °C.

Analyysi:

Laskettu C27H33CIN2O3S:lie: 64,70 % C 6,65 % H 5,59 % N Havaittu: 64,45 % C 6,63 % H 5,49 % N

Claims (7)

39 111367

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-(aryylioksialkyyli)-heteroaryyli-5 8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, R

10 A~\ Y -f Π M (I) li N X 15 jossa kaavassa X on 0, S tai NH; Y on vety tai halogeeni; n on 2, 3 tai 4; ja 20. ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkoksia tai alempaa alkanoyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on NH jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R Y (1—R' (xm z-(CH2)n— 35 jossa Z on kloori tai bromi ja n, R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä. 40 111367

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 tai S, n on 3 ja Y on vety tai fluori.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 0 tl nen yhdiste, jossa X on O ja R on OCH3 tai -C-CH3.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan [4—[2—[3—[1,2— bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan [4-[4-[3-[1H- indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butok-si]-3-metoksifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan [4— [4—[3—[6— fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yy-li]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

7. Heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanij ohdan-25 nainen, jonka kaava on -NH 30 jossa X on O, S tai NH; ja Y on vety tai halogeeni. 35 41 111367