FI111367B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI111367B FI111367B FI920435A FI920435A FI111367B FI 111367 B FI111367 B FI 111367B FI 920435 A FI920435 A FI 920435A FI 920435 A FI920435 A FI 920435A FI 111367 B FI111367 B FI 111367B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- formula
- octan
- methoxyphenyl
- ethanone
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- VTFPYTZFDOUOJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[3-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=C(F)C=C3NN=1)C2 VTFPYTZFDOUOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- IWMCTNRCGBXFTN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3ON=1)C2 IWMCTNRCGBXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHDSPQALHVBVDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[3-(2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3NN=1)C2 MHDSPQALHVBVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 loweralkylamino Chemical group 0.000 abstract description 25
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GIMIJKJIXKGENB-TYYBGVCCSA-N acetaldehyde (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O GIMIJKJIXKGENB-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 10
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 10
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 6
- GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromobutoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCBr GRLLEUJTVGLTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- CJTOXKYNDFVEMF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanone Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2C(=O)C1=CC=CC=C1F CJTOXKYNDFVEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMXNJHYCBZOMHT-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NSC2=C1 BMXNJHYCBZOMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITQSDIUULPOEQY-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-2h-indazole Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1C1=NNC2=CC(F)=CC=C21 ITQSDIUULPOEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- YTKHVPNCKIMSCK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCl YTKHVPNCKIMSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEULZFLCNZRGPX-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NOC2=C1 IEULZFLCNZRGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRHUSFNYWPYFMR-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 DRHUSFNYWPYFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDTCCMWTWUBDCL-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanone Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UDTCCMWTWUBDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCl RBBVSSYQKVBALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDKVFYCSFDJOZ-WLHGVMLRSA-N 1-[4-[3-[3-(1,2-benzothiazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3SN=1)C2 WQDKVFYCSFDJOZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 2
- JPKTXPPKLGWWTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NOC2=C1 JPKTXPPKLGWWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUOLPEFFRQDNCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2)CCC2CC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 BUOLPEFFRQDNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXWMRFTXIWEDPG-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NNC2=C1 XXWMRFTXIWEDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJNSTZHAWHEVGO-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.CCC(CC)(OC)C1=CC=C(F)C=C1F Chemical compound OP(O)=O.CCC(CC)(OC)C1=CC=C(F)C=C1F MJNSTZHAWHEVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWPLSYXVMMXGC-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.CCC(CC)(OC)C1=CC=CC=C1F Chemical compound OP(O)=O.CCC(CC)(OC)C1=CC=CC=C1F RBWPLSYXVMMXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIURNPRBCNFTLN-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(C2)CCC1CC2C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F AIURNPRBCNFTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIBQUQVNLPPJK-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 1-[4-[4-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=C(F)C=C3ON=1)C2 ZZIBQUQVNLPPJK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WGWFSHZGBLCTMI-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-[4-[3-(2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3NN=1)C2 WGWFSHZGBLCTMI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FTYGNEIJGOQXDU-OBGWFSINSA-N (ne)-n-[(2,4-difluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2C(=N/O)\C1=CC=C(F)C=C1F FTYGNEIJGOQXDU-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- OMGGGILVQPJIRJ-NYDCQJDFSA-N (nz)-n-[(2-fluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methylidene]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(C2)CCC1CC2C(=N\O)\C1=CC=CC=C1F OMGGGILVQPJIRJ-NYDCQJDFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCXOIPRVSWFFT-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(F)C=C1F BSCXOIPRVSWFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRDHBIBFZLUJM-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1F GHRDHBIBFZLUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUGPTQZOYTZDH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-4-[2-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound C1C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC2CCC1N2C(C)COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1Br SGUGPTQZOYTZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHWIOIVURFNAT-WLHGVMLRSA-N 1-[4-[2-[3-(1,2-benzothiazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3SN=1)C2 PHHWIOIVURFNAT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UDOABSHIKVZEOS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3NN=1)C2 UDOABSHIKVZEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTHBTVRWKNIMF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(C)N1C2CCC1CC(C=1C3=CC=C(Cl)C=C3ON=1)C2 FBTHBTVRWKNIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNPJGWQZDMVFX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(6-fluoro-1,2-benzothiazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound C1C(C=2C3=CC=C(F)C=C3SN=2)CC2CCC1N2C(CC)COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC PCNPJGWQZDMVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTUYCEYDOJCUFF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(6-fluoro-1,2-benzothiazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=C(F)C=C3SN=1)C2 HTUYCEYDOJCUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIBOYIIMZAEXTA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]-2-methylphenyl]ethanone Chemical compound C1C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC2CCC1N2C(C)COC1=CC=C(C(C)=O)C(C)=C1 WIBOYIIMZAEXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDCNEWRZLSHLA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]phenyl]ethanone Chemical compound C1C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC2CCC1N2C(C)COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 BRDCNEWRZLSHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBCYJRSRDOASJH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[3-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=C(F)C=C3NN=1)C2 NBCYJRSRDOASJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTWLZTDJZYPJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[3-(2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3NN=1)C2 CTWLZTDJZYPJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQDCUYJCZSLH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=C(F)C=C3ON=1)C2 LRBQDCUYJCZSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLJEJVDMYKYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[3-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=C(F)C=C3NN=1)C2 CXLJEJVDMYKYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUKGNZEBYYSTD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[3-(1,2-benzothiazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3SN=1)C2 UEUKGNZEBYYSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALXPSGQZKFETL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[3-(1,2-benzoxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCCN1C2CCC1CC(C=1C3=CC=CC=C3ON=1)C2 VALXPSGQZKFETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPRVBPBGKAFAL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 QWPRVBPBGKAFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWKEJUASAXXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-2h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4)=NNC2=C1 YDWKEJUASAXXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCGJHRCFWDXBQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NSC2=C1 WNCGJHRCFWDXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVEJCYNZIQKTDR-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,2-benzoxazole;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(C3CC4CCC(C3)N4C)=NOC2=C1 VVEJCYNZIQKTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEQNMUOPYSYMK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1(C)N2 JQEQNMUOPYSYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZDEQEVCDMRN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indazole Chemical compound FC1=CC=C2C=NNC2=C1 CFMZDEQEVCDMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HUQWKRVOWXSRFZ-UHFFFAOYSA-N ClCCCOC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound ClCCCOC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)C1=CC=CC=C1)OC HUQWKRVOWXSRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- LKWFQGJWIZVABW-UHFFFAOYSA-N N#CBr.N1N=C(C2=CC=CC=C12)C1CC2CCC(C1)N2 Chemical compound N#CBr.N1N=C(C2=CC=CC=C12)C1CC2CCC(C1)N2 LKWFQGJWIZVABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKLHPQCHMOZAP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;methanol Chemical compound OC.CCNCC.CCOC(C)=O QWKLHPQCHMOZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KCRVMZHBQUDJQK-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2C(=NO)C1=CC=CC=C1F KCRVMZHBQUDJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON=C ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
111367
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksi-alkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-(aryylioksialkyyli)-heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja geometristen ja optisten isomeerien 10 ja raseemisten seosten valmistamiseksi,
R
.h-,chAo^e, Λ^Αχ-ν jossa kaavassa 20 X on 0, S tai NH; Y on vety tai halogeeni; n on 2, 3 tai 4; ja R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkoksia tai alempaa alkanoyyliä.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä anti- psykoottisina aineina ja serotoniinin uudelleentalteenoton inhibiitteinä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä yhdisteitä ovat ne, joilla on kaava II' 30 ,,,
35 ^X'N
2 111367 jossa R2 on vety tai alempi alkyyli ja X ja Y ovat kuten edellä on määritetty.
Yhdisteet, joilla on kaava (III) 10 jossa Y ja R2 ovat kuten edellä on määritetty, ovat hyödyllisiä välituotteina kaavan II' yhdisteiden valmistuksessa .
Yhdisteet, joilla on kaava IV 15 0 Rz (IV) 20 jossa R2 ja Y ovat kuten edellä on määritetty, ovat hyödyllisiä välituotteina kaavan II' ja III yhdisteiden valmistuksessa.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne,
O
II
25 joissa X on O tai S, n on 3 ja R on OCH3 ja -C-alkyyli.
Edullisimpia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne,
O
II
joissa X on O, n on 3 ja R on OCH3 ja -C-CH3.
Julkaisussa ja liitetyissä patenttivaatimuksissa 30 annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaikki geometriset ja optiset isomeerit ja raseemiset seokset, kun tällaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy, kuten myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja sol-vaatit, kuten hydraatin.
35 3 111367
Edeltävissä määritelmissä termi "alempi" tarkoittaa, että kuvattava ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia.
Termi "alkyyli" viittaa haarautumattomaan tai haarautuneeseen hiilivetyketjuun, joka ei ole missään kohdassa 5 tyydyttämätön, esimerkiksi metyyliin, etyyliin, isopro-pyyliin, 2-butyyliin, neopentyyliin, n-heksyyliin jne.
Termi "alkoksi" viittaa yksiarvoiseen substituent-tiin, joka koostuu alkyyliryhmästä sitoutuneena eetteri-hapen kautta, jonka vapaa valenssisidos on eetterin hapes-10 ta, esim. metoksiin, etoksiin, propoksiin, butoksiin, pen-toksiin jne.
Termi "halogeeni" viittaa halogeeniryhmän, johon kuuluvat fluori, kloori, bromi ja jodi, jäseneen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 15 että yhdiste, jonka kaava on
NH
20 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on L_R' (XII)
Z-(CH2)n-0'^^J
jossa Z on kloori tai bromi ja n, R ja R' tarkoittavat 30 samaa kuin edellä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan seu-raavalla tavalla. Substituentit ovat kuten edellä on määritetty ellei toisin ilmoiteta.
4 111367
Aldehydi, jolla on kaava
CHO
saatetaan reagoimaan ortoformiaatin kanssa katalyyttisen määrän p-tolueenisulfonihappoa läsnä ollessa antamaan yh-10 diste (V), jolla on kaava OR3 1 -CC'"’ jossa R3 on alempi alkyyli. Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti alempi alkanoli -liuottimessa, kuten etanolissa, me-tanolissa jne. lämpötilassa 0 - 50 °C 10 - 24 tunnin aika-20 na.
Tämän jälkeen yhdiste V saatetaan reagoimaan fosfo-ryloivan aineen, kuten trietyylifosfiitin kanssa ja boo-ritrifluoridieteraatin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa antamaan yhdiste VI, jolla on kaava 25 ^OCH2CH3 o=p-och2ch3 (vi) Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti lämpötilassa -25 °C -huoneenlämpötila 10 - 30 tunnin aikana.
35 5 111367
Yhdiste VI saatetaan reagoimaan n-butyylilitiumin tai muiden sopivien aineiden, kuten litiumdi-isopropyyli-amidin ja tropinonin, kanssa, jolla on kaava n-ch3 Λ
antamaan yhdiste, jolla on kaava VII
10 0CfV^/N-CH3 15
Tavallisesti tämä reaktio tapahtuu sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilassa -78 °C - huoneenlämpötila 10 - 30 tunnin aikana.
20 Yhdiste VII saatetaan reagoimaan vesipitoisen HCl:n kanssa asetonissa palautusjäähdyttäen 2-8 tuntia antamaan yhdiste VIII, jolla on kaava 30 Yhdiste VIII on välituote, jota tavallisesti käytetään tämän keksinnön pääyhdisteiden valmistuksessa.
6 111367
Yhdisteiden, joissa X on -O-, valmistus
Yhdisteitä, joilla on kaava ' , 10 joita käytetään keksinnön bentsisoksatsolisubstituoitujen yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa seuraavasti.
Yhdiste VIII saatetaan reagoimaan hydroksyyliamii-nihydrokloridin ja ammoniumasetaatin kanssa antamaan keksinnön yhdiste IX, jolla on kaava 15
HO
N 7-—^/ N'R2 y 20 Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti palautusjäähdyttäen 3 -25 tunnin aikana liuottimen, kuten vesipitoisen etanolin, metanolin jne. läsnä ollessa.
25 Yhdiste IX syklisoidaan käyttäen emästä, kuten nat- riumhydroksidia tai natriumetoksidia kuumentaen palautus-jäähdyttäen antamaan yhdiste X, jolla on kaava
O-N
35 Tämä reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa jne. 2-10 tunnin aikana.
7 111367
Yhdiste X voi myös läpikäydä metyyliryhmän lohkaisun saattamalla se reagoimaan vinyylikloroformiaatin tai muun sopivan demetylointiaineen kanssa ja kuumentaen sitten palautusjäähdyttäen vahvan hapon läsnäollessa antamaan 5 yhdisteen XI, jolla on kaava ν'ΐλ^Γ
0 - N M
Reaktio vinyylikloroformiaatin kanssa tapahtuu halogenoi-dussa hiilivetyliuottimessa, kuten 1,2-dikloorietaanissa 15 tai kloroformissa 2-10 tunnin aikana. Reaktio vahvan hapon, kuten HCl:n kanssa tapahtuu myös palautusjähdytysläm-pötilassa sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa 1-5 tunnin aikana.
Yhdiste XI saatetaan reagoimaan kaliumkarbonaatin ja 20 yhdisteen XII kanssa, jolla on yleinen kaava
R
z-(Ch2)„— (XII)
25 N
R’ jossa Z on kloori tai bromi ja n on 2, 3 tai 4, antamaan keksinnön kohteena olevat bentsisoksatsolit, joilla on kaava 30 r .___^.N-tCH^O—(Ia) 35 I* 8 111367 Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti sopivassa liuot-timessa, kuten asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa jne. valinnaisesti käyttäen katalyyttistä määrää kaliumjodidia palautusjäähdyttäen 10 - 30 tuntia.
5 Yhdisteiden, joissa X on -N-valmistus
H
Yhdisteitä, joilla on kaava
N-N M
H
15 joita käytetään keksinnön indatsoyyli-substituoitujen yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa seuraavasti.
Yhdiste VIII saatetaan reagoimaan hydratsiinihyd-raatin kanssa standardiolosuhteissa sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa antamaan yhdiste XIII, 20 jolla on kaava NH2 l N ^N-CH3 Tämä reaktio tapahtuu tavallisesti palautusjäähdyttäen 4 - 30 20 tunnin aikana.
Yhdiste XIII syklisoidaan saattamalla hydratsoni ja kaliumkarbonaatti reagoimaan sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa antamaan yhdiste XIV, jolla on kaava 35 9 111367 5 * Η
Tavallisesti reaktio toteutetaan lämpötilassa 90 °C - palautus jäähdytyslämpötila 4-20 tunnin aikana.
10 Yhdiste XIV saatetaan reagoimaan kaliumkarbonaatin ja syaanibromidin kanssa muodostamaan välituote XV, jolla on kaava
^^/N-CEN
15 y'W"n'N (xv)
H
20 Tämä reaktio toteutetaan dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyylisul-foksidissa ympäristön lämpötilassa 2-20 tunnin aikana.
Yhdiste XV pelkistetään sitten metallihydridin, esim. litiumalumiinihydridin, kanssa, antamaan yhdisteen 25 XVI, jolla on kaava v-On^”" 30
H
Tavallisesti reaktio toteutetaan eetteripitoisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä 35 palautusjäähdytyslämpötilassa 1-5 tunnin aikana.
10 111367
Yhdiste XVI, kohteena olevien indatsolien välitön prekursori, saatetaan reagoimaan yhdisteen XII kanssa antamaan keksinnön kohteena olevia indatsoleja, joilla on kaava
5 R
10
H
Tämä reaktio tapahtuu pääosin samoissa olosuhteissa kuin keksinnön kohteena olevan bentsisoksatsolisubstituoidun 15 yhdisteen valmistuksessa.
Yhdisteiden, joissa X on -S-, valmistus Yhdisteitä, joilla on kaava
S -N
joita käytetään kaavan (I) mukaisten bentsisotiatsolyyli-25 yhdisteiden valmistuksessa, voidaan valmistaa seuraavasti.
Yhdiste VIII saatetaan reagoimaan rikin kanssa am-moniakkiliuoksessa liuottimessa, kuten 2-metoksietanolissa, antamaan yhdiste XVII, jolla on kaava 30 / |1 /N—CH3 (XVII) v'W=f
S -N M
35 11 111367
Tavallisesti tämä reaktio tapahtuu lämpötilassa n. 100 -180 °C 2 - 5 tunnin aikana.
Tämän jälkeen yhdiste XVII saatetaan reagoimaan vinyylikloroformiaatin ja kaliumkarbonaatin kanssa palau-5 tusjäähdyttäen sopivassa liuottimessa, kuten dikloori-etaanissa 2-10 tunnin aikana, ja saatu tuote saatetaan edelleen reagoimaan HCl:n kanssa etanolissa palautusjäähdyttäen standardilohkaisureaktiossa muodostamaan yhdisteen XVIII, jolla on kaava 10 Y (XVIII) S -N ^ 15
Yhdiste XVIII, kohteena olevien bentsisotiatsolien välitön prekursori, alkyloidaan edellä kuvatulla tavalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä psykoosien hoidossa, johtuen niiden kyvystä tuoda esiin 20 antipsykoottisia vaikutuksia eläimissä. Antipsykoottinen aktiivisuus määritettiin hiirien kiipeilykokeessa menetelmällä, joka vastaa niitä, joita ovat kuvanneet P. Protais et ai. julkaisussa Psychopharmacol., 50:1 (1976) ja B.
Costall. Eur. J. Pharmacol. 50^:39 (1978).
25 CK-1 uroshiiriä (23 - 27 g) pidetään ryhmässä stan- dardilaboratorio-olosuhteissa. Hiiret pannaan yksittäin metalliverkkohäkkeihin (4" x 10") ja annetaan yhden tunnin ajan sopeutua ja tutkia uutta ympäristöä. Sitten apomor-fiinia injektoidaan ihonalaisesti 1,5 mg/kg:n annos, joka 30 aiheuttaa kiipeämistä kaikissa hiirissä 30 minuutin ajan. Yhdisteitä, joiden antipsykoottista aktiivisuutta testataan, injektoidaan vatsakalvon sisäisesti tai annetaan oraalisina annoksina eri aikoina, esim. 30 minuuttia, 60 minuuttia jne. ennen altistamista apomorfiinille pikakoe-35 annoksella 10 - 60 mg/kg. Kiipeilyn arvioimiseksi kolme lu- 12 111367 kemaa otetaan ylös 10, 20 ja 30 minuuttia apomorfiinin antamisen jälkeen seuraavan asteikon mukaisesti:
Kiipeilykäyttäytyminen
Hiirillä on: Tulos 5 4 käpälää alustalla (ei kiipeilyä) 0 2 käpälää seinällä (nousua takajaloille) 1 4 käpälää seinällä (täydellistä kiipeilyä) 2
Hiirien jatkuvaa kiipeilyä ennen apomorfiini-injektion antamista ei oteta huomioon.
10 Täysin kehittyneessä apomorfiinisessa kiipeilyssä eläimet roikkuvat häkin seinämissä, melko liikkumattomina, pitkiä ajanjaksoja. Kun taas kiipeily, johtuen pelkästä liikkuvuuden stimuloinnista kestää tavallisesti ainoastaan muutamia sekunteja.
15 Kiipeilytulokset lasketaan yksittäin (maksimitulos: β/hiiri kolmella lukemalla) ja kontrolliryhmän kokonaistulos (apuaine vatsakalvon sisäisesti - apomorfiini ihonalaisesti) on asetettu 100 %:iin. ED5o-arvot 95 %:n luotet-tavuusrajoilla, laskettuna lineaarisella regressioanalyy-20 sillä, kaavan (I) mukaisista edullisista yhdisteistä, kuten myös standardi antipsykoottisesta aineesta, on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Yhdiste Hiiren kiipeilykoe 25 (ED50 mg/kg, ip) [4-[3-[3-[6-fluori-1,2-bentsisoksat- 5,0 sol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan- 8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]eta-30 noni monohydrokloridi [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol- 12,5 3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-fumaraatti 35 klotsapiini (vertailuaine) 8,1 13 111367
Antipsykoottinen reagointi saavutetaan kun kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa tehokkaana, oraalisena, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena tai laskimonsisäisenä annoksena 0,01 -5 50 mg/kg elopainoa/päivä. On kuitenkin ymmärrettävä, että mille tahansa kyseiselle potilaalle spesifiset annosalueet tulisi säätää yksilöllisen tarpeen mukaisesti ja riippuen edellä mainittua yhdistettä antavan henkilön tai antamista valvovan henkilön ammattimaisesta harkintakyvystä. On 10 edelleen ymmärrettävä, että tässä esitetyt annokset ovat ainoastaan esimerkinomaisia eikä niitä tule pitää millään tavalla keksinnön käyttöä tai piiriä rajoittavina.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös olla hyödyllisiä masennuksen ja/tai pakonomaisen mielijohde-15 häiriön hoidossa, johtuen niiden kyvystä inhibitoida serotoniinin uudelleentalteenottoa.
Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että potilaat, joilla on serotonerginen vajaatoiminta, muodostavat masentuneiden potilaiden biokemiallisen alaryhmän. Toiset väit-20 tävät, että muuttunut serotonerginen toiminta määrittää muutoksen, joka on yhteydessä pakonomaiseen mielijohde-häiriöön .
Tämä aktiivisuus määritettiin kokeessa, jossa mitataan 3H-serotoniinin talteenottoa rotan koko aivoissa ja 25 hypotalamiittisissa synaptosomeissa. Seuraavassa kuvattua koetta käytetään biokemiallisena pikakokeena mahdollisille masennusta vastustaville aineille, jotka estävät serotoniinin (5-hydroksitryptamiinin [5HT]) talteenottoa.
[3H]-5HT-kuljetuksen on kuvattu tapahtuvan keskus-30 hermoston kudoksessa ja on havaittu olevan imeytyvä, natrium- ja lämpötilariippuvainen, jota inhiboi ouabaiini, me-taboliset inhibiitit, tryptamiinianalogit ja trisykliset masennusta vastustavat aineet.
14 111367
Menetelmä A. Eläimet
Urospuoliset CR Wistar rotat B. Reagenssit 5 1. Krebs-Henseleit bikarbonaattipuskuri, pH 7,4 (KHBB):
Valmista 1 litran panos, joka sisältää seuraavat suolat.
grammaa/1 mM
10 NaCl 6,92 118,4 KC1 0, 35 4,7
MgS04.7H20 0,29 1,2 KH2PO4 0,16 2,2
NaHC03 2, 10 24,9 15 CaCl2 0,14 1,3
Ennen käyttöä lisää: dekstroosia 2 mg/ml 11,1
Iproniatsidifosfaattia 0,30 mg/ml 0,1
Panosta ilmastetaan 60 minuuttia 95-%:isella 20 02/5-%:isella C02, pH tarkistetaan, jotta varmistuttaisiin että se on 7,4 + 0,1.
2. Lisää 0,32 M sakkaroosia: 21,9 g sakkaroosia, 200 ml:ksi.
3. 0,1 mM liuos, jossa on serotoniinikreatiniinia 25 SO4, valmistetaan 0,01 N HCl:ssä. Tätä käytetään laimentamaan radioaktiivisesti merkityn 5HT:n spesifistä aktiivisuutta .
4. 5- [ 1,2-3H(N)]-hydroksitryptamiinikreatiniini-sulfaattia (serotoniini) spesifinen aktiivisuus 20 - 30 30 Ci/mmoolia, käytetään.
Lopullinen haluttu 3H - 5HT pitoisuus kokeessa on 50 nM. Laimennustekijä on 0,8. KHBB valmistetaan sisältämään 62,5 nM [3H]-5HT.
Lisää 100 ml:aan KHBB.
15 111367
A) 56,1 μΐ 0,1 mM 5HT = 56,1 nM
B) 0,64 nmoolia 3H-5HT = 6,4 nM
62,5 nM
5. Useimmille näytteille valmistetaan 1 mM liuos 5 koeyhdistettä sopivassa liuottimessa ja laimennetaan sarjassa niin, että näytealueiden loppupitoisuus on 2 x 10-8 -2 x 10“5 M. Seitsemää pitoisuutta käytetään jokaista koetta kohti.
C. Kudosvalmiste 10 Urospuolisilta Wistar-rotilta katkaistaan kaula ja aivot poistetaan nopeasti. Joko koko aivot, lukuunottamatta pikku aivoja, tai hypotalamus punnitaan ja homogenisoidaan yhdeksässä tilavuudessa jääkylmää 0,32 M sakkaroosia käyttäen Potter-Elvejhem -homogenisoijaa. Homogenaattia 15 sentrifugoidaan 1000 g:ssä 10 minuuttia 0 -4 °C:ssa. Kirkas kerros (Si) dekantoidaan ja käytetään talteenoton määrittämisessä.
D. Koe
800 μΐ KHBB + [3H]-5HT
20 20 μΐ liuotinta tai tarkoituksenmukaista lääkettä 200 μΐ kudossuspensiotiivistettä
Putkia inkuboidaan 37 °C:ssa 95 % Ο2/5 % CO2 -ilmakehässä viisi minuuttia. Jokaista koetta kohti inkuboidaan kolme putkea 20 plrlla liuotinta 0 °C:ssa jäähauteessa.
25 Kaikkien putkien inkuboinnin jälkeen niitä sentrifugoidaan välittömästi 4 000 g:ssä 10 minuuttia. Kirkas liuos imetään ja pelletit liuotetaan lisäämällä 1 ml liuottavaa ainetta (Triton X-100 ja 50 % etanolia, 1:4 tilav./tilav.). Putkia pyöritetään voimakkaasti, dekantoidaan tuikelaskuriampul- 30 leihin ja lasketaan 10 ml:ssa Liquiscint tuikelaskurise-koitusta. Aktiivinen talteenotto on ero cpm:n 37 °C:ssa ja 0 °C:ssa, välillä. Prosentuaalinen inhibitio jokaiselle lääkepitoisuudelle on kolmen määrityksen keskiarvo. IC50-arvot johdetaan log-probit-analyysistä.
35 16 111367 Tämän kokeen tulokset kaavan (I) mukaisille edustaville yhdisteille, kuten myös vertailuyhdisteille, on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 5 Yhdiste 5-HT-ICso (pM) [4-[2-[3-[l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]- 0,01 8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 10 fumaraatti [4-[4-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabi- 0,07 syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraatti hemihydraatti 15 [4-[4-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]- 0,02 8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni [4-[4-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]- 0,027 8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-20 3-metoksifenyyli]etanonimonohydrokloridi kloripramiini (vertailuaine) 0,15 fluoksetiini (vertailuaine) 0,247
Masennusta vastustava reagointi saavutetaan kun 25 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa tehokkaana, oraalisena, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena tai laskimonsisäisenä annoksena 1 - 100 mg/kg elopainoa/päivä. On kuitenkin ymmärrettävä, että mille tahansa kyseiselle potilaalle spesifiset annos-30 alueet tulisi säätää yksilöllisen tarpeen mukaisesti ja riippuen edellä mainittua yhdistettä antavan henkilön tai antamista valvovan henkilön ammattimaisesta harkintakyvystä. On edelleen ymmärrettävä, että tässä esitetyt annokset ovat ainoastaan esimerkinomaisia eikä niitä tule pitää 35 millään tavalla keksinnön käyttöä tai piiriä rajoittavina.
17 111367
Vaikuttavia määriä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa monista menetelmistä, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai 5 suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, vaikka itsessään vaikuttavia, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa muodossa, johtuen 10 syistä, kuten stabiilisuudesta, kiteyttämisen helppoudesta, parantuneesta liukoisuudesta ja vastaavista.
Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat ne, jotka on saatu epäorgaanisista hapoista, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fos-15 fori- ja perkloorihapoista; kuten myös orgaanisista hapoista, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, omena-, fumaari- ja oksaalihapoista.
Kaavan (I) mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai 20 syötäväksi kelpaavan kantoaineen kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antomuotoa varten yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, purukumien ja vas-25 taavien muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintäin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella riippuen kyseisestä muodosta ja voi tavallisesti olla alueella 4 - 75 % yksikön painosta. Tällaisesa koos tumuksessa läsnäolevan yhdisteen määrä on sellainen, että 30 saavutetaan sopiva annos. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että oraalinen annosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit ja kapselit voivat myös sisältää 35 seuraavia aineosia: sideainetta, kuten hienokiteistä sel luloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, 18 111367 kuten tärkkelystä tai laktoosia, disintegroivaa ainetta, kuten algiinihappoa, Primogel™, maissitärkkelystä ja vastaavia; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai SterotexR; liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; ja 5 makeuttajaa, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appel-siinimakuainetta voidaan lisätä. Kun yksikköannosmuoto on kapseli, se voi sisältää edeltävänkaltaisten aineiden lisäksi nestemäistä kantoainetta, kuten rasvaöljyä. Muut 10 yksikköannosmuodot voivat sisältää muita aineita, jotka muuttavat yksikköannoksen fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteenä. Täten tabletit ja pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla suolistossa sulavilla päällysteaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten 15 yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia makeuttajana ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita. Aineiden, joita käytetään näiden eri koostumusten valmistuksessa, tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-myrkyllisiä käytettyinä määrinä.
20 Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttista an- tomuotoa varten aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintäin 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta määrä voi myös vaihdella alueella 0,5 -30 % sen painosta. 25 Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annos. Edulliset koostumukset ja valmisteet tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan niin, että ruoansulatuskanavan ulkopuolinen yksikköannos sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
30 Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu- raavia aineosia; steriiliä laimenninta, kuten vettä injektiota varten, suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetyleenigly-koleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteereja vastustavia aineita, kuten 35 bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenejä; antioksidant- 19 111367 teja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulf Uttia; ke-latoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita pintajännityksen säätämiseksi, kuten natrium-5 kloridia tai dekstroosia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen valmiste voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöampulleihin tai moniannosampulleihin, jotka on tehty lasista tai muovista.
Seuraavassa on tavallisia esimerkkejä kaavan (I) 10 mukaisista yhdisteistä, jotka voidaan valmistaa seuraten aikaisemmin kuvattuja valmistusmenetelmiä: [4-[2- [3-[6-fluori-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksifenyyli]etanoni; 15 [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi- syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-2-metyylifenyyli]etanoni; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-2-metoksifenyyli]eta-20 noni; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metyyliaminofenyyli]-etanoni; N-[4- [2- [3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-25 syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]aset-amidi; [4-[2-[3-[6-kloori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni ; 30 [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi- syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksibentsonitriili; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-bromifenyyli]etanoni; [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-35 syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi] -3-metyylimerkaptofenyy- li]etanoni; 20 111367 [4 - [2-[3-[6-fluori-1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni; [4- [2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni; 5 ja [4-[2-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksyyli]fenyyli]etanoni.
Seuraavat esimerkit ovat pelkästään esimerkinomaisia eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina. Kaikki 10 lämpötilat on annettu Celsius-asteina ( °C), jollei toisin ilmoiteta.
Esimerkki 1 a. Dietyyli-1- (2-fluorifenyyli) -1-metoksimetaani fosfonaatti 15 Booritrifluoridieteraattia (71 g) lisättiin tipoit- tain liuokseen, jossa oli 2-fluoribentsaldehydidimetyyli-asetaalia (81 g) ja trietyylifosfiittia (79 g) 950 ml:ssa dikloorimetaania -25 °C:ssa. Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 20 tuntia. Vettä 20 lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin jättämään neste. Puhdistaminen HPLCrllä silikageelillä (eluointi dikloorimetaanilla, mitä seurasi 1:1 etyyliasetaatti-25 dikloorimetaani) antoi 96,9 g dietyyli-1-(2-fluorifenyyli)-1-metoksimetaanifosfonaattia nesteenä.
b. (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-oktan-3-yyli)metanoni
Dietyyli-1-(2-fluorifenyyli)-1-metoksimetaanifos-30 fonaattia (96 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (THF) (1 600 ml). Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja n-butyyli-litiumia (n-BuLi) (172 ml 2,5 M liuosta heksaanissa) lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpötila ei missään vaiheessa noussut yli -65 °C. Saatua liuosta 35 sekoitettiin yksi tunti. Tropinonia (44 g), liuotettuna THF:ään (100 ml), lisättiin sitten hitaasti tipoittain 21 111367 reaktioseokseen. Täydellisen lisäyksen jälkeen seoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Vettä lisättiin reaktioseokseen, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin 5 MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan öljy. Öljy liuotettiin asetoniin (2 1). Vettä (350 ml) ja väkevää HCl (18 ml) lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia. Asetoni poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi K2CC>3:lla 10 ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSCUrllä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 72 g (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yy-li)metanonia kiinteänä aineena.
15 c. Z- (2-fluorifenyyli) (8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-3-yyli)metanonioksiimihydrOkloridi
Seosta, jossa oli (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (89,5 g), hydrok-syyliamiinihydrokloridia (16,5 g) ja ammoniumasetaattia 20 (27,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 80 ml:ssa etanoli-vettä (3:1 seos) 19 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saostunut tuote kerättiin (25,2 g).
d. 3- (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -8-metyyli-8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridimonohydraatti 25 Liuosta, jossa oli (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8- atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonioksiimia (14 g) 56 mlrssa 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja 140 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tuote 30 uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 13,1 g öljyä. Raaka tuote liuotettiin metanoliin ja tehtiin happamaksi. Liuottimen määrää vähennettiin, etyyliasetaattia lisättiin 35 ja tuote kiteytettiin liuoksesta. Tuote kerättiin suodattamalla antamaan 5,5 g 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8- 22 111367 metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridimonohyd-raattia kiteinä, sp. 232 - 233 °C.
Analyysi:
Laskettu C15H21CIN2O2: lie: 60,70 % C 7,13 % H 9,44 % N
5 Havaittu: 60,83 % C 6,78 % H 9,42 % N
e. 3- (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktaanihydrokloridi
Vinyylikloroformiaattia (3,6 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-10 metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (6,0 g) 125 ml:ssa 1,2-dikloorietaania 0 °C:ssa. Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin 125 ml:aan etanolia, tehtiin happamaksi HCl:llä iso- 15 propanolissa (pH-arvoon n. 1) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin ja 3,9 g 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaa-nihydrokloridia kiteytyi, sp. 264 - 268 °C.
Analyysi:
20 Laskettu C14H17CIN2O: lie: 63,51 % C 6,47 % H 10,58 % N Havaittu: 63,67 % C 6,51 % H 10,42 % N
f. [4- [4-[3-[l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-hydrokloridi 25 Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8- atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,7 g), 4-(4-bromibutoksi)-3- metoksifenyylietanonia (5,3 g) ja kaliumkarbonaattia (4,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 65 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä 30 huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin K2CC>3:lla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 7,1 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä (eluointi etyyliasetaa-35 tiliä) antoi 4,6 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin kuumaan etanoliin ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli 23 111367 HC1 isopropanolissa. Isopropyylieetteriä lisättiin liuokseen ja hydrokloridin annettiin kiteytyä. Suodattaminen antoi 4,48 g [4-[4-[3-[1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-at-sabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]-5 etanoni hydrokloridia, sp.'216,5 - 218 °C.
Analyysi:
Laskettu C27H33CIN2O4: Ile: 66, 86 % C 6,86 % H 5,78 % N Havaittu: 66,78 % C 7,11 % H 5,53 % N
Esimerkki 2 10 a. Dietyyli-1- (2,4-difluorifenyyli) -1-metoksime- taanifosfonaatti
Booritrifluoridieteraattia (86 g) lisättiin tipoit-tain liuokseen, jossa oli 2,4-difluoribentsaldehydidime-tyyliasetaalia (114 g) ja trietyylifosfiittia (101 g) 15 1,2 l:ssa dikloorimetaania -25 °C:ssa. Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 20 tuntia. Vettä lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja vä-20 kevöitiin jättämään neste. Puhdistaminen HPLCrllä silika-geelillä (eluointi dikloorimetaanilla, mitä seurasi 5-%:inen etyyliasetaatti-dikloorimetaani) antoi 136 g dietyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-1-metoksimetaanifosfonaat-tia nesteenä.
25 b. (2,4-difluorifenyyli) (8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktan-3-yyli)metanonihydrokloridi
Dietyyli-1-(2,4-difluorifenyyli))-1-metoksimetaani-fosfonaattia (76 g) liuotettiin THF:ään (1 600 ml). Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja n-BuLi (103,4 ml 2,5 M liuosta 30 heksaaneissa) lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpötila ei missään vaiheessa ylittänyt -65 °C. Saatua liuosta sekoitettiin yksi tunti. Tropinonia (32,7 g), liuotettuna THF:ään (100 ml), lisättiin sitten hitaasti tipoittain reaktioseokseen. Täydellisen lisäyksen jälkeen 35 seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Kyllästettyä NaCl-liuosta (1,5 24 111367 1) lisättiin reaktioseokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kerättiin ja kuivattiin MgSO^.-llä. Liuotin poistettiin rotavaporissa antamaan öljy (73 g). Tätä öljyä (38 g) liuotettiin asetoniin (2 1) . Vettä (350 5 ml) ja väkevää HC1 (182 ml) lisättiin hitaasti ja seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia. Asetoni poistettiin rotavaporissa. Jäljellejäänyt vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi K2C03:lla, uutettiin dikloorimetaanilla (DCM) ja kuivattiin MgSO^llä. 10 Liuottimen haihduttaminen antoi 31,3 g öljyä, joka jähmettyi. Osa tästä kiinteästä aineesta (3 g) liuotettiin etanoliin (75 ml) . Etanolipitoista HC1 lisättiin kunnes liuos muuttui happamaksi. Etyylieetteriä (75 ml) lisättiin ja tuotesuola (2,65 g, sp. 224 - 225 °C) saostui 15 liuoksesta.
Analyysi:
Laskettu Ci5Hi8C1F2NO: lie: 59,70 % C 6,01 % H 4,64 % N
Havaittu: 59,52 % C 5,87 % H 4,55 % N
c. Z- (2,4-difluorifenyyli)(8-metyyli-8-afcsabisyklo- 20 [3.2.1]oktan-3-yyli)metanonioksiimihydrokloridi
Seosta, jossa oli (2,4-difluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (20 g), hydrok- syyliamiinihydrokloridia (10,6 g) ja ammoniumasetaattia (18,7 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 67,5 mlrssa 25 etanoli-vettä (3:2 seos) 19 tuntia. Seos väkevöitiin n. puoleen sen alkuperäisestä tilavuudesta ja saostunut kiinteä aine (21,3 g) kerättiin.
d. 3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol~3-yyli]-8-metyyli- 8 -atsabisyklo [3.2.1]oktaanxhydrokloridi 30 Seosta, jossa oli (E)-(2,4-difluorifenyyli)(8-me- tyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonioksiimia (18 g), 10-%:ista NaOH (36,4 ml) ja etanolia (150 ml), palautusjäähdytettiin neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin rotavaporissa. Seos laimennettiin 35 H20:lla (500 ml) ja uutettiin etyylieetterillä (2x11). Eetteriuute kuivattiin MgSC>4:llä ja väkevöitiin antamaan 25 111367 öljy (13,6 g), joka jähmettyi seistessään useita tunteja. Osa tästä kiinteästä aineesta (3,0 g) liuotettiin etanoliin ja etanolipitoista HC1 lisättiin tipoittain kunnes liuos oli hapan. 2,1 g 3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-5 metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani hydrokloridia, sp.
269 - 270 °C, saostui liuoksesta.
Analyysi:
Laskettu
C15H17FN2O. HC1: lie: 60,71 % C 6,11 % H 9,44 % N
10 Havaittu: 60,83 % C 6,17 % H 9,33 % N
e. 3- (6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -8-atsa-bisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridi
Vinyylikloroformiaattia (2,9 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-15 yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (5,6 g) ja kaliumkarbonaattia (3,6 g) 125 ml:ssa 1,2-dikloorietaania 0 °C:ssa. Saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin 125 ml:aan etanolia 20 ja tehtiin happamaksi HClrllä etanolissa (pH-arvoon n. 1) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin ja 3,6 g 3-(6-fluori-l,2-bents-isoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani hydrokloridia, sp. 248 - 250 °C, kiteytyi liuoksesta.
25 Analyysi:
Laskettu Ci4Hi6ClFN20:lle: 59,46 % C 5,71 % H 9,91 % N Havaittu: 59,59 % C 5,73 % H 9,83 % N
f. [4-[3-[3- [6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo [3.2.1] oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksifenyy- 30 li]etanonihydrokloridi
Seosta, jossa oli 3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,3 g), K2CO3 (2,21 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyylietanonia (3,9 g) ja asetonitriiliä (150 ml), sekoitettiin ja palautusjääh-35 dytettiin 18 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin käyt- 26 111367 täen Prep 500 kromatografiaa (5 % metanolia/1 % trietyy-liamiinia/94 % DCM) antamaan 3,4 g öljyä. Tämä öljy liuotettiin etanoliin (40 ml) ja etanolipitoista HC1 lisättiin kunnes liuos muuttui happamaksi. Etyylieetteriä (n. 100 ml) 5 lisättiin ja 2,4 g [4-[3-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metok-sifenyyli]etanonihydrokloridia saostui liuoksesta kiinteänä aineena, sp. 219 - 220 °C.
Analyysi:
10 Laskettu C26H30CIFN2O4: lie: 63,86 % C 6,18 % H 5,73 % N
Havaittu: 63,69 % C 6,09 % H 5,60 % N
Esimerkki 3 [4-[3-[3-[1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-15 fumaraatti
Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,2 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyylifenyylietanonia (4,0 g), kaliumkarbonaattia (3,9 g) ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia, kuumennettiin 20 60 ml:ssa asetonitriiliä palautusjäädyttäen 19 tuntia.
Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 7,1 g 25 öljyä, joka liuotettiin dietyylieetteriin ja tehtiin happamaksi HClrllä isopropanolissa. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, suspendoitiin veteen ja tehtiin happamaksi 10-%:isella NaOH-liuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja suola-30 liuoksella, kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 4,0 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä (eluointi etyyliasetaatilla) antoi 2,7 g tuotetta öljynä. Öljy (2,5 g) liuotettiin kuumaan etanoliin ja sitä käsiteltiin ekvivalentilla määrällä fumaarihappoa. 35 Isopropyylieetteriä lisättiin liuokseen ja fumaraatin annettiin kiteytyä. Suodattaminen antoi 2,85 g [4-[3-[3- 27 111367 [1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia, sp.
176 - 178 °C.
Analyysi:
5 Laskettu C30H34N2O8: lie: 65,44 % C 6,22 % H 5,09 % N
Havaittu: 65,11 % C 6,25 % H 5,06 % N
Esimerkki 4 [4- [2- [3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyy-10 li]etanonifumaraatti
Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,0 g) , 4-(2-kloo- rietoksi)-3-metoksifenyylietanonia (3,6 g) ja kaliumkarbonaattia (2,2 g) , kuumennettiin 200 ml:ssa asetonitriiliä 15 palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väke-vöitiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 2,6 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja fumaari-20 happoa (0,76 g) lisättiin. Tuote kiteytyi liuoksesta lisättäessä etyylieetteriä antaen 2,0 g [4-[2-[3-[6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia jauheena, sp. 171 - 172 °C.
25 Analyysi:
Laskettu C29H31FN2O8: lie: 62,81 % C 5,63 % H 5,05 % N Havaittu: 62,69 % C 5,61 % H 5,02 % N
Esimerkki 5 [4-[2-[3-[1,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo-30 [3.2.1] oktan-8-yyli] etoksi] -3-metoksifenyyli] etanonifuma raatti
Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,4 g), 4-(2-kloorietoksi)-3- metoksifenyylietanonia (4,1 g), kaliumkarbonaattia (4,1 g) 35 ja katalyyttinen määrä kaliumjodidia, kuumennettiin palautus j äähdyttäen 60 ml:ssa asetonitriiliä 19 tuntia. Saadun 28 111367 seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja tehtiin happamaksi HClrllä isopropa-nolissa. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, suspendoi-5 tiin veteen ja tehtiin emäksiseksi 10-%:isella NaOH-liuok-sella. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin foCChilla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 4,7 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä 10 (eluointi etyyliasetaatilla) antoi 2,8 g tuotetta öljynä. Öljyä (2,55 g) liuotettiin kuumaan etanoliin ja liuosta käsiteltiin ekvivalentilla määrällä fumaarihappoa. Isopro-pyylieetteriä lisättiin liuokseen ja fumaraatin annettiin kiteytyä. Suodattaminen antoi 2,95 g [4-[2-[3-[1,2-bents-15 isoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etok- si]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia, sp. 182 - 183,5 °C.
Analyysi:
Laskettu C29H32N2O8: He: 64,91 % C 6,01 % H 5,22 % N
20 Havaittu: 64,92 % C 6,02 % H 5,20 % N
Esimerkki 6 [4-[4-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsäbxsyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli] etanonifumaraatti 25 Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3- yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,5 g), 4-(4-bromi- butoksi)-3-metoksifenyylietanonia (5,1 g) ja kaliumkarbonaattia (2,4 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 200 mlrssa asetonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annet-30 tiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin HPLCtllä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 5,3 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja fumaarihappoa (1,4 g) lisättiin. Tuote kiteytyi lisät-35 täessä etyylieetteriä antaen 4,2 g [4-[4-[3-[6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]- 29 111367 butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia jauheena, sp. 139 - 141 °C.
Analyysi:
Laskettu C31H35FN2O8:lie: 63, 90 % C 6,07 % H 4,81 % N
5 Havaittu: 63,68 % C 5,95 % H 4,69 % N
Esimerkki 7 a. 3- (lH-indatsol-3-yyli) -8-metyyli-8-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaani
Seosta, jossa oli (2—fluorifenyyli)(8-metyyli-8-10 atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (24,6 g), hydrat-siinihydraattia (14,4 ml) ja etanolia (250 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen muutamia tunteja. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin öljyksi. Jäännös liuotettiin dimetyyliformamidiin (DMF) (250 ml) . Kalium-15 karbonaattia (28 g) lisättiin seokseen, jota tämän jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi päivää. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin ja DMF poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin ja 5,2 g 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania saostui liuok-20 sesta jauheena, sp. 191 - 192 °C.
Analyysi:
Laskettu C15H19N3: lie: 74,64 % C 7,95 % H 17,41 % N
Havaittu: 74,53 % C 8,02 % H 17,21 % N
b. 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1] ok- 2 5 taani - Syaanibromidia (18,2 g) lisättiin yhtenä annoksena suspensioon, jossa oli (lH-indatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (20,7 g) ja kaliumkarbonaattia (23,7 g) 340 ml:ssa DMF huoneenlämpötilassa. Seosta sekoi-30 tettiin kaksi tuntia ja laimennettiin sitten vedellä ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSC>4:llä, suodatettiin ja väkevöitiin jättämään 22,2 g öljyä. Jauhaminen etyyliasetaatti-heksaaneissa antoi 11,9 g 35 kiinteää ainetta.
30 111367
Osaa edeltävästä syaaniamidista (6,8 g) 130 ml:ssa THF 0 °C:ssa käsiteltiin tipoittain litiumalumiinihydri-dillä (1 M THF:ssä, 57 ml). Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti ja jäähdytettiin sitten 5 0 °C:seen ja tukahdutettiin vedellä. Seos laimennettiin 7 ml:11a 20-%:ista NaOH-liuosta ja 7 ml:11a vettä. Natrium-sulfaattia lisättiin, seos suodatettiin ja suodos väkevöi-tiin jättämään 6,2 g vaahtoa, joka alkyloitiin ilman jat-kopuhdistamista.
10 c. [4-[3-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyk- lo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jossa oli 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktaania (5,46 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-me- toksifenyylietanonia (6,4 g), kaliumkarbonaattia (6,6 g) ja 15 katalyyttinen määrä kaliumjodidia, kuumennettiin palautus j äähdyttäen 100 ml:ssa asetonitriiliä 17 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin 6 N HC1-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen 20 kerros tehtiin emäksiseksi 10-%:isella NaOH-liuoksella ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 7,0 g vaahtoa. Puhdistaminen HPLCrllä silikageelillä (eluointi aluksi etyy-25 liasetaatilla ja sitten 10-%:isella metanoli-90-%:isella etyyliasetaatilla) antoi 4,2 g tuotetta vaahtona. Vaahto kiteytyi lisättäessä etyyliasetaattia ja sitten kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaaneista antamaan 2,8 g [4-[3-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyk-30 lo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksyyli]-3-metoksifenyyli]etano- nia jauheena, sp. 173 - 175 °C.
Analyysi:
Laskettu C26H31N3O3: lie: 72,03 % C 7,21 % H 9,69 % N
Havaittu: 71,69 % C 7,14 % H 9,64 % N
31 111367
Esimerkki 8 [4-[2-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]-oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jossa oli 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabi-5 syklo[3.2.1]oktaania (4,1 g), 4-(2-kloorietoksi)-3-metok- sifenyylietanonia (5,9 g) ja kaliumkarbonaattia (2,7 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 125 ml:ssa asetonitriiliä ·/» 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja 10 puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyy-liamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 2,3 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuote kiteytyi antaen 1,2 g [4-[2-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo [3 . 2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]eta-15 nonia jauheena, sp. 154 - 155 °C.
Analyysi:
Laskettu C25H29N3O3: He: 71,56 % C 6,98 % H 10,02 % N
Havaittu: 71,42 % C 6,95 % H 9,98 % N
Esimerkki 9 20 [4-[4-[3-[lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]- oktan-8-yyli]butoksi] -3-metoksifenyyli] etanonifumaraatti-hemihydraatti
Seosta, jossa oli 3-(lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo [3 . 2 . 1] oktaania (3,1 g), 4-(4-bromibutoksi)-3-metok- 25 sifenyylietanonia (4,52 g) ja kaliumkarbonaattia (3,7 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 56 ml:ssa asetonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpö-tilaan ja suodatettiin sitten. Suodos laimennettiin di-kloorimetaanilla ja pestiin sitten peräkkäisesti vedellä ja 30 suolaliuoksella, kuivattiin t^CChrlla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 6,0 g raakaa tuotetta. Puhdistaminen HPLCrllä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antoi 3,4 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin etanoliin ja liuosta käsiteltiin ekvivalentilla 35 määrällä fumaarihappoa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja saatu vaahto kiteytettiin vedestä antamaan 3,3 g [4-[4-[3- 32 111367 [lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]bu-toksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattihemihydraattia jauheena, sp. 170 - 173 °C.
Analyysi: 5 Laskettu
C31H37N3O7.0,5H2O: lie: 65,02 % C 6, 69 % H 7,34 % N
Havaittu: 65,08 % C 6,74 % H 7,22 % N
Esimerkki 10 a. 3-( 6-fluori-lH-indatsol-3-yyli) -8-metyyli-8-at-10 sabisyklo[3.2.1]oktaani
Seosta, jossa oli (2,4-difluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (31,2 g), hyd- ratsiinihydraattia (14,2 ml) ja etanolia (300 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos 15 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, väkevöitiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin 1:4 seokseen, jossa oli isopro-panoli-kloroformia. Väkevöinti antoi 27 g öljyä. Osa tästä jäännöksestä (17,7 g) liuotettiin DMF:ään (180 ml). Kaliumkarbonaattia (16,8 g) lisättiin seokseen, jota myöhem-20 min kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja DMF poistettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin isopropanoli-kloroformiin (1:4). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 25 väkevöitiin antamaan 18 g raakaa tuotetta. Puhdistus HPLC:llä (eluointi etyyliasetaatti-metanoli-trietyyliamii-nilla) antoi 7,3 g tuotetta.
b. 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo [3 .2.1]oktaani 30 Syaanibromidia (11,4 g) lisättiin yhtenä annoksena suspensioon, jossa oli (6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (23,4 g) ja kalium-karbonaattia (14,4 g) 200 ml:ssa DMF huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia, suodatettiin ja väkevöitiin. 35 Vettä lisättiin jäännökseen ja tuote uutettiin isopropanoli-kloroformiin (1:4). Yhdistetyt orgaaniset ker- 33 111367 rokset kuivattiin MgSC>4:llä, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin HPLC:llä (eluointi etyyliasetaatti-metanoli-trietyyliamiinilla) antamaan 4,5 g syaaniamidi-välituotetta.
5 Syaaniamidia (14,3 g) 125 ml:ssa THF 0 °C:ssa käsi teltiin tipoittain litiumalumiinihydridillä (1 M THF:ssä, 105 ml) . Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja tukahdutettiin vedellä. Seos laimennettiin 12 ml:lla 20-%:ista 10 NaOH-liuosta ja 12 ml:11a vettä. Seos suodatettiin piimään läpi ja väkevöitiin. Vettä lisättiin ja tuote uutettiin isopropanoli-dietyylieetteriin (1:4). Yhdistetyt orgaaniset aineet kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 10,6 g tuotetta, joka alkyloitiin ilman jat-15 kopuhdistusta.
c. [4- [2- [3- [6-f luori-lH-indatsol-3-yyli] -8-at.sabi- syklo [3.2.1] oktan-8-yyli] etoksx] -3-metoksxfenyylx] etanonx
Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,8 g), 4-(2-kloorietoksi)-3- 20 metoksifenyylietanonia (4,8 g) ja kaliumkarbonaattia (4,8 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 125 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi 25 dietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 3,8 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin isopropyylialkoholiin (IPA) ja tuote kiteytettiin antamaan 2,1 g [4-[2-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia jauheena, sp. 151 -30 152 °C.
34 111367
Analyysi:
Laskettu C25H28FN3O3: lie: 68,63 % C 6,45 % H 9,60 % N
Havaittu: 68,48 % C 6,45 % H 9,51 % N
Esimerkki 11 5 [4-[4-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyk- lo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (6,0 g), 4-(4-bromibutoksi)-3- metoksifenyylietanonia (7,5 g) ja kaliumkarbonaattia (6,7 10 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa ase- tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi-tiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 4,6 g 15 tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin isopropyylialkoholiin ja tuote kiteytettiin antamaan 2,2 g [4-[4-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia jauheena, sp. 148 - 149 °C.
Analyysi:
20 Laskettu C27H32FN3O3: lie: 69,66 % C 6,93 % H 9,03 % N
Havaittu: 69,52 % C 7,09 % H 8,99 % N
Esimerkki 12 [4-[3-[3-[6-£luori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo [3 . 2 . 1] oktan-8-yyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 25 Seosta, jossa oli 3-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-8- atsabisyklo[3.2.1]oktaania (4,3 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyylietanonia (4,7 g) ja kaliumkarbonaattia (2,8 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa asetonit riiliä 18 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä 30 huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi-tiin ja jäännös liuotettiin H20:hon ja uutettiin 4:1 CHCI3/IPA:11a. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin Mg2SCU:llä, suodatettiin ja väkevöitiin. Puhdistaminen HPLC:llä silikageelillä (eluointi aluksi etyyliasetaatilla 35 ja sitten 10-%:isella metanolilla - 89-%:isella etyyliasetaatilla - l-%:isella TEA:11a) antoi 3,1 g tuotetta vaah- 35 111367 tona. Vaahto liuotettiin metanoliin (50 ml) ja tuote kiteytettiin antamaan 2,8 g [4-[3-[3-[6-fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]propoksi]-3-me-toksifenyyli]etanonia kiinteänä aineena, sp. 157 - 158 °C.
5 Analyysi:
Laskettu: C26H30FN3O3: lie: 69,14 % C 6,71 % H 9,31 % N Havaittu: 68,97 % C 6,99 % H 9,31 % N
Esimerkki 13 a. 3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-metyyli-8-atsa-10 bisyklo[3.2.1]oktaanihydrokloridi
Seosta, jossa oli (2-fluorifenyyli)(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yyli)metanonia (20 g) ja rikkiä (3,2 g) kyllästetyssä NH3-liuoksessa 2-metoksietanolissa (240 ml), sekoitettiin autoklaavissa 160 °C:ssa kaksi tun-15 tia ja jäähdytettiin sitten. Reaktioseos kaadettiin H20:hon (250 ml), uutettiin DCM:llä ja orgaaninen faasi väkevöitiin öljyksi. Jäännös puhdistettiin HPLC:lla silikageelillä (etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini) antamaan öljy (6,3 g), joka jähmettyi seistessään. Kiinteä aine (2,0 g) 20 liuotettiin metanoliin. Eetteripitoista HC1 lisättiin kunnes liuos muuttui happamaksi. Etyylieetterin lisäämisen jälkeen tuotesuola (1,7 g) saostui liuoksesta. Uudelleenkiteyttäminen kahdesti metanolista antoi 0,5 g 3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-metyyli-8-atsabisyklo-25 [3.2.1]oktaani hydrokloridia, sp. 271 - 273 °C.
Analyysi:
Laskettu C15H19CIN2S: lie: 61,09 % C 6,51 % H 9,50 % N
Havaittu: 60,87 % C 6,49 % H 9,38 % N
b. 3-(1,2-bentsisotiatsol-3~yyli)-8-atsabisyk-30 lo[3.2.1]oktaani
Vinyylikloroformiaattia (4,4 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (8,9 g) ja kalium-karbonaattia (4,76 g) 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Saa-35 tua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja sitten liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin 36 111367 tyhjössä. Jäännös suspendoitiin isopropyylialkoholiin ja tehtiin happamaksi HCl:llä isopropanolissa (pH-arvoon n. 1) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi ja sitten tuote 5 uutettiin dikloorimetaaniin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgSC>4:llä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 8,5 g 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyk-lo[3.2.1]oktaania, jota käytettiin jatkossa ilman jatko-puhdistusta.
10 c. [4-[2-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabi- syklo[3.2.1]oktan-8-yyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni-fumaraatti
Seosta, jossa oli 3-(1;2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (4,8 g), 4-(2-kloorietoksi)-3- 15 metoksifenyylietanonia (5,8 g) ja kaliumkarbonaattia (3,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 250 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi 20 trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 2,8 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin etanoliin ja fumaarihap-poon (0,82 g liuotettuna etanoliin) ja lisättiin vapaan emäksen liuokseen. Tuote (1,2 g) saostui liuoksesta lisättäessä etyylieetteriä. Emäliuos poistettiin liuottimesta, 25 tehtiin emäksiseksi NaOH:lla ja uutettiin DCMrllä. Raaka vapaa emäs puhdistettiin vielä HPLC:llä silikageelillä antamaan 1,2 g öljyä. Fumaraatti saostui kuten edellä ja uudelleenkiteytettiin metanolista antamaan 0,8 g suolaa. Tuotenäytteet yhdistettiin antamaan 1,9 g [4—[2—[3—[1,2— 30 bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia kiinteänä aineena, sp. 157 - 158 °C.
37 111367
Analyysi:
Laskettu C29H32N2O7S: lie: 63, 03 % C 5,84 % H 5,07 % N
Havaittu: 62,95 % C 5,78 % H 5,00 % N
Esimerkki 14 5 [4- [3- [3- [1,2-bentsisotiatsol-3-yyli] -8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-8-yyli]propoksi] -3-metoksifenyyli] etanoni-fumaraatti
Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (2,8 g), 4-(3-klooripropoksi)-3-10 metoksifenyylietanonia (3,1 g) ja kaliumkarbonaattia (1,8 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa ase-tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi-tiin ja puhdistettiin HPLCrllä silikageelillä (eluointi 15 trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 3,8 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja fumaari-happoon (1,1 g liuotettuna metanoliin) ja lisättiin vapaaseen emäkseen liuoksena. Tuote (4,0 g) saostui liuoksesta lisättäessä etyylieetteriä. Tämä tuote uudelleenkiteytet-20 tiin sitten metanolista antamaan 2,8 g [4-[3-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraattia, sp. 159 -160 °C.
Analyysi:
25 Laskettu C30H34N2O7S: lie: 63,59 % C 6,05 % H 4,94 % N
Havaittu: 63,83 % C 6,00 % H 5,00 % N
Esimerkki 15 [4- [4- [3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-8-yyli]butoksi] -3-metoksifenyyli] etanonihyd-30 rokloridi
Seosta, jossa oli 3-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (3,6 g), 4-(4-bromibutoksi)-3- metoksifenyylietanonia (5,3 g) ja kaliumkarbonaattia (2,5 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 150 ml:ssa ase-35 tonitriiliä 22 tuntia. Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten. Suodos väkevöi- 38 111367 tiin ja puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä (eluointi trietyyliamiini-metanoli-etyyliasetaatilla) antamaan 5,4 g tuotetta öljynä. Öljy liuotettiin metanoliin ja eetteri-pitoista HC1 lisättiin tipoittain kunnes pH muuttui happa-5 maksi. Tuote kiteytyi liuoksesta lisättäessä lisää etyyli-eetteriä antaen 3,2 g jauhetta. Tämä tuote uudelleenkitey-tettiin sitten metanolista antamaan 2,1 g [4-[4-[3-[1,2-bentsisotiatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonihydrokloridia, sp. 205 -10 206 °C.
Analyysi:
Laskettu C27H33CIN2O3S:lie: 64,70 % C 6,65 % H 5,59 % N Havaittu: 64,45 % C 6,63 % H 5,49 % N
Claims (7)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-(aryylioksialkyyli)-heteroaryyli-5 8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, R
10 A~\ Y -f Π M (I) li N X 15 jossa kaavassa X on 0, S tai NH; Y on vety tai halogeeni; n on 2, 3 tai 4; ja 20. ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta alempaa alkoksia tai alempaa alkanoyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on NH jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R Y (1—R' (xm z-(CH2)n— 35 jossa Z on kloori tai bromi ja n, R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä. 40 111367
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 0 tai S, n on 3 ja Y on vety tai fluori.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 0 tl nen yhdiste, jossa X on O ja R on OCH3 tai -C-CH3.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan [4—[2—[3—[1,2— bentsisoksatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]-etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan [4-[4-[3-[1H- indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli]butok-si]-3-metoksifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan [4— [4—[3—[6— fluori-lH-indatsol-3-yyli]-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yy-li]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
7. Heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanij ohdan-25 nainen, jonka kaava on -NH 30 jossa X on O, S tai NH; ja Y on vety tai halogeeni. 35 41 111367
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65014491A | 1991-02-04 | 1991-02-04 | |
| US65014491 | 1991-02-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI920435A0 FI920435A0 (fi) | 1992-01-31 |
| FI920435A7 FI920435A7 (fi) | 1992-08-05 |
| FI111367B true FI111367B (fi) | 2003-07-15 |
Family
ID=24607667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920435A FI111367B (fi) | 1991-02-04 | 1992-01-31 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0498331B1 (fi) |
| JP (1) | JPH089613B2 (fi) |
| KR (1) | KR100222774B1 (fi) |
| AT (1) | ATE138377T1 (fi) |
| AU (1) | AU641842B2 (fi) |
| CA (1) | CA2060573C (fi) |
| CZ (1) | CZ284754B6 (fi) |
| DE (1) | DE69210849T2 (fi) |
| DK (1) | DK0498331T3 (fi) |
| ES (1) | ES2089255T3 (fi) |
| FI (1) | FI111367B (fi) |
| GR (1) | GR3020094T3 (fi) |
| HU (2) | HU217616B (fi) |
| IE (1) | IE74905B1 (fi) |
| IL (1) | IL100861A (fi) |
| MX (1) | MX9200471A (fi) |
| NO (1) | NO300040B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ241481A (fi) |
| PL (1) | PL169092B1 (fi) |
| RU (1) | RU2075479C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA92753B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
| JP3462505B2 (ja) * | 1995-10-13 | 2003-11-05 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、それらの製造及び使用 |
| BR9708947A (pt) * | 1996-05-13 | 1999-08-03 | Zeneca Ltd | Composto composição inseticida acaricida e nematicida método para combate e controle de pragas e processo para preparação de um composto |
| GB9623944D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
| GB9624114D0 (en) * | 1996-11-20 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Pesticidal bicyclic amine derivatives |
| CN1245499A (zh) | 1996-11-26 | 2000-02-23 | 曾尼卡有限公司 | 8－氮杂双环[3.2.1]辛烷,8－氮杂双环[3.2.1]辛－6－烯,9－氮杂双环[3.3.1]壬烷,9－氮杂－3－氧双环[3.3.1]壬烷和9－氮杂－3－硫双环[3,3,1]壬烷衍生物,它们的制备以及作为杀虫剂的应用 |
| GB9624611D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine compounds |
| IL123716A (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent |
| CN1157392C (zh) | 1997-05-30 | 2004-07-14 | 神经研究公司 | 在尼古丁ach受体上作为胆碱能配体的8-氮杂双环(3,2,1)辛-2-烯以及辛烷衍生物 |
| UA58476C2 (uk) * | 1997-10-09 | 2003-08-15 | Санофі-Сентелябо | Похідні 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-метанаміну, фармацевтична композиція та лікарський засіб |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| WO2001046187A1 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Eli Lilly And Company | Azabicyclo[3.2.1]octane derivatives |
| US6835733B2 (en) | 1999-12-20 | 2004-12-28 | Eli Lilly And Company | Tropane linked benzofuran derivatives |
| EP1361875A2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-11-19 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| CA2515584A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Neurosearch A/S | 8-aza-bicyclo (3.2.1) octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2548666A1 (fr) * | 1983-07-08 | 1985-01-11 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| ATE108791T1 (de) * | 1987-11-04 | 1994-08-15 | Beecham Group Plc | Neue 4-oxobenzotriazine und 4-oxochinazoline. |
-
1992
- 1992-01-31 NZ NZ241481A patent/NZ241481A/en unknown
- 1992-01-31 FI FI920435A patent/FI111367B/fi active
- 1992-02-01 KR KR1019920001588A patent/KR100222774B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 CZ CS92297A patent/CZ284754B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 AT AT92101706T patent/ATE138377T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 HU HU9203977A patent/HU217616B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 ZA ZA92753A patent/ZA92753B/xx unknown
- 1992-02-03 JP JP4017668A patent/JPH089613B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 PL PL92293363A patent/PL169092B1/pl unknown
- 1992-02-03 RU SU925010691A patent/RU2075479C1/ru active
- 1992-02-03 AU AU10605/92A patent/AU641842B2/en not_active Ceased
- 1992-02-03 DK DK92101706.7T patent/DK0498331T3/da active
- 1992-02-03 IE IE920349A patent/IE74905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 MX MX9200471A patent/MX9200471A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 HU HU9200321A patent/HU207863B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-03 NO NO920438A patent/NO300040B1/no unknown
- 1992-02-03 DE DE69210849T patent/DE69210849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 EP EP92101706A patent/EP0498331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 CA CA002060573A patent/CA2060573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-03 ES ES92101706T patent/ES2089255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-03 IL IL10086192A patent/IL100861A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-30 GR GR960401453T patent/GR3020094T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111367B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet | |
| DE69111138T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen mit antiemetischer und Migräne unterdrückender Wirkung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| AU671836B2 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
| WO1994013663A1 (en) | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists | |
| EP0629199B1 (en) | Indole derivatives as 5-ht1 agonists | |
| EA021076B1 (ru) | Производные индола в качестве антагонистов рецептора crth2 | |
| DE69323667T2 (de) | 4-substituierte 1,2,4-Triazolderivate | |
| US5556851A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| SK285594B6 (sk) | Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom | |
| JP2008517011A (ja) | イミダゾベンゾジゼピン誘導体 | |
| EP0711299B1 (en) | AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS | |
| KR100309215B1 (ko) | 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸 | |
| US5234931A (en) | Heteroaryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin | |
| US4374245A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one | |
| US5643903A (en) | 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds | |
| US5334599A (en) | Heteroaryl-8-azabicyclo[3,2,1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin | |
| US5340936A (en) | 8-azabicyclo[3.2.1]octane methanone and corresponding oximes | |
| US20090306129A1 (en) | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors | |
| CA2052424C (en) | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido¬4,3-b|indol-1-ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation | |
| US4409230A (en) | Pharmaceutical compositions and methods employing 8-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4.]decan-4-one and derivatives thereof | |
| US4418067A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec.5)decan-4-one to treat pain | |
| CA2171972C (en) | Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds | |
| WO2021026375A1 (en) | Fused bicyclic compounds for the treatment of pain | |
| US20040176370A1 (en) | 3,4-Dihdro-N-[[1-(3-hydroxybutyl)-4-piperidinyl]methyl]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxamide as 5-HT(4) receptor antagonist | |
| PT93284A (pt) | Processo para a preparacao de derivados lactamicos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |