PL169092B1

PL169092B1 - Sposób wytwarzania nowych N-(aryloksyalkilo)heteroarylo-8-azabicyklo-[3.2.1] oktanów PL PL

Info

Publication number: PL169092B1
Application number: PL92293363A
Authority: PL
Inventors: Edward J Glamkowski; David M Fink; Barbara E Kurys
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-02-03
Publication date: 1996-05-31
Also published as: FI920435A0; IL100861A; HUT62295A; CA2060573A1; CS29792A3; FI920435A7; CZ284754B6; EP0498331B1; KR100222774B1; DK0498331T3; JPH089613B2; IL100861A0; NO300040B1; FI111367B; PL293363A1; NZ241481A; JPH0559049A; ZA92753B; IE920349A1; KR920016452A

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych N-/aryloksyalkilo/hete- roarylo-8-azabicyklo[3 2.1]oktanów o wzorze 1, w którym X oznacza -0-, -S- lub -NH, Y oznacza atom wodoru, atom chlorow- ca lub nizsza g r u pe alkoksylowa, p oznacza liczbe 1 albo 2; n oznacza liczbe 2, 3 albo 4, R oznacza atom wodoru, mzsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilonoiowa, grupe tnfluorometoksylowa, grupe cyjanowa, grupe trifluorometylowa, grupe o wzorze 19 lub 2 0, w których aryl oznacza grupe o wzorze 2 1, R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe karboksylowa, nizsza gru- pe alkiloaminowa, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilotiolowa, grupe cyjanowa albo grupe trifluorometylowa, m oznacza liczbe 1 albo 2, albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami albo, jesli takowe moga byc stosowane, geometrycznych 1 optycznych izomerów 1 racemicznych miesza- nin tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 11 albo 16 albo 18 w których to wzorach X, Y i p maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 12, w którym Z oznacza atom chloru albo bromu, n oznacza liczbe 2 albo 3 albo 4, zas R 1 m maja wyzej podane, znaczenie, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym X, Y, p, n, m i R maja wyzej podane znaczenie. WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-/aryloksyalkilo/heteroarylo8-azabicyklo/3.2.1 /oktanów o wzorze 1, w którym X oznacza -0-, -S- lub lub -NH; Y oznacza atom wodoru, atom chlorowca i niższą grupę alkoksylową; p oznacza liczbę 1 lub 2; n oznacza liczbę 2, 3 lub 4; R oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, niższą alkoksylową, hydroksylową, chlorowcową, aminową, niższą alkiloaminową, nitrową, niższą alkilotiolową, trifluorometoksylową, cyjanową, trifluorometylową, grupę o wzorze 19 lub 20, w których to wzorach aryl oznacza grupę o wzorze 21; R1 oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, niższą alkoksylową, chlorowcową, hydroksylową, karboksylową, niższą alkiloaminową, nitrową, niższą alkilotiolową, cyjanową i trifluorometylową; m oznacza liczbę 1 lub 2; ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami 1, o ile są możliwe do zastosowania, ich geometryczne i optyczne izomery i ich imeszaniny racemiczne.

Sposób według wynalazku polega na reakcji związku o wzorze 11 albo 16 albo 18, w których X, Y i p mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze 12, w którym Z oznacza atom chloru lub bromu, zaś R, m i n mają wyżej podane znaczenie.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbę 3 zaś R oznacza grupę OCH3 i grupę o wzorze 19, w którym m oznacza liczbę 2.

Najbardziej korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, n oznacza liczbę 3, zaś R oznacza grupę OCH3 i grupę o wzorze 22, w którym m oznacza liczbę 2.

Wzory chemiczne lub nazwy związków, podane w niniejszym opisie i w załączonych zastrzeżeniach, obejmują wszystkie geometryczne i optyczne izomery i ich racemiczne mieszaniny, o ile takowe istnieją, jak też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz ich solwaty, takie jak wodzian.

W powyższych definicjach określenie niższa oznacza, że opisana grupa zawiera od 1 do 6 atomów węgla.

Określenie alkil odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego, nie zawierającego wiązania nienasyconego, na przykład takiego jak metyl, etyl, izopropyl, 2-butyl, neopentyl, n-heksyl itd.

Określenie alkoksy odnosi się dojednowartościowego podstawnika zawierającego grupę alkilową połączoną z tlenem eterowym, mającego swoje wolne wiązanie odchodzące od tlenu eterowego, takiego jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, pentoksylowa itd.

Określenie aryl oznacza grupę o wzorze 21, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą alkoksylową, hydroksylową, chlorowcową, niższą alkiloaminową, nitrową, cyjanową lub trifluorometylową.

Określenie halogen dotyczy członków rodziny chlorowców, składającej się z fluoru, chloru, bromu i jodu.

Związki wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku i kompozycje zawierające te związki są przydatne jako środki antypsychotyczne i jako inhibitory nawrotowego wzrostu serotoniny.

Związkami macierzystymi dla związków o wzorze 1 są związki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, zaś X i Y mają wyżej podane znaczenie.

Również związki o wzorze 3, w którym Y, R2 i p mają wyżej podane znaczenie, są przydatne jako związki przejściowe do wytwarzania związków o wzorze 2.

Ponadto związki o wzorze 4, w którym R2, Y i p mają wyżej podane znaczenie, przydatne jako związki przejściowe do wytwarzania związków o wzorach 2 i 3.

Nowe związki oraz substancje wyjściowe stosowane do ich wytwarzania otrzymuje się sposobami opisanymi dokładnie poniżej. Podstawnikami są wyżej opisane grupy, o ile nie zaznaczono inaczej.

Aldehyd o wzorze 23, poddaje się reakcji z ortomrówczanem w obecności katalitycznej ilości kwasu p/toluenosulfonowego otrzymując związek o wzorze 5, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową. Reakcję tę prowadzi się zwykle w niższym alkanolu jako rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, itp., w temperaturze od 0° do 50° w ciągu 10 do 24 godzin.

169 092

Związek o wzorze 5 poddaje się następnie reakcji ze środkiem fosforylującym, takim jak fosforyn trójetylowy, oraz z eterem trójfluorku boru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, otrzymując związek o wzorze 6. Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze od -25° do temperatury pokojowej, w ciągu 10 do 30 godzin.

Związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z n-butylolitem lub innym, odpowiednim środkiem, takimjak diizopropyloamidek litu, i z tropinonem o wzorze 24, otrzymując związek o wzorze 7.

Zazwyczaj reakcję tę prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, w ciągu 10 do 30 godzin.

Związek o wzorze 7 poddaje się reakcji z wodnym roztworem HCl w acetonie, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 do 8 godzin, otrzymując związek o wzorze 8.

Związek o wzorze 8 jest związkiem przejściowym, ogólnie stosowanym do wytwarzania związków docelowych sposobem według wynalazku.

Poniżej opisano wytwarzanie związków, w którym X oznacza -0-.

Związki o wzorze 25, stosowane w syntezie nowych związków podstawionych benzioksazolem, można wytworzyć w sposób następujący.

Związek o wzorze 8 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy i octanem amonowym, otrzymując związek o wzorze 9. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 do 25 godzin, w obecności rozpuszczalnika, takiego jak roztwór wodny etanolu, metanolu itp.

Związek o wzorze 9 cyklizuje się stosując wodorotlenek sodowy lub etylotlenek sodu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 10. Reakcję tę prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol itp. w ciągu 2 do 10 godzin.

Związek o wzorze 10 można poddać odszczepieniu grupy metylowej przez poddanie go reakcji z chloromrówczanem winylu lub innym odpowiednim środkiem demetylującym i ogrzanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności mocnego kwasu, otrzymując związek o wzorze 11. Reakcję z chloromrówczanem winylu przeprowadza się w halogenowanym węglowodorze jako rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dichloroetan lub chloroform, w ciągu 2 do 10 godzin. Reakcję z mocnym kwasem, takim jak HCl, prowadzi się również w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, w ciągu 1 do 5 godzin.

Związek o wzorze 11 poddaje się reakcji z węglanem potasowym i związkiem o ogólnym wzorze 12, w którym Z oznacza atom chloru lub bromu, zaś n oznacza liczbę 2,3 lub 4, uzyskując docelowe benzizoksazole o wzorze 1 a.

Reakcję tę przeprowadza się na ogół w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dimetyloformamid itp. z ewentualnym użyciem katalitycznej ilości jodku potasowego, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 do 30 godzin.

Poniżej opisano wytwarzanie związków, w których X oznacza -NH-.

Związki o wzorze 26, stosowane do syntezy indazoilo-podstawionych związków można wytworzyć następująco.

Związek o wzorze 8 poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny w standardowych warunkach, w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak etanol lub metanol, otrzymując związek o wzorze 13. Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 do 20 godzin.

Związek o wzorze 13 cyklizuje się przez reakcję z hydrazonem i węglanem potasowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak dimetyloformamid, uzyskując związek o wzorze 14. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w temperaturze 90°C pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 do 20 godzin.

Związek o wzorze 14 poddaje się reakcji z węglanem potasu i bromocyjanem z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze 15. Reakcję tę przeprowadza się w dwupolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takimjak dimetyloformamid lub dimetylosulfoksyd, w temperaturze pokojowej w ciągu 2 do 20 godzin.

169 092

Związek o wzorze 15 redukuje się następnie wodorkiem metalu, np. wodorkiem litowoglinowym, otrzymując związek o wzorze 16. Zazwyczaj reakcję tę przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub eter dwuetylowy, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 do 5 godzin.

Związek o wzorze 16, stanowiący związek przejściowy poprzedzający docelowe indazole, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, otrzymując o wzorze 27. Reakcja ta przebiega zasadniczo w takich samych warunkach jak synteza podstawionych benzizoksazolem związków docelowych.

Poniżej opisano wytwarzanie związków, w którym X oznacza -S-.

Związki o wzorze 28 stosowane do syntezy związków benzizotiazolilowych można wytworzyć w sposób następujący.

Związek o wzorze 8 poddaje się reakcji z siarką w roztworze amoniaku w rozpuszczalniku, takim jak 2-metoksyetanol, otrzymując związek o wzorze 17. Reakcja zachodzi w temperaturze od około 100°C do 180°C w ciągu 2 do 5 godzin.

Związek o wzorze 17 poddaje się następnie reakcji z chloromrówczanem winylu i węglanem potasowym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichloroetan, w ciągu 2 do 10 godzin, a otrzymany produkt poddaje się dalej reakcji z HCl w etanolu pod chłodnicą zwrotną w normalnych warunkach reakcji odszczepiania, otrzymując związek o wzorze 18.

Związek o wzorze 18, alkiluje się w sposób analogiczny do alkilowania innych związków docelowych.

Związki otrzymane według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia psychoz, dzięki ich zdolności wywoływania reakcji antypsychotycznej u zwierząt. Działanie antypsychotyczne określa się w próbie wspinania się myszy, metodą podobną do opisanej przez P. Protais i inn., Psychopharmacol., 50:1 (1976) i B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).

Badane myszy płci męskiej CK-1 (23 - 27 gramów) mieszkają w grupach w normalnych warunkach laboratoryjnych. Myszy umieszcza się indywidualnie w klatkach z siatki drucianej (10 x 25 cm) i pozostawia na przeciąg godziny w celu zaadoptowania się i poznania nowego środowiska. Wtedy wstrzykuje się im podskórnie po 1,5 mg/kg apomorfiny, tj. w dawce powodującej wspinanie się myszy na wszystkie przedmioty w ciągu 30 minut. Związki badane na działanie antypsychotyczne wstrzykuje się dootrzewnowo lub podaje doustnie w różnych odstępach czasu, np. 30 minut, 60 minut itd., przed podaniem apomorfiny w badanych dawkach 10-60 mg/kg.

W celu oznaczenia wspinania się dokonuje się trzy oceny po 10, 20 i 30 minutach po zaaplikowaniu apomorfiny, według następującej skali.

Zachowanie się myszy podczas wspinania się	Stopień skali
4 łapki na dnie klatki (brak wspinania się)	0
2 łapki na ściance (stawanie na dwóch łapkach)	1
4 łapki na ściance klatki (pełne wspinanie się)	2

Myszy uporczywie wspinające się na ścianki klatki przed wstrzyknięciem jej apomorfiny wyklucza się.

Przy w pełni rozwiniętym po apomorfinie odruchu wspinania się, zwierzęta wiszą na ściankach klatki raczej nieruchomo, przez dłuższy okres czasu. W przeciwieństwie do tego, wspinanie się połączone z większą pobudliwością ruchową zachodzi tylko zwykle w kilku ostatnich sekundach.

Stopnie oceny wspinania się sumuje się indywidualnie (maksymalnie 6 stopni na 1 mysz po trzech ocenach), przy czym sumę stopni grupy kontrolnej (nośnik dootrzewnowo - apomorfina podskórnie) przyjmuje się za 100%. Wartości ED50 w granicach 95% ufności, obliczone na podstawie analizy regresji liniowej, reprezentatywnych nowych związków jak też standardowego środka antypsychotycznego, przedstawiono w tabeli 1.

169 092

Tabela 1

Związek	Próba wspinania się myszy (ED 50 mg/kg, dootrzewnowo)
Jednochlorowodorek[4-[3-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-i]o]-8-azabicyklo-	5,0
[3.2.1]oktan-8-ylo]-propoksy-3-metoksyfenylo]-etanonu (przykład II)
Fumaran [4-[2-[3-[6-fluoro- 1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo-	12,5
[3.2.1]oktan-8-ylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]eUinonu (przykład IV)
Klozapina (związek porównawczy)	8,1

Odpowiedź antypsychotyczną uzyskuje się, gdy nowe związki zaaplikuje się osobnikowi wymagającemu tego rodzaju leczenia w postaci skutecznej dawki doustnej pozajelitowej lub dożylnej w granicach od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała na 1 dzień. Należy rozumieć, jednak że dla każdego poszczególnego osobnika należy dopasować właściwy reżim dawkowania, zależnie od indywidualnej potrzeby i fachowej oceny osoby aplikującej lub nadzorującej aplikowanie wyżej podanych związków. Ponadto należy rozumieć, że podane tu dawki są tylko przykładowymi i nie mogą one w żadnym razie ograniczać zakresu i praktycznego wykorzystania wynalazku.

Związki wytwarzane sposobu według niniejszego wynalazku mogą być również przydatne do leczenia depresji i/lub obsesyjno-impulsywnych zaburzeń, dzięki ich zdolności do inhibitowania ponownego wzrostu wydzielania serotoniny.

Niektórzy badacze sugerowali, że osobnicy z serotonergiczną niedoczynnością obejmują biochemiczną podgrupę pacjentów depresyjnych. Inni zastrzegają, że zmiana funkcji serotonergicznej oznacza zmianę związaną z zaburzeniami obsesyjno-impulsywnymi.

Czynność tę określa się w próbie, w której mierzy się wydzielanie 'H-serotoniny w całym mózgu szczura i synaptosomach podwzgórza. Opisaną niżej próbę stosuje się jako sito biochemiczne do selekcjonowania potencjalnych antydepresantów blokujących uchwyt serotoniny (5-hydroksytryptaminy [5HT]).

Transport [³H]-5HT opisano w tkance centralnego systemu nerwowego i stwierdzono, że jest on nasycalny, zależny od sodu i temperatury, inhibitowany przez ubainę, inhibitory metabolizmu, analogi tryptaminy i trójcykliczne antydepresanty.

Tok postępowania.

A. Zwierzęta.

Szczury rasy CR Wistar, płci męskiej

B. Odczynniki.

1. Dwuwęglanowy bufor IGebs-Henseleita pH 7,,4 (KHBB):

Wytwarza się 1 litr roztworu zawierającego następujące sole:

	gramów/l	mM
NaCl	6,92	118,4
KCl	0,35	4,7
MgSO4 · 7H2O	0,29	1,2
KH2PO4	0,16	2,2
NaHCO₃	2,10	24,9
CaCl2	0,14	1,3
Przed użyciem dodano:
Dekstrozy	2 mg/ml	11,1
Fosforanu iproniazydu	0,30 mg/ml	0,1

Roztwór napowietrzano przez 60 minut 95% O2 15% CO2, zaś pH utrzymywano w granicach 7,4 ± 0,1.

2. Dodano 0,32 M sacharozy: 21,9g sacharozy, ile trzeba do 200 ml.

169 092

3. Wytworzono zapasowy roztwór 0,1 mM kreatyniny SO4 serotoniny w 0,01 N HCl. Należy go stosować w celu rozcieńczenia aktywności właściwej promieniotwórczo znaczonej 5HT.

4. Stosowano siarczan kreatyniny 5-[1,2-3i/N/]-hydroksytryptaminy o aktywności właściwej 20 - 30 Ci/mmol. Końcowe wymagane stężenie ³H-5HT w próbie wynosiło 50 nM. Współczynnik rozcieńczenia wynosił 0,8. Roztwór KHBB wytworzono tak, by zawierał 62,5 nM [³H]-5HT.

Do 100 ml roztworu KHBB dodano:

A 56,1 pl 0,1 mM 5HT =56,lnM

B/ 0,64 nmol ³H-5HT = 6,4 nM

62,5 nM

5. Dla większej liczby prób wytworzono 1 mM roztwór zapasowy związku według wynalazku w odpowiednim rozpuszczalniku i seryjnie go rozcieńczono tak, by końcowe stężenie w próbie wynosiło od 2 x 10'⁸ do 2 x 10’5m. W każdej próbie stosowano siedem stężeń.

C. Preparowanie tkanki.

Szczury płci męskiej rasy Wistar dekapituje się i szybko wyjmuje się mózgi. Albo cały mózg minus móżdżek albo podwzgórze waży się i homogenizuje w 9 objętościach lodowatego 0,32 M roztworu sacharozy w homogenizatorze Potter-Elvejhem. Homogenizat odwirowuje się przy przeciążeniu 1000 g w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C - 4°C. Warstwę górną (S1) dekantuje się i stosuje się do oznaczenia wydzielania.

D. Próba.

800 pl KHBB + [³H]-5HT μΐ nośnika odpowiedniego lelki

200 pl stężonej zawiesiny tkanki

Probówki poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C w atmosferze 95% 02/5% CO2 w ciągu 5 minut. Do każdej próby inkubuje się 3 probówki z 20 ul nośnika w temperaturze 0°C w łaźni z lodem. Po inkubacji, wszystkie probówki bezpośrednio po tym, odwirowuje się pod przeciążeniem 4000 g w ciągu 10 minut. Ciecz pływającąpo wierzchu odsysa się apastylki rozpuszczaprzez dodanie 1 ml roztwarzalnika (Triton X - 100 i 50% etanol, 1:4 obj./obj.). Probówki energicznie wytrząsa się, dekantuje się do fiolek scyntylacyjnych i liczy scyntylację w 10 ml cieczy scyntylizującej służącej do liczenia scyntylacji (Liąuiscint scintillation counting cocktail). Aktywny uchwyt jest to różnica pomiędzy cpm w 37°C i 0°C. Procent inhibitowania dla każdego Stężenia leku jest średnią z trzech oznaczeń. Wartość IC50 wylicza się z analizy 10 g ufności (analiza lek-probit).

Wyniki prób dla reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku, jak też związków porównawczych, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Związek	5HT-IC50 (μΜ)
Fumaran [4-[2-[3-[^1,2-^benzizo^ksazo^l-³-ilo^]-8-azat>ⁱc^yklo[³.².¹]o^ktan-⁸-^ylo]-etoks^y]-3-	0,01
metoksyfenylojetanonu (przykład V)
Półwodzian fumaranu [4-[4-[3-[1H-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-ylo]buto-	0,07
ksy]-3-metoksyfenylo]etanonu (przykład IX)
[4-[4-[3-[6-fluoro-1H-indazol-3-ilo]-8-izaibicyklo[3.2il]oktaffl-8-ylo]butoksy]-3-meiOksy	0,02
fenylo]etanon (przykład XI)
Jednochlorowodorek[[F[4-[3-[1,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]-	0,027
butoksyj-3-metoksyfenylo]etanonu (przykład XV)
Chloripramrna (związek porównawczy)	0,15
Fluoksetyna (związek porównawczy)	0,247

Reakcję antydepresyjną uzyskuje się, gdy związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku zaaplikuje się osobnikowi wymagającemu takiego leczenia, w postaci dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej w' granicach od 1do 100 mg/kg wagi ciała na 1 dzień. Należy rozumieć jednak, że dla każdego indywidualnego osobnika należy dopasować odpowiedni reżim

169 092 dawkowania zgodny z indywidualną potrzebą i fachową oceną osoby aplikującej lub nadzorującej aplikowanie powyzszych związków. Zrozumiałe jest następnie, ze podane tu dawki są przykładowe i nie mogą, w zadnym przypadku, ograniczać zakresu sposobu praktycznego wykorzystania wynalazku.

Skuteczne dawki związków wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku mozna aplikować osobnikowi jakimkolwiek znanym sposobem, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a w niektórych przypadkach dozylnie w postaci jałowych roztworów. Nowe związki chociaz skuteczne same w sobie, mozna preparować i aplikować w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami w celu ich utrwalenia, ułatwienia krystalizacji, zwiększenia rozpuszczalności itp.

Korzystne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy, oraz organicznych, takich jak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy i szczawiowy. Nowe związki aktywne mozna aplikować doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Mogą one być zamknięte w zelatynowych kapsułkach lub mieć postać tabletek. Do celów terapeutycznej aplikacji doustnej związki te mozna zmieszać z nośnikami i stosować je w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do zucia itp. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związku czynnego, jednakze zawartość ta moze się wahać załeznie od poszczególnej postaci i moze wynosić zwykle od 4% do około 75% masy opakowania jednostkowego. Dość związku zawartego w tego rodzaju kompozycji powinna być taka, by uzyskać właściwe dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty zawierające nowe związki nalezy wytwarzać tak, by doustne opakowanie jednostkowe zawierało od 1,0 do 300 mg związku czynnego.

Tabletki, pigułki, kapsułki, pastylki itp. mogą zawierać równiez następujące składniki: spoiwa, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, zywica tragakantowa, lub zelatyna, nośniki takie jak skrobia lub laktoza, środki rozdrabniające, takie jak kwas alginowy, Primogel™, skrobię zbozową, itp., środki smarujące, takie jak stearynian magnezu lub SterotexR środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu i środki słodzące, takie jak sacharoza lub sacharyna lub środki smakowe, takie jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub smak pomarańczowy. Jeśli opakowanie dawki jednostkowej stanowi kapsułka, to moze ona zawierać nośnik ciekły, taki jak olej tłuszczowy. Inne postaci dawki jednostkowej mogą zawierać rózne inne materiały zmieniające fizyczną postać dawki jednostkowej, np. jako powłoki. Tak więc tabletki lub pigułki mozna pokryć cukrem, szelakiem lub innym środkiem powłokowym. Syrop moze zawierać w dodatku do związku czynnego, sacharozę jako środek słodzący oraz niektóre środki konserwujące, barwniki oraz środki barwiące i zapachowe. Materiały słuzące do preparowania tych róznych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i w ilościach stosowanych nietoksyczne.

Do celów pozajelitowych aplikacji terapeutycznej nowe związki czynne mogą być wprowadzane do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1 % związku czynnego, lecz zawartość ta moze się wahać od 0,5 do 30% wagowych. Dość związku czynnego w tych kompozycjach powinna być taka, by otrzymać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty zawierające nowe związki wytwarza się tak, by pozajelitowa dawka jednostkowa zawierała od 0,5 do 100 mg związku czynnego.

Roztwory i zawiesiny mogą równiez zawierać następujące składniki: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do zastrzyków, roztwór soli kuchennej, utrwalone oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne, środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny, antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub dwusiarczyn sodowy, środki chelatujace, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, bufory, takiejak octany, cytryniany lub fosforany, jak tez środki do regulowania ciśnienia osmotycznego, takie jak chlorek sodowy lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być zamknięte w ampułkach, strzykawkach do natychmiastowego użytku, lub w fiolkach zawierających wiele dawek, wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego.

Ponizsze przykłady słuzą tylko do objaśnienia wynalazku, a nie jego ograniczenia. Wszystkie temperatury podane są w skali stustopniowej (°C), o ile nie zaznaczono inaczej.

169 092

Przykład I.

a/ Fosfonian diety lo-1 -/2-fluorofenylo/-1 -metoksymetamu.

Eteran trójfluorku boru (71 g) dodano kroplami do roztworu 2-fluorobenzaldehydo-dimetylu-acetalu (81 g) i trietylofosfitu (79 g) w 950 ml dichlorometanu w temperaturze -25°C. Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Następnie dodano wody i mieszano energicznie przez 10 minut. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, odwodniono nad MgSO4, przesączono i zatężono do ciekłej pozostałości. Oczyszczanie przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /elucja dichlorometanem a następnie roztworem 1:1 octan etylu/dichlorometan/ dała 96,9 g fosfonianu dietylo-1-/2-fluorofenylo/-1-metoksymetanu w postaci cieczy.

b//2-fluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-ylo/metanon.

Dietylo-1-/2-fiuorofenvlo/-1-metoksymetanon (96 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (1600 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury -7 8°C i dodano doń kroplami n-butylolitu (n-BuLi) (172 ml 2,5 M roztworu w heksanie) z taką szybkością, by temperatura w żadnym przypadku nie przekroczyła -65°C. Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie powoli kroplami tropinon (44 g) rozpuszczony w THF (100 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, obie warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną odwodniono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując olej. Olej ten rozpuszczono w acetonie (21).

Następnie dodano wody (350 ml) i stężonego HCl (18 ml) i ogrzewano mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Aceton usunięto pod próżnią a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, zalkalizowano K2CO3, zaś produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, odwodniono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 72 g/2-fluorofenylo//8-metylo-8-az.abicyklo[3.2.1]-oktan-3-ylo/metanonu w postaci stałej substancji.

d Chlorowodorek oksymu Z-/2-fluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ylo/metanonu.

Mieszaninę/2-fluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-ylo/metanonu (29,5 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (16,5 g) i octanu amonowego (27,5 g) ogrzewano w 80 ml wrzącej pod chłodnicą zwrotną mieszaniny etanol/woda (3:1) w ciągu 19 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zebrano wytrącony produkt (25,2 g).

d/ Jednowodzian chlorowodorku 3-/1,2-benzizokarol-3-iio/-8-metyll>-8-;uzd>icyklo[3.2.1 ]oktanu.

Roztwór oksymu/2-fluiOfenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-yIo/metanonu (14 g) w 56 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i 140 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Otrzymany roztwór ochłodzono, rozcieńczono wodą, a produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, odwodnino nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 13,1 g oleju. Surowy produkt rozpuszczono w metanolu i zakwaszono. Objętość roztworu zmniejszono, dodano octanu etylu i wykrystalizowano produkt z roztworu. Produkt zebrano przez odsączenie otrzymując 5,5 gjednnwndzianu chlorowodorku 3-/1,2-benzizoksazn1-3-ilo/-8-mety1o-8-azabicykln[3.2.1]oktanu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 232 - 233°C.

Analiza dla C15H21CIN2O2:

Obliczono: 60,70% C 7,13% H 9,44% N

Znaleziono: 60,83% C 6,78% H 9,42% N e/Ch1nrowodnrek 3-/1,2-benzizoksazn1-3-i1o/-8-azabicyk1o[3.2.1]oktanu.

Ch1nromIÓwczan winylu (3,6 g) dodano, kroplami, do roztworu 3-/1,2-benziznksazo1-3i1n/-8-metylo-8-azabicylko[3.2.1]nktanu (6,0 g) w 125 ml LZ-dichloroetanu w temperaturze 0°C. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym roztwór ochłndznnn a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w 125 ml etanolu i zakwaszono HCl w izopropanolu (do pH około 1), po czym mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i wykrystalizowano 3,9 g chlorowodorku 3-/1,2-benziznksazn1-3-i1o/-8-azabicyk1n[3.2.1]nktanu o temperaturze topnienia 264 268°C.

169 092

Analiza dla C14H17CIN2O:

Obliczono: 63.51% C 6,47% H 10,58% N

Znaleziono: 63,67% C 6,51% H 10,42% N f/ Chlorowodorek [4-[4-[3-[l,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/l,2-benzizoksazol-3-ilo/-8-azabicykio[3.2.1]oktanu (3,7 g), 4-/4-bromobutoksy/-3metoksyfenylo/etanonu (53 g) i węglanu potasowego (4,5 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 65 ml acetonitiylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a następnie przesączono. Przesącz rozcieńczono dichlorometanem a następnie przemyto kolejno wodą i solanką, odwodniono nad K2CO3, przesączono i zatężono otrzymując 7,1 g surowego produktu. Oczyszczanie metodą chromatografii HPLC na żelu krzemionkowym (elucja octanem etylu) około 4,6 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w gorącym etanolu i zadano roztworem HC1 w izopropanolu. Do roztworu dodano eteru izopropylowego i pozostawiono go do wykrystalizowania chlorowodorku. Po odsączeniu otrzymano 4,48 g chlorowodorku [4-[4-[3-[l,2-benzizoksazol-3-ilo]-8azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu o temperaturze topnienia 2163-218°C.

Analiza dla C27H33CIN2O4:

Obliczono: 66,86% C 6,86% H 5,78% N

Znaleziono: 66,78% C 7,11% H 5,53% N

Przykład U.

a/ Fosfonian dietylo-1 -/2,4-difluorofenylo/-1 -metoksymetanu.

Eteran trójfluorku boru (86 g) dodano kroplami do roztworu 2,4-difluorobenzaldehydodimetylo-acetalu (114 g) i trietylofosfitu (101 g) w 1,21 dichlorometanu w temperaturze -25°C. Otrzymany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Następnie dodano wody i mieszano energicznie przez 10 minut. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, odwodniono nad MgSO4, przesączono i zatężono do ciekłej pozostałości. Oczyszczanie przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym (elucja dichlorometanem, a następnie 5% roztworem octanu etylu w dichlorometanie) dała 136 g fosfonianu dietylo-1-/2,4-difluorofenylo/-1-metoksymetanu w postaci cieczy.

b/ Chlorowodorek /2,4-difluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]oktan-3-ylo/metanonu.

Fosfonian dietylo-l-/2,4-difluorofenylo/-l-metoksymetanu (76 g) rozpuszczono w THF (1600 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i dodano kroplami n-BuLi (103,4 ml 2,5 Mroztworu w heksanie) z taką szybkością, aby temperatura w żadnym przypadku nie przekroczyła -65°C. Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano powoli, kroplami, tropinon (32,7 g) rozpuszczony w THF (100 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego roztworu NaCl (131). Warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną odwodniono nadMgS O4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie na wyparce obrotowej uzyskując olej (73 g). Olej ten (38 g) rozpuszczono w acetonie (21). Następnie dodano powoli wody (350 ml) i stężonego HC1 (182 ml) i ogrzewano mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Aceton usunięto przez odparowanie na wyparce obrotowej. Wodną pozostałość wyekstrahowano octanem etylu, zalkalizowanym K2CO3, wyekstrahowano dichlorometanem (DCM) i odwodniono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 313 g oleju, który zestalił się. Część tej stałej substancji (3 g) rozpuszczono w etanolu (75 ml) i dodawano etanolowego roztworu HG aż roztwór stanie się kwaśny. Następnie dodano eteru etylowego (75 ml) wytrącając z roztworu wytworzoną sól (2,65 g) o temperaturze topnienia 224 - 225°C.

Analiza dla C15H18CIF2NO:

Obliczono: 59,70% C 6,01% H 4,64% N

Znaleziono: 59,52% C 5,87% H 4,55% N c/ Chlorowodorek oksymu Z-/2,4-difluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3ylo/metanonu.

Mieszaninę /2,4-difluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo [3.2. l]oktan-3-ylo/metanonu (20 g) chlorowodorku hydroksyloaminy (10,6 g) i octanu amonowego (18,7 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 67,5 ml mieszaniny etanol/woda (3:2) przez 19 godzin. Mieszaninę zatężono w przybliżeniu do połowy pierwotnej objętości i zebrano wytrącony stały produkt (21,3 g).

d/ Chlorowodorek 3-[6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo/-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 joktanu.

169 092

Mieszaninę oksymu /E/-/2,4-difluorofenylo//8-metylo-8-azabicykIo[3.2.1 ]oktan-3-ylo]metanonu (18 g), 10%-go roztworu NaOH (36,4 ml) i etanolu (150 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono na wyparce obrotowej. Mieszaninę rozcieńczono

H2O (500 ml) i wyekstrahowano eterem etylowym (2 x 11). Ekstrakt eterowy odwodniono MgSO4 i zr^t<^^oi^o ottzymując ol<ej (13,6 g), Ikóry zt^^ttai^i się po na ikika godzin. Część tej stałej substancji (3,0 g) rozpuszczono w etanolu i dodawano kroplami etanolowego roztworu HCl aż roztwór stanie się kwaśny. Z roztworu tego wykrystalizowano 2,1g chlorowodorku 3-[6-fluoro1,2benzizoksazol-3-ilo]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu o temperaturze topnienia 269 - 270°C.

Analiza dla C15H17FN2O · HCl:

Obliczono: 60,71% C 6,11%H 9,44% N

Znaleziono: 60,83% C 6,17% H 9,33% N e/ Chlorowodorek 3-/6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktanu.

Chloromrówczan winylu (2,9 g) wkroplono do roztworu 3-/6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3ilo/-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (5,6 g) i węglanu potasowego (3,6 g) w 125 ml 1,2-dichloroetanu w temperaturze 0°C. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, roztwór ochłodzono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w 125 ml etanolu i zakwaszono HCl w etanolu (do pH około 1), po czym ogrzewano mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i wykrystalizowano z roztworu 3,6 g chlorowodorku 3-/6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu w temperaturze topnienia 248 - 250°C.

Analiza dla C14H16GFN2O:

Obliczono: 59,46% C 5,71% H 9,91% N

Znaleziono: 59,59% C 5,73% H 9,83% N f/ Chlorowodorek [4-[3-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan8-ylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-[6-fluorc>1,2-benziroksazol-3-flot-8-ίaza^iicklo[3.2.1]oktanu (3,3 g), 4-/3-chloropropoksy/-3-metoksyfenylo-etanonu (3,9 g) i acetonitrylu (150 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię Prep 500 /5% metanol/1% trietyloamina/94% DCM/, uzyskując 3,4 g oleju. Olej ten rozpuszczono w etanolu (40 ml) i dodano etanolowego roztworu HC1 aż roztwór stał się kwaśny. Dodano eteru etylowego (około 100 ml), po czym z roztworu wykrystalizowało 2,4 g chlorowodorku [4-[3-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-ylo]propoksy]-3 -metoksyfenylo]-etanonu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 219 - 220°C.

Analiza dla C2ćH3oC1FN2O4:

Obliczono: 63,86% C 6,18% H 5,73% N

Znaleziono: 63,69% C 6,09% H 5,60% N

Przykład III. Fumaran [4-[3-[3-[1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan8-ylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/1,2-benzizoksazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3,2 g), 4-/3-chloropropoksy/-3-metoksyfenylofenylo etanonu (4,0 g), węglanu potasowego (3,9 g) i katalitycznej ilościjodku potasowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 60 ml acetonitrylu przez 19 godzin. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto solanką, odwodniono MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując 7,1 g oleju, który rozpuszczono w eterze dwuetylowym i zakwaszono HCl w izopropanolu. Otrzymaną substancję stałą zebrano na sączku, zdyspergowano w wodzie i zalkalizowano 10% roztworem NaOH.

Produkt wyekstrahowano dichlorometanem, a następnie przemyto kolejno wodą i solanką, odwodniono nad K2CO3, przesączono i zatężono uzyskując 4,0 g surowego produktu. Oczyszczanie przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym (elucja octanem etylu) dało 2,7 g produktu w postaci oleju. Olej ten (2,5 g) rozpuszczono w gorącym etanolu i zadano równoważnikową ilością kwasu fumarowego. Do roztworu dodano eteru izopropylowego a wytworzony fumaran pozostawiono do krystalizacji. Po odsączeniu otrzymano 2.85 g fumaranu [4-[^^^[1,2-benzizoksażol-3-ilo]-8-azabicyk1o[3.2.1]oktan-8-y1o]propoksy]-3-mjtoksyfeny1o]etanonj o temperaturze topnienia 176 - 178°C.

169 092

Analiza dla C30H34N 2Og:

Obliczono: 65,44% C 6,22% H 5,09% N

Znaleziono: 65,11% C 6,25% H 5,06% N

Przykład IV. Fumaran [4-[2-[3-[6-fiuoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicy]do[3.2.1]oktan8-ylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3,0 g), 4-/2-chloroetoksy/-3-metoksyfenyloetanonu /3,6/1 węglanu potasowego (2,2 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 200 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatęzono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na zelu krzemionkowym /elucja mieszaniną trietyloamina/metanol/octan etylu/, uzyskując 2,6 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w metanolu i dodano kwasu fumarowego (0,76 g). Produkt wykrystalizował z roztworu po dodaniu eteru etylowego, przy czym otrzymano 2,0 g fumaranu [4-[2-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci proszku o temperaturze topnienia 171 - 172°C.

Analiza dla C29H31FN2O8:

Obliczono: 62,81% C 5,63% H 5,05% N

Znaleziono: 62,69% C 5,61 %H 5,02% N

Przykład V. Fumaran [4-[2-[3-[1,2-benzizoksazol-3-iło]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan8-ylo]etoksy-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/1,2-benzizoksazol-3-ilo/-8-azabicykło[3.2.1]oktanu (3,4 g), 4-/2-chloroetoksy/-3-metoksyfenyloetanonu (4,1 g), węglanu potasowego (4,1g) i katalitycznej ilości jodku potasowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 60 ml acetonitrylu przez 19 godzin. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym przesączono. Przesącz zatęzono, a pozostałość rozpuszczono w eterze dwuetylowym i zakwaszono HCl w izopropanolu. Stałą substancję odsączono, zdyspergowano w wodzie i zalkalizowano 10%-ym roztworem NaOH. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem, po czym przemyto kolejno wodą i solanką, odwodniono nad K2CO3, przesączono i zatęzono, otrzymując 4,7 g surowego produktu. Po oczyszczeniu przez chromatografię HPLC na zelu krzemionkowym (elucja octanem etylu) uzyskano 2,8 g produktu w postaci oleju. Olej ten (2,55 g) rozpuszczono w gorącym etanolu, a roztwór zadano równoważnikową ilością kwasu fumarowego. Do roztworu dodano eteru izopropylowego i pozostawiono do wykrystalizowania fumaranu. Po odsączeniu otrzymano 2,95 g fumaranu [4-[2-[3-[1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu o temperaturze topnienia 182- 183,5°C.

Analiza dla C29H32N2O8:

Obliczono: 64,91% C 6,01% H 5,22% N

Znaleziono: 64,92% C 6,02% H 5,20% N

Przykład VI. Fumaran [4-[4-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3,5 g) 4/4-bromobutoksy/-3-metoksyfenyloetanonu (5,1 g) i węglanu potasowego (2,4 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 200 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatęzono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na zelu krzemionkowym /elucja mieszaniną trietyloamina/metanol/octan etylu/ uzyskując 5,3 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w metanolu i dodano kwasu fumarowego (1,4 g). Produkt wykrystalizował po dodaniu eteru etylu w ilości 4,2 g fumaranu [4-[4-[3-[6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu w postaci proszku o temperaturze topnienia 139 - 141°C.

Analiza dla C31H35FN2O8:

Obliczono: 63,90% C 6,07% H 4,81% N

Znaleziono: 63,68% C 5,95% H 4,69% N

169 092

Przykład VH. 3-/1H-indazol-3-ilo/-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.

Mieszaninę /2-fluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2. 1]oktan-3-ylo/metanonu (24,6 g) wodzianu hydrazyny (14,4 ml) i etanolu (250 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono z pozostawieniem oleju. Pozostałość tę rozpuszczono w dimetyloformamidzie (DMF) (250 ml). Do mieszaniny dodano węglanu potasowego (28 g), a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, a DMF usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i wytrącono z roztworu 5,2 g 3-/1H-indazol-3-ilo/-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu w postaci proszku o temperaturze topnienia 191 - 192°C.

Analiza dla C15H19N3:

Obliczono: 74,64% C 7,95% H 17,41% N

Znaleziono: 74,53% C 8,02% H 17,21% N b/ 3-/1 H-indazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1 joktarn.

Bromocyjan (18,2 g) dodano porcjami do zawiesiny /1H-indazol-3-ilo/-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (20,7 g) i węglanu potasowego (23,7 g) w 340 ml DMF w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym rozcieńczono wodą, a produkt wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, przesączono i zatężono uzyskując 22,2 g oleju. Rozcieranie z octanem etylu i heksanem dało 11,9 g stałego produktu.

Część powyższego cyjanamidu (6,8 g) w 130 ml THF zadano kroplami w temperaturze 0°C wodorkiem litowo-glinowym (1M w THF , 57 m)) . Otrzymaną mieszaninę ogrzewnno pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zadano wodą. Mieszaninę rozcieńczono 7 ml 20%-ego roztworu NaOH i 7 ml wody. Dodano siarcznnu sodowego, mieszaninę przesączono a przesącz zatężono otrzymując 6,2 g spienionej substancji, którą za^ilowano bez dalszego oczyszczania.

cl [4-[3-[3-[1H-Sndazzl-3-sto]-8-arabSrykto[3.2.1]oktaau-8-yto/propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon.

Mieszaninę 3-/1H-iadarzl-3-ilz/-8-azabScyklo[3.2.1]oktanu (5,46 g), 4-/3-rhlztzptopoksy/-3metzksyfenylz-etanonu (6,4 g), węglanu potasowego (6,6 g) i katalitycznej ilości jodku potasowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 100 ml acetOTitrylu przez 17 godzin. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przsscczono. Pzeesccz ^Lążi^T^o a ροζοstałość rozpuszczono w 6 N roztworze HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną zanalizowano 10% roztworem NaOH a produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, odwodniono nad K2CO3, przesączono i zatężono otrzymując 7 g spienionej substancji. Oczyszczanie przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /elucja początkowo octanem etylu a następnie 10% roztworem metaazl/90% octan etylu/ dała 4,2 produktu w postaci pianki. Piankę tę skrystalizowano przez dodanie octanu etylu akryształy ptzekrystalizowaaz z mieszaniny octanu etylu/heksan, uzyskując 2,8 g [4-[3-[3-[lH-indazOl-3-ito]-8-azabścykto[3.2.1]zktan-8-yto]przpoksyto]-3-metzksyfenyto]-etanonu w postaci proszku o temperaturze topnienia 173 - 175°C.

Analiza dla C26H3iN3O3:

Obliczono: 72,03% C 7,21% H 9,69% N

Znaleziono: 71,69% C 7,14% H 9,64% N

Przykład VIII. [4-[2-[3-[1H-Sadazol-3-ilz]-8-azabicyklz[3.2.1]zktan-8-ylz]etzksy]3-metzksyfenylo]etanon.

Mieszaninę 3-/1H-Sadazol-3-ilo]-8-azabirykto[3.2.1]oktanu (4,1 g),4-/2-chtotoetzksy/-3metzksyfenyIz-etaaonu (5,9 g) i węglanu potasowego (2,7 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 125 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, po czym przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /elucja mieszaniną metyloamina/metanol/octan etylu/ otrzymując 2.3 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w octanie etylu i wykrystalizowano produkt uzyskując 1,6 g [4-[2-[3-[1H-indarol-3-ito]-8-azabirykto[3.2.1]oktan-8-ylz]etoksy]-3-metoksyfeaylz]etanznu w postaci proszku o temperaturze topnienia 154 155°C.

169 092

Analiza dla C25H29N3O3:

Obliczono: 71,56% C 6,98% H 10,02% N

Znaleziono: 71,42% C 6,95% H 9,98% N

Przykład IX.Półwodzianfumaranu[4-[4-[3-[lH-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/lH-indazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3,1 g), 4-/4-bromobutoksy/-3metoksyfenylo-etanonu (4,52 g) i węglanu potasowego (3,7 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 56 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym przesączono. Przesącz rozcieńczono dichlorometanem i przemyto kolejno wodą i solanką, odwodniono nad K2CO3, przesączono i zatężono otrzymując 6,0 g surowego produktu. Oczyszczanie przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /elucja mieszaniną trietyloamina/metanol/octan etylu/ dała 3,4 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w etanolu, a roztwór zadano równoważnikową ilością kwasu fumarowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałą piankę wykrystalizowano z wody, uzyskując 3,3 g półwodzianu fumaranu [4-[4-[3-[lH-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci proszku o temperaturze topnienia 170 - 173°C.

Analiza dla C31H37N3O7 5H2O:

Obliczono: 65,02% C 6,69% H 7,34% N

Znaleziono: 65,08% C 6,74% H 7,22% N

Przykład X.

a/3-/6-fluoro-lH-indazol-3-ilo/-8-metylo-8-azabicyk]o-(3.2.1 Joktan.

Mieszaninę /2,4-difluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1Joktan-3-ylo/-metanonu (31,2 g), wodzianu hydrazyny (14,2 ml), i etanolu (300 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano mieszaniną 1:4 izopropanol/chloroform. Po zależeniu akstraktu otrzymano 27 g oleju. Część tej pozostałości (17,7 g) rozpuszczona w DMF (180 ml). Do mieszaniny dodano węglanu potasowego (16,8 g), po czym ogrzewano ją pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, a DMF usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono wodą a produkt wyekstrahowano mieszaniną 1:4 izopropanol/chloroform. Połączone warstwy organiczne odwodniono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono otrzymując 18 g surowego produktu. Oczyszczanie przez chromatografię HPLC /elucja mieszaniną octan etylu/metanol/trietyłoamina/ dało 7,8 g produktu.

b/ 3-/6-fluoro-lH-indazol-3-iło/-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan.

Bromocyjan (11,4 g) dodawano porcjami do zawiesiny /6-fluoro-lH-indazol-3-ilo/-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (23,4 g) i węglanu potasowego (14,4 g) w 200 ml DMF w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano wody, a produkt wyekstrahowano mieszaniną 1:4 izopropanol/chloroform. Połączone warstwy organiczne odwodniono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię HPLC /elucja mieszaniną octan etylu/metanol/trietyloamina/ uzyskując 4,5 g cyjanamidowego związku przejściowego.

Cyjanamid ten (14,3 g) w 125 ml THF, w temperaturze 0°C, zadano kroplami wodorkiem litowo-glinowym (1 M w THF, 105 ml/. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury 0°C i zadano wodą. Mieszaninę rozcieńczono 12 ml 20%-go roztworu NaOH i 12 ml wody. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono. Do pozostałości dodano wody, a produkt wyekstrahowano mieszaniną 1:4 izopropanol/eter dwuetylowy. Połączone warstwy organiczne odwodniono nad MgSOd, przesączono i zatężono uzyskując 10,6 g produktu, który zalkalizowano bez oczyszczania.

c/ [4-[2-[3-[6-fluoro-lH-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-ylo]etoksy]-3-metoksyfenylojetanon.

Mieszaninę 3-/6-fluoro-lH-indazol-3-ilo/-8-azabicykło[3.2.1]oktanu (3,8 g), 4-/2-chloroetoksy/-3-metoksyfenyloetanonu (4,8 g) i węglanu potasowego (4,8 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 125 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę zatężono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /elucja mieszaniną trietyloamina/metanol/octan etylu/ otrzymując 3,8 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono

169 092 w alkoholu izopropylowym (TPA) i wykrystalizowano otrzymując 2,1g [4-[2-[3-[6-fluoro-1Hindazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-ylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci proszku o temperaturze topnienia 151 - 152°C.

Analiza dla C25H28FN3O3:

Obliczono: 68,63% C 6,45% H 9,60% N

Znaleziono: 68,48% C 6,45% H 9,51% N

Przykład XI. [4-[4-[3-[6-fluoro-1H-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]butoksy]-3 -metoksyfenylo]etenon.

Mieszaninę 3-/6-fluoro-1H-indazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (6,0 g), 4-/4-bromobutoksy/-3 -metoksyfenyloetanonu (7,5 g) i węglanu potasowego (6,7 g) ogrzewano w 150 ml wrzącego pod chłodnicą zwrotną acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatęzono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na zelu krzemionkowym /elucja mieszaniną trietyloamina/metanol/octan etylu/ uzyskując 4,6 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w alkoholu izopropylowym i wykrystalizowano uzyskując 2,2 g [4-[4-[3-[6-fluoro-1H-indazol-3-iTo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan8-ylo]butoksy]-3-metoksyenylo]etanonu w postaci proszku o temperaturze topnienia 148 - 149°C.

Analiza dla C27H32FN3O3:

Obliczono: 69,66% C 6,93% H 9,03% N

Znaleziono: 69,52% C 7,09% H 8,99% N

Przykład XII. [4-[3-[3-[6-fluoro-1H-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8ylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon.

Mieszaninę 3-/6-fluoro-lH-indazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (4,3 g), 4-/3-chloropropoksy/-3-metoksyfenyloetanonu (4,7 g) i węglanu potasowego (2,8 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 150 ml acetonitrylu przez 18 godzin. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatęzono a pozostałość rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano mieszaninę 4:1 CHCl33IPA. Połączone warstwy organiczne odwodniono nad MgSO4, przesączono i zatęzono. Przez oczyszczenie chromatograficzne HPLC na zelu krzemionkowym (elucja początkowo octanem etylu a potem mieszaniną 10 % metanolu, 89% octanu etylu i 1 % TEA) uzyskano 3,1 g produktu w postaci piany. Pianę tę rozpuszczono w metanolu (50 ml) i skrystalizowano otrzymując 2,8 g [4~[3-[3-[6-fluoro-lH-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8ylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 157 158°C.

Analiza dla C26H30OFN3O3:

Obliczono: 69,14% C 6,71% H 9,31% N

Znaleziono: 68,97% C 6,99% H 9,31% N

Przykład XHI.

a/ Chlorowodorek 3-[1,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu.

Mieszaninę /2-fluorofenylo//8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ylo/metanonu (20 g) i siarki (3,2 g) w nasyconym roztworze NH3 w 2-metoksyetanolu (240 ml) mieszano w autoklawie w temperaturze 160°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (250 ml), wyekstrahowano DCM a fazę organiczą zatęzono do oleistej pozostałości. Pozostałość tę oczyszczono przez chromatografię HPLC na zelu krzemionkowym /elucja mieszaniną octan etylu/metanol/trietyloamina/, otrzymując olej (6,3 g), który zestalił się po odstaniu. Stałą substancję (2,0 g) rozpuszczono w metanolu i dodawano eterowego roztworu HCl az roztwór stał się kwaśny. Po dodaniu eteru etylowego wytworzona sól (1,7 g) wytrąciła się z roztworu. Dwukrotna rekrystalizacja z metanolu dała 0,5 g chlorowodorku 3-[1,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu o temperaturze topnienia 271 - 273°C.

Analiza dla C15H19CLN 2S:

Obliczono: 61,09% C 6,51% H 9,50% N

Znaleziono: 60,87% C 6,49% H 9,38% N b/ 3-/1,2-benzizotiazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.

Chloromrówczan winylu (4,4 g) dodano kroplami do roztworu 3-/1,2-benzizotiazol-3-ilo/8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (8,9 g) i węglanu potasowego (4,76 g) w 250 ml 1,2-dichloroetanu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym

169 092 roztwór ochłodzono a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w alkoholu izopropylowym i zakwaszono HCl w izopropanolu (do około pH 1), a mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, zalkalizowano, a produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne odwodniono nad MgSOą, przesączono i zatężono uzyskując 8,5 g 3-/l,2-benzizotiazol-3-iło/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu, który zastosowano dalej bez oczyszczania.

c/Fumaran[4-[2-[3-[l,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]]oktan-8-ylo]etoksy]-3metoksyfenyloj-etanonu.

Mieszaninę 3-/l,2-benzizotiazol-3-ilo/-8-azabicykIo[3.2.1]oktanu (4,8 g), 4-/2-chloroetoksy/3-metoksyfenyłoetanonu (5,8 g) i węglanu potasowego (3,5 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 250 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /ełucja mieszaniną trietyloamina/metanoł/octan etylu/, uzyskując 2,8 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w etanolu i kwasie fumarowym (0,82 g rozpuszczone w etanolu) i dodano do wolnej zasady w roztworze.

Produkt (1,2 g) wytrącił się z roztworu po dodaniu eteru etylowego. Ług macierzysty pozbawiono rozpuszczalnika, zalkalizowano NaOH i wyekstrahowano DCM. Surową wolną zasadę oczyszczono następnie przez chromatografię HPLC na żelu krzwmionkowym uzyskując 1,2 g oleju. Fumaran wytworzono zanim go rekrystalizowano z metanolu uzyskując 0,8 g soli. Próbki produktu połączono otrzymując 1,9 g fumaranu [4-[3-[3-[l,2-benzizotiazol]-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.11oktan-8-yloietoksyl-3-metoksyfenyloletanonu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 157 - 158°C.

Analiza dla C29H32N2O7S:

Obliczono: 63,03% C 5,84% H 5,07% N

Znaleziono: 62,95% C 5,78% H 5,00% N

Przykład XIV.Fumaran [4-[3-[3-[l,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.ljoktan8-ylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/l/2-benzizotiazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2,8 g), 4-/3-chloropropoksy/-3metoksyfenyloetanonu (3,1 g) i węglanu potasowego (1,8 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 150 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej a następnie przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /elucja mieszaniną trietyloamina/metanol/octan etylu/, uzyskując 3,8 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w metanolu i kwasie fumarowym (1,1 g rozpuszczone w metanolu) i dodano do wolnej zasady w roztworze. Produkt (4,0 g) wytrącił się z roztworu po dodaniu eteru etylowego. Produkt ten przekrystalizowano następnie z metanolu uzyskując 2,8 g fumaranu [4-[3-[3-[l,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu o temperaturze topnienia 159-16O°C.

Analiza dla C30H34N2O7S:

Obliczono: 63,59% Ć 6,05% H 4,94% N

Znaleziono: 63,83% C 6,00% H 5,00% N

Przykład XV. Chlorowodorek [4-[4-[3-[ 1,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1 joktan8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu.

Mieszaninę 3-/l,2-benzizotiazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3,6 g), 4-/4-bromobutoksy/3-metoksyfenyloetanonu (5,3 g) i węglanu potasowego (2,5 g) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 150 ml acetonitrylu przez 22 godziny. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a następnie przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono przez chromatografię HPLC na żelu krzemionkowym /elucja mieszaniną trietyloamina/metanol/octan etylu/ uzyskując 5,4 g produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w metanolu i dodano kroplami eterowego roztworu HCl do uzyskania kwaśnego odczynu.

Produkt wykrystalizowano z roztworu po dodaniu dalszej ilości eteru etylowego, uzyskując 3,2 g proszku. Produkt ten przekrystalizowano z metanolu, otrzymując 2,1 g chlorowodorku [4-[4-[3-[l,2-benzizotiazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenyb] -etanonu o temperaturze topnienia 205 - 206°C.

169 092

Analiza dla C27H33CIN2O3S:

Obliczono: 64,70% C 6,65% H 5,59% N Znaleziono: 64,45% C 6,63% H 5,49% N

WZOR 1

m

R

WZOR 2

WZÓR 6

WZÓR 3

WZÓR 4

WZÓR 7

WZÓR 5

WZÓR 8

169 092

WZÓR 9

WZÓR 10 ^{WZÓR 1}

WZÓR 11

WZÓR 14

169 092

WZÓR 15 WZÓR 18

O

-C-alkil

O it

-C WZÓR 19

WZÓR 20

WZÓR 16

WZÓR 21

WZÓR 17

169 092

Ο

II

-c- ch₃

WZÓR 22

WZÓR 23 WZÓR 24

WZÓR 25

169 092

Η

WZÓR 27

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1.Sposób wytwarzania nowych N-/aryloksyalkilo/heteroarylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktanów o wzorze 1, w którym X oznacza -0-, -S- lub -NH; Y oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkoksylową, p oznacza liczbę 1 albo 2; n oznacza liczbę 2, 3 albo 4, R oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, grupę nitrową, niższą grupę alkilotiolową, grupę trifluorometoksylową, grupę cyjanową, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze 19 lub 20, w których aryl oznacza grupę o wzorze 21, Ri oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkiloaminową, grupę nitrową, niższą grupę alkilotiolową, grupę cyjanową albo grupę trifluorometylową, m oznacza liczbę 1 albo 2; albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami albo, jeśli takowe mogą być stosowane, geometrycznych i optycznych izomerów i racemicznych mieszanin tych związków, znamienny tym, ze związek o wzorze 11 albo 16 albo 18 w których to wzorach X, Y i p mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym Z oznacza atom chloru albo bromu, n oznacza liczbę 2 albo 3 albo 4, zaś R i m mają wyżej podane, znaczenie, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym X, Y, p, n, m i R mają wyżej podane znaczenie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkoksylową albo niższą grupę C-alkilową, Y oznacza atom wodoru albo chlorowca, p oznacza liczbę 1 zaś m oznacza liczbę 2, stosuje się substraty w których wzorach R, Y, p i m mają wyżej podane znaczenie, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza -0- albo -S-, n oznacza liczbę 3, zaś Y oznacza atom wodoru albo atom fluoru, stosuje się substraty, w których X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza -0-, zaś R oznacza grupę -CH3 albo grupę -C-CH3, stosuje się substraty, w których X i R mają wyżej podane znaczenie a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania [4-[2-[3-[1,2-benzizoksazol-3-ilo]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-ylo]-3-metoksyfenylo]etanonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych stosuje się 3-/1,2-benzoizoksazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktan i 4-/2-chloroetoksy/-3-metoksyfenyloetanon.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania [4-[4-[3-[1H-indazol-3-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych stosuje się 3-/1H-indazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktan i 4-/4-bromobutoksy/-3-metoksyfenyloetanon.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /4/4-/3-/6-fluoro-1Hindazol-3-ilo/-8-azabicyklo-/3.2.1/oktan-8-ylo/butoksy/-3-metoksyfenylo/etanonu lubjego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych stosuje się 3-/6-fluon>1H-indazol-3-ilo/-8-azabicyklo[3.2.1]oktan i 4-/4-bromobutoksy/-3-metoksyfenyloetanon.

* ★ *

169 092