JPH01279864A - 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体 - Google Patents

新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体

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JPH01279864A
JPH01279864A JP1071587A JP7158789A JPH01279864A JP H01279864 A JPH01279864 A JP H01279864A JP 1071587 A JP1071587 A JP 1071587A JP 7158789 A JP7158789 A JP 7158789A JP H01279864 A JPH01279864 A JP H01279864A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物１，２−ジヒドロピリド（３，４−
ｂ）ピラジン類（このものは１−デアザ−７，８−ジヒ
ドロプテリジン類とも称される）の製造の過程で得られ
る新規中間物質及びその製造方法に関する。
紡錘体毒（５ｐｉｎｄｌｅ　ｐｏｉｓｏｎｓ　）として
周知されている抗有糸分裂性の化学物質は植物体から得
られるがそのうちで最もよく知られているものはコルヒ
チン、ポドフィロトキシン及びビンカ（ツルニチニチソ
ウ）アルカロイド（ｖｉｎｃａ　ａｌｋａｌｏｉｄｓ）
である（Ｌ、　Ｗｉｌｓｏｎ、　Ｊ、　Ｒ，Ｂａｍｂｕ
ｒｇ、Ｓ、　Ｂ、　Ｍｉｚｅｌ。
Ｌ、　　Ｍ、　　Ｇｒｉｓｈａｍ　　ａｎｄ　　Ｘ、　
　Ｍ、　　Ｃｒｅｓｈｅｌｌ、ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＰ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、３３．　１５８　　（１９７４
）　）。
ビンカアルカロイドのうちの三者即ちビンクリスチン（
ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ　）及びビンブラスチン（ｖｉ
ｎｂｌａｓｔｉｎｅ　）は腫瘍の治療に臨床的に現在使
用中である。これらの薬物は大分干物生成の抑制のごと
き多くの生物学的作用を発現するけれどもその初期作用
は微小管（ｍ１ｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ　）の作用を阻害
することによって細胞核の有糸分裂（ｍ　ｉ　ｔｏｓ　
ｉ　ｓ）を阻止するにあり、その結果として核分裂の中
期（ｍｅｔａｐｈａｓｅ　）における細胞群を集積させ
る。更に数種のベンズイミダゾール−２−イルカルバメ
−ト類は殺真菌剤、殺虫剤及び抗腫瘍剤として導入され
た（　Ｌ、　Ｃ，Ｄａｖｉｄｓｅ　ａｎｄ　Ｗ、　Ｆｌ
ａｃｈ、　Ｊ。
Ｃｅ１ｌＢｉｏ１．．７２，１７４　　（１９７７））
、これらの諸化合物は有糸分裂を阻止するがその生物学
的活性は恐らく微小管の形成又は作用を阻害することに
帰因すると言い得る。
■−デアザプテリジン類製造操作の開発はモンゴメリイ
等（Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　ａｎｄ　Ｎ、
　Ｆ、　Ｗｏｏｄ。
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、２９．　７３４　（１９
６４）；Ｒ，Ｄ。
Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｊｒ、　ａｎ
ｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ＋Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｓ＋、　　３３．　５３３　（１９６８）　
　；Ｒ，Ｄ。
Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ、　　Ｊｒ、、　
Ｊ、　Ｌ、　Ｆｒｙｅ　ａｎｄＪ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇ
ｏｍｅｒｙ、　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＋　　３６．
２８１８（１９７１）　　；　ａｎｄ　Ｒ，Ｄ、　Ｅｌ
ｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ。
Ｊｒ、　ａｎｄ　Ｊ、Ａ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、　Ｊ
、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、、　１７　。
５５３　（１９７４））により報告されている。これら
の文献は諸種の１，２−ジヒドロ（３，４−ｂ〕−ピラ
ジン誘導体の製造及び使用について開示している。すな
わち文献：　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、　、　１９６４は
下記化合物即ち ■ 及び を開示し、文献：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩＩ＋、、
　１９６８は下記化合物即ち ■ を開示し、文献：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａ＋、、　
１９７１は下記化合物即ち ■ 及び を開示し、文献：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、は１−
デアザメトトレキゼートの前駆物質であるジヒドロ−１
−デアサブテリジンはマウスのりウケミア（白血病）Ｌ
１２１０に対し活性を示すことを開示している。
１９７６年ｌＯ月２７〜２９日のテネシイ州ガイシンプ
ルクにおけるアメリカ化学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅ
ｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）の第２８回南東地方集
会（Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔ
ｉｎｇ　）で提出された抄録は下記化合物即ち ■ がＫＢ細胞培養スクリン（Ｋ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｃｕｌｔ
ｕｒｅｓｃｒｅｅｎ　）において細胞障害性を示しマウ
スのりウケミアＬ１２１０に対し活性を示すことを開示
している。
主文中に論ぜられたいかなる文献にも開示されていない
収積の１．２−ジヒドロピリド−〔３゜４−ｂ〕ピラジ
ン類が抗真菌及び抗ガン活性を有することが今や本発明
において発見された。本発明の化合物は下記構造（式■
）を有する。
但し上式中Ｘは１．２又は３の数値をもち：Ｒ３は低級
アルキル基例えば炭素原子数６未満を有するアルキル基
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等であり＋Ｒ
１は水素、約ｌ〜約１２の炭素原子数好ましくは約１〜
６の炭素原子数のアルキル基、約２〜１５の炭素原子数
好ましくは杓２〜約１０の炭素原子数のアルケニル基、
約３〜約２０の炭素原子数好ましくは約３〜約１５の炭
素原子数のシクロアルキル基、約６〜約２０の炭素原子
数好ましくは約６〜約１５の炭素原子数のアラルキル及
びアルカリール基、ハロゲン基例えば塩素、フッ素、臭
素及びヨウ素（但しＸが１の値をもちＲ２がパラ位にあ
ってＲ１とＲ４とが共に水素である場合にはＲ２は塩素
ではない）、ヒドロキシル基、アミノ基、アルコキシ又
はアリールオキシ基、カルボキシル基又は約１〜約１０
の炭素原子数好ましくは約１〜約５の炭素原子数のアル
キルカルボキシル基、約１〜約２０の炭素原子数好まし
くは約１〜約１５の炭素原子数のアルキルチオ基又はア
リールチオ基、スルホン酸基又は約１〜約２０の炭素原
子数好ましくは約１〜約１５の炭素原子数のアルキル−
又はアリールスルホン酸基、約１〜約２０の炭素原子数
好ましくは約１〜約１５の炭素原子数のアルキル−又は
アリールスルフィニル基、約１〜約２０の炭素原子数好
ましくは約１〜約１５の炭素原子数のアルキル−又はア
リールモノ−又はジ−アミノ基、ヒドロカルビル基であ
って主文中に定義されているごときハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、アルコキシ又はアリールオキシを有しそ
れに対し芳香族環が付着している場合に閉環構造例えば
ナフチルを形成する該ヒドロカルビル基から成る群から
選ばれる一員であり；そしてＲ３及びＲ４は共に水素で
あるか又は一方が水素で他方が低級アルキル基である。
Ｒ１が水素である式■の化合物は下記の手続ききによっ
て製造される。即ち式■： の構造をもつ６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリ
ジン−２−イルカルバメ−トの低級アルキルエステルを
式■： の構造をもつアルファーアミノケトンのオキシムムの使
用下にアミノ化することにより式■：（但し上式中Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前定義と同じであるがＲ２はニト
ロ基であってよい）の構造をもつ６−アミノ−５−ニト
ロ−４−（（２−オキソ−エチル）アミノコピリジン−
２−イルカルバメ−トオキシムの低級アルキルエステル
を得る０式■の化合物を例えば酸加水分解により加水分
解すると式■： （但し上式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前定義と同じで
あるがＲ，はニトロ基であってよい）の対応するケトン
を与える。式■の化合物を接触的水素添加によって式Ｉ
の化合物へ転化させる。水素添加の際に生成される中間
生成物は次式：（但し上式中Ｒ，，Ｒｚ　、Ｒ４及びＸ
は前定義と同じであるがＲ２はニトロ基であってよい）
を有する。
Ｒ４が水素である式Ｉの化合物は次のようにして製造さ
れる。即ち下式： を有するアルファーアミノアルコールを用いて式■の化
合物をアミノ化することにより式：を与え、該式■の化
合物を酸化すると式■Ａ：（但し上式中Ｒ，、Ｒ，、Ｒ
，及びＸは前定義の通りであるがＲ２はニトロ基であっ
てよい）の構造を有するケトンを与える。式ＶＡの化合
物を接触的水素化により式■の化合物へ転化させる。
６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イ
ルカルバメ−トの好適な低級アルキルエステルはエチル
エステル即ちエチル６−アミノ−４−クロロ−５−ニト
ロピリジン−２−イルカルバメ−トである。この化合物
はエリオツド等（Ｒ。
Ｄ、　Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅ＋５ｌｅ＋　Ｊｒ、
　ａｎｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ。
Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、３１．１８９０　（１９６
６）　）記載の手続きに従って製造される。
アルファーアミノケトンのオキシム即ち弐■の化合物は
既知方法により製造され得る。即ち対応するアルファブ
ロモアセトフェノンとへキサメチレンテトラミンとを反
応させて反応するアンモニウム塩を作り、これをエタノ
ール−塩酸により加水分解して対応するアルファーアミ
ノアセトフェノン塩酸塩を得ることにより該式■の化合
物を製造する（　Ｌ、　Ｍ、　Ｌｏｎｇ　ａｎｄ　Ｈ，
Ｄ、　Ｔｒｏｕｔｓ＋ａｎ、　Ｊ。
Ａｍｅｒ、　Ｃｈａｏｓ、　Ｓｏｃ、、　　７１．　２
４７３　（１９４９）　；ａｎｄ　Ａ、　Ｂ、　Ｓｅｎ
　ａｎｄ　Ｄ、　Ｄ、　Ｍｕｋｅｒｊｉ、　Ｊ、　Ｉｎ
ｄｉａｎＣｈｅａｐ、　Ｓｏｃ、、　　２８．　４０１
　　（１９５１）　）−これらのアルファーアミノケト
ンをピリジンとエタノールとの還流混合物中でヒドロキ
シルアミン塩酸塩と縮合させるとオキシム誘導体を与え
る（Ｒ，Ｄ。
Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅ＋５ｐｌｅ＋　Ｊｒ、　ａ
ｎｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ＋Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、、３５．　１６７６　（１９７０）　
）。
式■の化合物は別法としてフタルイミドを対応アルファ
ーブロモ−アセトフェノンでアルキル化し、このアルフ
ァー（フタルイミド）−アセトフェノン（Ｇ、　Ｃ，Ｓ
ｃｈｗｅｉｋｅｒ、　ＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎＡｂｓ
ｔｒａｃｔｓ、２１．　４６４　　（１９５３）　）を
ヒドロキシルアミンと処理して得られるオキシムからヒ
ドラジン使用によりフタロイル保護基を除去することに
よっても製造され得る（　Ｒ，Ｄ、　Ｅｌｌｉｏｔｔ。
Ｃ，Ｔｅ＋ｎｐｌｅ、　Ｊｒ、　ａｎｄ　Ｊ、　Ａ、　
Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、、３５．１６７６　（１９７０））。
弐■の化合物の製造操作は丁亥の通りである：α、２．
４−トリクロロアセトフェノン（１５ｇｓ　６７＋ｍ　
ｍｏｌ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８ａｊ
２）中５℃においてフタルイミドカリウム（１６ｇ、８
６ｍｍｏｌ）のサスペンションに対し攪拌下に添加した
。５分間の後に得られた溶液を室温にまで温めてから５
０℃に１５分間加熱した。この溶液をＣＨＣｌ５　　（
１０３ｍ１）及びＨ，０（３４１ａｊりと順次に混合し
てから水相を分は追加量のＣＨＣｊ！ｉ　　（３Ｘ　４
６ａｊりを用いて抽出した。ＣＨＣｌ　、抽出物を合併
し２％ＮａＯＨ（５７＋Ｉ＋１）及びＨｚＯ（５７ｍｌ
）で洗浄してから真空中（４０℃）で少量となるまで蒸
発した。残留物を冷水（２２５ｎ＋ｊりで希釈し混合物
を冷凍して半固体を析出させこの析出物をデカンテーシ
ョンによって分別した。残留物をｃｏｓｏｏ及び（Ｃ！
）Ｉｓ）　ｔｏによって洗浄し乾燥しフェナシルフタル
イミドを与えた：収量９．２ｇ、この固体物質（２８ａ
＋ｍｏｌ　）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２，９ｇ
、　４１ｍｍｏｌ）のピリジン（２８ａｊりとＣｚＨｓ
ＯＨ（１１１ｔａｌ）との混合物中の溶液を還流下に１
．５時間攪拌した。
溶媒を真空下に蒸発して得られた油状のケトンオキシム
を水洗した：マススペクトラム、ｍ／’ｌ　３４８（Ｍ
”　）、エタノール（３３２ｍ１）中のオキシム溶液を
７０℃においてエタノール（２５ｏ＋ｊり中９５％ヒド
ラジン（２，０ｇ）の溶液に対し２０分間にわたり滴下
して処理した。得られた溶液を４０℃に２２時間加熱し
てから冷却した反応混合物をｌＮＨＣｌ　（３０ｍｌ）
で処理した。水浴中で１時間攪拌した後に沈殿したフタ
ルヒドラジドを濾別してｌ：１エタノール−水（３６ｓ
＋ｊりで洗浄した。濾液及び洗液を合併して真空下（４
０℃）に蒸発乾燥し残留物を温水（１２０ａｊりで抽出
し、濾液を濃ＮＨ４ＯＨ（２ｔｓ　１　）と処理して生
成物を析出させた：収量３．２ｇ。
クロロホルム（３００ｎＡ’）中のα−ブロモ−ｐ−ニ
トロアセトフェノン（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）及びヘキ
サメチレンテトラミン（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液
を室温で２４時間攪拌した。第４級塩（３４ｇ）を濾過
によって集めエタノール（１７５１Ｉｌ）と濃塩酸（５
５ｍｊりとの混合物中で１９時間攪拌すると塩酸塩を与
えた：収量９．０ｇ。この生成物とヒドロキシルアミン
塩酸塩（１０ｇ）との１＝１エタノール−ピリジン（１
３５ｍＪ）中のサスペンションを還流下に２時間攪拌し
てから真空中で蒸発して乾燥し、得られた残留物を水に
とかし５０％水酸化ナトリウムで処理して生成物を沈積
させた：収量３．２ｇ。
方法Ｉ及び方法Ｈにより製造されたオキシム類を第１表
に示す。第１表の第１欄には弐■における基 の構造が示されている。既知化合物については第１表中
の引用文献を参照している。
弐ｍＡのアルファーアミンアルコール（但しＲ２は水素
でＲ１はＣ１ｈである）は文献（Ｓ、　Ｐ。
ＭｃＭａｎｕｓ、　ｃ、　Ａ、　Ｌａｒｓｏｎ　ａｎｄ
　Ｒ，Ａ、　Ｈｅａｒｎ。
５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｎ＋ｕｎ、　３．１７７　
（１９７３）　）記載の操作に従って製造された。生成
物は実験式ＣｑＨＩｆｆＮＯ、ｍ／　ｌ　１５１　　（
Ｍ”　）を有し融点７５〜７７℃、−船釣収率は５２％
であった。
酸受容体としてのトリエチルアミンを含有するエタノー
ル中でチッ素下に式■の化合物を還流させて弐■の化合
物によってアミノ化すると式■の化合物を与える。この
操作の一例は丁亥の通りである。
握−上（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−（（２−オキソ−
２−フェニルエチル）アミノコ−ピリジン−２−イルカ
ルバメ−トオキシム（ＩＶ：Ｒ，＝ＣＪｓ；　Ｒ１＝Ｈ
；　Ｒ４＝Ｈ） エチル６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−
２−イルカルバメ−ト（１４，０ｇ、　５３．８６１１
１０１）　、アルファーアミノアセトフェノンオキシム
（８，０７ｇ、５３．８　ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（５，４３ｇ、５３．８　ｍｍｏｌ）のエチルアル
コール（３００ｍｊり中の溶液をＮ２下に８時間攪拌し
ながら還流させた。冷却反応混合物から沈積した固体を
濾過して集めＲ２０，上で真空下に乾燥した：収量１０
．４　ｇ。このものの性質を第■表に示す。
アルファーアミノアセトフェノンオキシムの代りに置換
アルファーアミノアセトフェノンオキシム類を用いて同
様に諸化合物を製造した。これらの化合物の性質を第■
表に示す。第■表の第１欄には出発物質アルファーアミ
ノアセトフェノンオキシム中及び最終物質中の基： の構造が示されており、最終化合物についてその式は第
■表に示されている。
式■の化合物を６０℃においてＩＮ塩酸とジオキサンと
の１＝１混合物で処理してオキシム官能基を加水分解す
ると式Ｖの化合物を与える。この操作の一例を丁亥に示
す。
■−主（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４〔（２−オキソ−２
−フェニルエチル）アミンコピリジン−２−イルカルバ
メ−トジオキサネート（■：Ｒ＋＝ＣＪｓ；　Ｒ２＝Ｈ
；　Ｒａ＝Ｈ’）エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−
（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕ピリジ
ン＝２−イルカルバメ−トオキシム（４，７２ｇ。
１２、６　ｍｍｏｌ）のＩＮＩ（Ｃ１−ジオキサンの１
：１混合物（１７０ｍ１）中の溶液を６０℃に２時間加
熱攪拌した。冷却溶液から沈積させた黄色固体を濾過し
て集めＨ，Ｏ−ジオキサンの１：ｌ混合物（１１）から
再結した：収量３．１３　ｇ。かようにして得られた化
合物の性質を第■表に示す。第■表第１欄には出発物質
としてのオキシム及び最終物質における基 の構造が示され、オキシムの化学式は第■表に、最終物
質の化学式は第■表に示される。
酸受容体としてトリエチルアミンを含有するエタノール
中で式■の化合物を還流させながら弐■Ａの化合物によ
ってアミノ化すると式■の化合物を与える。該式■の化
合物を酸化すれば式ＶＡのケトンを得る。この操作の一
例は丁亥の通りである。
桝３Ａ エチル６−アミノ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル−Ｎ−メチル）アミノコ−５−ニトロピ
リジン−２−イルカルバメ−ト（■：　Ｒ３＝ＣＨ３；
　Ｒｚ＝Ｈ；　Ｒｚ＝Ｃ）Ｉｚ）エタノール（７５ｎ＋
４’）中のエチル６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ
ピリジン−２−イルカルバメ−ト（３，４０ｇ１１３．
１＋＋ａ＋ｏｌ）、２　　　（メチルアミノ）−１−フ
ェニル−エタノール（２，１７ｇ　、　１４．４　ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（１，３２ｇ　、１３．１
　＋ｍｍｏｌ）を乾燥管による保護下に２時間還流させ
てから真空中で蒸発乾燥した。残留物をｌＮＨＣｌと１
時間攪拌してからＩ　Ｎ　ＮａＯＨで中和（ｐＨ７）し
た。濾過して生成物を集めた（精製せずにこれを次工程
に用いる）：収１４．８１ｇ；融点１０８〜１１０°Ｃ
０式：　Ｃ１？）１２１ＮｓＯ３ｙａ／　１３７５（Ｍ
＋）。
例３Ｂ（参考例） エチル６−アミノ−４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）アミノコ−５−ニトロピリジ
ン−２−イルカルバメ−ト（ＶＡ　：　Ｒ３＝ＣＨ３；
　Ｒｔ＝Ｈ；　Ｒ３＝ＣＨ３）乾燥管による保護の下に
ＣＨｚＣｌｚ（１３１ｍｊり中のピリジン（８，７０ｇ
　、　１１０＋ｌ１ｍｏｌ）の溶液に対し酸化クロム（
ＶＩ）　　（５，５２ｇ、５５．２　ｍｍｏｌ）を攪拌
下に加えた。１５分後にＣＨｚＣｇｚ（３５ｍｆｆ１）
中のエチル６−アミノ−４−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル）アミノクー５−
ニトロピリジン−２−イルカルバメ−ト（３，４５ｇ、
９．２０　ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
更に２０分間攪拌の後にデカンテーションによって残留
物を分け（ＣＪｓ）ｇＯ（２４２ｓ＋ｊ！　）で洗浄し
た。デカンテーション液と洗液とを合併し蒸発して乾燥
した。残留物を（Ｃ１８，）！０　（１７００ｍ１）に
溶かしこの溶液を５％ＮａＨＣＯｉ水溶液（２００１１
Ｎ）　、Ｈ２Ｏ（２００ａ＋１）及び飽和ＮａＣ１溶液
（２００＋＋１１）で洗浄した。（ＣｔＨｓ）　ｔＯ溶
液を少量となるまで濃縮してから水浴中で冷却すると目
的生成物を与えた：収量１．９９ｇ；融点１３９〜１４
０℃；分析：　Ｃ＋Ｊ＋ＪｓＯｓとしての計算値：Ｃ９
５４，６９；Ｈ，５，１３；Ｎ、１８．７６実験値；Ｃ
１５４，８８、Ｈ，５，４９；Ｎ、１８．５０式Ｖ又は
式ＶＡの化合物を大気圧下室温の下に又は水浴を用いる
間接加温（例えば６０℃以下）の下に３倍量のラネーニ
ッケルを用いて大量（即ち１ｇにつきｌ１以上）のエタ
ノール中で接触的に水素添加すると式■の中間化合物を
与え、これをその場所で脱水し環化すると式Ｉの化合物
を得る。この反応を下記の例４に示す。式■の化合物は
又ラネーニッケル存在下に式■の化合物を水素添加する
ことにより直接製造され得るがこれは例５に示される。
劃−」工（参考例） エチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−フェニル−
ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−７−イルカルバメ−ト
　（１：　Ｒ３＝ＣＨ３；　Ｒｚ＝Ｈ；Ｒｓ＝Ｈ；　Ｒ
４”Ｈ） 例２で得られたエチル６−アミノ−５−ニトロ−４−（
（２−オキソフェニル−２−エチル）アミノコピリジン
−２−イルカルバメ−トジオキサネート（１０ニア）（
３，１０ｇ、）（７，２５ａｖ＋ｏｌ）のエチルアルコ
ール（４Ｌ）中の溶液をラネーニッケル（９ｇ、但しエ
チルアルコールで洗浄した後の湿時秤量）の存在下に大
気圧中で水浴を用いる間接加温の下に水素添加した。６
時間後に触媒を濾別し濾液を真空下に濃縮（〈４０℃）
して１／１６の容積とした。冷凍混合物から沈積した固
体を濾過によって集めｐ、ｏ、上で真空乾燥した；収量
１．８２ｇ、濾液から２回目の収得物が得られた：収量
０．１７ｇ、全収量は１．９９　ｇゆこのものの性質を
第■表に示す。
■−旦（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−（（２−（４’−
（トリフルオロメチル）−フェニル〕−２−オキソエチ
ル）−アミノコピリジン−２−カルバメートオキシムの
水素添加 ラネーニッケル（１，５ｇ、但しＨ，０及びエタノール
で順次に洗った後の湿潤物）を含有するエタノール（１
０００ＩＩ１１）中のオキシム（０，５ｇ）の溶液を室
温で大気圧下に７時間水素添加した。
触媒を窒素下にセライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通す濾過
によって除き、濾液を真空中で１／２０容となるまで濃
縮してエチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−［４
’−（）リフルオロメチル）フェニル〕ピリド（３，４
−ｂ）ピラジン−７−イルカルバメ−トを析出させた。
この生成物を濾過によって集めエーテルで洗い、エタノ
ール（３５ｍ１）とＩＮＨＣβ　（１５ｍ１）との混液
中に加温して溶かした。セライトを通して濾過した後に
濾液をｌＮＮａＯＨで中和し真空濃縮して生成物を沈積
させた：収１０．２０　ｇ　　（４７％）。このものは
薄層クロマトグラフィにより対応ケトンの水添にもとづ
いて製造されたものと同一であることが判った。
第■表に示される諸化合物は例４及び例５の操作により
製造された。該諸化合物の性質を第■表に示す。第■表
第１欄に出発物質及び最終生成物における基 の構造を示す。出発物質の化学式は第■又は第■表に、
最終物質の化学式は第■表に示される。
本発明の中間体の使用による化合物１．２−ジヒドロピ
リド（３，４−ｂ）ピラジン類は第７表に示される通り
リンパ性白血病Ｌ１２１０培養細胞群の増殖に対する強
力な阻止剤である。２４時間内の細胞増殖の５０％阻止
を達成する濃度はビンクリスチン、ビンブラスチン及び
コルヒチンについて観察された濃度と同様である。又供
試培養基へのイノシン、チミジン、グリシン、シトロボ
ルム因子（ポリニン酸）を夫々単独に又は組合せて添加
したり、高濃度のアミノ酸及びビタミンを添加したりし
ても該阻止に打ち克つことはない。
細胞に対する細胞毒性以外に１，２−ジヒドロ−ピリド
（３，４−ｂ）ピラジン類はマウス腹腔内に移植された
リンパ球性白血病Ｐ３８８細胞群（１０ｈ）に対して活
性を示した。マウスにおけるビンクリスチンに抵抗性で
あるＰ３８８細胞群に対しエチル５−アミノ−１，２−
ジヒドロ−３−フェニルピリド（３，４−ｂ）ピラジン
−７−イルカルバメ−トも又活性である。
１．２−ジヒドロピリド（３，４−ｂ）ピラジン類は２
４時間における核細胞数増加を阻止する濃度においても
培養Ｌ１２１０細胞群によるＤＮＡ。
ＲＮＡ及び蛋白質の合成に対し４時間の曝露時間にわた
りほとんど影響しない。この成績と上述の諸結果とは１
，２−ジヒドロピリド（３，４−ｂ）ピラジン類の細胞
分裂に対する影響の測定へみちびいた。Ｌ１２１０培養
細胞群を１，２−ジヒドロピリド（３，４−ｂ）ピラジ
ン類に対して曝露すると有糸分裂係数（ｍ１ｔｏｔｉｃ
　１ｎｄｅｘ、旧）〔第Ｖ表〕により測定される通り細
胞分裂を阻止する。
これは核分裂中期の細胞群を形成する細胞群のフラクシ
ョンである。それに続く諸実験は上記の薬物がプラスチ
ック表面上に生育したヒトの類表皮ガン腫２号細胞群、
Ｐ３８８細胞群、結腸腫２６号細胞群及び結腸腫３８号
細胞群の核分裂中期における集合を起すことを示し、又
Ｐ３８８細胞群は懸濁培養において生育した場合にビン
クリスチンに対し抵抗性であることを示した。更に行わ
れた諸実験は１−デアザ−７，８−ジヒドロプテリジン
類がヒト及び植物の病原菌に対し抗菌作用を有すること
を示した。例えば５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−
フェニルピリド（３，４−ｂ）−ピラジン−フィルカル
バメートはサツカロミセスセレビシェ（Ｓａｃｃｈａｒ
ｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、アスペルギル
スニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ　）　
、ペニシリウムイタリクム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　
ｉｔａｌｉｃｕｍ）及びポトリチスシネレ（Ｂｏｔｒｙ
Ｌｉｓ　ｃｉｎｅｒｅａｅ　）に対活性である。
第７表において本発明の利用に基づく１−デアザ−７，
８−ジヒドロプテリジン類及び先行技術による２種化合
物についての生物学的データが示される。第Ｖ表第１欄
は咳表の上方部に示された供試物１−デアザ−７，８−
ジヒドロプテリンジンの化学式中の基 の構造を示す。
第Ｖ表のデータは１−デアザ−７，８−ジヒドロプテリ
ジン類が研究用供試動物の白血病に対し活性を呈するこ
とを証明するものである。
本発明の利用に基づく諸化合物は有機及び無機の酸と製
薬学上許容され得る塩を形成する。塩形成に好適な酸の
例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、修酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及び類似
物である。遊離塩基形の該化合物を当量の所望の酸と常
法により接触させてこれらの塩を製造する。塩を塩基と
処理すれば遊離塩基が再生される。例えば塩基の希薄水
溶液を用いる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アン
モニア及び重炭酸ナトリウムの若水溶液がこの目的に適
する。遊離塩基形の化合物はそれらの塩の形の化合物と
は成る物理的性質例えば極性溶媒に対する溶解性の点で
幾分相違するけれども本発明の諸口的からは塩はそれら
の個々の遊離塩基形の化合物と均等である。
本発明は又咄乳動物のガンからの回復に有用である１−
デアザ−７，８−ジヒドロプテリジン類又は製薬掌上受
容可能なそれらの塩を含有する治療学的組成物にも関連
する。
該治療学的組成物の活性成分である上記の新規化合物は
体重１ｋｇ当り１日量約５〜約２００ｍｇの量で投与さ
れたときマウス移植腫瘍の成長を阻止する。最適成績を
達成する好適投与量は体重１ｋｇ当り１日量約５〜約５
０ｍｇであろう。従って体重約７０ｋｇの患者に対する
該活性化合物の２４時間中の全投与量は約３５０ｍｇ〜
約３．５ｇである。この投与量は最適治療応答が得られ
るように調節され得る。例えば１日当りの投与量を成る
数に分割し得るし又は治療状況に応じて比例的に減少し
得る。この活性化合物を慣用法例えば経口、血管内、筋
肉内もしくは皮下投与により投与し得ることは実用面か
ら決定的に有利である。
例えばこの活性化合物を不活性希釈剤を用いて、又は同
化性可食性担体を用いて経口投与し得るし、或はこれを
硬質又は軟質ゼラチン殻カプセル中に包み得るし、もし
くは錠剤に圧縮してもよく、又は食物と共に直接摂取さ
せてもよい、治療用経口投与のためにこの活性化合物を
付形剤に混じ摂取可能なタブレフト、口内錠、トローチ
、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップ、
ウェファ及び類似物の形で使用し得る。これらの組成物
及び製剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべき
である。該組成物及び製剤中のこの含有率は単位体中約
２〜約６０重量％の範囲内で便宜に変化し得ることはも
ちろんである。治療学的に有用な組成物中の活性化合物
含有量は適切な投与が達成されるべき量である。好適組
成物及び製剤は経口投与の一単位体が約５〜約２００ｍ
ｇの活性化合物を含むように製造される。
上記のタブレット、トローチ、ピル、カプセル及び類似
物は下記のものを含有してもよい：結合剤例えばトラガ
ントガム、アカシア、トウモロコシ殿粉又はゼラチン；
付形剤例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤例えばトウモ
ロコシ殿粉、バレイショ殿粉、アルギン酸及び類似物；
潤滑剤例えばマグネシウムステアレート；甘味剤例えば
シュクロース、ラクトース又はサッカリン；付香料例え
ばペパーミント、冬緑油又はチェリイ香。投与単位形が
カプセルであるならばそれは上記の諸成分以外に液状担
体を含んでもよい。被覆物として、又は投与単位の物理
的形状の修整のため、諸種の材料を用いてもよい。例え
ばタブレット、ピル又はカプセルをシュラツク、砂糖又
はそれら両者で被覆し得る。シロップ又はエリキシルは
活性化合物以外に甘味剤としてシュクロース、保存料と
してメチル及びプロピルパラベン、着色料及び付香料例
えばチェリイ或はオレンジ香を含有し得る。
投与単位の製造に際して使用される諸材料は製薬学的に
純粋であって使用量において実質上無害であるべきこと
はもちろんである。更に本発明の活性化合物は支持−放
出可能な製剤及び配合物中に含有され得る。
この活性化合物を又非経口的に又は腹腔内に投与し得る
。遊離塩基又は製薬学上許容され得る塩としての活性化
合物の溶液を水中で、好適には界面活性剤例えばヒドロ
キシプロピルセルロースと混合して製造することができ
る。又グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及
びそれらの混合物ならびに油類の中で分散物を製造し得
る。通常の貯蔵と使用との条件の下でこれらの製品に保
存料を含有させて微生物の生育を防止する。
注射使用に適する製薬学的形体は滅菌水溶液又は分散物
及び滅菌粉末であって該粉末は注射用溶液又は分散物を
臨機に製造するためのものである。
いずれの場合においてもこれらは滅菌されねばならずそ
して容易に注射可能であるように流体であらねばならな
い、これは製造及び貯蔵の条件下に安定で細菌及びカビ
の如き微生物の汚染から守られねばならない。担体は溶
媒又は分散媒であり得て例えば水、エタノール、ポリオ
ール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液
状ポリエチレングリコール及び類似物）、それらの好適
混合物及び植物油を包含する。適正な流動性を保持すべ
きでそれには例えばレシチンのような被覆物を使用し、
分散物の場合には所要の粒径保持により及び界面活性剤
の使用による。微生物作用防止の達成には諸種の抗菌及
び抗カビ剤例えばパラベン、クロロブタノール、フェノ
ール、ソルビン酸、チメロサル及び類似物を使用する。
多くの場合に等張剤例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含
有させることが好ましい。注射用組成物の吸収を遅らせ
るには組成物中に吸収遅延剤例えばアルミニウムモノス
テアレート及びゼラチンを使用する。
滅菌注射用組成物の製造は所望量の滅菌活性化合物を、
必要ならば既述の諸種成分と共に添加し、次いで濾過に
より滅菌する。−船釣には塩基性分散媒と既述の諸材料
の必要分とを含む滅菌担体中に滅菌活性性分を添加する
ことによって分散物を製造する。滅菌注射用溶液の製造
のための滅菌粉末の場合の好適製法は真空乾燥及び凍結
乾燥技術であって上述の滅菌濾過溶液から活性成分プラ
ス所望追加成分の粉末を製造させ得る。
本明細書中の用語“製薬掌上許容され得る担体”はすべ
ての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌抗カビ剤、等張剤及び
吸収遅延剤ならびに類似物を包含する。
製薬学的活性物質のためのこれらの媒体及び諸剤の使用
は白菜周知である。本発明の活性成分と共存不能の常用
媒体及び諸剤を除き、これらを治療用組成物中に使用す
るよう企図される。この組成物へ補助的活性成分を添加
することもできる。
投与の容易化と投与量の均一化とのために投与単位形の
非経口用組成物を処方することは特に有利である。本明
細書における投与単位形は治療対象の哺乳類に与えられ
る一回投与分として適当な単位形であって物理的に分離
された単位形を意味する。即ち各単位は所要の製薬学的
担体との組合せにおいて所望の治療効果を奏するように
予め計算された量の活性物質を含有するものである。上
記の新規の投与単位形のための詳細は（ａ）活性物質の
独自の特性及び達成されるべき特別な治療効果、及び（
ｂｌ健康を損する病状をもつ生体に対する治病用の活性
物質に関する白菜に固有の制約、に直接依存することは
本明細書において詳述された通りである。
便利で有効な投与のためには活性主成分の有効量を既述
の投与単位形の適切な製薬学的許容可能担体と共に調合
する。−個の投与単位形は例えば約０．１〜約４００ｍ
ｇ好適には約１〜約３９ａ＋＋ｇの量の活性主成分を含
有し得る。比率について表わせば担体１−１中の活性化
合物は一般に約０．１〜約４００ｍｇの量で存在する。
補助的活性成分を含有する組成物の場合には該補助的活
性成分の常用投与量と投与方法とを参酌して活性主成分
の投与量が決定される。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し上式中ｘは１、２又は３の数値をもち；Ｒ＿１は
    低級アルキル基；Ｒ＿２は水素、炭素原子数約１〜約１
    ２のアルキル基、炭素原子数約２〜約１５のアルケニル
    基、炭素原子数約３〜約２０のシクロアルキル基、炭素
    原子数約６〜約２０のアラルキル又はアルカリール基、
    ハロゲン基（但しｘが１の数値をもちＲ＿２がパラ位に
    あってＲ＿３が水素である場合にはＲ＿２は塩素ではな
    い）；ヒドロキシル、アミノ、チオ−ル、ニトロ、アル
    コキシ、アリールオキシ、カルボキシル、炭素原子数約
    １〜約１０のアルキルカルボキシル基、炭素原子数約１
    〜約２０のアルキルチオ及びアリールチオ基、スルホニ
    ル、炭素原子数約１〜約２０のアルキルスルホニル及び
    アリールスルホニル基、炭素原子数約１〜約２０のアル
    キルスルフィニル及びアリールスルフィニル基、炭素原
    子数約１〜約２０のアルキルアミノ及びアリールアミノ
    基；又はヒドロカルビル基であってハロゲン、ヒドロキ
    シル、アミノ、アルコキシ又はアリールオキシをもちそ
    れに対し芳香族環が付着している場合に閉環構造をとる
    該ヒドロカルビル基から成る群から選ばれる一員であり
    、そしてＲ＿３は水素であるか又は低級アルキル基であ
    る〕を有する化合物。
  2. （２）Ｒ＿１がエチルであり、Ｒ＿２が水素であってＲ
    ＿３がメチルである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  3. （３）６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−
    ２−イルカルバメ−トの低級アルキルエステルを下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルファ−アミノアルコールの使用によりアミノ化す
    ることを特徴とする下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し上式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｘは特許請求
    の範囲第１項に定義された通りである） の化合物の製造方法。
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