JPH01279864A - 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 - Google Patents
新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物1,2−ジヒドロピリド(3,4−
b)ピラジン類(このものは1−デアザ−7,8−ジヒ
ドロプテリジン類とも称される)の製造の過程で得られ
る新規中間物質及びその製造方法に関する。
b)ピラジン類(このものは1−デアザ−7,8−ジヒ
ドロプテリジン類とも称される)の製造の過程で得られ
る新規中間物質及びその製造方法に関する。
紡錘体毒(5pindle poisons )として
周知されている抗有糸分裂性の化学物質は植物体から得
られるがそのうちで最もよく知られているものはコルヒ
チン、ポドフィロトキシン及びビンカ(ツルニチニチソ
ウ)アルカロイド(vinca alkaloids)
である(L、 Wilson、 J、 R,Bambu
rg、S、 B、 Mizel。
周知されている抗有糸分裂性の化学物質は植物体から得
られるがそのうちで最もよく知られているものはコルヒ
チン、ポドフィロトキシン及びビンカ(ツルニチニチソ
ウ)アルカロイド(vinca alkaloids)
である(L、 Wilson、 J、 R,Bambu
rg、S、 B、 Mizel。
L、 M、 Grisham and X、
M、 Creshell、FederationP
roceedings、33. 158 (1974
) )。
M、 Creshell、FederationP
roceedings、33. 158 (1974
) )。
ビンカアルカロイドのうちの三者即ちビンクリスチン(
vincristine )及びビンブラスチン(vi
nblastine )は腫瘍の治療に臨床的に現在使
用中である。これらの薬物は大分干物生成の抑制のごと
き多くの生物学的作用を発現するけれどもその初期作用
は微小管(m1crotubules )の作用を阻害
することによって細胞核の有糸分裂(m i tos
i s)を阻止するにあり、その結果として核分裂の中
期(metaphase )における細胞群を集積させ
る。更に数種のベンズイミダゾール−2−イルカルバメ
−ト類は殺真菌剤、殺虫剤及び抗腫瘍剤として導入され
た( L、 C,Davidse and W、 Fl
ach、 J。
vincristine )及びビンブラスチン(vi
nblastine )は腫瘍の治療に臨床的に現在使
用中である。これらの薬物は大分干物生成の抑制のごと
き多くの生物学的作用を発現するけれどもその初期作用
は微小管(m1crotubules )の作用を阻害
することによって細胞核の有糸分裂(m i tos
i s)を阻止するにあり、その結果として核分裂の中
期(metaphase )における細胞群を集積させ
る。更に数種のベンズイミダゾール−2−イルカルバメ
−ト類は殺真菌剤、殺虫剤及び抗腫瘍剤として導入され
た( L、 C,Davidse and W、 Fl
ach、 J。
Ce1lBio1..72,174 (1977))
、これらの諸化合物は有糸分裂を阻止するがその生物学
的活性は恐らく微小管の形成又は作用を阻害することに
帰因すると言い得る。
、これらの諸化合物は有糸分裂を阻止するがその生物学
的活性は恐らく微小管の形成又は作用を阻害することに
帰因すると言い得る。
■−デアザプテリジン類製造操作の開発はモンゴメリイ
等(J、 A、 Montgomery and N、
F、 Wood。
等(J、 A、 Montgomery and N、
F、 Wood。
J、 Org、 Chem、、29. 734 (19
64);R,D。
64);R,D。
Elliott、 C,Temple、 Jr、 an
d J、 A、 Montgomery+J、 Org
、 Ches+、 33. 533 (1968)
;R,D。
d J、 A、 Montgomery+J、 Org
、 Ches+、 33. 533 (1968)
;R,D。
Elliott、 C,Temple、 Jr、、
J、 L、 Frye andJ、 A、 Montg
omery、 J、Org、 Chem、+ 36.
2818(1971) ; and R,D、 El
liott、 C,Temple。
J、 L、 Frye andJ、 A、 Montg
omery、 J、Org、 Chem、+ 36.
2818(1971) ; and R,D、 El
liott、 C,Temple。
Jr、 and J、A、Montgomery、 J
、 Med、 CheIll、、 17 。
、 Med、 CheIll、、 17 。
553 (1974))により報告されている。これら
の文献は諸種の1,2−ジヒドロ(3,4−b〕−ピラ
ジン誘導体の製造及び使用について開示している。すな
わち文献: J、Org、Chew、 、 1964は
下記化合物即ち ■ 及び を開示し、文献: J、 Org、 CheII+、、
1968は下記化合物即ち ■ を開示し、文献: J、 Org、 Chea+、、
1971は下記化合物即ち ■ 及び を開示し、文献: J、 Med、 Chem、は1−
デアザメトトレキゼートの前駆物質であるジヒドロ−1
−デアサブテリジンはマウスのりウケミア(白血病)L
1210に対し活性を示すことを開示している。
の文献は諸種の1,2−ジヒドロ(3,4−b〕−ピラ
ジン誘導体の製造及び使用について開示している。すな
わち文献: J、Org、Chew、 、 1964は
下記化合物即ち ■ 及び を開示し、文献: J、 Org、 CheII+、、
1968は下記化合物即ち ■ を開示し、文献: J、 Org、 Chea+、、
1971は下記化合物即ち ■ 及び を開示し、文献: J、 Med、 Chem、は1−
デアザメトトレキゼートの前駆物質であるジヒドロ−1
−デアサブテリジンはマウスのりウケミア(白血病)L
1210に対し活性を示すことを開示している。
1976年lO月27〜29日のテネシイ州ガイシンプ
ルクにおけるアメリカ化学会(AmericanChe
mical 5ociety )の第28回南東地方集
会(Southeast Regional Meet
ing )で提出された抄録は下記化合物即ち ■ がKB細胞培養スクリン(K B cell cult
urescreen )において細胞障害性を示しマウ
スのりウケミアL1210に対し活性を示すことを開示
している。
ルクにおけるアメリカ化学会(AmericanChe
mical 5ociety )の第28回南東地方集
会(Southeast Regional Meet
ing )で提出された抄録は下記化合物即ち ■ がKB細胞培養スクリン(K B cell cult
urescreen )において細胞障害性を示しマウ
スのりウケミアL1210に対し活性を示すことを開示
している。
主文中に論ぜられたいかなる文献にも開示されていない
収積の1.2−ジヒドロピリド−〔3゜4−b〕ピラジ
ン類が抗真菌及び抗ガン活性を有することが今や本発明
において発見された。本発明の化合物は下記構造(式■
)を有する。
収積の1.2−ジヒドロピリド−〔3゜4−b〕ピラジ
ン類が抗真菌及び抗ガン活性を有することが今や本発明
において発見された。本発明の化合物は下記構造(式■
)を有する。
但し上式中Xは1.2又は3の数値をもち:R3は低級
アルキル基例えば炭素原子数6未満を有するアルキル基
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等であり+R
1は水素、約l〜約12の炭素原子数好ましくは約1〜
6の炭素原子数のアルキル基、約2〜15の炭素原子数
好ましくは杓2〜約10の炭素原子数のアルケニル基、
約3〜約20の炭素原子数好ましくは約3〜約15の炭
素原子数のシクロアルキル基、約6〜約20の炭素原子
数好ましくは約6〜約15の炭素原子数のアラルキル及
びアルカリール基、ハロゲン基例えば塩素、フッ素、臭
素及びヨウ素(但しXが1の値をもちR2がパラ位にあ
ってR1とR4とが共に水素である場合にはR2は塩素
ではない)、ヒドロキシル基、アミノ基、アルコキシ又
はアリールオキシ基、カルボキシル基又は約1〜約10
の炭素原子数好ましくは約1〜約5の炭素原子数のアル
キルカルボキシル基、約1〜約20の炭素原子数好まし
くは約1〜約15の炭素原子数のアルキルチオ基又はア
リールチオ基、スルホン酸基又は約1〜約20の炭素原
子数好ましくは約1〜約15の炭素原子数のアルキル−
又はアリールスルホン酸基、約1〜約20の炭素原子数
好ましくは約1〜約15の炭素原子数のアルキル−又は
アリールスルフィニル基、約1〜約20の炭素原子数好
ましくは約1〜約15の炭素原子数のアルキル−又はア
リールモノ−又はジ−アミノ基、ヒドロカルビル基であ
って主文中に定義されているごときハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、アルコキシ又はアリールオキシを有しそ
れに対し芳香族環が付着している場合に閉環構造例えば
ナフチルを形成する該ヒドロカルビル基から成る群から
選ばれる一員であり;そしてR3及びR4は共に水素で
あるか又は一方が水素で他方が低級アルキル基である。
アルキル基例えば炭素原子数6未満を有するアルキル基
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等であり+R
1は水素、約l〜約12の炭素原子数好ましくは約1〜
6の炭素原子数のアルキル基、約2〜15の炭素原子数
好ましくは杓2〜約10の炭素原子数のアルケニル基、
約3〜約20の炭素原子数好ましくは約3〜約15の炭
素原子数のシクロアルキル基、約6〜約20の炭素原子
数好ましくは約6〜約15の炭素原子数のアラルキル及
びアルカリール基、ハロゲン基例えば塩素、フッ素、臭
素及びヨウ素(但しXが1の値をもちR2がパラ位にあ
ってR1とR4とが共に水素である場合にはR2は塩素
ではない)、ヒドロキシル基、アミノ基、アルコキシ又
はアリールオキシ基、カルボキシル基又は約1〜約10
の炭素原子数好ましくは約1〜約5の炭素原子数のアル
キルカルボキシル基、約1〜約20の炭素原子数好まし
くは約1〜約15の炭素原子数のアルキルチオ基又はア
リールチオ基、スルホン酸基又は約1〜約20の炭素原
子数好ましくは約1〜約15の炭素原子数のアルキル−
又はアリールスルホン酸基、約1〜約20の炭素原子数
好ましくは約1〜約15の炭素原子数のアルキル−又は
アリールスルフィニル基、約1〜約20の炭素原子数好
ましくは約1〜約15の炭素原子数のアルキル−又はア
リールモノ−又はジ−アミノ基、ヒドロカルビル基であ
って主文中に定義されているごときハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、アルコキシ又はアリールオキシを有しそ
れに対し芳香族環が付着している場合に閉環構造例えば
ナフチルを形成する該ヒドロカルビル基から成る群から
選ばれる一員であり;そしてR3及びR4は共に水素で
あるか又は一方が水素で他方が低級アルキル基である。
R1が水素である式■の化合物は下記の手続ききによっ
て製造される。即ち式■: の構造をもつ6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロピリ
ジン−2−イルカルバメ−トの低級アルキルエステルを
式■: の構造をもつアルファーアミノケトンのオキシムムの使
用下にアミノ化することにより式■:(但し上式中R1
、R2、R4及びXは前定義と同じであるがR2はニト
ロ基であってよい)の構造をもつ6−アミノ−5−ニト
ロ−4−((2−オキソ−エチル)アミノコピリジン−
2−イルカルバメ−トオキシムの低級アルキルエステル
を得る0式■の化合物を例えば酸加水分解により加水分
解すると式■: (但し上式中R1、R2、R4及びXは前定義と同じで
あるがR,はニトロ基であってよい)の対応するケトン
を与える。式■の化合物を接触的水素添加によって式I
の化合物へ転化させる。水素添加の際に生成される中間
生成物は次式:(但し上式中R,,Rz 、R4及びX
は前定義と同じであるがR2はニトロ基であってよい)
を有する。
て製造される。即ち式■: の構造をもつ6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロピリ
ジン−2−イルカルバメ−トの低級アルキルエステルを
式■: の構造をもつアルファーアミノケトンのオキシムムの使
用下にアミノ化することにより式■:(但し上式中R1
、R2、R4及びXは前定義と同じであるがR2はニト
ロ基であってよい)の構造をもつ6−アミノ−5−ニト
ロ−4−((2−オキソ−エチル)アミノコピリジン−
2−イルカルバメ−トオキシムの低級アルキルエステル
を得る0式■の化合物を例えば酸加水分解により加水分
解すると式■: (但し上式中R1、R2、R4及びXは前定義と同じで
あるがR,はニトロ基であってよい)の対応するケトン
を与える。式■の化合物を接触的水素添加によって式I
の化合物へ転化させる。水素添加の際に生成される中間
生成物は次式:(但し上式中R,,Rz 、R4及びX
は前定義と同じであるがR2はニトロ基であってよい)
を有する。
R4が水素である式Iの化合物は次のようにして製造さ
れる。即ち下式: を有するアルファーアミノアルコールを用いて式■の化
合物をアミノ化することにより式:を与え、該式■の化
合物を酸化すると式■A:(但し上式中R,、R,、R
,及びXは前定義の通りであるがR2はニトロ基であっ
てよい)の構造を有するケトンを与える。式VAの化合
物を接触的水素化により式■の化合物へ転化させる。
れる。即ち下式: を有するアルファーアミノアルコールを用いて式■の化
合物をアミノ化することにより式:を与え、該式■の化
合物を酸化すると式■A:(但し上式中R,、R,、R
,及びXは前定義の通りであるがR2はニトロ基であっ
てよい)の構造を有するケトンを与える。式VAの化合
物を接触的水素化により式■の化合物へ転化させる。
6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−イ
ルカルバメ−トの好適な低級アルキルエステルはエチル
エステル即ちエチル6−アミノ−4−クロロ−5−ニト
ロピリジン−2−イルカルバメ−トである。この化合物
はエリオツド等(R。
ルカルバメ−トの好適な低級アルキルエステルはエチル
エステル即ちエチル6−アミノ−4−クロロ−5−ニト
ロピリジン−2−イルカルバメ−トである。この化合物
はエリオツド等(R。
D、 Elliott、 C,Te+5le+ Jr、
and J、 A、 Montgomery。
and J、 A、 Montgomery。
J、Org、 Chem、、31.1890 (196
6) )記載の手続きに従って製造される。
6) )記載の手続きに従って製造される。
アルファーアミノケトンのオキシム即ち弐■の化合物は
既知方法により製造され得る。即ち対応するアルファブ
ロモアセトフェノンとへキサメチレンテトラミンとを反
応させて反応するアンモニウム塩を作り、これをエタノ
ール−塩酸により加水分解して対応するアルファーアミ
ノアセトフェノン塩酸塩を得ることにより該式■の化合
物を製造する( L、 M、 Long and H,
D、 Trouts+an、 J。
既知方法により製造され得る。即ち対応するアルファブ
ロモアセトフェノンとへキサメチレンテトラミンとを反
応させて反応するアンモニウム塩を作り、これをエタノ
ール−塩酸により加水分解して対応するアルファーアミ
ノアセトフェノン塩酸塩を得ることにより該式■の化合
物を製造する( L、 M、 Long and H,
D、 Trouts+an、 J。
Amer、 Chaos、 Soc、、 71. 2
473 (1949) ;and A、 B、 Sen
and D、 D、 Mukerji、 J、 In
dianCheap、 Soc、、 28. 401
(1951) )−これらのアルファーアミノケト
ンをピリジンとエタノールとの還流混合物中でヒドロキ
シルアミン塩酸塩と縮合させるとオキシム誘導体を与え
る(R,D。
473 (1949) ;and A、 B、 Sen
and D、 D、 Mukerji、 J、 In
dianCheap、 Soc、、 28. 401
(1951) )−これらのアルファーアミノケト
ンをピリジンとエタノールとの還流混合物中でヒドロキ
シルアミン塩酸塩と縮合させるとオキシム誘導体を与え
る(R,D。
Elliott、 C,Te+5ple+ Jr、 a
nd J、 A、 Montgomery+J、 Or
g、 Chem、、35. 1676 (1970)
)。
nd J、 A、 Montgomery+J、 Or
g、 Chem、、35. 1676 (1970)
)。
式■の化合物は別法としてフタルイミドを対応アルファ
ーブロモ−アセトフェノンでアルキル化し、このアルフ
ァー(フタルイミド)−アセトフェノン(G、 C,S
chweiker、 DissertationAbs
tracts、21. 464 (1953) )を
ヒドロキシルアミンと処理して得られるオキシムからヒ
ドラジン使用によりフタロイル保護基を除去することに
よっても製造され得る( R,D、 Elliott。
ーブロモ−アセトフェノンでアルキル化し、このアルフ
ァー(フタルイミド)−アセトフェノン(G、 C,S
chweiker、 DissertationAbs
tracts、21. 464 (1953) )を
ヒドロキシルアミンと処理して得られるオキシムからヒ
ドラジン使用によりフタロイル保護基を除去することに
よっても製造され得る( R,D、 Elliott。
C,Te+nple、 Jr、 and J、 A、
Montgomery、 J、 Org。
Montgomery、 J、 Org。
Chem、、35.1676 (1970))。
弐■の化合物の製造操作は丁亥の通りである:α、2.
4−トリクロロアセトフェノン(15gs 67+m
mol )をN、N−ジメチルホルムアミド(68aj
2)中5℃においてフタルイミドカリウム(16g、8
6mmol)のサスペンションに対し攪拌下に添加した
。5分間の後に得られた溶液を室温にまで温めてから5
0℃に15分間加熱した。この溶液をCHCl5 (
103m1)及びH,0(341ajりと順次に混合し
てから水相を分は追加量のCHCj!i (3X 4
6ajりを用いて抽出した。CHCl 、抽出物を合併
し2%NaOH(57+I+1)及びHzO(57ml
)で洗浄してから真空中(40℃)で少量となるまで蒸
発した。残留物を冷水(225n+jりで希釈し混合物
を冷凍して半固体を析出させこの析出物をデカンテーシ
ョンによって分別した。残留物をcosoo及び(C!
)Is) toによって洗浄し乾燥しフェナシルフタル
イミドを与えた:収量9.2g、この固体物質(28a
+mol )及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2,9g
、 41mmol)のピリジン(28ajりとCzHs
OH(111tal)との混合物中の溶液を還流下に1
.5時間攪拌した。
4−トリクロロアセトフェノン(15gs 67+m
mol )をN、N−ジメチルホルムアミド(68aj
2)中5℃においてフタルイミドカリウム(16g、8
6mmol)のサスペンションに対し攪拌下に添加した
。5分間の後に得られた溶液を室温にまで温めてから5
0℃に15分間加熱した。この溶液をCHCl5 (
103m1)及びH,0(341ajりと順次に混合し
てから水相を分は追加量のCHCj!i (3X 4
6ajりを用いて抽出した。CHCl 、抽出物を合併
し2%NaOH(57+I+1)及びHzO(57ml
)で洗浄してから真空中(40℃)で少量となるまで蒸
発した。残留物を冷水(225n+jりで希釈し混合物
を冷凍して半固体を析出させこの析出物をデカンテーシ
ョンによって分別した。残留物をcosoo及び(C!
)Is) toによって洗浄し乾燥しフェナシルフタル
イミドを与えた:収量9.2g、この固体物質(28a
+mol )及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2,9g
、 41mmol)のピリジン(28ajりとCzHs
OH(111tal)との混合物中の溶液を還流下に1
.5時間攪拌した。
溶媒を真空下に蒸発して得られた油状のケトンオキシム
を水洗した:マススペクトラム、m/’l 348(M
” )、エタノール(332m1)中のオキシム溶液を
70℃においてエタノール(25o+jり中95%ヒド
ラジン(2,0g)の溶液に対し20分間にわたり滴下
して処理した。得られた溶液を40℃に22時間加熱し
てから冷却した反応混合物をlNHCl (30ml)
で処理した。水浴中で1時間攪拌した後に沈殿したフタ
ルヒドラジドを濾別してl:1エタノール−水(36s
+jりで洗浄した。濾液及び洗液を合併して真空下(4
0℃)に蒸発乾燥し残留物を温水(120ajりで抽出
し、濾液を濃NH4OH(2ts 1 )と処理して生
成物を析出させた:収量3.2g。
を水洗した:マススペクトラム、m/’l 348(M
” )、エタノール(332m1)中のオキシム溶液を
70℃においてエタノール(25o+jり中95%ヒド
ラジン(2,0g)の溶液に対し20分間にわたり滴下
して処理した。得られた溶液を40℃に22時間加熱し
てから冷却した反応混合物をlNHCl (30ml)
で処理した。水浴中で1時間攪拌した後に沈殿したフタ
ルヒドラジドを濾別してl:1エタノール−水(36s
+jりで洗浄した。濾液及び洗液を合併して真空下(4
0℃)に蒸発乾燥し残留物を温水(120ajりで抽出
し、濾液を濃NH4OH(2ts 1 )と処理して生
成物を析出させた:収量3.2g。
クロロホルム(300nA’)中のα−ブロモ−p−ニ
トロアセトフェノン(20g、82mmol)及びヘキ
サメチレンテトラミン(12g、86mmol)の溶液
を室温で24時間攪拌した。第4級塩(34g)を濾過
によって集めエタノール(1751Il)と濃塩酸(5
5mjりとの混合物中で19時間攪拌すると塩酸塩を与
えた:収量9.0g。この生成物とヒドロキシルアミン
塩酸塩(10g)との1=1エタノール−ピリジン(1
35mJ)中のサスペンションを還流下に2時間攪拌し
てから真空中で蒸発して乾燥し、得られた残留物を水に
とかし50%水酸化ナトリウムで処理して生成物を沈積
させた:収量3.2g。
トロアセトフェノン(20g、82mmol)及びヘキ
サメチレンテトラミン(12g、86mmol)の溶液
を室温で24時間攪拌した。第4級塩(34g)を濾過
によって集めエタノール(1751Il)と濃塩酸(5
5mjりとの混合物中で19時間攪拌すると塩酸塩を与
えた:収量9.0g。この生成物とヒドロキシルアミン
塩酸塩(10g)との1=1エタノール−ピリジン(1
35mJ)中のサスペンションを還流下に2時間攪拌し
てから真空中で蒸発して乾燥し、得られた残留物を水に
とかし50%水酸化ナトリウムで処理して生成物を沈積
させた:収量3.2g。
方法I及び方法Hにより製造されたオキシム類を第1表
に示す。第1表の第1欄には弐■における基 の構造が示されている。既知化合物については第1表中
の引用文献を参照している。
に示す。第1表の第1欄には弐■における基 の構造が示されている。既知化合物については第1表中
の引用文献を参照している。
弐mAのアルファーアミンアルコール(但しR2は水素
でR1はC1hである)は文献(S、 P。
でR1はC1hである)は文献(S、 P。
McManus、 c、 A、 Larson and
R,A、 Hearn。
R,A、 Hearn。
5ynthetic Comn+un、 3.177
(1973) )記載の操作に従って製造された。生成
物は実験式CqHIffNO、m/ l 151 (
M” )を有し融点75〜77℃、−船釣収率は52%
であった。
(1973) )記載の操作に従って製造された。生成
物は実験式CqHIffNO、m/ l 151 (
M” )を有し融点75〜77℃、−船釣収率は52%
であった。
酸受容体としてのトリエチルアミンを含有するエタノー
ル中でチッ素下に式■の化合物を還流させて弐■の化合
物によってアミノ化すると式■の化合物を与える。この
操作の一例は丁亥の通りである。
ル中でチッ素下に式■の化合物を還流させて弐■の化合
物によってアミノ化すると式■の化合物を与える。この
操作の一例は丁亥の通りである。
握−上(参考例)
エチル6−アミノ−5−ニトロ−4−((2−オキソ−
2−フェニルエチル)アミノコ−ピリジン−2−イルカ
ルバメ−トオキシム(IV:R,=CJs; R1=H
; R4=H) エチル6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロピリジン−
2−イルカルバメ−ト(14,0g、 53.8611
101) 、アルファーアミノアセトフェノンオキシム
(8,07g、53.8 mmol)及びトリエチルア
ミン(5,43g、53.8 mmol)のエチルアル
コール(300mjり中の溶液をN2下に8時間攪拌し
ながら還流させた。冷却反応混合物から沈積した固体を
濾過して集めR20,上で真空下に乾燥した:収量10
.4 g。このものの性質を第■表に示す。
2−フェニルエチル)アミノコ−ピリジン−2−イルカ
ルバメ−トオキシム(IV:R,=CJs; R1=H
; R4=H) エチル6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロピリジン−
2−イルカルバメ−ト(14,0g、 53.8611
101) 、アルファーアミノアセトフェノンオキシム
(8,07g、53.8 mmol)及びトリエチルア
ミン(5,43g、53.8 mmol)のエチルアル
コール(300mjり中の溶液をN2下に8時間攪拌し
ながら還流させた。冷却反応混合物から沈積した固体を
濾過して集めR20,上で真空下に乾燥した:収量10
.4 g。このものの性質を第■表に示す。
アルファーアミノアセトフェノンオキシムの代りに置換
アルファーアミノアセトフェノンオキシム類を用いて同
様に諸化合物を製造した。これらの化合物の性質を第■
表に示す。第■表の第1欄には出発物質アルファーアミ
ノアセトフェノンオキシム中及び最終物質中の基: の構造が示されており、最終化合物についてその式は第
■表に示されている。
アルファーアミノアセトフェノンオキシム類を用いて同
様に諸化合物を製造した。これらの化合物の性質を第■
表に示す。第■表の第1欄には出発物質アルファーアミ
ノアセトフェノンオキシム中及び最終物質中の基: の構造が示されており、最終化合物についてその式は第
■表に示されている。
式■の化合物を60℃においてIN塩酸とジオキサンと
の1=1混合物で処理してオキシム官能基を加水分解す
ると式Vの化合物を与える。この操作の一例を丁亥に示
す。
の1=1混合物で処理してオキシム官能基を加水分解す
ると式Vの化合物を与える。この操作の一例を丁亥に示
す。
■−主(参考例)
エチル6−アミノ−5−ニトロ−4〔(2−オキソ−2
−フェニルエチル)アミンコピリジン−2−イルカルバ
メ−トジオキサネート(■:R+=CJs; R2=H
; Ra=H’)エチル6−アミノ−5−ニトロ−4−
((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ〕ピリジ
ン=2−イルカルバメ−トオキシム(4,72g。
−フェニルエチル)アミンコピリジン−2−イルカルバ
メ−トジオキサネート(■:R+=CJs; R2=H
; Ra=H’)エチル6−アミノ−5−ニトロ−4−
((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ〕ピリジ
ン=2−イルカルバメ−トオキシム(4,72g。
12、6 mmol)のINI(C1−ジオキサンの1
:1混合物(170m1)中の溶液を60℃に2時間加
熱攪拌した。冷却溶液から沈積させた黄色固体を濾過し
て集めH,O−ジオキサンの1:l混合物(11)から
再結した:収量3.13 g。かようにして得られた化
合物の性質を第■表に示す。第■表第1欄には出発物質
としてのオキシム及び最終物質における基 の構造が示され、オキシムの化学式は第■表に、最終物
質の化学式は第■表に示される。
:1混合物(170m1)中の溶液を60℃に2時間加
熱攪拌した。冷却溶液から沈積させた黄色固体を濾過し
て集めH,O−ジオキサンの1:l混合物(11)から
再結した:収量3.13 g。かようにして得られた化
合物の性質を第■表に示す。第■表第1欄には出発物質
としてのオキシム及び最終物質における基 の構造が示され、オキシムの化学式は第■表に、最終物
質の化学式は第■表に示される。
酸受容体としてトリエチルアミンを含有するエタノール
中で式■の化合物を還流させながら弐■Aの化合物によ
ってアミノ化すると式■の化合物を与える。該式■の化
合物を酸化すれば式VAのケトンを得る。この操作の一
例は丁亥の通りである。
中で式■の化合物を還流させながら弐■Aの化合物によ
ってアミノ化すると式■の化合物を与える。該式■の化
合物を酸化すれば式VAのケトンを得る。この操作の一
例は丁亥の通りである。
桝3A
エチル6−アミノ−4−(N−(2−ヒドロキシ−2−
フェニルエチル−N−メチル)アミノコ−5−ニトロピ
リジン−2−イルカルバメ−ト(■: R3=CH3;
Rz=H; Rz=C)Iz)エタノール(75n+
4’)中のエチル6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロ
ピリジン−2−イルカルバメ−ト(3,40g113.
1++a+ol)、2 (メチルアミノ)−1−フ
ェニル−エタノール(2,17g 、 14.4 mm
ol)及びトリエチルアミン(1,32g 、13.1
+mmol)を乾燥管による保護下に2時間還流させ
てから真空中で蒸発乾燥した。残留物をlNHClと1
時間攪拌してからI N NaOHで中和(pH7)し
た。濾過して生成物を集めた(精製せずにこれを次工程
に用いる):収14.81g;融点108〜110°C
0式: C1?)121NsO3ya/ 1375(M
+)。
フェニルエチル−N−メチル)アミノコ−5−ニトロピ
リジン−2−イルカルバメ−ト(■: R3=CH3;
Rz=H; Rz=C)Iz)エタノール(75n+
4’)中のエチル6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロ
ピリジン−2−イルカルバメ−ト(3,40g113.
1++a+ol)、2 (メチルアミノ)−1−フ
ェニル−エタノール(2,17g 、 14.4 mm
ol)及びトリエチルアミン(1,32g 、13.1
+mmol)を乾燥管による保護下に2時間還流させ
てから真空中で蒸発乾燥した。残留物をlNHClと1
時間攪拌してからI N NaOHで中和(pH7)し
た。濾過して生成物を集めた(精製せずにこれを次工程
に用いる):収14.81g;融点108〜110°C
0式: C1?)121NsO3ya/ 1375(M
+)。
例3B(参考例)
エチル6−アミノ−4−((N−メチル−N−2−オキ
ソ−2−フェニルエチル)アミノコ−5−ニトロピリジ
ン−2−イルカルバメ−ト(VA : R3=CH3;
Rt=H; R3=CH3)乾燥管による保護の下に
CHzClz(131mjり中のピリジン(8,70g
、 110+l1mol)の溶液に対し酸化クロム(
VI) (5,52g、55.2 mmol)を攪拌
下に加えた。15分後にCHzCgz(35mff1)
中のエチル6−アミノ−4−((N−(2−ヒドロキシ
−2−フェニルエチル)−N−メチル)アミノクー5−
ニトロピリジン−2−イルカルバメ−ト(3,45g、
9.20 mmol)の溶液を加えた。
ソ−2−フェニルエチル)アミノコ−5−ニトロピリジ
ン−2−イルカルバメ−ト(VA : R3=CH3;
Rt=H; R3=CH3)乾燥管による保護の下に
CHzClz(131mjり中のピリジン(8,70g
、 110+l1mol)の溶液に対し酸化クロム(
VI) (5,52g、55.2 mmol)を攪拌
下に加えた。15分後にCHzCgz(35mff1)
中のエチル6−アミノ−4−((N−(2−ヒドロキシ
−2−フェニルエチル)−N−メチル)アミノクー5−
ニトロピリジン−2−イルカルバメ−ト(3,45g、
9.20 mmol)の溶液を加えた。
更に20分間攪拌の後にデカンテーションによって残留
物を分け(CJs)gO(242s+j! )で洗浄し
た。デカンテーション液と洗液とを合併し蒸発して乾燥
した。残留物を(C18,)!0 (1700m1)に
溶かしこの溶液を5%NaHCOi水溶液(20011
N) 、H2O(200a+1)及び飽和NaC1溶液
(200++11)で洗浄した。(CtHs) tO溶
液を少量となるまで濃縮してから水浴中で冷却すると目
的生成物を与えた:収量1.99g;融点139〜14
0℃;分析: C+J+JsOsとしての計算値:C9
54,69;H,5,13;N、18.76実験値;C
154,88、H,5,49;N、18.50式V又は
式VAの化合物を大気圧下室温の下に又は水浴を用いる
間接加温(例えば60℃以下)の下に3倍量のラネーニ
ッケルを用いて大量(即ち1gにつきl1以上)のエタ
ノール中で接触的に水素添加すると式■の中間化合物を
与え、これをその場所で脱水し環化すると式Iの化合物
を得る。この反応を下記の例4に示す。式■の化合物は
又ラネーニッケル存在下に式■の化合物を水素添加する
ことにより直接製造され得るがこれは例5に示される。
物を分け(CJs)gO(242s+j! )で洗浄し
た。デカンテーション液と洗液とを合併し蒸発して乾燥
した。残留物を(C18,)!0 (1700m1)に
溶かしこの溶液を5%NaHCOi水溶液(20011
N) 、H2O(200a+1)及び飽和NaC1溶液
(200++11)で洗浄した。(CtHs) tO溶
液を少量となるまで濃縮してから水浴中で冷却すると目
的生成物を与えた:収量1.99g;融点139〜14
0℃;分析: C+J+JsOsとしての計算値:C9
54,69;H,5,13;N、18.76実験値;C
154,88、H,5,49;N、18.50式V又は
式VAの化合物を大気圧下室温の下に又は水浴を用いる
間接加温(例えば60℃以下)の下に3倍量のラネーニ
ッケルを用いて大量(即ち1gにつきl1以上)のエタ
ノール中で接触的に水素添加すると式■の中間化合物を
与え、これをその場所で脱水し環化すると式Iの化合物
を得る。この反応を下記の例4に示す。式■の化合物は
又ラネーニッケル存在下に式■の化合物を水素添加する
ことにより直接製造され得るがこれは例5に示される。
劃−」工(参考例)
エチル5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3−フェニル−
ピリド(3,4−b)ピラジン−7−イルカルバメ−ト
(1: R3=CH3; Rz=H;Rs=H; R
4”H) 例2で得られたエチル6−アミノ−5−ニトロ−4−(
(2−オキソフェニル−2−エチル)アミノコピリジン
−2−イルカルバメ−トジオキサネート(10ニア)(
3,10g、)(7,25av+ol)のエチルアルコ
ール(4L)中の溶液をラネーニッケル(9g、但しエ
チルアルコールで洗浄した後の湿時秤量)の存在下に大
気圧中で水浴を用いる間接加温の下に水素添加した。6
時間後に触媒を濾別し濾液を真空下に濃縮(〈40℃)
して1/16の容積とした。冷凍混合物から沈積した固
体を濾過によって集めp、o、上で真空乾燥した;収量
1.82g、濾液から2回目の収得物が得られた:収量
0.17g、全収量は1.99 gゆこのものの性質を
第■表に示す。
ピリド(3,4−b)ピラジン−7−イルカルバメ−ト
(1: R3=CH3; Rz=H;Rs=H; R
4”H) 例2で得られたエチル6−アミノ−5−ニトロ−4−(
(2−オキソフェニル−2−エチル)アミノコピリジン
−2−イルカルバメ−トジオキサネート(10ニア)(
3,10g、)(7,25av+ol)のエチルアルコ
ール(4L)中の溶液をラネーニッケル(9g、但しエ
チルアルコールで洗浄した後の湿時秤量)の存在下に大
気圧中で水浴を用いる間接加温の下に水素添加した。6
時間後に触媒を濾別し濾液を真空下に濃縮(〈40℃)
して1/16の容積とした。冷凍混合物から沈積した固
体を濾過によって集めp、o、上で真空乾燥した;収量
1.82g、濾液から2回目の収得物が得られた:収量
0.17g、全収量は1.99 gゆこのものの性質を
第■表に示す。
■−旦(参考例)
エチル6−アミノ−5−ニトロ−4−((2−(4’−
(トリフルオロメチル)−フェニル〕−2−オキソエチ
ル)−アミノコピリジン−2−カルバメートオキシムの
水素添加 ラネーニッケル(1,5g、但しH,0及びエタノール
で順次に洗った後の湿潤物)を含有するエタノール(1
000II11)中のオキシム(0,5g)の溶液を室
温で大気圧下に7時間水素添加した。
(トリフルオロメチル)−フェニル〕−2−オキソエチ
ル)−アミノコピリジン−2−カルバメートオキシムの
水素添加 ラネーニッケル(1,5g、但しH,0及びエタノール
で順次に洗った後の湿潤物)を含有するエタノール(1
000II11)中のオキシム(0,5g)の溶液を室
温で大気圧下に7時間水素添加した。
触媒を窒素下にセライト(Ce1ite )を通す濾過
によって除き、濾液を真空中で1/20容となるまで濃
縮してエチル5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3−[4
’−()リフルオロメチル)フェニル〕ピリド(3,4
−b)ピラジン−7−イルカルバメ−トを析出させた。
によって除き、濾液を真空中で1/20容となるまで濃
縮してエチル5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3−[4
’−()リフルオロメチル)フェニル〕ピリド(3,4
−b)ピラジン−7−イルカルバメ−トを析出させた。
この生成物を濾過によって集めエーテルで洗い、エタノ
ール(35m1)とINHCβ (15m1)との混液
中に加温して溶かした。セライトを通して濾過した後に
濾液をlNNaOHで中和し真空濃縮して生成物を沈積
させた:収10.20 g (47%)。このものは
薄層クロマトグラフィにより対応ケトンの水添にもとづ
いて製造されたものと同一であることが判った。
ール(35m1)とINHCβ (15m1)との混液
中に加温して溶かした。セライトを通して濾過した後に
濾液をlNNaOHで中和し真空濃縮して生成物を沈積
させた:収10.20 g (47%)。このものは
薄層クロマトグラフィにより対応ケトンの水添にもとづ
いて製造されたものと同一であることが判った。
第■表に示される諸化合物は例4及び例5の操作により
製造された。該諸化合物の性質を第■表に示す。第■表
第1欄に出発物質及び最終生成物における基 の構造を示す。出発物質の化学式は第■又は第■表に、
最終物質の化学式は第■表に示される。
製造された。該諸化合物の性質を第■表に示す。第■表
第1欄に出発物質及び最終生成物における基 の構造を示す。出発物質の化学式は第■又は第■表に、
最終物質の化学式は第■表に示される。
本発明の中間体の使用による化合物1.2−ジヒドロピ
リド(3,4−b)ピラジン類は第7表に示される通り
リンパ性白血病L1210培養細胞群の増殖に対する強
力な阻止剤である。24時間内の細胞増殖の50%阻止
を達成する濃度はビンクリスチン、ビンブラスチン及び
コルヒチンについて観察された濃度と同様である。又供
試培養基へのイノシン、チミジン、グリシン、シトロボ
ルム因子(ポリニン酸)を夫々単独に又は組合せて添加
したり、高濃度のアミノ酸及びビタミンを添加したりし
ても該阻止に打ち克つことはない。
リド(3,4−b)ピラジン類は第7表に示される通り
リンパ性白血病L1210培養細胞群の増殖に対する強
力な阻止剤である。24時間内の細胞増殖の50%阻止
を達成する濃度はビンクリスチン、ビンブラスチン及び
コルヒチンについて観察された濃度と同様である。又供
試培養基へのイノシン、チミジン、グリシン、シトロボ
ルム因子(ポリニン酸)を夫々単独に又は組合せて添加
したり、高濃度のアミノ酸及びビタミンを添加したりし
ても該阻止に打ち克つことはない。
細胞に対する細胞毒性以外に1,2−ジヒドロ−ピリド
(3,4−b)ピラジン類はマウス腹腔内に移植された
リンパ球性白血病P388細胞群(10h)に対して活
性を示した。マウスにおけるビンクリスチンに抵抗性で
あるP388細胞群に対しエチル5−アミノ−1,2−
ジヒドロ−3−フェニルピリド(3,4−b)ピラジン
−7−イルカルバメ−トも又活性である。
(3,4−b)ピラジン類はマウス腹腔内に移植された
リンパ球性白血病P388細胞群(10h)に対して活
性を示した。マウスにおけるビンクリスチンに抵抗性で
あるP388細胞群に対しエチル5−アミノ−1,2−
ジヒドロ−3−フェニルピリド(3,4−b)ピラジン
−7−イルカルバメ−トも又活性である。
1.2−ジヒドロピリド(3,4−b)ピラジン類は2
4時間における核細胞数増加を阻止する濃度においても
培養L1210細胞群によるDNA。
4時間における核細胞数増加を阻止する濃度においても
培養L1210細胞群によるDNA。
RNA及び蛋白質の合成に対し4時間の曝露時間にわた
りほとんど影響しない。この成績と上述の諸結果とは1
,2−ジヒドロピリド(3,4−b)ピラジン類の細胞
分裂に対する影響の測定へみちびいた。L1210培養
細胞群を1,2−ジヒドロピリド(3,4−b)ピラジ
ン類に対して曝露すると有糸分裂係数(m1totic
1ndex、旧)〔第V表〕により測定される通り細
胞分裂を阻止する。
りほとんど影響しない。この成績と上述の諸結果とは1
,2−ジヒドロピリド(3,4−b)ピラジン類の細胞
分裂に対する影響の測定へみちびいた。L1210培養
細胞群を1,2−ジヒドロピリド(3,4−b)ピラジ
ン類に対して曝露すると有糸分裂係数(m1totic
1ndex、旧)〔第V表〕により測定される通り細
胞分裂を阻止する。
これは核分裂中期の細胞群を形成する細胞群のフラクシ
ョンである。それに続く諸実験は上記の薬物がプラスチ
ック表面上に生育したヒトの類表皮ガン腫2号細胞群、
P388細胞群、結腸腫26号細胞群及び結腸腫38号
細胞群の核分裂中期における集合を起すことを示し、又
P388細胞群は懸濁培養において生育した場合にビン
クリスチンに対し抵抗性であることを示した。更に行わ
れた諸実験は1−デアザ−7,8−ジヒドロプテリジン
類がヒト及び植物の病原菌に対し抗菌作用を有すること
を示した。例えば5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3−
フェニルピリド(3,4−b)−ピラジン−フィルカル
バメートはサツカロミセスセレビシェ(Sacchar
omyces cerevisiae)、アスペルギル
スニゲル(Aspergillus niger )
、ペニシリウムイタリクム(Penicillium
italicum)及びポトリチスシネレ(Botry
Lis cinereae )に対活性である。
ョンである。それに続く諸実験は上記の薬物がプラスチ
ック表面上に生育したヒトの類表皮ガン腫2号細胞群、
P388細胞群、結腸腫26号細胞群及び結腸腫38号
細胞群の核分裂中期における集合を起すことを示し、又
P388細胞群は懸濁培養において生育した場合にビン
クリスチンに対し抵抗性であることを示した。更に行わ
れた諸実験は1−デアザ−7,8−ジヒドロプテリジン
類がヒト及び植物の病原菌に対し抗菌作用を有すること
を示した。例えば5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3−
フェニルピリド(3,4−b)−ピラジン−フィルカル
バメートはサツカロミセスセレビシェ(Sacchar
omyces cerevisiae)、アスペルギル
スニゲル(Aspergillus niger )
、ペニシリウムイタリクム(Penicillium
italicum)及びポトリチスシネレ(Botry
Lis cinereae )に対活性である。
第7表において本発明の利用に基づく1−デアザ−7,
8−ジヒドロプテリジン類及び先行技術による2種化合
物についての生物学的データが示される。第V表第1欄
は咳表の上方部に示された供試物1−デアザ−7,8−
ジヒドロプテリンジンの化学式中の基 の構造を示す。
8−ジヒドロプテリジン類及び先行技術による2種化合
物についての生物学的データが示される。第V表第1欄
は咳表の上方部に示された供試物1−デアザ−7,8−
ジヒドロプテリンジンの化学式中の基 の構造を示す。
第V表のデータは1−デアザ−7,8−ジヒドロプテリ
ジン類が研究用供試動物の白血病に対し活性を呈するこ
とを証明するものである。
ジン類が研究用供試動物の白血病に対し活性を呈するこ
とを証明するものである。
本発明の利用に基づく諸化合物は有機及び無機の酸と製
薬学上許容され得る塩を形成する。塩形成に好適な酸の
例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、修酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及び類似
物である。遊離塩基形の該化合物を当量の所望の酸と常
法により接触させてこれらの塩を製造する。塩を塩基と
処理すれば遊離塩基が再生される。例えば塩基の希薄水
溶液を用いる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アン
モニア及び重炭酸ナトリウムの若水溶液がこの目的に適
する。遊離塩基形の化合物はそれらの塩の形の化合物と
は成る物理的性質例えば極性溶媒に対する溶解性の点で
幾分相違するけれども本発明の諸口的からは塩はそれら
の個々の遊離塩基形の化合物と均等である。
薬学上許容され得る塩を形成する。塩形成に好適な酸の
例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、修酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及び類似
物である。遊離塩基形の該化合物を当量の所望の酸と常
法により接触させてこれらの塩を製造する。塩を塩基と
処理すれば遊離塩基が再生される。例えば塩基の希薄水
溶液を用いる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アン
モニア及び重炭酸ナトリウムの若水溶液がこの目的に適
する。遊離塩基形の化合物はそれらの塩の形の化合物と
は成る物理的性質例えば極性溶媒に対する溶解性の点で
幾分相違するけれども本発明の諸口的からは塩はそれら
の個々の遊離塩基形の化合物と均等である。
本発明は又咄乳動物のガンからの回復に有用である1−
デアザ−7,8−ジヒドロプテリジン類又は製薬掌上受
容可能なそれらの塩を含有する治療学的組成物にも関連
する。
デアザ−7,8−ジヒドロプテリジン類又は製薬掌上受
容可能なそれらの塩を含有する治療学的組成物にも関連
する。
該治療学的組成物の活性成分である上記の新規化合物は
体重1kg当り1日量約5〜約200mgの量で投与さ
れたときマウス移植腫瘍の成長を阻止する。最適成績を
達成する好適投与量は体重1kg当り1日量約5〜約5
0mgであろう。従って体重約70kgの患者に対する
該活性化合物の24時間中の全投与量は約350mg〜
約3.5gである。この投与量は最適治療応答が得られ
るように調節され得る。例えば1日当りの投与量を成る
数に分割し得るし又は治療状況に応じて比例的に減少し
得る。この活性化合物を慣用法例えば経口、血管内、筋
肉内もしくは皮下投与により投与し得ることは実用面か
ら決定的に有利である。
体重1kg当り1日量約5〜約200mgの量で投与さ
れたときマウス移植腫瘍の成長を阻止する。最適成績を
達成する好適投与量は体重1kg当り1日量約5〜約5
0mgであろう。従って体重約70kgの患者に対する
該活性化合物の24時間中の全投与量は約350mg〜
約3.5gである。この投与量は最適治療応答が得られ
るように調節され得る。例えば1日当りの投与量を成る
数に分割し得るし又は治療状況に応じて比例的に減少し
得る。この活性化合物を慣用法例えば経口、血管内、筋
肉内もしくは皮下投与により投与し得ることは実用面か
ら決定的に有利である。
例えばこの活性化合物を不活性希釈剤を用いて、又は同
化性可食性担体を用いて経口投与し得るし、或はこれを
硬質又は軟質ゼラチン殻カプセル中に包み得るし、もし
くは錠剤に圧縮してもよく、又は食物と共に直接摂取さ
せてもよい、治療用経口投与のためにこの活性化合物を
付形剤に混じ摂取可能なタブレフト、口内錠、トローチ
、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップ、
ウェファ及び類似物の形で使用し得る。これらの組成物
及び製剤は少くとも0.1%の活性化合物を含有すべき
である。該組成物及び製剤中のこの含有率は単位体中約
2〜約60重量%の範囲内で便宜に変化し得ることはも
ちろんである。治療学的に有用な組成物中の活性化合物
含有量は適切な投与が達成されるべき量である。好適組
成物及び製剤は経口投与の一単位体が約5〜約200m
gの活性化合物を含むように製造される。
化性可食性担体を用いて経口投与し得るし、或はこれを
硬質又は軟質ゼラチン殻カプセル中に包み得るし、もし
くは錠剤に圧縮してもよく、又は食物と共に直接摂取さ
せてもよい、治療用経口投与のためにこの活性化合物を
付形剤に混じ摂取可能なタブレフト、口内錠、トローチ
、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップ、
ウェファ及び類似物の形で使用し得る。これらの組成物
及び製剤は少くとも0.1%の活性化合物を含有すべき
である。該組成物及び製剤中のこの含有率は単位体中約
2〜約60重量%の範囲内で便宜に変化し得ることはも
ちろんである。治療学的に有用な組成物中の活性化合物
含有量は適切な投与が達成されるべき量である。好適組
成物及び製剤は経口投与の一単位体が約5〜約200m
gの活性化合物を含むように製造される。
上記のタブレット、トローチ、ピル、カプセル及び類似
物は下記のものを含有してもよい:結合剤例えばトラガ
ントガム、アカシア、トウモロコシ殿粉又はゼラチン;
付形剤例えばリン酸二カルシウム;崩壊剤例えばトウモ
ロコシ殿粉、バレイショ殿粉、アルギン酸及び類似物;
潤滑剤例えばマグネシウムステアレート;甘味剤例えば
シュクロース、ラクトース又はサッカリン;付香料例え
ばペパーミント、冬緑油又はチェリイ香。投与単位形が
カプセルであるならばそれは上記の諸成分以外に液状担
体を含んでもよい。被覆物として、又は投与単位の物理
的形状の修整のため、諸種の材料を用いてもよい。例え
ばタブレット、ピル又はカプセルをシュラツク、砂糖又
はそれら両者で被覆し得る。シロップ又はエリキシルは
活性化合物以外に甘味剤としてシュクロース、保存料と
してメチル及びプロピルパラベン、着色料及び付香料例
えばチェリイ或はオレンジ香を含有し得る。
物は下記のものを含有してもよい:結合剤例えばトラガ
ントガム、アカシア、トウモロコシ殿粉又はゼラチン;
付形剤例えばリン酸二カルシウム;崩壊剤例えばトウモ
ロコシ殿粉、バレイショ殿粉、アルギン酸及び類似物;
潤滑剤例えばマグネシウムステアレート;甘味剤例えば
シュクロース、ラクトース又はサッカリン;付香料例え
ばペパーミント、冬緑油又はチェリイ香。投与単位形が
カプセルであるならばそれは上記の諸成分以外に液状担
体を含んでもよい。被覆物として、又は投与単位の物理
的形状の修整のため、諸種の材料を用いてもよい。例え
ばタブレット、ピル又はカプセルをシュラツク、砂糖又
はそれら両者で被覆し得る。シロップ又はエリキシルは
活性化合物以外に甘味剤としてシュクロース、保存料と
してメチル及びプロピルパラベン、着色料及び付香料例
えばチェリイ或はオレンジ香を含有し得る。
投与単位の製造に際して使用される諸材料は製薬学的に
純粋であって使用量において実質上無害であるべきこと
はもちろんである。更に本発明の活性化合物は支持−放
出可能な製剤及び配合物中に含有され得る。
純粋であって使用量において実質上無害であるべきこと
はもちろんである。更に本発明の活性化合物は支持−放
出可能な製剤及び配合物中に含有され得る。
この活性化合物を又非経口的に又は腹腔内に投与し得る
。遊離塩基又は製薬学上許容され得る塩としての活性化
合物の溶液を水中で、好適には界面活性剤例えばヒドロ
キシプロピルセルロースと混合して製造することができ
る。又グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及
びそれらの混合物ならびに油類の中で分散物を製造し得
る。通常の貯蔵と使用との条件の下でこれらの製品に保
存料を含有させて微生物の生育を防止する。
。遊離塩基又は製薬学上許容され得る塩としての活性化
合物の溶液を水中で、好適には界面活性剤例えばヒドロ
キシプロピルセルロースと混合して製造することができ
る。又グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及
びそれらの混合物ならびに油類の中で分散物を製造し得
る。通常の貯蔵と使用との条件の下でこれらの製品に保
存料を含有させて微生物の生育を防止する。
注射使用に適する製薬学的形体は滅菌水溶液又は分散物
及び滅菌粉末であって該粉末は注射用溶液又は分散物を
臨機に製造するためのものである。
及び滅菌粉末であって該粉末は注射用溶液又は分散物を
臨機に製造するためのものである。
いずれの場合においてもこれらは滅菌されねばならずそ
して容易に注射可能であるように流体であらねばならな
い、これは製造及び貯蔵の条件下に安定で細菌及びカビ
の如き微生物の汚染から守られねばならない。担体は溶
媒又は分散媒であり得て例えば水、エタノール、ポリオ
ール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液
状ポリエチレングリコール及び類似物)、それらの好適
混合物及び植物油を包含する。適正な流動性を保持すべ
きでそれには例えばレシチンのような被覆物を使用し、
分散物の場合には所要の粒径保持により及び界面活性剤
の使用による。微生物作用防止の達成には諸種の抗菌及
び抗カビ剤例えばパラベン、クロロブタノール、フェノ
ール、ソルビン酸、チメロサル及び類似物を使用する。
して容易に注射可能であるように流体であらねばならな
い、これは製造及び貯蔵の条件下に安定で細菌及びカビ
の如き微生物の汚染から守られねばならない。担体は溶
媒又は分散媒であり得て例えば水、エタノール、ポリオ
ール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液
状ポリエチレングリコール及び類似物)、それらの好適
混合物及び植物油を包含する。適正な流動性を保持すべ
きでそれには例えばレシチンのような被覆物を使用し、
分散物の場合には所要の粒径保持により及び界面活性剤
の使用による。微生物作用防止の達成には諸種の抗菌及
び抗カビ剤例えばパラベン、クロロブタノール、フェノ
ール、ソルビン酸、チメロサル及び類似物を使用する。
多くの場合に等張剤例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含
有させることが好ましい。注射用組成物の吸収を遅らせ
るには組成物中に吸収遅延剤例えばアルミニウムモノス
テアレート及びゼラチンを使用する。
有させることが好ましい。注射用組成物の吸収を遅らせ
るには組成物中に吸収遅延剤例えばアルミニウムモノス
テアレート及びゼラチンを使用する。
滅菌注射用組成物の製造は所望量の滅菌活性化合物を、
必要ならば既述の諸種成分と共に添加し、次いで濾過に
より滅菌する。−船釣には塩基性分散媒と既述の諸材料
の必要分とを含む滅菌担体中に滅菌活性性分を添加する
ことによって分散物を製造する。滅菌注射用溶液の製造
のための滅菌粉末の場合の好適製法は真空乾燥及び凍結
乾燥技術であって上述の滅菌濾過溶液から活性成分プラ
ス所望追加成分の粉末を製造させ得る。
必要ならば既述の諸種成分と共に添加し、次いで濾過に
より滅菌する。−船釣には塩基性分散媒と既述の諸材料
の必要分とを含む滅菌担体中に滅菌活性性分を添加する
ことによって分散物を製造する。滅菌注射用溶液の製造
のための滅菌粉末の場合の好適製法は真空乾燥及び凍結
乾燥技術であって上述の滅菌濾過溶液から活性成分プラ
ス所望追加成分の粉末を製造させ得る。
本明細書中の用語“製薬掌上許容され得る担体”はすべ
ての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌抗カビ剤、等張剤及び
吸収遅延剤ならびに類似物を包含する。
ての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌抗カビ剤、等張剤及び
吸収遅延剤ならびに類似物を包含する。
製薬学的活性物質のためのこれらの媒体及び諸剤の使用
は白菜周知である。本発明の活性成分と共存不能の常用
媒体及び諸剤を除き、これらを治療用組成物中に使用す
るよう企図される。この組成物へ補助的活性成分を添加
することもできる。
は白菜周知である。本発明の活性成分と共存不能の常用
媒体及び諸剤を除き、これらを治療用組成物中に使用す
るよう企図される。この組成物へ補助的活性成分を添加
することもできる。
投与の容易化と投与量の均一化とのために投与単位形の
非経口用組成物を処方することは特に有利である。本明
細書における投与単位形は治療対象の哺乳類に与えられ
る一回投与分として適当な単位形であって物理的に分離
された単位形を意味する。即ち各単位は所要の製薬学的
担体との組合せにおいて所望の治療効果を奏するように
予め計算された量の活性物質を含有するものである。上
記の新規の投与単位形のための詳細は(a)活性物質の
独自の特性及び達成されるべき特別な治療効果、及び(
bl健康を損する病状をもつ生体に対する治病用の活性
物質に関する白菜に固有の制約、に直接依存することは
本明細書において詳述された通りである。
非経口用組成物を処方することは特に有利である。本明
細書における投与単位形は治療対象の哺乳類に与えられ
る一回投与分として適当な単位形であって物理的に分離
された単位形を意味する。即ち各単位は所要の製薬学的
担体との組合せにおいて所望の治療効果を奏するように
予め計算された量の活性物質を含有するものである。上
記の新規の投与単位形のための詳細は(a)活性物質の
独自の特性及び達成されるべき特別な治療効果、及び(
bl健康を損する病状をもつ生体に対する治病用の活性
物質に関する白菜に固有の制約、に直接依存することは
本明細書において詳述された通りである。
便利で有効な投与のためには活性主成分の有効量を既述
の投与単位形の適切な製薬学的許容可能担体と共に調合
する。−個の投与単位形は例えば約0.1〜約400m
g好適には約1〜約39a++gの量の活性主成分を含
有し得る。比率について表わせば担体1−1中の活性化
合物は一般に約0.1〜約400mgの量で存在する。
の投与単位形の適切な製薬学的許容可能担体と共に調合
する。−個の投与単位形は例えば約0.1〜約400m
g好適には約1〜約39a++gの量の活性主成分を含
有し得る。比率について表わせば担体1−1中の活性化
合物は一般に約0.1〜約400mgの量で存在する。
補助的活性成分を含有する組成物の場合には該補助的活
性成分の常用投与量と投与方法とを参酌して活性主成分
の投与量が決定される。
性成分の常用投与量と投与方法とを参酌して活性主成分
の投与量が決定される。
Claims (3)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し上式中xは1、2又は3の数値をもち;R_1は
低級アルキル基;R_2は水素、炭素原子数約1〜約1
2のアルキル基、炭素原子数約2〜約15のアルケニル
基、炭素原子数約3〜約20のシクロアルキル基、炭素
原子数約6〜約20のアラルキル又はアルカリール基、
ハロゲン基(但しxが1の数値をもちR_2がパラ位に
あってR_3が水素である場合にはR_2は塩素ではな
い);ヒドロキシル、アミノ、チオ−ル、ニトロ、アル
コキシ、アリールオキシ、カルボキシル、炭素原子数約
1〜約10のアルキルカルボキシル基、炭素原子数約1
〜約20のアルキルチオ及びアリールチオ基、スルホニ
ル、炭素原子数約1〜約20のアルキルスルホニル及び
アリールスルホニル基、炭素原子数約1〜約20のアル
キルスルフィニル及びアリールスルフィニル基、炭素原
子数約1〜約20のアルキルアミノ及びアリールアミノ
基;又はヒドロカルビル基であってハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、アルコキシ又はアリールオキシをもちそ
れに対し芳香族環が付着している場合に閉環構造をとる
該ヒドロカルビル基から成る群から選ばれる一員であり
、そしてR_3は水素であるか又は低級アルキル基であ
る〕を有する化合物。 - (2)R_1がエチルであり、R_2が水素であってR
_3がメチルである特許請求の範囲第1項に記載の化合
物。 - (3)6−アミノ−4−クロロ−5−ニトロピリジン−
2−イルカルバメ−トの低級アルキルエステルを下式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルファ−アミノアルコールの使用によりアミノ化す
ることを特徴とする下式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し上式中R_1、R_2、R_3及びxは特許請求
の範囲第1項に定義された通りである) の化合物の製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24715881A | 1981-03-24 | 1981-03-24 | |
US247158 | 1981-03-24 | ||
US354164 | 1982-03-03 | ||
US06/354,164 US4450160A (en) | 1981-12-07 | 1982-03-03 | 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP57048068A Division JPS57188588A (en) | 1981-03-24 | 1982-03-24 | Novel 1,2-dihydropyrido(3,4-b)-pyrazines, manufacture and intermediates |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01279864A true JPH01279864A (ja) | 1989-11-10 |
JPH0428263B2 JPH0428263B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
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Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1071588A Granted JPH01279865A (ja) | 1981-03-24 | 1989-03-23 | 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 |
JP1071587A Granted JPH01279864A (ja) | 1981-03-24 | 1989-03-23 | 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 |
JP1071586A Granted JPH01279863A (ja) | 1981-03-24 | 1989-03-23 | 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1071588A Granted JPH01279865A (ja) | 1981-03-24 | 1989-03-23 | 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1071586A Granted JPH01279863A (ja) | 1981-03-24 | 1989-03-23 | 新規の1,2―ジヒドロピリド〔3,4―b〕―ピラジン類製造用の中間体 |
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Country | Link |
---|---|
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US4866059A (en) * | 1988-04-04 | 1989-09-12 | Warner-Lambert Company | '(2S)-(5-amino-1,2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido(3,4-b)pyrazin-7-yl)-carbamic acid, ethyl ester |
US6388076B1 (en) * | 1995-06-19 | 2002-05-14 | Ontogen Corporation | Protein tyrosine phosphatase-inhibiting compounds |
JP4380847B2 (ja) | 1999-07-21 | 2009-12-09 | 東京自動機工株式会社 | 伝動機の伝達体加圧制御装置 |
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- 1982-03-19 EP EP84115696A patent/EP0151765B1/en not_active Expired
- 1982-03-19 EP EP82102292A patent/EP0061178B1/en not_active Expired
- 1982-03-22 FI FI820982A patent/FI75567C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1982-09-08 ES ES515558A patent/ES515558A0/es active Granted
-
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