FI75567C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-dihydropyrido/3,4-b/pyraziner. - Google Patents

Description

75567

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1,2-dihydropyrido /3,4-b/-pyratsiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten 1,2-dihydropyrido_/3,4-b/pyratsiinien valmistamiseksi, jotka yhdisteet tunnetaan myös l-deatsa-7,8-dihydrop-teridiineinä.

Antimitoottiset kemialliset aineet, joita yleisesti kutsutaan värttinämyrkyiksi ovat kasvituotteita, joista parhaiten tunnettuja ovat kolkkisiini, podofyllotoksiini ja talvio-alkaloidit. /L. Wilson, J.R. Bamburg, S.B. Mizel, L.M. Grisham ja K.M. Creswell, Federation Proceedings, 3_3, 158 (1974^7· Kahta viimeisen ryhmän jäsentä, vinkristiiniä ja vinblastiinia käytetään tavallisesti kliinisesti kasvaimien käsittelyyn. Vaikka näillä yhdisteillä on lukuisia biokemiallisia vaikutuksia, kuten makromolekyylisten synteesien estäminen, on niiden pääasiallinen vaikutus kuitenkin mitoosin estäminen sekaantumalla mikrohuokosten toimintaan, jotka mikrohuokoset ovat tuloksena solujen kerääntymästä metafaa-sissa. Lisäksi on esitetty lukuisia bentsimidatsol-2-yyli-karbamaatteja sienimyrkkyinä, matolääkkeinä ja kasvainten vastaisina aineina. /L.C. Davidise ja W. Flach, J. Cell Biol., 7J2, 174 (1977J_7- Nämä yhdisteet estävät myös mitoosia ja niiden biologinen vaikutus voi todennäköisesti johtua niiden sekaantumisesta mikrohuokosten muodostamiseen tai niiden toimimiseen.

1-deatsapteridiinien valmistusmenetelmien kehityksestä on raportoinut J.A. Montgomery ja N.F. Wood, J. Org. Chem., 29, 734 (1964); R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgo-mety, J. Org. Chem., 3JJ, 533 (1968); R.D. Elliott, C. Temple, Jr., J.L. Frye ja J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 36^, 2818 (1971); ja R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Med. Chem., 17^, 553 (1974). Nämä viite julkaisut käsittä- 2 75567 vät lukuisien 1,2-dihydro/3,4-b7pyratsiinijohdannaisten valmistuksen ja käytön. Täten viitejulkaisu J. Org. Chem. vuodelta 1964 käsittää yhdisteet: NHC09C9Hc ’iVY"3 C2H5°2CHN ?

H

ja nhco2k KO-CKN ^ ^ N ^

£ I

H

Vuoden 1968 J. Org. Chem.-viite käsittää yhdisteen: NHCO?C-H, I ^ 2 5 Ch3 C2H5°2CHN^^:^V'N ^

H

Vuoden 1971 J. Org. Chem.-viite käsittää yhdisteet: ΐΗ2 ?H3 / \ n<*K/n^ch2n —/ Vco2ch3

H

NH2 _ ja γίγνύ" CH2NH 0-c°2C2H5

C 2H502CHtr^>/J^vN

H

3 75567

Viitteessä J. Med. Chem. on esitetty, että 1-deatsa-meto-treksaatin dihydro-l-deatsa-pteridiini-esituotteella on leukemian L1210 vastaista aktiviteettia hiirissä. Tiivistelmä, joka esitettiin 28. Amerikan Kemiallisen Seuran Kaakkoisaluekokouksessa Gaitinburg'ssa, Tennessee'ssä lokakuun 27-29 päivänä 1976, paljasti, että yhdisteellä

N^S/N<T^CH2N

c2h502chN,^X::::::-^vN '

H

oli solumyrkyllisyyttä KB-soluviljelmäseulonta-analyysissä ja aktiviteettia leukemiaa L1210 vastaan hiirissä.

Nyt on huomattu, että tietyt 1,2-dihydropyrido/3,4-b7pyrat-siinit, joita ei ole esitetty edellä esitetyissä julkaisuissa, omaavat sienienvastaisia ja syövänvastaisia ominaisuuksia. Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten l,2-dihydropyrido/3,4-b7pyratsii-nien valmistamiseksi, joiden kaava on MH /‘V* ri°2ch R3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa x on 1, 2 tai 3; on alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, jne.; R3 ja ovat joko molemmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on alempi alkyyliryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyliryhmä, halogeeni, esim. kloori, fluori, bromi tai jodi, hydroksyyliryh-mä, aminoryhmä, alempi alkoksiryhmä tai trifluorimetyyliryh-mä tai fenyylirengas muodostaa yhdessä kahden viereisen 4 75567 R2~substituentin kanssa naftyylirenkaan, edellyttäen, että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja ja ovat moleminat vetyjä, R2 ei ole kloori.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti; a) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamisek-3 si, joissa R on vety, aminoidaan 6-amino-4-kloori-5-nitro-pyridin-2-yylikarbamaatin alempialkyyliesteri, jonka kaava on: NH2 J^N0 2 VT 11 R102CHN Cl alfa-aminoketonin oksiimilla, jonka kaava on: HO^

H2NCHG—T y III

R4 ” 6-amino-5-nitro-4-/T2-oksoetyyli)amino7pyridin-2-yylikarba-maattioksiimin alemman alkyyliesterin muodostamiseksi, jonka kaava on: X^I02 ^OH (R2»x

Rl02CHrf^^ NHCHi -f\ r4 jossa R^, R2, R^ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R2 voi olla myös nitroryhmä, kaavan IV mukainen yhdiste hydrolysoidaan, esim. happohydrolyysillä vastaavan ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on: 5 75567 f2 ^N^N00 IR \ n Il o / 2 x v

R102CHN/^^\ NHCHC

R4 jossa R^, R2/ R4 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R2 voi olla myös nitroryhmä ja kaavan V mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi katalyyttihydrauksella. Välituotteella, joka muodostuu hydrauksen aikana, on kaava: NH2

*VH2 /<VX

Rio2ch/^\nhchj -<^J> jossa R^, R2, R4 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä.

b) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa on vety, hydrataan kaavan IV mukainen yhdiste katalyyttisesti.

c) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R^ on vety, aminoidaan kaavan II mukainen yhdiste alfa-aminoalkoholilla, jonka kaava on: //~Ίχ'{*2)χ

HNCH2CH-( y II IA

R3 OH

sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jonka kaava on: NH2 f^VN°2 <r2>

JL II H WC * VII

R102CHN/Xvx^ nch2c -ff x\ r3 oh v=y 75567 6 hapetetaan kaavan VII mukainen yhdiste sellaisen ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on: nh2 ν·^ΎΝ°2 ΛΛ ° J~K1**'* va

Ri°2CHN^ v ^ NCH2C

R3 jossa R^, R2, R^ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R2 voi olla nitroryhmä, ja kaavan VA mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi katalyyttisella hydrauksella.

Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkeinä sopivista suolanmuodostusha-poista ovat kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etik-kahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askorbii-nihappo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo ja senkaltaiset. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäs kosketuksiin ekvivalentin määrän kanssa haluttua happoa tavanomaisella tavalla. Vapaat emäkset voidaan muodostaa käsittelemällä suolaa emäksellä. Voidaan esim. käyttää laimeita emästen vesiliuoksia. Laimea natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, ammoniakin ja natriumbikarbonaatin vesiliuos on sopiva tätä tarkoitusta varten. Vapaat emäkset eroavat niiden vastaavista suoloista jossakin määrin tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukenevuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muuten ekvivalentteja vastaaviin vapaisiin emäksiin verrattuna tämän keksinnön tarkoituksia varten .

6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin parhaimpana pidetty alempialkyyliesteri on etyyliesteri, so. etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatti. Tämä yhdiste valmistetaan R.D. Elliot'in, C. Temple Jr:n ja J.A. Montgo-mery'n julkaisussa J. Org. Chem., 3^, 1890 (1966) kuvaaman menettelyn mukaisesti.

75567 7

Alfa-aminoketonien oksiimeja, so. kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ennalta tunnetun alan menettelyiden mukaisesti. Täten niitä voidaan valmistaa antamalla vastaavan alfa-bromiasetofenonin reagoida heksametyleenitetra-miinin kanssa vastaavan ammoniumsuolan aikaansaamiseksi, joka hydrolysoidaan etanolihydrokloridihapolla vastaavan alfa-aminoasetofenonihydrokloridin aikaansaamiseksi /L.M. Long ja H.D. Troutman, J. Amer. Chem. Soc., 71, 2473 (1949); ja A.B. Sen ja D.D. Mukerji, J. Indian Chem. Soc., 28.» 401 (1951J_7· Näiden alfa-aminoketonien kondensaatio hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa pyridiinin ja etanolin palautus-jäähdytysseoksessa antaa tuloksena oksiimijohdannaisia /R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 35, 1676 (197027·

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös ftaali-imidin alkylaation kautta vastaavan alfa-bromiasetofenonin kanssa, käsittelemällä alfa-(ftaali-imido)-asetofenonituotet-ta /G.C. Schweiker, Dissertation Abstracts, 21, 464 (19532/ hydroksyyliamiinilla ja poistamalla ftaloyylisuojaryhmä tuloksena olevasta oksiimista hydratsiinilla /R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 25.» 1676 (19702.7-

Seuraavassa esitetään esimerkkejä näistä kahdesta menettelytavasta kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi:

Menetelmä I, a-amino-2,4-diklooriasetofenonioksiimi a,2,4-triklooriasetofenonia (15 g, 67 mmoolia) lisättiin sekoittaen kaliumftaali-imidin ( 16 g, 86 mmoolia) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa (68 ml) 5°C:n lämpötilassa.

5 minuutin kuluttua annettiin tuloksena olevan liuoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, jota seurasi kuumennus 50°C:en 15 min ajan. Sen jälkeen liuos sekoitettiin CHCl^rn (103 ml) ja H20:n (341 ml) kanssa ja vesifaasi erotettiin ja uutettiin lisämäärällä CHCl3:a (3 x 46 ml). Yhdistetyt CHC13- 8 75567 uutteet pestiin 2 %:sella natriumhydroksidilla (57 ml) ja vedellä (57 ml) ja ne haihdutettiin pieneen tilavuuteen tyhjössä (40°C). Jäännös laimennettiin kylmällä vedellä (225 ml) ja seos jäähdytettiin puolikiinteäksi, joka puoli-kiinteä osa erotettiin dekantoimalla. Jäännös pestiin etyylialkoholilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin fenasyyli-ftaali-iraidin aikaansaamiseksi: saanto 9,2 g. Tämän kiinteän aineen (28 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (2,9 g, 41 mmoolia) liuos pyridiinin (28ml) ja etyylialkoholin (117 ml) seoksessa sekoitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja tuloksena saatu öljymäinen ketonioksiimi pestiin vedellä.: massa-spektrissä saatiin m/e 348 (M+). Oksiimin liuosta etanolissa (332 ml) 70°C:ssa käsiteltiin tipottain 20 min ajan 95 %:sella hydratsiiniliuoksella (2,0 g) etanolissa (25 ml). Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin 40°C:ssa 22 tunnin ajan ja jäähdytettyä reaktioseosta käsiteltiin 1 N:11a kloorivetyhapolla (30 ml). Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu jäähauteessa 1 tunnin ajan poistettiin saostunut ftaalihydratsiini suodattamalla ja pestiin 1:1 etanoli-vedellä (36 ml). Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin tyhjössä (40°C), jäännös uutettiin lämpimällä vedellä (120 ml) ja suodos käsiteltiin konsentroidulla ammonium-hydroksidilla (2 ml) tuotteen saostamiseksi: saanto 3,2 g.

Menetelmä II. a-amino-p-nitroasetofenonioksilmi a-bromi-p-nitroasetofenonin (20 g, 82 mmoolia) ja heksamety-leenitetramiinin (12 g, 86 mmoolia) liuosta kloroformissa (300 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Kvaternäärinen suola (34 g) kerättiin suodattamalla ja sekoitettiin etanolin (175 ml) ja konsentroidun kloorivety-hapon (55 ml) seokseen 19 tunnin ajan hydrokloridisuolan aikaansaamiseksi: saanto 9,0 g. Tämän tuotteen ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (10 g) suspensiota 1:1 etanoli-pyridii-nissä (135 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2 tunnin ajan, haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja tuloksena 9 75567 saatu jäännös liuotettiin veteen ja sitä käsiteltiin 50 %: sella natriumhydroksidilla tuotteen saostamiseksi: saanto 3,2 g.

Taulukossa I annettuja oksiimeja valmistettiin menetelmällä I ja menetelmällä II, kuten on merkitty taulukkoon I. Taulukon I ensimmäinen palsta esittää ryhmän rakenteen kaavassa III. Tunnettuja yhdisteitä on merkitty yläindeksikirjaimilla taulukossa I.

10 75567 CO (N in 04 rH h m (N PO ' m ·«« o m on m cm >-h oo m - ^ ^ *> ^ ^ ^ ^ φ · |

00 VO 04 (N 04 I-H O 04 P CO — -H

(#> «H H i-H rH rH i-HrH04rH Λ ,_) O - + (O 'S'

* Ή CS (O VO

3 , in co *a· 'S* (N 04 o i—i ro CO'-'-PrH

-PWloOrr rH 0000 Or-l^rH OUJ mh ft - - - - - ---- OinoiHfl) n3 o o- o- mm vo r- ««< ·«* e oo \ co ·- o ή - g o- m mc o <u ΓΗ •'Too H oo in o in in - \ -^ ·- rn . IO rl Lfl m00 iDOOrHm . e ro _ ^ ζ_) I ^ K *. ^ k K V >. Ik β ’ C mm on mm co ^ o m ‘π +„ ?ί vo vo m tt tj* rf m rr oo i - g r—I On| · rll ^ td co U r-1 C - O o ^ m vo o o σ\ o h m rj· m - h - o o rt cr» o o- vo m oo vo e co on 04 21 - - - -- « v ·. s on m I ^ <#> 5 5 m 04 04 CM rH O CM rH Xl VO On m rH rH rH H H i—I rH 04 rH [s ,_j \ 3 M - 3 · ^

P φ Φ CO U

-P ®ΡΦΟ·- m _, H [- rH OOOO 00 O m VO 00,(0·«« SK| o m m r-vo rnonmrH . S 2* Γί co vo r- r- mm vo vo τ «r g 4J tn · ^ td Φ -h ω g D Xl rl rl <u - o :<d XI rHl 00 ·«« on mvo ίγοοοίιγ > “ U (n|

on m m 04 00 voonr-m - -H

4-^ ΟI ^ ^ ^ ^ ^ ^ v · 4· · ·» •H rom σ\ mm oo vo σΊ tn -h Sum g vo vo uo ^ Kpuo^r^r g ^ 3 m -H - -H g on

rl rH I CO i—I

H CO φ -r| VO

Λί P rH rH · «

OO Xl (d t-3 4J

(sei -iH U (d Q) υ « C -«H -P \ - id DO OO C MH g · p D Φ O sf θ’ ^ ^ «

S O kcm g £: O g Fj - ~ * I

C U-^rH O rH 35 0+0-

P g ^ X1 ' _v ® 4->SrHCC

g Jd p x- 0 FlOOJ e -- cd o cd o m . O O ό g V* o e cd - 6 -h I 3 . O OXL 04 04 04. o· 0¾^ ft CO rH P p ö k O O 04 04 o 2 2 0 0 cm m (N 04 o en r- m 3 cd cm cm Z 2 cm Tm Tm n oi z o 2 2^ cm en h o+> 22 ^^21+1-122 vo m m 04 2 ...i - u u s ^ s - s CO on H H 00 CO 00 on On H tD Oi H (Λ O g On ft ft

UUUUUUUUUUOUUU Ai MH H -n -H

O Q

U o on 00 m o r- on m m o o Λ >ι ·η S - O «H cm cm mm -mu·· • i—1 ·· h en J u

Dj i I mi I I I m 1 1 1110) ;0 .

(S' vo o- m cm m m r- r}« «< on m Γ?Λι m on cm h <i H o m m 04 cm 01 p φ * J; u - rH rHrHrHrH rHrHrHrHrH -P E S'

Q O) — P C

P P 04 ft o P

CXI OTfTfrrOCMrHr-VOOOnrHOOOO ««3· _rj j m ftdprrm vom r— 04 on m r- rH m on vo

co :ft ^ - -H

:ft -.mm 1 -ft 6 g| D P > mgHHHHHHHHHHHHHH - H L· 2 n

f H H H HHHH£*“3U

m m - · p tn

p P O En -H

„ 3 -H

C'1 3 2 fc :ft m ^ g H > p mm U .--ho K K m m m u -h p a; G 3

ft vo vo K 2 r- m m m 3 O P

s ^ 7. uc 6° ϋ° - , 3·* - S s ä I 1 - li »T-¾~r x'x'i.^s f b" y ΐ έ s I s h vo cc 2 -««ΗΗοη -- vo vo r- c£ m g O > «o cjuuauoooiuucc ffi£mc-H· _cO m—'-' vo —' '—' m m m2 mo- iiUm-rimr-, S X A g Λ 4. θ θ V f *2 : « I 1+ε U^cMm^fCMmm.srm^^oiO ft ®·ηΛ< -h ^ 755 6 7

Kaavan IIA mukainen α-aminoalkoholi, jossa R2 on vety ja on metyyliryhmä valmistettiin menettelytavan mukaan, joka on kuvattu julkaisussa S.P. McManus, C.A. Larson ja R.A. Hearn, Synthetic Commun., 3, 177 (1973). Tuote, jonka empiirinen kaava on CcjH^NO, m/e 151 (M ) ja jonka sula-mispite on 75-77°C saatiin 52 %:n kokonaissaaliilla.

Kaavan II mukainen yhdiste aminoitiin kaavan III mukaisella yhdisteellä typpi-ilmakehässä palautusjäähdyttäen etanolissa, joka sisälsi trietyyliamiinia happoakseptorina kaavan IV mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Esimerkki tästä menettelytavasta on seuraava:

Esimerkki A

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/(2-okso-2-fenyylietyyli)amino/-pyridin-2-yylikarbamaattioksiimi (IV: ri=C2H5» R2=H; R4=H)

Etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (14,0 g, 53,8 mmoolia), alfa-aminoasetofenonioksiimin (8,07 g, 53,8 mmoolia) ja trietyyliamiinin (5,43 g, 53,8 mmoolia) liuosta etyylialkoholissa (300 ml) keitettiin palautus jäähdyttäen typpi-ilmakehässä sekoittaen 8 h ajan. Kiinteä aine, joka saostui jäähdytetystä reaktioseoksesta, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentok-sidilla: saanto oli 10,4 g. Ominaisuudet on annettu taulukossa II.

Valmistettiin muita yhdisteitä samalla tavoin, joissa yhdisteissä alfa-aminoasetofenonioksiimi korvattiin substituoi-duilla alfa-aminoasetofenonioksiimeilla. Näiden yhdisteiden ominaisuudet annetaan taulukossa II. Taulukon II ensimmäinen palsta esittää ryhmän: _ ,R x -jTX 2x rakenteen lähtöaineena toimivassa alfa-aminoasetofenoni-oksiimissa ja lopputuotteessa, jonka kaava näkyy taulukossa II.

12 7 5 5 6 7 ooron-cor-^tsroLnr-iororH n» m<NiTi<TiiHcriooLnoonoo n Z1 v (N.—iooi—loooOf-H o r- ro co .h

<#> rSrSrSrsrS·—lr—irSrSr-irSrH_<N

·. ΓοοοΗΗσισισιΠΗοοηΐπ vo C ,ΟΓΜΟΟΓ'ίΗΟΟιΠΟ σι (N oo ro (1 }τ< k, ^ inininin^yromLn m «y ro_ro

COOTycOOi-IVOVDrSOOrSOO VO

•H (Nincriovror^OtNCTiroor' <n in u «»«·*.*«.«« «·.«* «.

>i ir-irocsoococoo σ\ oo m >n r-l >. ιηκίΛΐη^^'ίΐον^^^ m

Trf in o öö in vö vo in öö vö rs oö o rn- c 'tftNoovo.-ic'ior^Lnoocoo n* 2 dfi Z| v

CSiHOOr—100COO ΟΓ'ΓΟσι rH

- (NrMCNCvirSrHrHni (ΝιΗΓΜιΗ_(N

.3 in n* H i> in n* o öv F: r-i öö rF FF

+j corHintnmvoiHCTvcnrHOco -h Q) 5h I k. >k s V «.

I M ^mmLQrrmTr^y^Ln^ro_in_ •H ,3 coocorooinooov^yt-^rovo oo (H nmivH^nh^mncoH o s- u · ·> ^ * «k •v, iHi—imncommo σν oo m vo m ry .. m «U J* •H rs * £ SV 9o

0) -H K

VJ Pfl ^ o a s H?s |V 3 ä-i s- 3 a d

h ox S <n K H o rs S S

too tl ro rs rs - . r-ι rs 3 9 q Tj Z=U & o o ? O <? o o inn o

Ai I -P rs u—K a in in m m O Z Z vovocor-vomm d m m o aa oooovdTstsoooozoo

h H m z Z vo vo vo vo Z H rH vo vo vo r-« ro vo JO

lvi \ / ¾¾¾¾e^!l“.¾¾¾iιt.¾¾

g il « )=< aT aT »f »T bT af1 af aT af af* sT1 sf aT aT

i ^ S / \ vär-oocovovovor^r^^v.or^or^

0 (Ö 2" p\\ /) rHi—IfHrHrHrHfHr—IrHrHi—HrHCNrH

um v >/ οοοοουυυοουυυο -P ή is—< •H rH \ fj ^ ' »· · · III»! 1 *>- 2 -r> *m *o *n ·η -n -m ·η -n · 7^ g u ^ ^ S ! Π +;; OI rs ^.voinSr-rscnvor-cTioocoinovoo CC O diiiijLlllllllll_ .fj.j m oTin^roovoor^^roooLnr-^vovo «y p rn aj «yroovroTrr^.-irsr-ioorsi—in- rs 5 ^ rsrsiHrsrSrSrsrsrsrsrsrsrsrH^r I Is U q 0)

vo >i oi S

n. c rsi^oorsvoin^rvomn-^n-cJVrHfc |\ HdPinoorHcocnrrvOLninm'T-^'n'roj! i—i Oi m ·- δ-S S’

Si 3 jj >. m m m -h id m oo n rs «.rs « «ro^yr-irsrsi-irs u (3 ,2 .n rs rH :ro rs ω « -g

vo C

ni ro n CJ 5

9 aaaarorn ro ^ E

4-j vo vo k aa ·—. ro

tn UCJ VO vo O K -H

•H rs rs U O jf Jf m U q s pf-S,-m a'’®"' V d 5 ia S SS S SAI £<££“ : S? a f? >

CjTrrsro^rsroro^ro^rrrrsU ro 75567 13

Kaavan IV raukaisen yhdisteen käsittely 1:1 seoksella, joka koostui 1 N kloorivetyhaposta ja dioksaanista 60°C:ssa hydrolysoi oksiimiryhmän kaavan V mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Esimerkki tästä menettelytavasta on seuraavassa.

Esimerkki B

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/(2-okso-2-fenyylietyyli)amino7~ pyridin-2-yylikarbamaattidioksanaatti (V: R1=C2H5; R2 = H; R4=H).

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-okso-2-fenyylietyyli)amino7~ pyridin-2-yylikarbamaattioksiimia (472 g, 12,6 mmoolia) 1:1 IN HCl-dioksaani-liuoksessa (170 ml) kuumennettiin sekoittaen 60°C:ssa kahden tunnin ajan. Keltainen kiintoaine, joka saostui jäähdytetystä liuoksesta, kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin 1:1 H20-dioksaani-seoksesta (1 litra): saanto oli 3,13 g. Täten saadun yhdisteen ominaisuudet on annettu taulukossa III.

Maitayhdisteitä valmistettiin samalla tavoin, jolloin oksii-mi-lähtöaine korvattiin substituoidulla etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-okso-2-fenyylietyyli)amino7pyridin-2-yylikarba-maattioksiimeilla. Näiden yhdisteiden ominaisuudet on annettu taulukossa III. Taulukon III ensimmäinen palsta esittää ryhmän _ ,R * 2>* rakenteen lähtöaineena käytetyssä oksiimissa, jonka kaava on nähtävissä taulukossa II ja lopputuotteessa, jonka kaava on nähtävissä taulukossa III.

14 75567 ro κω <τ cn in m ro oo tn in o ώ r^ovo^otnvoo o o νΰ \o

2 K V V V «k V ^ *» % ^ H

^ oo oo oo tn r- r- co <o <o

r—I i—tr—|i—I i—I f—I H rl ιΗ ι—I i—I pH

dP

< o ro r* m o cn co tn cr» cn 3,tt h vo «s* to co o tn vo co to ,ρ Ρί I ^ V ·> S «. S S K fc. *.«*·» jj uo in in ^ ro id ui ^ ^ m oo vo σ> in r·* vo «h co tn in ^ o h cNr-OLncN^rr^ r* ro r·* cn •rH CJ Ι*» s »> s ·> «. ». s v ^ ·. ·»

CO ro Oi U0 r-H LO O CN VO H CO CO (N

^ uo Ln n n n n ^ rr ^ in m

q CN ID 00 ID <T *T <T ΚΩ CN «H ^ VO

< , vo ^ o in in ro (Ti o ro H r·*·* vo 2 I K KKK K V K S k ^ s KO oo oo oo tn r— r— oo ^ vo vo

dP rH rH rH rH rH r-H rH rH rH rH rH rH

ι 3 vo n >o h H <» n h r' oo Γ'

' -p m rH N< CN 00 rH OV Γ~ rH O t" VO

(Π I ^ k. <k *. »k V K K V N «I ^ •h j2m m iti ^ n m n· m n* m n· m rH (|1 >i !9

>1 J

ti ^ vo cn h m m r- n· o oo co m m <u λ on io oo oi ^ m Ί· oo oo mmm •H —' (JI ^ vv*. » k ^ v h, ^ v «i rH (N ro 'j m o m o <n vo h oo oo cn in in in in m in n n< n* m in >1 —

S \ *CN (N

h a pii 3° §° o λ o C

H i> sf &Γcf* rf ^ o'.

o tn T vo CN 00 CN rH rHO

L/» l) * *» * ·* O · *» <N

ί ni n=u ° oocNffiinoK

™ 9 , y · m·· · · o · · pI4-> * in m in O m vo vo oo in cn in un cn

H <n co <N U-PS O OO mOOOO cn O Z O O O O

SI'-'CO O K I? ^ ^ ^ ? r!0 ^ ^ Qr hi° λ ^ \—/ S af1* af1 aT1 aT1 Ö aT1 aT1 aT1 u* af1 as""1^ as'-1 as-1 m l μ Μ / — \ vo rH Γ"οονοιη r- r-crirH vo r-o r* m

M M Ä-^V /) uH o uH υΗ uH sH uH uH UH O uH uH O υΝ UH O

ΰ 3 ~Xa_/ S

*H rH V · · · · C >1 \ -o -m -n -n

Af § „ a s -j a s £ n4 o co m h m m 04 i m in ι n·

Oi m . ι liiti ι im m t" CC O Q. Γ~~ 'f VO rl rH TT (N Ν' Il •H-h m öTr·' oo cn o <n r-r <n cn o vo oo oo

g rö a3 H rHrHCNrHrHHrH (NVO CFV VO

§ -H CN Λ rH H H

I M O q vo >i -p ifr

ι n, c cn ro o oo <n h no m rH vo oo TS

,H pTr Hdpm t' to h1 vo oo m oo voro vo m gj dS1 & § S"| i |

Mg -H Ä p w ιυ jj *. in c J^rdpCtN co ^ vo tn o ** ^ cn r- eri M cm cn cn m g ργ a VO c mu -rl rt as m m φ m vo S m ai +5 U vo O 3S h to cn o Ν' n· m vm •H -a· -s cn 33 as K n- ^ ω <n as m —. uo vo n as as n< r.

2 vo as ^ m o u ^ vovo r-' p5 ·? 5S uuasuöOL yu a5 " € ? t ¥ t ? ? t vH=S / U n* m -Ν' m m Ν' m Ν' Ν' cn U u 75567 15

Kaavan II mukaisen yhdisteen aminointi kaavan IIIA mukaisella yhdisteellä aikaansaa palautusjäähdytettäessä etanolissa, joka sisältää trietyyliamiinia happoakseptorina, kaavan VII mukaisen yhdisteen. Kaavan VII mukaisen yhdisteen hapettaminen antaa tuloksena kaavan VA mukaisen ketonin. Esimerkki tästä menettelystä on annettu seuraavassa.

Esimerkki C

A. Etyyli-6-amino-4-/7N-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli-N-me-tyyli)amino/-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatti (VII: R1=C2H5; R2=H; R3= CH3)

Etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (3,40 g, 13,1 mmoolia), 2-(metyyliamino)-1-fenyylietanolin (2,17 g, 14,4 mmoolia) ja trietyyliamiinin (1,32 g, 13,1 mmoolia) liuosta etanolissa (75 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen suojaten kuivatusputkella 2 tunnin ajan ja seos haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin 1 N HCl:n kanssa 1 tunnin ajan, jota seurasi neutralointi (pH 7) IN NaOH:lla. Tuote kerättiin suodattamalla ja käytettiin sitä enempää puhdistamatta: saanto oli 4,81 g; sp. 108-110°C. Kaava C17H21N5C>3 m/e 375 (M+) .

B. Etyyli-6-amino-4-^(N-metyyli-N-2-okso-2-fenyylietyyli)-amino7~5-nitro-pyridin-2-yylikarbamaatti (VA: R1=C2H5; R2=H; R3=CH3)

Pyridiinin (8,70 g, 110 mmoolia) liuokseen CH2Cl2:ssa (131 ml), jota suojasi kuivausputki lisättiin sekoittaen kromi(VI)oksidia (5,52 g, 55,2 mmoolia). 15 min kuluttua lisättiin etyyli-6-amino-/7TN-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-N-metyyl_i7an»ino7”5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (3,45 g, 9,20 mmoolia) liuosta CH2Cl2:ssa (35 ml). Jäännös erotettiin, kun oli kulunut vielä 20 min, dekantoimalla ja pestiin dietyy-lieetterillä (242 ml). Yhdistetty dekantoimisliuos ja pesu-liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin dietyyli-eetteriin (1700 ml) ja liuos pestiin 5 %:sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (200 ml), vedellä (200 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (200 ml). Dietyyli- 16 75567 eetteriliuoksen konsentroiminen pieneen tilavuuteen, jota seurasi jäähdyttäminen jäähauteessa, antoi tuotteen: saanto 1,99 g; sp. 139-140°C; Analyysi laskettu kaavalle C17H19N5°5: C 54'69' H 5'13' N 18/76. Saatu: C 54,88; 5,49; N 18,50.

Kaavan V tai VA mukaisten yhdisteen katalyyttinen hydraus kolminkertaisen määrän kanssa Raney-nikkeliä suuressa etano-litilavuudessa (so. enemmän kuin 1/g) normaalipaineessa huoneen lämpötilassa lämmittäen välillä (esim. korkeintaan 60°C:en) vesikylvyssä antaa tuloksena kaavan VI mukaisen välituoteyhdisteen, joka syklisoidaan in situ, jolloin ne luovuttavat vettä kaavan I mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Tällainen reaktio esitetään esimerkissä 1 . Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös suoraan kaavan IV mukaisia yhdisteitä hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa, kuten on esitetty esimerkissä 2.

Esimerkki 1

Etyyli-5-amino-l, 2-dihydro-3-fenyylipyrido/3’, 4-fc>7pyratsin-7-yylikarbamaatti (I: R2=H; R^H; R^=H)

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/72-oksofenyyli-2-etyyli)amino7~ pyridin-2-yylikarbamaattidioksanaattia (10:7), jota saatiin esimerkissä 2 (3,10 g, 7,25 mmoolia) liuoksena etyylialkoholissa (4 1) hydrattiin Raney-nikkelin läsnäollessa (9 g, punnittuna märkänä etyylialkoholilla pesun jälkeen) ilmakehän paineessa lämmittäen välillä vesikylvyssä. Kuuden tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä (<40°C) 1/16 tilavuuteen. Kiinteä aine, joka saostui jäähdytetystä seoksesta, kerättiin suodattamalla ja kuivatettiin tyhjössä fosforipentoksidilla: saanto oli 1,82 g. Suodoksesta saatiin toinen erä: saanto 0,17 g. Kokonaissaanto oli 1,99 g. Ominaisuudet on esitetty taulukossa IV.

75567 17

Esimerkki 2

Etyyli-amino-5-nitro-4-/ / 2-/4 ' - (trif luorimetyyli) fenyy- li./-2-oksoetyyli/-amino7-aminopyridiini-2-karbamaattioksii- min hydraus_

Oksiimin (0,5 g) liuos etanolissa (1000 ml) sisältäen Raney-nikkeliä (1,5 g märkäpainona ja pestynä peräkkäin vedellä ja etanolilla) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 7 h ajan. Katalyytti poistettiin suodat-tamalla"Celite":n läpi typpi-ilmakehässä ja suodos konsentroitiin tyhjössä 1/20 tilavuuteen etyyli-5-amino-l,2-dihyd-ro-3-/4(trifluorimetyyli)fenyyli7pyrido/3,4-b7pyratsin-7-yylikarbamaatin saostamiseksi. Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja liuotettiin lämmittäen etanolin (35 ml) ja 1 N HCl:n (15 ml) seokseen. "Celite":n läpi suodattamisen jälkeen suodos neutraloitiin 1 N NaOHrlla ja konsentroitiin tyhjössä tuotteen saostamiseksi: Saanto 0,20 g. (47 %).

Tämä materiaali identifioitiin ohutlevykromatografiän avulla vertaamalla tuotteeseen, joka oli valmistettu hydraamalla vastaavaa ketonia.

Taulukossa IV esitetyt yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 tai esimerkin 2 menettelytavan mukaisesti, kuten on merkitty taulukossa IV. Näiden yhdisteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa IV. Taulukon IV ensimmäinen palsta esittää ryhmän rakenteen lähtöaineessa, jonka lähtöaineen kaava on esitetty taulukossa II tai III (lukuunottamatta niitä kohtia, jotka on erikseen merkitty) ja lopputuotteessa, jonka kaava on esitetty taulukossa IV.

ie 755 6 7

rl H ^ O 00 VO ("· CN O

(N ro ro t" ro r-~ σ vo rs 21 ^ ^ * ^ % * « -- (N h en oo r-< r» m σ Γ'

CS CS i—I i—I <N i—I i—I i—I i—I

dP

-Hroo r> o (Ti m rs io

B^.t-'rlTf O CTO CTi Γ0 H

[Tj | h ^ « «k « k k. ·. — jj in vo vo e·" >s< «3· h· vo vo vo vo o vo rs m en rH oo oo λ ^ av rr vo rr h r~

Ui rH rs o es oooo σι σ ro H vo vo vo vo in in in 8, > o rs 'f Γ' rr rH rs ro

rH in in ro oo rs r» o in rH

e Zl rs H σ co rH r-^ vo σ ΓΗ? rs rs rH rH CS rH rH rH rH

dP

S o σ r-~ ro o ro rH vo oo -p m oo m oo σ rs σ σ vo

Ql 5JJ k ^ h H · ·. a» % a Λ* in n vo vo τ ·** ή* n vo ΛΙ ra

I j n m oo σ ιησ -a· rs rH

r- ro vo ro ie ^ σ r~ , uliHrso rs oooo σ oo ro |ro vovovovoinTjv^rtnin \l

O

2 6, jh o aT1

Sh · · rs rH

Oh ^ «N cn BS

jr v O O O Ή rs rs

Jj * .rs· rsininu·*· ·-< —' es es es K rs 0¾ Z 35 ro O ro

> >i rs 0 0 0*0 LO es rs ro O · O O

H >i rv njHpinmÖiOOSv-i rH * i/ι O m vo o g r § ^.Hno 4n?

I V i af4 af if af if af af sf* af S» af Λ" af V

1 fn n vor'COiHoor^vovooovoaCr^ror^vo 3 ro I I rH rH rH * i—I *· r—I rH - 1—I VO I—I * (—I a

Hl L M J* UUUOUOUUOUUUOUO

o o -o r (ö M -H \ /

Eh ^3 -P V—/ · to -ro ·

Sh (0 /r ' ro · *ro · (3 · <3 to 51 z z-« e -Ss g *3 5 5 Ό S (M \ a O vo O O VO o I jQ /-\ W o oo I rs rom ro i (" "S ”~i /> 3 4 8 i AA A S £

. V // a. Γ' h σ σ o σ rH

7 ~ 2_7 - es H es rs es

O H \ S

C Sh ' e σ ro n- ro oo Ή1 f" O H

•h Sh 2 ra dP oo oo oo oo Γ" vo tn r* r~ H s~ * 75 S" is -h to rs !u ^ 7 +1 r S 5 ij vo m m m rs ^ o m vo >1(3 w 73 £! h rs s· h

Sh »h ffl H

P >i « <3 M a .

ies

^ ^ H H tS rH HeS H rH i—I

ro ro W W jo ro

(3 vo vo S S

<u U O vo vo μ rs es U U ** τ* m H* (S rs ffi ffi •H K ro ro ^ VO VO —.

Iiysssräööö 1 $H (O'- — VO— — JO JO S.

Scf* 5 4* <4* hi S' 41 S S (3 vo T ' ·» I - *· T T -ro U ·ο< <N ro Ό· rs ro ro s1 — 75567 19 tr m ro o r* cn , vo ro o in oo rH ‘7

Z ^ * ». t. * »H

m cn oo in t"· rH O

cCP r—I i—I i—I i—i i—| CN

« 3 -—i r-' <n lti m cn w

.p , en cn cn f" ro ro -H

cd Wl - * - »· - «· cd cd m tn tr m vo vo :0 Ä

in rH VO CN VO rH :cd -H

H , rH Γ" VO m Γ" ro rH -P

ui cj - * » - o cn >1 rH VO (N 00 N1 CN m

So m ^ m m m vo ^cn

'nj tl· -H

C f''OOCNOt'' CN fficd

(¾ , VO o O LT) 00 rH VO V

dP S31 «· - * - * - D3 m cn oo m rt h y = *» i—I rH i—I r—I i—I CN ^ *-*

3 CM

, -p o u I +j tr oo cn in o ro ,

rv OJ VO ro (N 00 rH o 4· C

i 1 ui in m m \d , "fj

^3 2 -S

. * O <1) co vo oo tr r^· Ί· m p VI , o ro in tr in M .5

n c_) » ' - - - cd -H

^ i—i vo cn oo n· cn en cn ^ mtrininm vo di <u -h Q) b <1> 3 5 ^ y o -h +j 2 Ιί *5 J vo (d <u »H rH in i—J S · ·λ ij -P >i U *· · ύ ™ rH +J tn cd ffi cn γί S O y (-· i •ro c · · O m «S · ~ d

Jj” in cn in rH cn cn · cn :cd κ

(dO O 2 - O OO OO rH rH

vw > m vo o ro o m m vo Λ m vo m >1 Cd Z Z VOPH . 2 rH 2 W O 2 W .rl k* H ro cd ro O to K vo O <n y cn cm σι cn -g ^ V « CN~CNrH CSrHCNrHS rH U K HU § ,

r, L WKtCUWtCWcNWror'Wtr Ä -H

op-w enin voin r» cn o cn r- tr m et rH sh rH

λ; 03 +J α o a O o OU-HOOOCJO Mio P >i cd cd cd d θ 2 . · > a:

h ^ g ... * το Ό edO

*ΰ Ό cd -n -ro -ro -ro cd cd cd -r-1 !H i Λ Ucd cg m cgx! ϋ .3 CNP o_ in £ £ .e o MO0

_72 d tn o o vo n· m cd W

r1 -¾ Ml o o i i I > o

l-H OrOCOrHCO ro O II

0 rH m a Λ m ro r-

C >1 M CN CN rH .. pT

d >* Sh 5 * o -P cd

Cd Γ" -Po r- VO r-H O en JJ-n

II C dP Γ~~ rH in VO Γ' CO gV

»n 5 s -p - 1 *H m -rl Ϊ

Ij® PH

T1 ti 1 :cd CN

>1 id Ö 'td oi

>cH tj ^ H

M n1 5 <d Ä tr VO 00 VO oo ro w ft 1,2 m n· Cin JS ^ <u w o; cd +j cn e o

1 3 II

i cd C ε pT

ifil h ^ h ^ h H ««d I S«13 rH w s h a) E rH en jjT» a> o vo ‘i-1 ^ So ϋ K - P H- ro ro II <

3 °co Λ S S

S S sf sT % Y, 0)

£ ϋ vo vo I^o: K cd+J

i U U W -ro en

in 'Zl , ro o ·* .H

·> dni t rH m m ^ trffiöCJK K r^ Si

^ I T I VO VO K JZ

rotrtrcNU U cdSn 75567 20 Tämän keksinnön mukaiset 1,2-dihydropyrido/3,4-b7pyratsii-nit ovat voimakkaita viljellyn imunesteleukemia L1210-solujen lisääntymisen inhibiittoreita, kuten on esitetty taulukossa V. Se konsentraatio, joka aiheuttaa 50 %:sen solujen lisääntymisen eston 24 tunnin aikana on samanlainen, kuin on huomattu vinkristiinillä, vinblastiinilla ja kolkki-siinilla. Myöskään jonosiinin, tymidiinin, glysiinin, citro-vorumtekijän lisääminen erikseen tai yhdistelmänä ja myöskään korotetut aminohappojen ja vitamiinien konsentraa-tiot eivät vaikuttaneet haitallisesti estämiseen.

Solutoksisuuden lisäksi olivat 1,2-dihydropyrido/3,4-b7pyrat-siinit aktiivisia myös lymfosyyttisia leukemia-P388-soluja (10^) vastaan, jotka oli istutettu hiiriin ihon sisäisesti. Etyyli-5-amino-l,2-dihydro-3-fenyylipyrido/3,4-b7pyratsin- 7-yylikarbamaatti oli myös aktiivinen hiirissä P388-soluja vastaan, jotka olivat resistenttejä vinkristiinille.

l,2-dihydropyrido/3,4-b7pyratsiineilla sellaisissa konsentraa-tioissa, jotka estivät solujen lukumäärän kaiken lisääntymisen 24 tunnin jakson aikana oli hyvin vähän vaikutusta DNA-, RNA- ja proteiinisynteeseihin viljellyillä L1210-so-luilla neljän tunnin käsittelyn aikana. Tämä tulos ja myös edellä kuvatut tulokset johtivat päättelyyn 1,2-dihydro-pyrido/3,4-b7pyratsiinien vaikutuksesta solujen jakaantumiseen. Viljeltyjen L1210-solujen asettaminen 1,2-dihydropyri-do/3,4-b7pyratsiinien vaikutukselle alttiiksi esti solujen jakaantumisen mitattuna mitoottisen indeksin (MI) (taulukko V) avulla, joka on metafaasisoluista koostuva solufraktio. Tämän jälkeen suoritetut kokeet osoittivat, että nämä aineet aiheuttivat kerääntymän metafaasissa ihmisen epidermisistä karsinooma n:o 2 soluista, P388-soluista ja P388-soluista, jotka olivat resistenssejä vinkristiinille ja jotka oli kasvatettu suspensioviljelmässä ja koloniakasvain n:o 26-soluis-ta ja suolisto kasvain n:o 38-soluista, jotka oli kasvatettu muovipinnoilla. Myöhemmät kokeet osoittivat että tämän kek- 75567 21 sinnön mukaisilla l-deatsa-7,8-dihydropteridiineillä oli sienten vastaista aktiviteettia sekä ihmisen että kasvin patogeenejä vastaan. Esimerkiksi 5-amino-l,2-dihydro-3-fenyylipyrido/3,4-b/pyratsin-7-yylikarbamaatilla oli aktiivisuutta seuraavia lajikkeita vastaan: Saccaromyces cere-visiae, Aspergillus niger, Penicillium italicum ja Botrytis cinereae.

Taulukosta V nähdään biologiset tiedot tämän keksinnön mukaisista l-deatsa-7,8-dihydropteridiinistä ja kahdesta ennalta tunnetusta yhdisteestä. Taulukon V ensimmäinen palsta esittää ryhmän rakenteen kaavassa taulukon V otsakkeessa toistetuille l-deatsa-7,8-dihydropteridiineille.

75567 22 I ^-~.ί»Η G tn OJ M-i —' {71 H X — ^ ^ w (0 · \ —.^-.m > & tn rännin r~.

w · g *.*.·. «. . m .-—. /— ^ (0-H <n f—I o rsi (N «· -—. in m —r 0 X w r-ι r-t t}· (n (N (N n m v p} o h in ^-- ^ 10 οι h ooo'TinotNri omm in 0 0 (#> ririH inm>fin mom m

1—I -P P

^ -P Ό W " -H 00 P 00 rH - m 0 (0 M» gal Η ή σι σι σι Φ > - -- - - η·Η mo Λ m o m o X :t0 *· 1 - 1 « 1

O Öj '—I 1—I rt H rl r—t i—t f—t i—I i—I i—I

X! *—s

CN

K

\ 3 -H S mm m m m

Il tll 3 » r· r K - l· I rtf λ; \ o o o o o > / Oi OI N t" o

\_ / C rr r-l O m «N rH

O // Λ -rH CH -V - " ·.

X *' m 00 o o o λ; z z - oi c p \ / φ — rH m y=\ C mm 3 K / \ -H o o — rt Z—(\ Λ -P o o m E-tV/y-pr^ 2—< OS 00 o \ OP — —

\ -P \ m O rH

Z -H —' O m rtf S S -G - -

U (N OOO

<N rH

o m — K tr OH r—.

O m m tn g| I im o - Λ 3 m m o o 1 r-tm

-r \ I I rH rH O II

O I O O XJ X! rH OO

rHOrHrH Γ" CSX! rHrH

οΜίηχχ: - (N H X X

HQ|r~H rr ^ oom

^H| N V rH rtf Γ- (N

CM

s o υ m

r-r -H -H O

(0 rH C rtf -tf m r·" O -H KK K rtf

UI -H O O U K

φ .p -P UU O P

-P Φ M OO I U P

t/ΐΌ'Γ1 mm m Z X

•nob m KK ^ (N -P

Ό^Έ K UU rtf® ιΰ X O -H o II - I -m >tZ> U m rtf mrj. ^ 75567 23

LO

ro ^ m tn i a; — C \ — -h —. —v -ro •H tn tO "—' lO *rl -H '—’ '—· rd · S - ^ —.. o > Cl, ^ ^ cg o oi o oi --sr-»o o o

ω· CO ro r—I i—I rH (N rH O O LO rH rH

d -H j '— — -—· σ> ro — —- X h σι m oo ororj· '-'—'r" vo cn

- dp *r *r m ro cn o o h lo H

to tn o d

rH P

P

~ -P Ό ra > '— -H (¾ oo p E :rö ol 00 rH i—I -H ' 0 0 5) > touoin to to lO tn tn to 01 tn ·η Ή III III 'll

xl trtJ i—li—li—| i—| i—I i—I i—I rH I—I i—I i—I

o a (0 λ ro ro ro oo 0 O SI * ' - *· X dl o o o o P -H \ -- — — '-r

(0 tn — O CN LO H

•Π Λί xl CM (N rH o ^ (D ^ ·«. *. *«. ·*

Π3 CN O O O O

> c

•H

O

* c — X (D rr. ~ ro ti G rH roi-H r-s ro o -—.

rH -H , o OO rH O O Γ0 d p SI K *.·. «.

(OP dl o oo o ooo EH 0 \ — —— — — — — 0 - t" ro oo LO o σ\ oo

PXtT LO LO LO LO LO LO

•H CN ' ' ' ' ' ' ' S >H o oo o ooo r-^ ro r-* 21 ro ro ro I ro Λ dl I ro ro ro ro I 1 o |

—' \ o I I II OCi rOrHO

O I rH O O O O rH rH | X rH

i—I O X H rH rH rH x x O H X

(N LO 00 X X X x 00 O I-HUOO

H Q| ' Ή· CO (N O If) X *· LO

JH| LO Lf h (Ί H1 H H LO O rH

ro ro K K

LO LO ro ro

ro ro U U KK

~ KK (N ΓΜ U O

(tj LO LO —S *3· Il II

— U U K ro ro K ro r-N

tl) ^3* <n (N LO K K LO nff! K d PKrHrHUUCJU K d tn LO u u m — ro o ^ ^ x H U I l K I I Ph rHtntn p Ό Ph H' -H· U^-^PCJ UKK aj χ; | - I * *· I | LO LO -Γ0 >-t ·*Τ CN CO rf (N ro (NUU — i 75567 24 id G to οj to to id rd •Η τι Ό * g X p p >i - Ο Φ Φ +i · x u g υ c :nj · c (d <d :<d Q -H rH u tn 3 3

•H * ,¾ XJ

·—I G U H

ο φ ω x) G w +j td <u ε ·η z •π id -H ·

3 'O > S

rH < · l-o 0 (d 2 to - a 1 · Id

o< ill d <C

I—I 1 ' rH ·

(N b (d · W

H «3 G r-s

J ‘ ID OM

φ to Q φ G G -η ϋ O tr> (d ή to id ·· ^ -s -H h O S G Id 3 ε ρ ο — ε

O φ Φ -P H

X X !S -Η · n 3 -p 3 ε w a 3 Φ » · id •r-l rH · o 2 to Id 3 »3 -Η ο -Π rH · 4-1 > o CQ X Ö1 - to id p cm h) 0 3 - Ρ Φ r*

X ε G tn Λ σι PI

X -HO· 3 G rH

3 Ό O rH φ

rH G 3 ο ο Φ ' UH

3 >1 O O to P · 4η

Id rH ffl O O & O

tn rH G φ Λ;

φ ·. «· φ - PS rH

•n · cn| -η · -H

rH CL, 3 M . s • -rl · rH · p · · >ι>υ-0«φ:ιΰ:ιΰ -P (N to X 4-> 4-> -H :id rH :id ^ 00 I »· 4-) 4-) 4-1 -Γ-l 4-)

Φ ad o GO >i >i Id -P

^+)φιΗ·Ηΐΰ6ιηιο h >i •H to rH CH p φ tO tO · to

V4 φ Φ · rH φ XJ -H -H O lid tO

:<d Φ to PI O U :id :id > > -H

:id id X Φ Q, O, P :<d aid g Λ< 2 (¾ id « P :id :id id -P 0, Ο -rl 00 Φ rH rH -rt φ :(d

G *1—» Ρ ε 00 O X -ri .rH

φ ·φ idooG G G to to· to 4J »G U ft Id Φ Φ Φ rH o G

303G 3 U Φ Φ Ai ad tN C Φ 3 -H 3 id Φ <d ϋ Ai -H in G Φ

g -Ρ > U rH -rl* O O G G -H Id X

(0 tO 3 g · A! Ai Φ -H O

•H id Id * Ή φ h? 10 -P * 3

Φ P A! · O X · G G X -PrHl-P

rH-P-HO to 3 ffl ad aid >, to vo| -P G

rHCrH 3 Φ >>4-)·Η φΐΦ φ Φ H s g rH ·» -H -H ·Η P "P ^ to O · -H -h 4J aid aid P X eo to -h WGPP -PH-* O, O, ad Gh φ:ιΰ

Il O -P )"3 G -PO « HO\ o ft

'J* X G >i >ijä O O g > rH X

K O - Ή >ι <ς rj· -rf o G Ai Φ rH to G G - G f'·

Id Φ rH φ O * Ή φ φ ... -H

•n φ#α ·η Ή . 10 g Ό CO -Ρ Ρ -Η G ε rH es Λ H Ä cot» 3 10

co-ΗΟφ ·η s. (0 Ο Id COG 3 X

« < in £h > PI <C « « X Ph H tn X

id Λ 0¾ Φ t»H (T X vH -r-1 25 755 6 7

Taulukon V mukaiset tiedot osoittavat, että tämän keksinnön mukaiset 1-deatsa-7,8-dihydropteridiinit ovat aktiivisia leukemiaa vastaan leboratorioeläimissä.

Tämän keksinnön mukaisia 1 -deatsa-7,8-dihydropteridiinejä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan sisällyttää terapeuttisiin seoksiin, jotka ovat hyödyllisiä syöpätautien parantamisessa imettäväisissä.

Claims (7)

26 75567 Patentti vaatimukset

1. R R4 kaavan IV mukainen yhdiste hydrolysoidaan vastaavan ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on NH . 2 N0„ / 2 N J i I 0 /—\/(RJ il / 2 x R O CHN NHCHC·—Γ ) V K w joissa kaavoissa R^, R^, R^ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R^ voi olla myös nitro välituotteissa, ja kaavan V mukainen ketoni hydrataan katalyyttisesti kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ on vety, b) 6-ami no-4-kloori-5-ni tropyri di n-2-yy1i karbamaatin alempi ai kyy1iesteri, jonka kaava on: 28 75567 <Ve* 1 ' R 0 CHN-^^x/ ^C1 1 2 aminoidaan alfa-aminoketonin oksiimilla, jonka kaava on: HO /-> H^CHCH^ HI *4 W 6-ami no-5-ni tro-4-/(2-oksoetyyli) amino7pyri di n-2-yylikarba-maattioksi imin alemman ai kyy1iesteri n muodostamiseksi, jonka kaava on: NH NV°2 ^oh I 1 N /—^(R ) R 0 CHN^^^'^NHCHC-/' * IV 12 14 W joissa kaavoissa R , R^, R^ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R^ voi olla nitro välituotteissa, ja kaavan IV mukainen yhdiste hydrataan katalyyttisesti kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vety, t«1 c) 6-ami no-4-kl oori-5-n1tropyri din-2-yylikarbamaatin alempi aikyyliesteri, jonka kaava on: 75567 29 NH . 2 NO N T 2 JL 11 11 R O CHN Cl 1 2 aminoidaan alfa-aminoalkoholi11 a, jonka kaava on: HNCHCCH ~l·^ iR2Jx IIU A 2Jh W 3 sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on: NH (Rj ! 2 /2 x N^V'N02 / f T h rr\ R 0 CHN NCH C—r % VII 12 · 2i \ / R ^ OH V=V 3 kaavan VII mukainen yhdiste hapetetaan sellaisen ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on: *s |N lT 0 //—v(R,> Ji Ί // JK 2 x R 0 CHN^^/^NCH C-< ^N) VA 12 f 2 \__/ S ^ joissa kaavoissa R , R^, R^ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R^ voi olla myös nitro välituot-tei ssa, ja kaavan VA mukainen ketoni hydrataan katalyyttisesti kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R. on vety, ja 4 haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävaksi suolaksi. 30 7 5 5 6 7

1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 1,2-dihydro- pyrido-Z3.4-b7pyratsiinin valmistamiseksi, jonka kaava on NH ,-JR) ^ 2 2 X R 0 CHNI 12 i R, *3 4 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa x on 1, 2 tai 3, R1 on alempi ai kyy 1iryhmä, R3 Ja R4 ovat ^oko mo1emmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on alempi aikyyliryhmä ja R2 on vety, alempi ai kyy1iryhmä, halogeeni, hydroksyyli-, amino-, alempi alkoksi- tai tri f1uorimetyyliryhmä tai fenyy-lirengas muodostaa yhdessä kahden viereisen R^-substituentin kanssa naftyylirenkaan, edellyttäen, että kun x on 1 ja on para-asemassa ja R^ ja R^ ovat molemmat vetyjä, ei ole kloori, tunnettu siitä, että a) 6-ami no-4-kloori-5-ni tropyri di n-2-yylikarbamaati n alempi aikyyllesteri, jonka kaava on: NH n^Vn°2 I Ml. 11 R 0 CHN-^^/^Cl 1 2 aminoidaan aifa-aminoketonin oksiimilla, jonka kaava on: 75567 27 HO H^-^Vx III R4 6-amino-5-nitro-4-/T2-oksoetyyli)amino/pyridin-2-yylikarba-maattioksiimin alemman ai kyy1iesterin muodostamiseksi, jonka kaava on: NH i 2 N0 N>V 2 ^o« I |1 N R2)x R 0 CHN —NHCHC—(f X IV

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyy1i-5-amino-1,2-dihydro-3-fenyyli-pyri do£3, 4-b_7pyratsi n-7-yy 1 i karbamaatti a .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-amino-l,2-dihydro-3-(4-me-toksi fenyyl i )pyri do/"3,4-b/pyratsi n-7-yyl i karbamaatti a.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyy1i-5-amino-1,2-dihydro-3-(3-me-toksi fenyyli)pyrido£3,4-b/pyratsi n-7-yyli karbamaatti a.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-amino-3-(4-fluorifenyy- 1i)-1,2-di hydropyri do £3,4-b/pyratsin-7-yy1i karbamaatti a.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-amino-3-(2,4-dikloorifenyy-1i)-l,2-dihydropyri do£3,4-b/pyratsin-7-yylikarbamaattia.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-5-amino-1,2-dihydro-3-(2-naf-tyyli )pyrido/3,4-b_7pyratsin-7-yylikarbamaattia. 31 75567 Patentk rav