JPS59170091A - ６−チオ−７−デアザプリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規６−チオーフーデアザプリン誘導体およ
びその製造法に関する。

本発明の化合物と同一の骨格を有する天然の６−オキソ
修飾塩基類（例、Ｑ塩基＋　Ｐｒｅ　Ｑｌ塩基）は、特
定ｃｏ　ｔＲｍＡ（ｔＲＮＡ”　　、　ｔｐｍｈＨ１８
ｔＲＮＡＡＦ３ｐおよびｔＲＮＡＡＩ９ｎ　）の構成成
分として、広く生物界に分布しておシ、上記ｔＲＮＡの
アンチコドン第−字目に位置し、直接ｍ　ＲＮ　Ａから
の遺伝゛情報を認識し蛋白質合成に関与する重要な生物
学的意義を有している。

特に最近の生化学的基礎研究の進歩にともない、ｔＲＮ
Ａの構造や生命現象における役割の解明が急速に進み、
がん細胞と正常細胞との間におけるｔＲＮＡの差異も明
らかになってきた。その１つは、がん細胞ではＱ塩基の
ｔＲＮＡ前駆体への取シ込みが完全ではなく、常にＱ欠
損ｔＲＮＡが存在する点である。又、外部よりＱ塩基を
与えることにより、Ｑ欠損ｔＲＮＡはＱ塩基を所定の位
置（アンチコドンの第−字目）に取シ込み正常なｔＲＮ
Ａに戻ること、さらにＱ塩基の取り込みは一般に正常細
胞には認められずがん細胞に特異的であることが観察さ
れている〔画材　通７代１ｆｌＪ　、　Ｖｏｌ、　ｉ７
　、臨時増刊号「癌８０Ｊ　ｐ　１２７〜１３６（＋９
８０））。

そこで、本発明者らは、これら６−オキソ修飾塩基類の
誘導体について種々検索したところ、該塩基類の６位を
チオ体にした化合物は新規化合物であり、また優れた抗
腫瘍作用および抗菌作用を有することを見い出し、これ
に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

本発明は、（１）一般式 す。〕で表わされる６−チオ−ツーデアザプリン誘導体
またはその塩、（２）一般式 〔式中、Ｒ１はアシル基を、Ｒ２および′Ｒ３はα位が
メチレン基であるアルキル基、アルケニル基。

アラルキル基を示し、Ｒ２と−とが隣接する窒素原子と
ともに環状アミノ基を形成していてもよい。〕で表わさ
れる化合物と弐ＲＮＨ２（ｍ）（式水分解反応に付すこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされる６−チオ−ツ
ーデアザプリン誘導体の製造法および（３）一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物またはその塩である。

上記一般式中、Ｒ１で示されるアシル基としては、たと
えばＣアルカノイル基／基（例、ホル−１８ ミル、ア七チル、プロピオニル、グチリル、イン１チリ
ル、バレリ〜、インバレリル、ヒバロイル。

ヘキサノイル、ヘプタノイ＃、オクタノイル、２−エチ
ルヘキサノイル、ノナノイル、デヵノイルｖｌウンデカ
ノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンクデ
カノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オク
タデカノイル）、０７〜、。

アロイμ基（例、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイ／
ｌ／）、フェニルアセチ／１／基、シンナモイル基など
があげられ、なかでも０１〜１ｏ　　アルカノイル基、
ベンゾイル基などが好都合に用いられる。

上記一般式中、Ｒ２およびＲ３で示されるα位がメチレ
ン基であるアルキル基としては、炭素数１〜１０程度の
、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブ
チμ、ペンチル、インペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチμ、オクチル、ノニル、デシル基などがあげ
られ、なかでも炭素数１〜６程度のアルキル基が好都合
に用いられる。α位がメチレン基であるアルケニル基と
しては、炭素数３〜１３程度の、たとえばアリル（２−
プロペ＝１ｖ）、２−グチニル、２−ペンテニル、２−
へキセニル、４−プロピルー２−ペンテニル、シンナミ
ル、２−ノ二μｍ２−グチニル基などがあげられ、なか
でも炭素数３−９程度のアルケニル基が好都合に用いら
れる。これらのアルキル基およびアルケニル基はα位以
外の任意の位置に置換基を有していてもよく、かがる置
換基としては、炭素数１〜４程度のアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソ
グチル、五−グチ／’　＋　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチμ）
。

伏素数１〜４程度のアルコキシ基（例、メトキシ。

エトキシ、プロポキシ、１８０−グロポキシ、ｎ−グト
キシ、１８０−ブトキシ、５ｅｃ−グトキシ＋ｔｅｒｔ
−プトキシ基）９次素数１〜４程度のアルカノイル基（
例、ホルミル、アセチル、プロピオニル。

ｎ−ブチリμ、　１ｓｏ−ブチリル基）、水酸基、ニト
ロ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩累、臭素。

沃素）、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジアルキル
アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジグチルアミノ
基）、アルカノイルアミド基（例、ホルムアミド、アセ
タミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブ
チリルアミド基）などがあげられる。

Ｒ２およびＲ３で示されるα位がメチリン基であるアラ
ルキμ基としては、たとえば灰素数１〜１２程＆のベン
ジル、フエネチμ、３−フェニルプロピμ、ナフチ〃メ
チμ、ナフチルエチル基などがあげられ、なかでもベン
ジル基が好都合に用いられる。これらのアラルキμ基も
α位以外のアルキレン鎖部分および／またはアリ−／ｌ
／（フェニル）環部分に置換基を有していてもよく、か
かる置換基としては、上記アルキル基およびアルケニル
基について例示した各基があげられる。

Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子とともに形成する環状ア
ミノ基としては、たとえば５〜６員程度の環状アミノ基
があげられ、上記窒素原子以外に２個目の環へテロ原子
（例、Ｎ、０）を有していてもよい。かかる環状アミノ
基としては、たとえば１−ピロリジニル、１−ピロリニ
ル、１−イミダゾリジニル、１−イミダゾリニル、１−
ピラゾリジニル、１−ピラゾリニ／ｌ／１モルホリノ、
ピペリジノ、１−ピベラジニμ基などがあげられ、これ
らの環状アミノ基は窒素原子に隣接する位置（α位）を
除いて置換基を有していてもよく、かかる置換基として
は、前記アルキル基およびアル酸、硝酸、リン酸、ホウ
酸などとの鉱酸塩、シラ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスｐホンｅ　、　
ｐ　−）μエンスルホン酸、カンファーヌルホン酸など
との有機酸塩などが挙げられる。

化合物（ＩＩ）の塩としては、たとえば塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、シラ酸、酒石酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スμホン酸、ｐ−）／７エンスルホン酸、カンフアース
μホン酸などとの有機酸塩、臭化メチル、ヨウ化メチル
、メタンスルホン酸メチルエステル、ベンゼンスμホン
酸メチルエステル、ｐ−）／ｌ／エンヌμホン酸エステ
ルなどとの四級塩があげられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示す反応工程によシ製
造することができる。

（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（Ｖｌ） （■　） （ｎ） （Ｉ） 上記式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を
有する。

工程Ａにおいては、化合物（ＩＶ）を塩素化剤（例、チ
オニルクロリド、オキシ塩化リン）と約５０〜゛１５０
℃、約３０分間〜１０時間反応することによシ化合物（
Ｖ）へ導びくことか出来る。

この際、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン。

トリエチルアミン、ジメ千μホμムアミド等を添加する
と、緩和な条件で反応を進行させることも出来る。

工程Ｂにおけるアシル化反応は、自体公知の方法によっ
て行なわれ、たとえば、化合物（Ｖ）とＲ１で表わされ
るアＶ／ｌ／基を含むアシルハライド。

アＶ／Ｉ／無水物、アＶル混酸無水物、あるいは同等の
作用を有する力μポン酸活性銹導体とを溶媒を用いまた
は用いずに、通常的０〜１５（１，約３０分間〜２日間
反応することによシ実施することが出来る。反応溶媒と
しては、たとえばエーテル類（例、ジメチμエーテμ、
ジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化ｍ化水
素ｃ例、ジクロロメタン、クロロホルム。

四塩化度素）、ニトリμ類（例、アセトニトリ／Ｌ／　
）　。

芳香数次化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）
又はそれ等の適宜の混合溶媒が使用される。

更に反応触媒として、脱酸剤（例、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、キノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリドＣ１
，２−ａ）ピリミジン−２−オン）を添加すると反応を
有利に進行させることが出来る。これらの脱酸剤が液体
の場合は、そのまま溶媒として用いてもよい。このよう
にして得られた化合物（■）は、化合物（ｎ）を製造す
るための中間体として用いられる。

工程Ｃにおける硫化反応は、化合物（Ｖｌ）と硫化剤（
例、硫化水素、ナトリウムスルフィド、チオ尿素）とを
反応に関与しない溶媒を用い通常゛約２０〜１５０℃、
約３０分間〜１日間反応することによシ行うことが出来
る。反応溶媒としては、水、アμコール類（例、メタノ
ール、エタノール。

１０パノーμ、ゲタノーμ、就−グタノ°−／Ｌ／、ｔ
−ブタノ−μ、エチレングリコーμ、メトキシエタノー
ル、エトキシエタノ−／Ｉ／）、エーテル類（ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフフン、ジ
オキサン、モノグフイム、ジグライム）、ハロゲン化度
化水素（例、ジクυロメタン、クロロホルム、四塩化侠
素）、アセトニトリμ、ジメチルホルムアミド、又はそ
れ等の適宜の混合溶媒が使用される。

化合物（ＩＦ）は、化合物（■）と化合物（■）とをホ
ルムアルデヒド類の存在下に縮合させることにより廓ム
１され得る（工程Ｄ）。

化合物（■）は塩の形で匣用してもよく、かかる塩とし
ては、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸など
との鉱酸塩、炭酸、シュウ酸、酒石酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などとの
有機酸塩があげられる。

ホルムアルデヒド類としては、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉ
ｃｈ　）反応時にホルムアルデヒドと等価の作用を有す
る試薬、たとえばホルムアルデヒド。

バラホルムアルデヒド、ホルマリン、メチラール。

エチラーｐ、ピペリジノメチルフタルイミド、ヘキサメ
チレンテトラミンなどがあげられる。

本工程りの反応においては、化合物（■）と化合物（■
）とを七μ比（■）／（■）−１〜５０程度でそれら自
体又は適当な反応溶媒を用いて約Ｏ℃からその反応溶媒
の沸点、好ましくは約２０〜１００℃の範囲の反応温度
で約１０分間から４８時間程度反応させた後、酸で処理
することにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。

なお、反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール
、プロパノ−ｐ、ブタノール、ペンタノ−μ、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン、
ジメチルホμムアミド、ジメチルスルホキシド、ヌルホ
ラン又はそれらの適宜の混合物が使用される。反応溶液
のｐＨを酸（例、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、
シュウ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファーそルホン酸）、塩基（例、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム。

水酸化バリウム、アンモニア、トリエチールアミン）或
いは塩（例、塩化ナトリウム、塩化カルシウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
塩化アンモニウム）で至適ｐＨ（通常、ｐＨ約２〜１０
）に調整することによシ反応速度並びに収率を向上させ
ることができる。また最後の酸処理で使用される酸とし
ては、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、酢
酸、シュウ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などが挙げられる。上記方法によって製造される化合物
（ＩＩ）は、反応混合物から通常の分離精製手段、たと
えば濃縮、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど
を適宜利用して単離する事ができる。

このようにして得られた化合物（ＩＩ）は、た、とえば
化合物（１）を製造するための合成中間体として有用で
ある。

本発明方法である化合物（ＩＩ）から化合物（１）を製
造する反応（工程Ｅ）においては、化合物まれるが、こ
れらの反応はいずれを先に実施してもよく、また該変換
反応の反応条件を調節することによシ、アシル基Ｒ１を
同時に離脱させ、−挙に目的物の化合物（Ｉ）を得るこ
ともできる。１化合物（Ｉ［）から化合物（１）を製造
するには、化合物（ＩＩ）もしくはその塩またはそれら
の脱アシμ体と化合物（ｍ）とをそれ自体又は適当な反
応溶媒を用いて約０℃からその反応溶媒の沸点、好まし
くは約２０〜８０ｔＣの範囲の温度で約１０分間から４
８時間程度反応させることにょシ行なわれる。化合物（
ｍ）の使用比率は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約１〜
５０モル、さらに好ましくは約１〜１０モルである。

該反応溶媒としては、たとえば水、メタノール。

エタノ−／ｌ／、プロパノ−ρ、ブタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、スルホランなどが挙げられ、またこれらの適宜の
混合物でもよい。

また化合物（ＩＩ）を四級塩、たとえば臭化メチル、ヨ
ウ化メチμ、メタンスμホン酸メチルエステル、ベンゼ
ンヌルホン酸メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸
エステルなどの塩にするとさらに緩和な反応条件で進行
させることもできる。

また、本反応後、反応液が約５０〜ｔｏｏｂの温度を約
２０〜２００時間保つように加熱を続けることによって
、Ｒ１の脱アシル化も併せて行うこともできる。

加水分解反応は通常の酸（たとえば、塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸などの鉱酸）、塩基（たとえば、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド。

ナトリウムグトキシド、カリウムグトキンドなどの金属
ア水酸化カリウム化ナトリヮム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物；アン
モニア）または塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、ヨウ化リチウム）などの触媒を添加して、適当な溶媒
巾約ｏｂからその溶媒の沸点、好ましくは約１０〜８（
ｌの範囲で、約２〜２００時間反応させて行なわれる。

反応溶媒としては、たとえば水、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホ
ラン、又はそれらの適宜の混合物が使用される。なお、
化合物（ＩＩ）の製造工程に於る最後の酸処理でこの酸
加水分解反応を併せて行なうこともできる。

Ｒ 護基としては、通常水酸基に対して使用される保護基、
たとえばアセター）Ｖ／ケタ−ρ類（例、インプロピリ
デン、シクロヘキシリデン、イソブチリデン、メチルエ
チリデン、ベンジリデン）やエーテル類（ｔ−グチ〃、
アリル、′ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェ
ニルメチ）Ｖ　）などが　　′挙げられる。該保護基の
脱離反応は通常行なわれる保護基脱離反応に付すことに
ょシ行なわれる。

たとえば酸（例、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、三フフ化ホウ素。

三臭化ホウ素、臭化水素−酢酸）を添加して、適当な溶
媒（例、水、メタノ−／ｌ／、エタノール、グロパノー
ル、ゲタノーμ、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メ
チルエーテル、エチｐエーテｌｖｌジクロロメタン、ク
ロロホμム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンまたはこれらの適宜な混合浴Ｋ）中、約−５０〜１０
０℃、好ましくは−１０〜５（ｌの温度で、約３０分間
〜１００時間、好ましくは約１〜２０時間反応させるか
、または、適当な接触還元の触媒（例、パラジウム。

白金、ロジウム、ｌｖテニウム、ニッケ）Ｖ　）を添加
して、適当な溶媒（例、水、メタノール、エタノール、
プロパノ−／１／、ブタノ−μ、ジオキサン。

テトラヒドロフラン、メチルエーテル、エチルエーテル
、ベンゼン、トルエン、キシレン、　酢酸エチル、酢酸
メチル、酢酸またはこれらの適宜な混合溶媒）中、約１
０〜５０ｔ３の温度で約１〜１００時間接触還元するこ
とによシ行なわれる。

上記方法によって製造された本発明の化合物（Ｉ）は、
通常の分離精製手段、たとえば濃縮。

溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶などによシ、反
応混合物から単離することが出来る。また化合物（Ｉ）
は常法によシ、薬学的に許容される塩の形に変換しても
よい。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、１ｎｖｉｔｒｏ
　　におけるＬ５１７８Ｙ培養細胞の増殖およびｉｎ　
ｖｉｖｏ　におけるＭｅｔｈ　Ａ＋　Ｓａｒｃｏｍａ　
１８０などの増殖をそれぞれ抑制するので、抗腫瘍作用
を有する。また、化合物（Ｉ）またはその塩は、マウス
に２００１１ｖ／〜となる量を腹腔内投与しても、死亡
例を認めない。したがって、化合物（Ｉ）またはその塩
は、温血動物とシわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、
ネコ、犬、ウサギ、人）の腫瘍の治療を目的として、抗
腫瘍剤として用いることができる。

抗腫瘍剤として用いる場合には、そのもの、あるいは通
常用いられる方法により薬理的に許容されうる担体、賦
形剤、稀釈剤などを使用して、たとえば、粉末、顆粒１
錠剤、カプセル剤、坐剤。

注射剤などの形態で経口的または非経−ロ的に投与し得
る。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合物の種類、
投与経路などにより異なるが、経口投与の場合は１日当
シ約１０〜２００１１１ｆ／に９体重であ）、非経口投
与の場合は１日当シ約１０〜１００ｎＩＱ　／　ｋｒｉ
体重である。

また、化合物（Ｉ）またはその塩は種々の微生物に対し
ゼ抗菌作用を有し、上述のように貴注は低いので、温血
動物とシわけ哺乳動物（例、マウス、ラット、ネコ、犬
、ウサギ、人）の細菌感染症の予防、治療を目的とする
殺菌剤、消毒剤として用いることができる。

化合物（Ｉ）またはその塩を殺菌剤、消毒剤として使用
する場合には、たとえば化合物（Ｉ）またはその塩を約
０．５〜５００呼／　ｖｘｌの濃度で水。

等張のブドウ糖溶液、リンゲル液の様な水溶液又は植物
性（例、木綿皿子、ビーナツツ、コーン。

ごま）脂肪油の様な非水溶液中に含有する液剤ととし、
これを哺乳動物の手１足、耳などに塗布することによシ
、投与部位の殺菌、消毒に用いることができる。

また、化合物（Ｉ）またはその塩を約０．５〜５００り
を乳糖、澱粉、タルク等の賦形剤を含む錠剤として経口
的に該哺乳動物の細菌感染症の予防、治療に用いること
ができる。この場合の投与量は、化合物（Ｉ）として、
−口約１０〜２００ｗ１／に９体重となる量である。

以下に、実験例、参考例および実施例を挙けて本発明を
さらに具体的に説明する。

実施例 実施例１の化合物のｔＲＮＡへの取シ込み実験：Ｃ３Ｈ
，：Ｉグアニンラベ７Ｌ’　ｔＲＮｌ：”　（８０００
ｃｐｍ）。

７０　ｍＭのトリス塩酸塩、５ＱｍＭの塩化マグネシウ
ム、０．５単位のラット肝ｔＲＮＡ−グアニントランヌ
グリコシレース及び０．０２０Ｄ２６ｏの後述の実施例
１で得られた化合物をＩｏｏμ４になる様に調整し、３
７″Ｃで１７時間反応した。反応液をワットマンａｕｕ
ｐ紙（ワットマン社Ｈ，米国＞につけて５％トリクロロ
酢酸水溶液で３回洗滌し、更にエタノ−／ｌ／／エーテ
／ｌ／’（＋　’：　Ｉ　）及びエーテルのみで各１回
洗滌し、乾燥後、トルエン系シンチレーション液にて廻
定すると８１〜％のｔＲＮＡに実施例１の化合物が取シ
込まれていた。

ｉ）　　ｔ：ＲＮＡのアンチコドンの第１字目ヲｃ３Ｈ
）グアニンでラペμしたｔＲＮＡ　０ 実施例 実験例１と同様にして、実施例２の化合物のｔＲＮＡへ
の取シ込み率を測定したところ５７％であった。

実施例 １×１０　個のＬ５１７８Ｙマウス腫瘍細胞を１０％牛
脂児血清、２０μＭの２−メルカプトエタノ−！および
１００μｇ／ｍｌのカナマイシンを含有する’ｌ　ｍｌ
培養液ＲＰＭニー１６４０　（日水製薬株式会社製）に
懸濁し、薬物投与前２４時間３７′Ｃで培養した。つい
で稀釈液として上記の培養液を用い、後述の実施例１で
得られた化合物を５段階のｈ稀釈で化合物の最大濃度が
２００μｇ／ｍｌになる様に培地に入れ、更に７２時間
培養し、細胞数をカウンターで淋］定し、非処理対象群
を１００％として■Ｃ３ｏ（５０％増殖阻止濃度）を算
出したところ、２２恕／　ｙｉｌであった。

実施例 体重２０ｆのＢＡＬＢ／ｃマウスの皮下に５Ｘ１０’投
与量が１００Ｍｙ／＃となるよう後述の実施例１で得ら
れた化合物を蒸留水０暑ｍｌに溶解した溶液をマウスの
腹腔内に注射投与した。移植後３５８目の腫瘍結節を摘
出し、その重量を測定した。無投与の対象群のそれと比
較して腫瘍の成長抑制が認められた。腫瘍阻止率は７１
％を示した。

参考例１ ２−アミノ−４−クロロピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジ
ンの製造 ２−アミノピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−４−オン
（４５９）をオキシ塩化リン（１５０ゴ）に懸濁し、１
１０℃で３時間攪拌反応した。過剰のオキシ塩化リンを
減圧で留去し、残渣に氷水（６００ｍｌ）を加え全溶し
た後、冷却攪拌下、濃アンモニア水でｐＨ９に調整した
。生じた沈澱物を枦取し、水で洗滌後、熱メタノ−１ｖ
（４ｅ）より再結晶すると目的物（３４，６ｙ）が得ら
れた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６０ＭＨｚ）：δ６．２３　
（ｄ　、　ＩＨ）。

６．４０（ｂｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、ＩＨ）ＩＲ（
ＫＢｒ）ニジ　３４２０．３３３０．３１７０゜２９７
０．２８２０，１６８０．＋６４０．１６２０゜１５７
０ｃＩｇ”−１ ｅＯＨ ＵＶ　　λ　　　　：２３２．　２５８．３１９ｎｍａ
ｘ 参考例２ ４−クロロ−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２，
３−ｄ、）ピリミジンの製造：参考例１で得られた２−
アミノ−４−クロロピロロ［２，３−ｄ）ピリミジン（
１６，９ｙ）を乾燥ピリジン（２００ｇ／）に懸濁、溶
解し、水冷攪拌下にｎ−オクタクイ／ｌ／タロリド（２
１，２１）を加えた後、室温に戻して１時間反応した。

反応混合物に、９．９％エタノール性アンモニア（Ｗ　
／　Ｖ　）を加え、更に室温で２時間攪拌放置した後、
溶媒を減圧で留去した。残渣に水（５０（１＋？）を加
え、室温で１時間攪拌し、生じた不溶物を枦取し、重留
水１次いで水で洗滌し乾燥すると黄色の粉末状晶（２３
，；ｌ’）となった。このものを１，２−ジメトキシエ
タンよシ再結晶すると目的物（２０，９１）が得られた
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ＜　ＣＤＣｌ３／　ＤＭｓｏ−ａ６．６０Ｍ
Ｈｚ　）　：δ　０．８７（ｔ　、、３Ｈ）、ｉ、３０
（ｂｓ、ｌ０Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）。

６．４３（ｄ、ＩＨ）、７．３０（ｄ　、ＩＨ）、１０
．３７（ｓ、ｌＨ）、１２．１０（ｂｓ、ＩＨ）工Ｒ（
ＫＢｒ）ニジ　３４３０，３２２０．２９２０゜１６４
５．１６１０．１５８５．１３７５ｃＭ参考例３ ２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−チオンの製造： 参考例２．で得られた４−クロロ−２−ｎ−オクタノイ
ルアミノピロロ［２，’３−ｄ）ピリミジン（１９，９
Ｆ）とチオ尿素（３８ｆ　）とを２−メトキシエタノー
ル（２４０厘／）に懸濁、溶解し１．１００℃で２．５
時間攪拌反応した。溶媒を減圧で留去した後、残渣に１
．８％の重曹水（３００ｍｌ）を加え、室温にてよく攪
拌した。生じた沈澱を枦取し、エタノールより再結晶す
ると目的物（１５，７ｆ）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｂ　（ＣＤＣＩ３／　ＤＭＳＯ−ｄ６．６０Ｍ
Ｈｚ　）　：δ　０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．３３（ｂ
ｅ、　ｌ０Ｈ）、　１．４７（ｔ、２Ｈ）。

６．６３（ｑ　、　ＩＨ）　、　６．９０　（ｑ　、　
ＩＨ）　、　１１．２７（ｂｓ、２Ｈ）、１３．２０（
ｂｓ、ＩＨ）工Ｅ（ＫＢｒ）ニジ　３２２０．１６８０
．１６３５゜１６００．１３１０ｎ−１ 参考例４ ５−Ｎ、Ｈ−ジベンジμアミノメチＩＶ−２−オクタノ
イμアミノピロロ［２，３−ｄ）ピリミジン−４−チオ
ンの製造： 参考例３で得られた２−オクタノイルアミノピロロ［２
，３−１ピリミジン−４−チオン（３，５Ｆ）とジベン
ジルアミン（９，５ｆ）とを、水／酢酸（１：４．１２
０ｍ１りに溶解し、３５％ホルマリンＣ４，２９）を加
えて、６０Ｃて１４時間反応した。溶媒を減圧で留去し
、水（３０ｍｌ　）を加えて再び留去した後、残渣に２
Ｎ−ＭＣＩ　（６４ｍｌ　）及びメタノ−／Ｌ／（１０
０＃Ｉｌ）を加えて６０℃で１．５時間攪拌した。大部
分のメタノールを減圧留去し、水層をアンモニア性アル
カリとなし、酸性亜硫酸ソーダ（５，７ｇ）を添加した
後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を濃縮乾
固すると粗目的物（３，９５ｇ）が得られた。このもの
はこれ以上精製することなく直接次の反応に用いること
が出来る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．６０ＭＨｚ　）　：δ　０．
８３（ｔ、３Ｈ）。

１．２０（ｂｓ、ＩＤＨ）、２．７０（ｔ　、２Ｈ）、
４．０７（ｂｓ。

４Ｈ）＋−４，４０（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１
１Ｈ）参考例５ ５−Ｎ、Ｎ−ジイソグチルアミノメチル−２−オククノ
イｙアミノピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−４−チオ
ンの製造： 参考例４と同様にして、２−オクタノイルアミノピロロ
［２，３−ｄ、ｌピリミジン−４−千オンＣ３，５１）
とジイソグチルアミン（４，５Ｆ）とを反応させると粗
目的化合物Ｃ２，３９＞が得られた。

ＨＭ　Ｒ（ＣＤＣ１３，６０ＭＨｚ）　：δ　０．８５
（ｔ、３Ｈ）。

０．９０（ｄ、１２Ｈ）、１．２０〜２．ＯＱ（ｍ、１
２Ｈ）、２．４０−２．７０（ｍ、６Ｈ）　、４．４０
（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０（ｂｓ　、ＩＨ）実施例１ ２−アミノ−５−（（３８，４１’？、５Ｓ）−４゜５
−ジヒドロキシシクロベント−１−エン−３−イルアミ
ノメチル）ピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−４−千オ
ン（６−チオＱ塩基）の製造：参考例４で得られた粗５
−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノメチ）ｖ−２−オクタノイ
ルアミノピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−４−千オン
（３，３ｙ）と（３８，４Ｒ，５８）−４，５−０−イ
ンプロピリデン−４，５−ジヒドロキシシクロベント−
１−エン−３−イルアミン（１，５５ｆ）とをエタノ−
／ｌ／（１５０肩ｔ）に溶解し、封管中７５℃で２００
時間反応た。冷暖、反応液にテトラヒドロフラン（７５
厘ｌ）及び４０％水酸化カリウム水溶液（１１＊／）を
加え、５℃で３日間放置した。このものに３０％塩化ア
ンモニウム水溶液（１１＊／）を加え、濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、７％ＨＥ
３含有エタノー／Ｉ／／クロロホルム（１：４）を流出
溶媒として分１１１１精製すると２−アミ／−，５−（
（３８，４Ｒ，５８）−４，５−０−インプロピリデン
−４，５−ジヒドロキシシクロベント−１−エン−３−
イルアミノメチル）ピロロＣ２，３−ａ）ピリミジン−
４−チオンが得られた。このもの全量をメタノール（１
００ｇ／）及び２Ｎ−ＨＣＩ　（１６ｗｌ　）に溶解し
、室温にて一夜放置した後、溶媒を濃縮乾固すると目的
物の２塩酸塩（１０７Ｍが得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０．６０　Ｍ　Ｈｚ　）　：δ　４
．２０−４．６０　（ｍ　。

（２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、６．１３（ｍ、２
Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ｊ／　　２９３０，２７８０，１６９
０゜１５９０　、　　ｌ　２００　ａｘ 実施例２ ２−アミノ−５−アミノメチルピロロ〔２，３−ｄ、ｌ
ピリミジン−４−チオン（６−チオＰｒｅ　Ｑ工塩基）
の製造： 参考例４で得られた粗５−Ｎ　、Ｎ−ジベンジルアミノ
メチ／Ｌ／−２−オクタノイルアミノピロロ［２，３−
ｄ）ピリミジン−４−ｆ、ｔン（ｆ、Ｏｇ）をエタノ−
＃（５０雪ｌ）、テトラヒドロフラン（３（ｌ耐）及び
濃アンモニア水（２０＋＊ｌ）の混液に溶解し、封管中
、８０℃で１．５時間反応した。

溶媒を減圧で留去した後、残渣をエーテルで洗滌し、不
溶分をセルロースパウダー（アビセル、旭化成工業株式
会社製）で、濃アンモニア飽和ｎ−プタノーμを流出溶
媒として分離精製すると目的物（２１５＃Ｗ）が得られ
た。理化学データはメタノール性塩酸で塩酸塩に変換し
た後測定した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｏ／ＣＤ３ｏＣ）、　６０ＭＨｚ　）
　：δ　４．１３（ｂｓ　、２Ｈ）　、６．９０（ｂｓ
　、　ｌＨ）工Ｒ（ＫＢｒ）ニジ　２９２０．１６９０
．１５９５゜１１９５ｆｆ−１

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 す。〕で表わされる６−チオ−ツーデアザプリン誘導体
   またはその塩。
2. （２）一般式 〔式中、Ｒ１はアシル基を、Ｒ２およびＲ３はα１位が
   メチレン基であるアルキル基、アルケニル基。 アラルキル基を示し、Ｒ２とＲ３とが隣接する窒素原子
   とともに環状アミノ基を形成していても゛よに付すこと
   を特徴とする一般式 〔式中、Ｐは前記と同意義を有する。〕で表わされる６
   −チオ−ツーデアザプリン誘導体の製造法。
3. （３）一般式 〔式中、Ｒ１はアシル基を、Ｒ２およびＩ（３はα位が
   メチレン基であるアルキル基、アルケニル基。 アラルキル基を示し、Ｒ２とＲ３とが隣接する窒素原子
   とともに環状アミノ基を形成していてもよい。〕で表わ
   される化合物またはその塩。