JPS60166682A - ７−デアザプリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−デアザプリン誘導体およびその製造法に
関する。

本発明の化合物と同一の骨格を有する天然の６−オキソ
修飾塩基類（例、Ｑ塩基、ＰｒｅＪ塩基）Ｔｙｒ　Ｈｌ
ｓ は、特定のｔＲＮＡ（ｔＲＮＡ　、ｔＲＮＡ　。

ｔＲＮＡＡ８ｐおよびｔＲＮＡＡ８ｎ）の構成成分とし
て、広く生物界に分布しており、上記ｔＲＮＡのアンチ
コドン第−平目に位置し、直接ｍＲＮＡからの遺伝情＠
全認識し蛋白質合成に関与する重要な生物学的意義を有
している。

特に最近の生化学的基礎研究の進歩にともない、ｔ、　
１＜　Ｎ　Ａの構造や生命現象における役割の解明が急
速に進み、がん細胞と正常細胞との間におけるｔ　ＲＮ
　Ａの差異も明らかになってきた。その１つは、がＸ７
則細胞はＱ塩基のｔＲＮＡ前駆体への取り込みが完全で
はなく、常にＱ欠損ｔＲＮＡが存在する点である。又、
外部よりＱ塩基を与えることにより、Ｑ欠４ＭｔＲＮＡ
は１基を所定の位置（アンチコドンの第−平目）に取り
込み正常なｔＥＩＮＡに戻ること、さらにＱ塩基の取り
込みは一般に正常細胞には認められずがん細胞に特異的
であることが観察されている〔曲材　屈９代−１、Ｖｏ
ｌ、　１１．臨時増刊号［癌８０ｊｐ１２７〜１３６（
１９８０））。

そこで、本発明者らは、これら６−オキソ修飾塩基類の
誘導体について種々横系したところ、該塩基類の６位を
チオ体にした化合物は新規化合物であり、また優れた抗
腫瘍作用および抗菌作用を有することを見い出し、これ
に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

本発明は、（１）　一般式 〔式中、Ｒ工は水素原子またはアシル基を、Ｒ４および
Ｒ５は水素原子または置換基を有していてもよい膨化水
素残基をそれぞれ示し、Ｒ４とＲ５とが瞬接する窒素原
子とともに環状アミノ基を形成していてもよい。〕で表
わされるＴ−デアザプリン誘導体またはその塩、および （２）一般式 〔式中、Ｒ工は水素原子またはアシ／Ｌ／基を、Ｒ２お
よびＲ３はα位がメチレン基であるアルキル基。

アルケニル基またはアルケル基をそれぞれ示し、Ｒ２と
Ｒ３とが隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成
していてもよい。〕で表わされる化合物を、一般式 〔式中、Ｒ４およびＲ５は水素原子または置換基を有し
てもよい択化水素残基金示し、Ｒ４とＲ５とが瞬接する
窒素原子とともに環状アミノ基を形成しでいてもよい。

〕で表わされるアミンとの置換反応に付すことを特徴と
する化合物（Ｉ）の製造法である。

上記式中、Ｒ１で示されるアシル基としては、基として
の分子量が約４００以下のものが好ましく、その具体例
としてはたとえばアルカノイル基。

アロイル基などが挙げられる。−ヒ記アｐカッイル基と
しては、伏素数１ないし１８のものが好ま［７く、その
例としては、ホルミル、アセチｐ、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル。

イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、オクタノイル、２−エチルヘキサノイル、ノナノイ
／Ｉ／、デカノイル、ウンデカノイル。

トリデカノイル、テトフデカノイ／％／、ペンタデカノ
イル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル。

オクタデカノイｐなどが挙げられ、なかでも、伏素数１
ないし１０のものが好都合に用いられる。

１紀アロイル基としては灰素数７ないし１２のものが好
ましく、その例としてはベンシイ／Ｉ／ｌ）ルオイル、
ナフＦイμなどがあげられ、なかでもペンシイμ基など
が好都合に用いられる。

Ｒ２およびＲ３で示される各基は同一もしくは異なって
いてもよく、α位がメチレン基であるアルキル基として
は、炭素数１ないし＋０６！度の、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチ／Ｉ／、ペ
ンチル、イソベンチ／Ｉ／、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘゲチル、オクチル、ノニル、デシ／Ｌ’基などがあげ
られ、なかでも炭素数１ないし６程度のアルキル基が好
都合に用いられる。α位がメチレン基であるアルケニル
基としては、炭素＃Ｉ３ないし１３８！度の、たとえば
アリル（２−ゾロベニ／Ｌ’）、２−ゾテニル、２−ペ
ンテニル、２−ヘキセニ／Ｌ’、４−プロピ）ｖ−２−
ペンテニル、シンナミル、２−ノニル−２−ゾテニル基
などがあげられ、なかでも炭素数３ないし９程度のアル
ケニル基が好都合に用いられる。これらのアルキル基お
よびアルケニル基はα位以外の任意の位ＩＭに１ないし
３個の＆ｉｔ換基を有していてもよく、かかるｔｉｔ換
基としては、炭素数１ないし４程度のアルキル基（例、
メチル、エチル、プロピ／Ｌ／、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、５ＩＩＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−グチル）
、炭素数１ないし４程度のアルコキシ基（例、メトキシ
、エトキシ、プロポキン、１８ｏ−プロホキＶ　、　ｎ
−ブトキシ。

１ｓｏ−グトキＶ、５１１ｃ−ブトキシ、　ｔｅｒｔ−
ブトキシ基）、炭素数１ないし４程度のアルカノイ／Ｌ
／基（例、ホルミル、アセチμ、プロピオニル、ｎ−ブ
チリＡ／、１．ｓｏ−ブチリル基）、水酸基、ニトロ基
、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素。

沃素）、力ｐボキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、シアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジグロビルアミノ、ジイソグロビルアミノ、
ジブチルアミノ基）、アルカノイルアミド基（例、ホル
ムアミド、アセタミド。

プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルア
ミド基）などがあげられる。

ＲおよびＲ３で示されるａ位がメチレン基であるアラμ
キル基としては、たとえば炭素数７ないし１２程度のベ
ンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ナフチル
メチ１．ナフチルエチル基などがあげられ、なかでもベ
ンジμ基が好都合に用いられる。これらのアラμキル基
もα位以外のアルキレン鎖部分および／またはアリール
（）７− エ二／Ｌ／）環部分に置換基を有していてもよく、かか
る置換基としては、上記アルキル基およびアルケニル基
について例示した各基があげられる。

Ｒ２とＲ３とが隣接する窒素原子とともに形成する環状
アミノ基としては、たとえば５ないし６員程度の環状ア
ミノ基があげられ、上記窒素原子以外に２個目の環へテ
ロ原子（例、Ｎ、０）を有していてもよい。かかる環状
アミノ基としては、たとえば１−ピロリジニｌＬ／、１
−ピロリニル、１−イミダゾリジニル、１−イミダゾリ
ニル、１−ピフゾリジニ／ｌ／、１−ビフゾリニル、モ
ルホリノ。

ピペリジノ、１−ピペラジニル基などがあげられ、これ
らの環状アミノ基は窒素原子に隣接する位置（α位）を
除いて置換基を有していてもよく、かかる置換基として
は、前記アルキル基およびアルケニル基について例示し
た各基があげられる。

−４二記式中、ＲおよびＲ５で示される置換基を有して
いてもよい灰化水素残基としては、基としての分子量が
約４００以下のものが好ましい。

上記式中、ＲおよびＲ５で示される置換基を８− 有してもよい灰化水素残基における灰化水素残基として
は、アルキル基、アルグニル基、シクロアルキル基、Ｖ
クロアルケニρ基、アフルキ／Ｌ／基。

アリ−／Ｌ’　（ａｒｙｌ　）基などが挙げられる。ア
ルキル基としては、たとえば炭素数１ないし１８のアル
キル基（例、メチｐ、エチル、グロビル、イソプロピρ
、グチ／ｖ、イソブチル、肛−ブチ／１／。

ｔ　６　ｒ　ｔ　−’；’　ｆ　／’　＋ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキＶ／Ｌ／ｌイソヘキシル、ヘプチ／ｌ
／、オクチル、ノニル、デシル、ウンデニル、ドデＶＩ
Ｖ、テトフデＶ〜、ヘキサデＶ３／、オクタデシ／Ｌ’
、１１２−ジメチｐプロピｌｖ、ｌ−：ｃチルプロピｙ
’　＋　１．２　＊　２−トリメチルグロビル、１−プ
ロピルブチ／Ｌ／１２−エチルヘキシル基）があげられ
る。アルケニル基としては、たとえば炭素数１ないし１
２のアルケニル基〔例、ビニル、アリ／ｌ’　（ａｌｌ
ｙｌ）　、　Ｉ　−メチルビニ！、２−メチμビニル、
１−オクテニル、１−デセニル基〕があげられる。シク
ロアルキρ基としては、たとえば炭素数３ないし１２の
Ｖクロアルキル基（例、シクロプロピＡ／、シクロブチ
ル、シクロペンチル、ンクロヘキシル、シクロへデチル
、シクロオクチル、アダマンチル基）があげられる。Ｖ
クロアルケニル基としては、たとえば炭素数３ないし８
のシクロアμヶ二ｙ基（例、シクロペンテニル、シクロ
ヘキセニル、シクロヘデテニｌｖ、シクロオクテニル、
シクロペンタジェニル、シクロヘキセニルニ／ｌ／　、
　Ｖクロヘプタジェニル、シクロオクタジェニル基）が
アケラれる。アラルキル基としては、たとえば炭素数７
ないし１３のアラルキル基（例、ベンジル、α−メチル
ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル基）が必げら
れる。アリール基としては、たとえば炭素数６ないし１
０程度のアリール基（例、フェニ〜、α−ナフチル、β
−ナフチル基）があげられる。

Ｒ４とＲ５とは両液する窒素原子とともに環を形成して
もよい。かかる環としては、４ないし１０＠環が好まし
く、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル
、ピロリル、イミダゾリル、ビヲゾリ／Ｉ／、イミダゾ
リニル、ピペリジノ。

モルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラハイドロピリジ
ｌｖ、Ｎ−メチルピベフジニル、Ｎ−エチルピペフジニ
ル、アザシクロヘプチル、アザンクロオクチル、イソイ
ンドリル、インドリール、インドリニル、２−イソイン
ドリニ／Ｌ／、アザシクロノニ〜。

アザシフロブＶ／Ｌ／などが挙げられる。

これらのＲ４＋Ｒ５とで示される炭化水素残基、あるい
はＲ４とＲ５が−接する窒素原子とともに形成した環は
、１ないし３個の置換基を有していてもよい。かかる置
換基としては、九とえば炭素数１ないし４程度のアルキ
ル基（例、メチル、エチＡ／、グロビル、イソプロピル
、イソブチル、式−ブチル、ｔａｒｔ−グチＡ／）、水
酸基を置換基として有していてもよい炭素数１ないし４
程度のア〃コキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロホ
キＶ　ｌｉ　ｅ　Ｏ−プロホキＶ　、　ｎ−ブトキシ、
１ｓｏ−ブトキシ、式−プトキＶ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基）。

炭素数１ないし４１ｊ度のアルカノイμ基（例、ホルミ
μ、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル。

１ａｏ−ブチリル基）、炭素数１ないし４程度のア１１
− ルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ、アセチルオ
キシ、グロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、１８
０−ブチリルオキｙｘ）、カルボキシ基、炭素数２ない
し４程度のアルコキシカルボニル基（例、メトキンカル
ボニｌｖＩエトキシカ〃ボニ／Ｌ’＋ｎ−プロポキシカ
ルボ＝／Ｌ’、１ｓｏ−プロポキシカルボニルＭｌｎ−
グトキシ力ルポニρ、イソブトキシカルボニル、ｔ−プ
ロキシカルボニＡ／）。

ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、沃素）。

水酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
アミノ基、モノ置換アミノ基（例、メチμアミノ、エチ
ルアミノ、プロビルアミノ。イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、カルボギシメチルアミノ基）、シア〃キμア
ミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロ
ピルアミノ、ジイソプロビルアミノ。ジブチルアミノ、
シカρボキＶメチルアミノ基）、アルカノイルアミド基
（例、ホルムアミド、アセタミド、プロピオニルアミド
、ブチリルアミド、イソブチリルアミド基）Ａどがあげ
られる。

１２− なお、一般式（Ｉｌｌ）で示される化合物および基と同
一ではないものとする。

一般式（Ｉｌｌ）で表わされるアミンの分子量は、約５
００以下のものが好ましい。

本発明のアミンとの置換反応は、たとえば化合物（ＩＩ
）またはその塩と化合物（Ｉｌｌ）またはその塩とを（
ｍ）／（１１）−１ないし２０（モル比）程度でそれら
自体または適当な反応溶媒を用いて、約０℃からその反
応溶媒の９１点、好ましくは約２０ないし１００℃の範
囲の反応温度で約１時間から５日間程度反応させること
により行ない得る。

また、化合物（ｎ）ｔ−四級塩、たとえば臭化メチル、
Ｂつ化メチル、メタンスルホン酸メチ〃エステル、ベン
ゼンスルホン酸メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン
酸メチμエステルなどのｉｌすると、さらに緩和な反応
条件で進行させることもできる。この際、生成する化合
物（Ｉ［）の四級塩は、単離してもよいし単離せずに直
接化合物（Ｉｌｌ）との置換反応に供してもよい。また
Ｒ工がアシル基の場合、必要ならば反応液をそのまま約
７０ないし１００℃で加熱しつづけてＲｏ　の脱アシル
化反応を併せて行なうか、または自体公知の方法により
加水分解（例、酸加水分解、アルカリ加水分解、アンモ
ニア分Ｍ）することにより脱アシル化することができる
。化合物（ｎ）と化合物（Ｉｌｌ）との置換反応におけ
る反応溶媒としては、たとえば水、メタノール、エタノ
ール、プロパツール。

ブタノール、ペンタノール、テトラヒドロフラン。

ジオギサン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはそ
れらの適宜の混合溶媒が使用される。

化合物（ｎ）または化合物（ｍ）が塩の形で使用される
場合には、塩基（例、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）或いは塩（例
、塩化ナトリウム、塩化カリウム。

塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。

炭酸水素ナトリウム）で至適ｐＨ（通常、ｐＨ約５ない
し１３）に調整することにより、有利に目的物（１）を
製造することができる。

Ｒ４＋　Ｒ５で示される炭化水Ｘ残基が有するこれら置
換基のうち、例えば、カルボキシ基、水酸基、アミノ基
あるいはアルキルアミノ基のような場合、必要とあれば
、自体公知の方法（Ｊ、１ｉ’、Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅ＋　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒ５ａｓｙ　Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄＮｅｗ　
Ｙｏｒｋ　（１９７３）　、）によ如保鰻された、また
は、既に保護されている置換基（例、アルヵノイルオキ
シ基、アルコキン力ルポ二μ基、ア〜カノイｙアミド基
）を有する原料化合物（ｍ）を用いて、もう一方の原料
化合物（■）との置換反応を行い、化合物（Ｉ）とした
のちに保護基の脱離反応を行ってもよい。

該保護基の脱離反応は通常行なわれる保護基脱離反応に
付すことにより行なわれる。たとえば酸（例、塩酸、臭
酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸。

トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素、三Ａ化ホウ素、臭
化水素−酢酸）またぽ塩基（例、水酸化リ１５− チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム。

アンモニア水、メチルアミン、ジメチルアミン。

エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン）を添加して、適当な溶媒（例、水、メ
タノール、エタノール、プロパノ−Ｉｖ、ブタノール、
ジオキサン、テトヲヒトロフラン、メチルエーテル、エ
チルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
伏素、ベンゼン。

トルエン、キシレンまたはこれらの適宜な混合浴Ｋ）中
、約−５０−ないし１００℃、好ましくは−１０ないし
５０℃の温度で、約３０分間ないし１００時間、好まし
くは約１ないし２０時間反応させるか、または適当な接
触還元の触ｒｓ（例、パラジウム、白金、ロジウム、／
Ｌ／テニウム、ニッケ／Ｉ／）を添加して、適当な溶媒
（例、水、メタノール、エタノ−／Ｉ／、プロパノ−／
Ｉ／、ブタノール、ジオキサン、テトフヒトロフヲン、
メチルエーテル。

エチルエーテル、ペンセン、トルエン、キシレン。

酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸またはこれらの適１６− 宵な混合溶媒）中、約１０ないし５０℃の温度で約１な
いし１００時間接触還元することにより行なわれる。

本発明方法により製造された７−デアザプリン誘導体（
１）は、通常の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽出
、クロマトグツフィー、再結晶などにより、反応混合物
から単離することが出来る。

また、化合物（Ｉ）が遊離形で得られたときは、常法に
より、薬学的に許容される塩の形に変換してもよい。

化合物（１）の塩としては、たとえば塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸、ホウ酸などとの鉱酸塩、Ｖユウ酸、酒石酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホンｍ　、　ｐ　−）ルエンスルホン酸、カンフ１
−スルホン酸ナト、！：の有機［［、Ａ化メチル、ヨウ
化メチル、メタンスルホン酸メチルエステル、ベンゼン
スルホン酸メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸エ
ステルナトとの四級塩があげられる。

化合物（Ｉ）が四級塩以外の塩の形で得られる場合、所
望によりこれを遊離形にすることもできる。この場合は
、化合物（Ｉ）の塩を通常用いられる方法、たとえば、
中和反応や陰イオン交換クロマトグツフィーなどに付す
ことにより容易に実施し得る。

このようにして得られた化合物（Ｉ）またはその塩は、
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　におけるＬ５１７８Ｙ培豊細胞の増
殖およびｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＭｅｔｈ　Ａ。

８ａ、ｒｃｏｍａ　１８０などの増殖をそれぞれ抑制す
るので、抗圃瘍作用を有する。また、化合物ＣＩ）また
はその塩は、マウスに２００ダ／ｋｇとなる社をｌ１Ｍ
腔内投与しても、死亡例を認めない。したがって、化合
物ＣＩ）またはその塩は、温血動物とりわけ哺乳動物（
例、マウス、ラット、ネコ、犬。

ウサギなど）のＩｍ戻の治療を目的として、抗腫瘍剤と
して用いることができる。

抗腫瘍剤として用いる場合には、そのもの、あるいは通
常用いられる方法によ＃）薬理的に許容されうる担体、
賦形剤、稀釈剤などを使用して、たとえば、粉末、顆粒
１錠剤、カプセル剤、半割。

注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与し得る
。投与量は、対象動物、疾患、症状、化合物の種類、投
与経路などにより異なるが、経口投与の場合は化合物（
Ｉ）として１日当り約１０ないし２００ｑ／＃体重であ
り、非経口投与の場合は１日当り約１０ないし１００ｔ
Ｉｖ／＃体電である。

さらに、化合物（Ｉ）またはその塩は種々のウィルスお
よび微生物に対して抗ウィルス作用および抗菌作用を有
し、上述のように毒性が低いので、温血動物と妙わけ哺
乳動物（例、マウス、フット。

ネコ、犬、ウサギ、人）のウィルスおよび＃ｌ菌感染症
の予防、治療を目的とする抗ウィルス剤、抗菌剤、消毒
剤として用いることができる。

化合物（Ｉ）またはその塩を殺菌剤、消毒剤として使用
する場合には、たとえげ化合物（Ｉ）ｔたはその塩を約
０．５ないし５００ＴＩｖ／＊ｌの濃度で水、醇張のブ
ドウ糖溶液、リンゲル液の様な水溶液又は植物性（例、
木綿種子、ビーナツツ、コーン、ごま）脂肪油の様な非
水溶液中に含有する液剤とし、これを哺乳動物の手９足
、耳などＩｔＣｍ１９− 布することにより、投与部位の殺菌、消毒に用いること
ができる。

また、化合物（Ｉ）またはその塩を約０．５ないし５０
０岬を乳糖、Ｎ１粉、タルク等の賦形剤を含む錠剤とし
て経口的に該哺乳動物のウィルス感染症、細菌感染症の
予防、治療に用いることができる。この場合の投与量は
、化合物（Ｉ）として−口約１０ないし２００４／＃体
重となる量である。

本発明方法において原料として用いられる化合物（ＩＩ
）６−存≠・→は、たとえば以下に示す反応工程により
製造することができる。

（ＴＶ　）　（Ｖ　） （Ｖｌ）　（Ｋ　） ２０一 工程Ａにおいては、化合物（ＴＶ）と塩素化剤（例、チ
オニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザ
リルクロリド、フタロイルクロリドとを、化合物（■）
／塩素止剤−１ないし１／１００（モル比）程度で、そ
れら自体又は適当な反応溶媒を用いて、約５０ないし１
５０℃、約３０分ないし１０時間反応することにより反
応物（〜）へ導ひくことができる。上記反応において用
いられる溶媒としては、たとえばベンゼン、）／Ｉ／エ
ン。

キシレン、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化次
素、１．２−ジクロロエタン、１，１．２−トリクロロ
エタン、１．ｌ、２．２−テトフクロロエタン、アセト
ニトリ〜などが挙げられる。

上記反応の際、ジメチルアニリン、ジメチルアニリン、
トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド等を添加する
と、緩和な条件で反応を進行させることも出来る。

工程Ｂにおける硫化反応は、化合物（Ｖ）と硫化剤（例
、硫化水素、ナトリウムスルフィド、チオ尿素）とを、
化合物（Ｖ）／硫化剤−１ないし１／２０（モル比）程
度で、反応に関与しない溶媒管用い通常約２０ないし１
５０℃、約３０分間ないし１日間反応することによ塾行
うことが出来る。反応溶媒としては、水、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、プロパノ−ρ、ブタノ
ール、式−ブタノール、ｔ−ブタノ−〜、エチレングリ
コール、メトキシエタノール、エトキシエタノ−／Ｌ’
）ｌエーテ／Ｉ／類（ジエチルエーテル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグフイム
、ジグライム）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素）、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、又はそれ等の適宜の混合溶媒が
使用される。

化合物（１１）は、化合物（■）と化合物（■）とをホ
ルムアルデヒド類の存在下に縮合させることにより製造
され得る（工程Ｃ）。

化合物（Ｖｌ　）および化合物（■）は塩の形で使用し
てもよく、かかる塩としては、前記した化合物ＣＩ　＞
の用縫ル、−４’に汀虜礁醍塩と同様のものがあげられ
る。

ホルムアルデヒド類としては、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉ
ｃｈ　）反応時にホルムアルデヒドと等価の作用を有す
る試薬、たとえばホルムアルデヒド。

パラホルムアルデヒド、ホルマリン、メチラーμ。

エチフール、ピペリジノメチルフタ〜イミド、ヘキサメ
チレンテトラミンなどがあげられる。

本工程Ｃの反応においては、化合物（Ｖｌ　’）と化合
物（■）とを（■）　／　（Ｖｌ　）真１ないし５０（
モル比）程度でそれら自体又は適当な反応溶媒を用いて
約０℃からその反応溶媒の沸点、好ましくは約２０ない
し１００℃の範囲の反応温度で約１０分間から４８時間
程度反応させた後、酸で処理することにより、化合物（
ｎ）を得ることができる。なお、反応溶媒としては、水
、メタノール。

エタノール、プロパノ−〜、ブタノール、ペンタノ−Ａ
／、テトフヒトロフラン、ジオキサン、アセトニトリ／
％／Ｉピリジン、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシト、スルホフン又はそれらの適宜の
混合物が使用される。反応浴液のｐＨを酸（例、塩酸、
硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、Ｖユ２３− ウ酸、酒石酸、トリフμオロ酢酸、メタンスμホン酸、
ベンゼンスルホンＭ　、　ｐ　−）ルエンスμホン酸、
カンフ１−ヌルホン酸）、塩基（例、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸イトリチウム。

水酸化バリウム、アンモニア、トリエチルアミン）或い
は塩（例、塩化ナトリウム、塩化力）ｖＶウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
塩化アンモニウム）で至適ｐＨ（通常、ｐＨ約２ないし
１０）に調整することにより反応速度並びに収率を向上
させることができる。また最後の酸処理で使用される酸
としては、たとえば塩酸。

硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、ンユウ酸。

酒石酸、トリプルオロ酢酸、メタンスμホン酸。

ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙
げられる。上記方法によって製造される化合物（Ｉｔ）
は、反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば濃縮
、溶媒抽出、再結晶、クロマトグツフィーなどを適宜利
用して単離する事ができる。

このようにして、化合物（ＩＩ）が遊離形で得ら２４− れた場合に、常法によυ塩の形にして、本発明方法の原
料化合物として用いてもよい。

化合物（ＩＩ）の塩としては、前記した化合物（Ｉ）の
塩と同様の塩が挙げられる。

本発明方法に用いられる化合物（ＩＩＩ）は、塩の形の
ものを用いてもよい。化合物（ｆｆｉ）の塩と【〜ては
、前記した化合物（ＩＶ）および化合物（■）の塩と同
様のものがあげられる。

以下に、実験例、＃考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明する。

実験例１ 実施例１の化合物のｔＲＮＡへの取り込み実験：〔３Ｈ
〕グアニンフベ／Ｌ／　ｔＲＮＡ′Ｉ）（８００００Ｔ
）ｍ）。

７０　ｍＭのトリス塩酸塩、６０ｍＭの塩化マグネシウ
ム、０．５単位のフット肝ｔＲＮＡ−グアニントフンス
グリコＶレース及び０　、０２　０Ｄ２６０の後述の実
施例１で得られ九化合物ｔ−ｔｏｏμｔになる様に調整
し、３７’Ｃで１７時間反応した。

反応液をワットマン３ＭＭＦ紙（ワットマン社製。

米国）につけて５％トリクロロ酢酸水溶液で３囲洗滌し
、更にエタノ−／Ｌ／／エーテ／Ｌ’（１：１）及びエ
ーテルのみで各１回洗滌し、乾燥後、トルエン系シンチ
レーション液にて測定すると８１％のｔｌＩＮＡに実施
例１の化合物が取り込まれていた。

→　ｔＲＮＡのアンチコドンの第」宇目ｅ（Ｈ）グアニ
ンでラベルしたｔＲＮＡｏ 実験例２ 実験例１と同様にして、実施例２の化合物のｔＲＮＡへ
の取り込み率を測定し九ところ５７％であった。

実験例３ １Ｘ１０　個のＬ５１７ＢＹマウス１厘瘍細胞を１０％
牛脂児血清、２０μＭの２−メルカプトエタノールおよ
び１００μｇ、／ｍｅのカナマイＶ７を含有する２ｔｉ
ｔｔ培養液ＲＰＭＩ−１６４０　（日水製薬株式会社製
）に懸濁し、薬物投与前２４時間３７℃で培養した。つ
いで稀釈液として上記の培養液を用い、後述の実施例１
で得られた化合物を５段階のに稀釈で化合物の最大濃度
が２００μｇ　／ｍになる様に培地に入れ、更に７２時
間培養し、細胞数をカウンターで測定し、非処理対象群
を１００％として工Ｃ３ｏ（５０％増殖阻止濃度）を算
出したところ、２２　μｇ　／　ｗｅであった。

実験例４ 体重２０９のＢＡＬＢ／Ｃマウスの皮下に５×１０４個
のＭｅｔｈＡ臓瘍細胞を移植し、移植後、４日目から１
日１回、１４日間連続して上記マウスに対する投与量が
１００１１Ｊｆｊ／ｋＱとなるよう後述の実施例１で得
られた化合物を蒸留水０．１ｗｔに溶解した溶液をマウ
スの腹腔内に注射投与した。

移植後３５日日の腫瘍結節を摘出し、その成量を測定し
た。無投与の対象群のそれと比較して腫瘍の成長抑制が
認められた。＠瘍阻止率は７１％を示した。

参考例１ ２−アミノ−４−クロロピロロ（２，３−ａ）ピリミジ
ンの製造： ２−アミノピロロ（２，３−ａ）ピリミジン−４−オン
（４５Ｆ　）をオキシ塩化リン（１５０ｇ？）に懸濁し
、１１０℃で３時間攪拌反応した。過剰２７− のオキシ塩化リンを減圧で留去し、残渣に氷水（６００
ｍｌ）を加え全溶した後、冷却攪拌下、濃アンモニア水
でｐＨ９に調整した。生じた沈澱物を：Ｐ取し、水で洗
滌後、熱メタノ−／Ｌ’（４ｔ）より再結晶すると目的
物（３４，６Ｆ）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄａ　、６０　Ｍ　Ｈｚ　）　
：　’　６．２３　（ｄ　。

ＩＨ）＋６．４０（ｂｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、ＩＨ
）工Ｒ（ＫＢｒ）ニジ　３４２０，３３３０．３１７０
゜２９７０．２８２０．１Ｂ８０，１６４０，１６２０
゜１５７０ｍ−１ ｅＯＨ ＵＶ　λ　：　２３２．２５８．３１９ｎｍａｘ 参考例２ ４−クロロ−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ（２，
３−ｄ）ピリミジンの製造ニ ー考例１で得られた２−アミノ−４−クロロピロロＥｌ
ｌ、３−ｄ）ピリミジン（１６，９ｙ＞を乾燥ピリジン
（２００ｇ／Ｕに懸濁、溶解し、水冷撹拌下にｎ−オク
タノイルクロリド（２１、２１＞を加えた後、室温に戻
して１時間反応した。反応ｆｉ＆物Ｋ、９．９％エタノ
ール性アンモニア（ｗ１０＝２８＝ を加え、更に室温で２時間攪拌放置した後、溶媒を減圧
で留去した。残渣に水（５００ｇｅｔ　）を加え、室温
で１時間攪拌し、生じた不溶物を加数し、重曹水１次い
で水で洗滌し乾燥すると黄色の粉末状晶（２３，３Ｆ）
となった。このものを１，２−ジメトキシエタンよシ再
結晶すると目的物（２０，９ｆりが得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３／　ＤＭ８０−ｄ６，６０　Ｍ
Ｈｚ　）　：δ０．８７（ｔ　、３Ｈ）、１．３０（ｂ
ｓ、ｌ０Ｈ）、２．５０（ｔ、２ａ）、６．４３（ａ、
１■）、７．３０（ａ、ＩＨ）。

１０．３７（ｓ、ＩＨ）、１２．１０（ｂｓ、ＩＨ）工
Ｒ（ＫＢｒ）ニジ　３４３０．３２２０．２９２０゜１
６４５．１６１０，１５８５．１３７５ｃＭ’参考例３ ２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ（２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−チオンの製造： 参考例２で得られた４−クロロ−２−ｎ−オクタノイル
アミノピロロ（２，３−ａ）ピリミジン（１９，９１り
とチオ尿素（３８Ｆ）とを２−メトキシエタノ−ｆｉ／
（２４０ｍ’）に懸濁、溶解し、１００℃で２．５時間
攪拌反応した。溶媒を減圧で留去した後、残渣に１．８
％の重普水（３００厘ｌ）を加え、室温にてよく攪拌し
た。生じた沈蕨ヲ加数し、エタノールより再結晶すると
目的物（１５，１）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３／　ＤＭＳＯ−ｄ６１６０ＭＨ
ｚ　）　：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．３３（ｂｓ、
ｌ０Ｈ）、１．４７（ｔ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、ＩＨ
）、６．９０（ｑ、ＩＨ）。

１１．２７（ｂｓ、２Ｈ）、１３．２０（ｂｅ、ＩＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：　ν　３２２０．Ｔ６８０，１６３５
゜１６００．１３１０ｃＩＩＩ−１ 参考例４ ５−４．Ｎ−ジベンジルアミノメチ）ｖ−’ｌ−オクタ
ノイルアミノピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−４−チ
オンの製造： 参考例３で得られた２−オクタノイルアミノピロロ（２
，３−ａ）ピリミジン−４−チオン（３，５’）とジベ
ンジルアミン（９，５ｙ）とを、水／酢酸（１：４．１
２０ｇ？）に溶解し、３５％ホルマリンＣ４，２ｆ）を
加えて、６０℃で１４時間反応した。溶Ｋを減圧で留去
し、水（３０ｓ＋ｔ）を加えて再び置去した後、＠渣に
２Ｎ−ａｃｌ（６４ｍ）及びメタノ−／Ｌ／（１００Ｍ
ｌ）を加えて６０℃で１．５時間撹拌した。大部分のメ
タノールを減圧留去し、水ｍｔアンモニア性アルカリと
なし、酸性亜硫酸ソーダ（５，７Ｆ）を添加シタ後、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルムＮを濃縮乾固する
と粗目的物（３，９５９）が得られた。このものはこれ
以上精製することなく直接次の反応に用いることが出来
る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．６０ＭＨｚ　）　：　’０．
８３（ｔ、３ｕ）。

１．２０（ｂｓ、１０１（）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、
４．０ｒ（ｂｔｙ、４Ｈ）、４．４０（ｂｓ、２Ｈ）、
７．２０（ｍ、ＩＩＨ）参考例５ ５−Ｎ、Ｎ−ジイソブチルアミノメチＡ／−２−オクタ
ノイルアミノピロロ（２，３−ａ）ピリミジン−４−チ
オンの製造： 参考例４と同様にして、２−オクタノイルアミノピロロ
（２，３−ａ）ピリミジン−４−チオン（３，５Ｆ）と
ジイソブチルアミン（４，５ｆ）３１− と全反応させると粗目的化合物（２，３Ｆ）が得られた
。

口ｌ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．６０　ＭＨｚ　）　：　’　０
−８５　（ｔ　、３　Ｈ）　。

０−９０（ｄ、１２Ｈ）、１−２０−２−０１−２Ｏ−
２−００（，４０−２，７０（ｍ、６Ｋ）、４．４０（
ｂｓ、２Ｈ）＋７．２０（’ｂｓ、１Ｈ） 実施例１ ２−アミノ−５−（（３Ｂ、４Ｂ、５Ｓ）−４゜５−ジ
ヒト四キシシクロベントー１−エン−３−イルアミノメ
チル）ピロロ（２，３−ａ）ピリミジン−４−チオン（
６−チオＱ塩基）の製造：参考例４で得られた粗５−Ｎ
、Ｎ−ジベンジルアミノメチＡ／−２−オクタノイルア
ミノピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−４−チオンＣ３
，３ｆ　）とｉｓ、４Ｒ，５Ｓ）−４，５−０−イソプ
ロピリデン−４，５−ジヒドロキＦＳ／クロペントー１
−エン−３−イルアミン（１，５５ｆ）とをエタノ−／
Ｌ’（１５０ｇ？）に溶解し、ｍｖ中７５℃で２００時
間反応た。冷硬、反応液にテトラヒドロフラン（７５ｍ
？）及び４０％水酸化カリウム水溶＝３２− 液（ｆｉｇりを加え、５℃で３日間放置した。このもの
に３０％塩化アンモニウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、
濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで、７％Ｎｌｌ３含有エタノール／クロロホルム（１
：４）ｔ−流出溶媒として分離精製すると２−アミノ−
５−（（３８，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−０−イソプロピ
リデン−４，５−ジヒドロキシンクロベント−１−エン
−３−イルアミノメチル）ピロロ（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−４−チオンが得られた。このもの金蓋をメタノー
ル（１００ｍｌ）及び２Ｎ−ＨＣＩ　＜　１６ｇ／＞に
溶解し、家温にて一夜放置した後、＃峰をａ縮乾固する
と目的物の２塩酸塩（１，０７Ｆ）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄａｏ　、６０ＭＨｚ　）：　’　４−２
０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｂａ、２Ｈ）、
６．１３（ｍ、２Ｈ）。

７．０３（ｓ、ＩＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ニジ　２９３０．２７Ｂ０．１６９０゜
１５９０．１２００ｃＨ 実施例２ ２−アミノ−５−アミノメチルピロロ（２，３−ａ）ピ
リミジン−４−チオン（６−チオＰｒｅＱ１塩基）の製
造： 参考例４で得られた粗５−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノメ
チ）Ｖ−’ｌ−オクタノイルアミノピロロ（２，３−ｄ
）ピリミジン−４−チオン（１，Ｏｙ）全エタノール（
５０ｇｔ）、テトラヒドロフフン（３０ｇｔ）及び濃ア
ンモニア水（２０ｇ／）の混液に溶解し、封管中、８０
℃で１．５時間反応した。

溶媒を減圧で留去した後、残渣をエーテルで洗滌し、不
溶分をセルロースパウダー（アビセル、旭化成工柴株式
会社装）で、調アンモニア飽和ｎ−ブタノーｌｖ′１ｊ
ｃ流出溶媒として分離精製すると目的物（２１５１ｖ）
が得られた。理化学データはメタノ−／Ｌ’性塩酸で塩
酸塩に変換した後測定した。

ＮＭＲ（Ｄ２０／ＣＤ３ｏ、＋６０ＭＨｚ）：’　４．
１３（ｂｓ、２Ｈ）、６．９０（ｂｓ、ＩＨ）工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）ニジ　２９２０，１６９０．１５９５゜１１９５
ｃＩｇ 実施例３ ２−アミノ−５−イソアミルアミノメチルピロロ（２，
３−ｄ）ピリミジン−４−チオンの！Ｊ！！造：参考例
４で得られた粗５−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノメチ／Ｌ
／−２−ｎ−オクタノイルアミノピロロ（２，３−ｄ）
ピリミジン−４−チオン（２，０１Ｆ＋４ミリモｌｖ）
とイソアミルアミン（１，７５ｙ；２０ミリ−１：／ｌ
／）とをメタノ−７９（２００１１に懸濁し、５５℃で
１Ｔ時間攪拌反応した。反応液を減圧で濃縮、析出した
結晶を戸数し、少鰍のメタノールおよびエーテルで洗浄
後乾燥すると目的物（０，８９Ｆ）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ６，９０ＭＨｚ　）　：　’　
０．８３　（ｄ　。

６Ｈ）、１．０３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、２．２８（
ｔ、２Ｈ）。

３．７０（ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、ｌＨ）。

工Ｒ（ＫＢｒ）ニジ　３３５０．３２００，３１００゜
２９６０、　１６０口、　１５４０．１４６０．　１３
２０゜１２４０．１２００，１０２５．　９４５ｃ１１
宍施例４ 実施例３と同様にして粗５−Ｈ，Ｍ−ジベンジｙアミノ
メチ／％／−２−Ｈ−オクタノイルアミノピロロ（２，
３−ｄ）ピリミジン−４−チオン（４３５− ミリモ）Ｖ　）を用いて各種アミン％（Ｉｌｌ　ｉ　２
０ミリモ／Ｌ／）と反応し、それぞれ対応する７−デア
ザプリン誘導体（Ｉ）を下表の通シ得た。

以下において、理化学データのうち、ＮＭＲはＤＭＳＯ
−ｄ５を溶媒として用い９ＱＭＨｚで、まｆｒＪＴ？は
にＢｒを溶媒として測定した。

（１）　目的物：２−アミノ−５−（２−ヒドロキシベ
ンジ〃　アミノメチ→ピロロ（２，３−ｄ、ｉピリミジ
ン−４−チオン 収量：１．０７（ｆ） 物性：ＮＭＲ：δ　３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８３（
ｓ、２Ｈ）、６．７０（ａ、ＩＨ）、６．６０〜６．７
５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．１７（ｍ。

２Ｈ）。

工Ｒニジ　３２００．１６２０．１５９５゜１５６５、
　１４６０．　１３Ｂ０．　１２５０゜１０２０３−１ （２）ｔ４的物：２−アミノ−５−シクロベンチルア＝
３６− ミノメチルピロロ（２，３−ａ）ピリミジン−４−チオ
ン 収量：０．９９（ｆ） 物性：ＮＭＲ：δ　１．２０−１．８３（ｍ、８Ｈ）。

２．８４−３．１３（ｍ、ＩＨ）、３．７３（ａ。

２Ｈ）、６．６７（ａ　、ＩＨ） 工Ｒニジ　３１８０．　１６４０．　１５９０゜１５６
０、　１５３５．　１４９０．　１３６０ｃ１ｒ’（３
）目的物＝２−アミノ−５−（２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル）アミノメチ刈ピロロ（２，３−ａ）ピ
リミジン−４−千オン収量：０．＋７ＣＩ） 物性：　ＮＭＲ：　Ｊ　２．５７（ｔ、２Ｈ）、３．３
０〜３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．７７（８，２Ｈ）。

６．６７（ｓ、ＩＨ） 工Ｉ３ニジ　３２００．２９５０．１６＋０゜１５９０
．１５４０．１４８０．１３９０ｍ−”（４）　目的物
：２−アミノ−５−ピペリジノメチルピロロ（２，３−
ｄ）ピリミジン−４−チオン収量：０．５８（ｆ） 物性：ＮＭＲ：Ｊ　１．４３（ｓ、６Ｈ）、２．３３〜
２．５０（ｓ、４Ｈ）、３．８７（ａ、２Ｈ）。

６．６３（ｓ　、　ＩＨ） 工Ｒニジ　３１５０．２９５０．＋６２０゜１５９０、
　１５３５．　１４６０．　１２４０゜＋０２０　ｃＩ
ｇ （５）目的物＝２−アミノー５−アリルアミノメチルピ
ロロ（２，３−ａ）ピリミジン−４−チオン収ｉｔ：０
．５７（ｙ） 物性：　ＮＭＲ：　ａ　３．１０（ｄ、２Ｈ）、３．７
６（ｓ。

２Ｈ）＋４．９９３−５−２７（，２Ｈ）、５．６３−
６．０７（ｍｌＩＨ）、６．６８（ｓ＋ＩＬＩ）工Ｒニ
ジ　３２００，１６３０，１５９０゜１５４０．１４６
５，１２４０．１０２０ｚ化合物（Ｉ［Ｌ）：ＣＨ２Ｈ
ＣＨＣＨ２ＮＨ８（６）目的物：２−アミノ−５−４２
−（２−アミノエチルアミノ）エチＡｎアミノメチ側ピ
ロロ（２，３−ａ）ピリミジン−４−チオン収量：０．
４０（，７ン 物性：　ＮＭＲ：　ａ　２−５７（ｓ＋８Ｈ）、３．８
０（ｓ　＊　２　Ｈ）　、６−７０　（ｓ　＋　ｉ　Ｈ
）工Ｒニジ　３３００，２９２０，１５９０゜１５３５
、　１４６５．　１２３５．　１０２０αン 収量：０．６７（ｆ） 物性：　ＮＭＲ：　Ｉ　４．４０（ｓ、２Ｈ）、６．７
３（ｓ、ＩＨ）、６．４７〜６．６３（ｍｓ３Ｈ）２６
．９３〜７．１０（ｍ、２Ｈ） 工Ｒニジ　３３２０．　１６２５．　１６００゜１５６
５、　１４４０．　１３８５．　１２０Ｑａｇ−１（８
）目的物：２−アミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル
　アミノメチリピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−４−
チオン 収量ｌ　：　ｏ、　３　／（：ｊ） 物性：　ＮＭＲ：　ａ　４．４２（ａ、２Ｈ）、６．２
７〜６．７０（ｍ、４Ｈ）　、６．７５（ｄ、ＩＨ）工
Ｒ：　ν　３３４０．　１６２５．　１５９５゜１５６
５．１４４０．１２００．　９６５３（９）目的物：２
−アミノ−５−ｔａｒｔ−プトキシカルボニρメチルア
ミノメチルピロロ（２，３−ａ）ピリミジン−４−千オ
ン 収量：０．５４（ｙ） 物性：ＨＭＲ：δ　１．３７（ｓ、９Ｈ）、３．１３（
ｓ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式 〔式中、Ｒ工は水素原子またはアシル基を、Ｒ４および
   Ｒ５は水素原子または置換基を有していてもよい次化水
   素残基金それすれ示し、Ｒ４とＲ５とが隣接する窒素原
   子とともに環状アミノ基を形成していてもよい。〕で表
   わされる７−デアザプリン誘導体またはその塩。
2. （２）一般式 〔式中、Ｒ工は水素原子またはア￥ル基を、Ｒ３および
   Ｒ３は０位がメチレン基であるアルキル基。 アルケニル基またはアラルキル基金それぞれ示し、Ｒ２
   とＲ３とが隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形
   成していてもよい。〕で表わされる化合物を、一般式 〔式中、ＲおよびＲは水素原子または置換基４　５ を有してもよい灰化水素残基を示し、Ｒ４とＲ５とが隣
   接するＭ＊原子とともに環状アミノ基を形成していても
   よい。〕で表わされるアミンとの置換反応に付すことを
   特徴とする一般式 〔式中、Ｒエ　ｌ　Ｒ４およびＲ５は前１ｄと同意義を
   示す。〕で表わされるＴ−デアザプリン誘導体の製造法
   。