KR20090104920A - Ｈｓｐ90 억제제로서 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 유도체 - Google Patents

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KR20090104920A
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Abstract

본 발명은 HSP90 기능을 억제하는 하기 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 활성 성분로서 함유하는 약학 조성물, 상기 화합물의 약제로서 용도, 및 질환을 지닌 인간과 같은 온혈동물의 치료에 사용하기 위한, 예컨대 고형 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 억제제

Description

ＨＳＰ90 억제제로서 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 유도체{5,6,7,8-TETRAHYDROPTERIDINE DERIVATIVES AS HSP90 INHIBITORS}
본 발명은 신규한 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 유도체, 이의 약학 조성물, 및 그 이용 방법에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 암의 치료 및 예방에 대한 치료적 방법 그리고 암의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서 그 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
열 충격 단백질 (Heat shock protein: 이후에는 HSP라고 칭함)은 많은 세포 단백질의 형태 안정성 및 성숙을 조절하는 샤페론 단백질 (chaperone protein)이다. 다수의 HSP가 공지되어 있으며 그리고 그 분자량에 따라 분류되어 있다. HSP90는 예를 들어 단백질 향상성 (protein homeostasis)을 조절하는데 중심 역할을 하는 90k 달톤 단백질 샤페론이다. HSP90는 특정 단백질 ("클라이언트 단백질")의 안정성을 조절하며 그리고 그것이 세포 기능을 수행할 수 있도록 그것을 적당한 3차원 형태로 유지한다. 인간에서, 시토졸 내에 2가지 HSP90 이소폼 (isoform), HSP90α및 HSP90β가 존재한다. 이들 단백질은 밀접하게 관련되어 있으며, 그리고 최근까지 그들 활성 간의 차이가 확인되지 않고 있다.
정상 세포 기능 이외에도, 특정 HSP90 클라이언트 단백질은 비정상 세포 기 능과 관련되어 있다. 예를 들면, HSP90에 의해 안정화된 그 단백질 중 다수가 ErbB2, Raf-1, Akt/PKB, 돌연변이 p53, v-src, c-src, MEK, FAK (Focal adhesion kinase), P210bcr-abl, CDK4 및 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)(이들에 국한되는 것은 아님)를 비롯한 많은 키나제 및 전사 인자를 포함하는, 암 세포 증식 및 암 세포 생존에서 중요한 종양 단백질 및 세포-신호전달 단백질이다.
따라서, HSP90는 암 및 기타 질환에 연루되어 있다. 그러므로, HSP90는 HSP90의 기능 및 암과 같은 질환에서의 그 역할을 억제하는 약물의 경우 중요 표적이다.
HSP90는 암 세포에서 과다 발현되며, 그리고 세포 증식, 세포 분화 및 아폽토시스와 같은 다양한 세포 과정에 관련되어 있는 것으로 생각된다. HSP90의 억제가 많은 종양 유전자 HSP90 클라이언트 단백질의 분해를 촉진함으로써 다수의 암 유발 경로의 차단을 결과적으로 생기게 할 것으로 예상되므로, HSP90 억제제는 광범위한 항종양 활성을 제공할 것으로 기대된다.
HSP90 억제의 항암 효과는 다발성 골수종을 비롯한 다양한 여러 혈액 고형 종양에 대하여 시험관내 및 생체내 모두 입증되어 있다 (Vilenchik et al., Chem & Bio, 2004 Jun, 11, 787-797; Solit et al., Clin Can Res, 2002 May, 8, 986-993, Beliocoff et al., Anticaner Drugs 2004 Aug;15(7):651-62; Bagatel et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2004 Aug;3(8):1021-30; 및 Cullinan et al., Seminars in Oncology, 2006 Aug; 33(4):457-65).
HSP90 억제제는 기타 장애, 예를 들면 염증 질환, 감염, 자가면역 장애, 졸 중 (stroke), 허혈, 심장 장애, 신경학적 장애, 섬유형성성 장애 및 대사 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
다양한 HSP90 억제제가 알려져 있다. 벤조퀴논 안사마이신 (ansamycin) 항생제, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG) 및 이의 유도체는 현재 고형 종양 질환을 지닌 환자에서 항암제로서 임상 시험 중에 있다.
WO 03/037860에는 특정 퓨린 유도체가 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2005/021552에는 특정 피리미도티오펜 유도체가 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2005/028434에는 특정 피리미딘 유도체가 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2006/117669에는 특정 레조르시놀 피리미딘 유도체가 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2006/122631에는 특정 퀴나졸린 유도체가 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2006/105372에는 특정 알킬 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체가 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2007/035963에는 특정 헤테로사이클릭 화합물, 예컨대 2-아미노퓨린, 피라졸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 알키닐 피롤로피리미딘 및 트리아조피리미딘이 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
WO 2007/092496에는 특정 7,9-디히드로퓨린-8-온 화합물이 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
문헌 (Kasibhatla et al., J. Med. Chem., 2007, 50(12), 2767-2778)에는 특정 퓨린 유도체가 HSP90 억제제로서 개시되어 있다.
하지만, 대안적인 HSP90 억제제를 개발할 필요성이 여전히 남아 있다.
발명의 개요
본 발명에 따르면, 출원인은 HSP90 억제 활성을 보유하고 따라서 항-증식 및/또는 프로-아폽토시스 (예컨대 항-암) 활성에 그리고 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 유용한 신규 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하게 되었다. 또한, 본 발명은 상기 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 그것을 함유하는 약학 조성물, 및 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 및/또는 프로-아폽토시스 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따르면, 출원인은 암의 치료에서 그러한 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 특허청구된 화합물은 세포 증식 및 기타 증상, 예컨대 암 (고형 종양 및 백혈병 둘다), 섬유증식성 및 분화성 장애, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환, 망막 혈관 증식을 지닌 안 질환, 감염, 자가면역 장애, 졸중, 허혈, 심장 장애, 신경학적 장애 및 대사 질환과 관련된 질환 상태의 치료에서 유용할 수 있을 것이다.
더욱이, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식도 암, 골수종, 간세포 암, 췌장 암, 자궁경부 암, 유윙 종양, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소 암, 자궁내막 암, 자궁 암, 외음부 암, 유방 암, 결장직장 암, 전립선 암, 방광 암, 흑색종, 폐 암 - 비소세포 폐 암 (NSCLC), 및 소세포 폐 암 (SCLC), 위 암, 두경부 암, 신장 암, 담관 암, 골 암, 신경원 암 (neuronal cancer), 피부 암, 고환 암, 림프종 및 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종; 특히 난소 암, 유방 암, 결장직장 암, 전립선 암 및 폐 암 - NSCLC 및 SCLC; 보다 특히 흑색종, 유방 암, 난소 암, 폐 암 및 위 암을 비롯한 암의 치료 또는 예방에서 유용할 것으로 예상된다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가한 염을 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00001
상기 식 중,
R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O, S 또는 NR8a이며, R8a는 H 또는 C1 - 6알킬이고, R8은 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬 및 C2 - 6알키닐로부터 선택되며,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
p는 1 또는 2이며;
A는 NR9 또는 CR10R11이고;
R 4 및 R 10 은 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며,
R4 및 R10은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 5 및 R 11 은 독립적으로 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
R5 및 R11은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R5 및 R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R5 및 R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며; 또는
R 4 및 R 5 은 함께 옥소 (=O)를 형성하고; 또는
R 10 및 R 11 은 함께 옥소 (=O)를 형성하며; 또는
다음의 치환기 쌍 (i) R 4 및 R 6 , (ii) R 4 및 R 10 또는 (iii) R 4 및 R 9 중 하나의 쌍은 함께 결합을 형성하고;
R 6 및 R 9 는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되며, 여기서 X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
R6 및 R9는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 및 R9 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R6 및 R9 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 7 은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2 임)로부터 선택되고,
R7은 탄소 상에서 1개 이상의 R15에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 13 , R 15 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R13, R15 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13, R15 및 R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R13, R15 및 R16 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1 - 3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 14 , R 17 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R14, R17 및 R19는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고;
X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되며, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이고;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R18 내의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R 20 , R 25 및 R 27 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
본 발명은 추가로
식 중
R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 H, 할로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O, S 또는 NR8a이며, R8a는 H 또는 C1-6알킬이고, R8은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬 및 C2-6알키닐로부터 선택되며,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알콕시, C3 - 7사이클로알킬, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
p는 1 또는 2이며;
A는 NR9 또는 CR10R11이고;
R 4 및 R 10 은 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며,
R4 및 R10은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 5 및 R 11 은 독립적으로 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
R5 및 R11은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R5 및 R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R5 및 R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며; 또는
R 4 및 R 5 는 함께 옥소 (=O)를 형성하고; 또는
R 10 및 R 11 은 함께 옥소 (=O)를 형성하며; 또는
다음의 치환기 쌍 (i) R 4 및 R 6 , (ii) R 4 및 R 10 또는 (iii) R 4 및 R 9 중 하나의 쌍은 함께 결합을 형성하고;
R 6 및 R 9 는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되며, 여기서 X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
R6 및 R9는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 및 R9 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R6 및 R9 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 7 은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임)로부터 선택되고,
R7은 탄소 상에서 1개 이상의 R15에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 13 , R 15 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R13, R15 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13, R15 및 R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R13, R15 및 R16 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 14 , R 17 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R14, R17 및 R19은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고;
X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되며, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이며;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R18 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 20 , R 25 및 R 27 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된
것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
달리 언급되어 있지 않는 한, 본 명세서 및 청구 범위에서 사용된 이하 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
정의
임의의 치환기가 "1개 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 열거된 기들 중 하나로부터 선택된 치환기 또는 열거된 기들 중 2개 이상으로부터 선택된 치환기를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 양쪽 직쇄형 및 분지쇄형 알킬 기를 포함하지만, 개별 알킬 기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 오직 직쇄형 변형에만 특정된다. 예를 들면, "C1-6알킬" 및 "C1-4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 그러나, 개별 알킬 기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 오직 직쇄형 변형에만 특정되고, 개별 분지쇄형 알킬 기, 예컨대 "이소프로필"에 대한 언급은 오직 분지쇄형 변형에만 특정된다. 유사한 규정이 다른 라디칼에 적용된다.
단독으로 또는 접두어로 사용된 용어 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"는 m 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 언급한다.
"알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기는 2개의 다른 화학 기 사이에 위치하여 그 화학 기들을 연결하는 작용을 하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기이다. 따라서, "C1-6알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"C1-6알케닐렌"은, 예를 들면 에틸렌, 2,4-펜타디에닐렌 등에서와 같이, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는, 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"C2-6알키닐렌"은, 예를 들면 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌 등에서와 같이, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"C3-7사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
"C3-7사이클로알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들면, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐, 예컨대 3-사이클로헥센-1-일, 또는 사이클로옥테닐을 의미한다.
"C3-7사이클로알킬-C1-6알킬렌"은 C1-6알킬렌 기에 공유 결합된 C3-7사이클로알킬 기를 의미하며, 그 양자는 본원에 정의되어 있다.
"카르보사이클릴"은 3-12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특히 "카르보사이클릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이사이클릭 고리이다. "카르보사이클릴"에 적합한 의미는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐 및 아릴을 포함하며, 예를 들면 "카르보사이클릴"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-옥소사이클로펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥세닐, 4-옥소사이클로헥스-1-일, 3-옥소사이클로헵트-5-엔-1-일, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 비방향족 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 융합형, 가교형 또는 스피로형 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템(들)을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 고리 내에 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로 원자와 함께 3개 내지 12개의 고리 원자, 적합하게는 3원 내지 7원 원자를 함유한다(예를 들면, O, S 및 N로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리). 바이시클릭 헤테로사이클은 고리 내에 7원 내지 17원 원자, 적합하게는 7원 내지 12원 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로사이클은 고리 내에 약 7원 내지 약 17원 고리 원자, 적합하게는 7원 내지 12원 고리 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로사이클릭(들) 고리는 융합형, 스피로형 또는 가교형 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클릭 기의 예는 사이클릭 에테르(옥시란), 에틸렌옥사이드, 테트라히드로푸란, 디옥산을 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은 예를 들면 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로트리아진, 테트하히드로피라졸 등을 포함한다. 전형적 황 함유 헤테로사이클은 테트라히드로티오펜, 디히드로-1,3-디티올-2-일, 및 헥사히드로티에핀-4-일을 포함한다. 기타 헤테로사이클은 디히드로-옥사티올-4-일, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우에는, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 함유 헤테로사이클도 포함된다. 그 예는 테트라히드로티오펜의 설폭사이드 및 설폰 형태를 포함한다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 헤테로사이클릴 기에 적합한 의미는, 예를 들면 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 O, S 및 N로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 폴리사이클릭 고리 시스템(여기서, 1개 이상의 고리는 방향족이고, 나머지 고리 중 하나 이상은 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리임), 임의로 예를 들면 부분 포화 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
특정한 헤테로사이클은 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐을 포함한다. 다른 특정한 헤테로사이클은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 또는 이소인돌리닐을 포함한다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 임의의 적합한 원자를 통해, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결될 수 있다.
1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 함유하는 그러한 헤테로사이클릴 기에 적합한 의미는, 예를 들면 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소-1,4-디히드로피리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
"헤테로사이클릴-C1-6알킬"은 C1-6알킬렌 기에 공유 결합된 헤테로사이클릴 기를 의미하며, 그 양자는 본원에 정의되어 있다.
용어 "아릴"은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 그 용어 아릴은 1가 종 또는 2가 종을 둘다 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
용어 "아릴-C1-6알킬"은 C1-6알킬 기에 공유 결합된 아릴 기를 의미하며, 그 양자는 본원에 정의되어 있다. 아릴-C1-6알킬 기의 예는 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, 0 또는 S로부터 선택된 1개 이상(예를 들면, 1개 내지 4개)의 헤테로원자를 혼입하고 있는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 그 용어 헤테로아릴은 1가 종 및 2가 종을 둘다 포함한다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 펜아지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다.
"6,5" 또는 "6,6" 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 본원에서의 언급은 다른 6원 고리에 융합된 5원 고리, 예컨대 벤조티에닐 고리(6,5 고리) 또는 다른 6원 고리에 융합된 1개의 6원 고리, 예컨대 나프틸, 퀴놀릴 또는 퀴나졸리닐 고리(6,6 고리)를 언급한다. 달리 언급되어 있지 않는 한, 6,5-헤테로아릴 기는 5원 또는 6원 고리를 통해 결합될 수 있다.
"헤테로아릴-C1-6알킬"은 C1-6알킬 기에 공유 결합된 헤테로아릴 기를 의미하며, 그 양자는 본원에 정의되어 있다. 헤테로아릴-C1-6알킬 기는 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등을 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들면 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미한다.
화학식 I의 화합물 내에 속하는 치환기의 예들은
할로의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-6알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
C2-6알케닐의 경우: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
C2-6알키닐의 경우: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
C1-6알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
C2-6알케닐옥시의 경우: 비닐옥시 및 알릴옥시;
C2-6알키닐옥시의 경우: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
C1-6알킬티오의 경우: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
C1-6알킬설피닐의 경우: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
C1-6알킬설포닐의 경우: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
N-(C1-6알킬)아미노의 경우: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
N,N-(C1-6알킬)2아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
C1-6알콕시카르보닐의 경우: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(C1-6알킬)카르바모일의 경우: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-(C1-6알킬)2카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
C1-6알카노일의 경우: 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐;
C1-6알카노일옥시의 경우: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
C1-6알카노일아미노의 경우: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(C1-6알킬)-C1-6알카노일아미노의 경우: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N-(C1-6알킬)설파모일의 경우: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-(C1-6알킬)2설파모일의 경우: N,N-디메틸설파모일;
C1-6알킬설포닐아미노의 경우: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(C1 - 6알킬)-C1 - 6알킬설포닐아미노의 경우: N-메틸메탄설포닐아미노 및
N-메틸에탄설포닐아미노;
C1-6알킬설포닐아미노카르보닐의 경우: 메틸설포닐아미노카르보닐;
N'-(C1-6알킬)우레이도의 경우: N'-메틸우레이도 및 N'-에틸우레이도;
N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도의 경우: N',N'-디메틸우레이도 및 N'-메틸-N'-에틸우레이도;
N-(1-6C)알킬우레이도의 경우: N-메틸우레이도 및 N-에틸우레이도;
N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도의 경우: N,N'-디메틸우레이도, N-메틸-N'-에틸우레이도 및 N-에틸-N'-메틸우레이도;
N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도의 경우: N,N',N'-트리메틸우레이도;
아미노-C1-6알킬의 경우: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
C1-6알킬아미노-C1-6알킬의 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
N,N-(C1-6알킬)2아미노-C1-6알킬의 경우: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
히드록시-C1-6알킬의 경우: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
C1-6알콕시-C1-6알킬의 경우: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
시아노-C1-6알킬의 경우: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
머캅토-(1-6C)알킬의 경우: 머캅토메틸, 2-머캅토에틸, 1-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필;
C1-6알킬티오-C1-6알킬의 경우: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
C1-6알킬설피닐-C1-6알킬의 경우: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및 3-메틸설피닐프로필;
C1-6알킬설포닐-C1-6알킬의 경우: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-메틸설포닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및 3-메틸설포닐프로필;
C1-6알카노일아미노-C1-6알킬의 경우: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸;
우레이도- C1-6알킬의 경우: 우레이도메틸, 2-우레이도에틸 및 1-우레이도에틸;
N'-(C1-6알킬)우레이도-C1-6알킬의 경우: N'-메틸우레이도메틸, 2-(N'-메틸우레이도)에틸 및 1-(N'-메틸우레이도)에틸;
N',N'-(C1-6알킬)2우레이도-C1-6알킬의 경우: N',N'-디메틸우레이도메틸, 2-(N',N'-디메틸우레이도)에틸 및 1-(N',N'-디메틸우레이도)에틸;
N-(C1-6알킬)우레이도-C1-6알킬의 경우: N-메틸우레이도메틸, 2-(N-메틸우레이도)에틸 및 1-(N-메틸우레이도)에틸;
N,N'-(C1-6알킬)2우레이도-C1-6알킬의 경우: N,N'-디메틸우레이도메틸, 2-(N,N'-디메틸우레이도)에틸 및 1-(N,N'-디메틸우레이도)에틸;
N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도-C1-6알킬의 경우: N,N',N'-트리메틸우레이도메틸, 2-(N,N',N'-트리메틸우레이도)에틸 및 1-(N,N',N'-트리메틸우레이도)에틸;
카르복시-C1-6알킬의 경우: 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 및 4-카르복시부틸;
C1-6알콕시카르보닐아미노-C1-6알킬의 경우: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸
을 포함한다.
용어 "C1-3알킬렌디옥시"는 예를 들면 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시, 이소프로필리덴디옥시 또는 에틸렌디옥시를 포함하며, 그의 산소 원자는 인접 고리 위치를 차지한다.
용어 "임의로 치환된"은 치환되어 있는 기, 구조 또는 분자 및 치환되어 있지 않은 기, 구조 또는 분자를 둘다 언급한다.
본원에 정의된 바와 같이, 예를 들어 R6 또는 R9가 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-이고, 예를 들어 X5 , X6 또는 X7이 -N(R12)C(O)- 연결 기인 경우, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기에 결합되는 것은 -N(R12)C(O)- 연결 기의 탄소 원자가 아닌 질소 원자이다. 동일한 원칙이 본원에 정의된 다른 기에 적용되고, 예를 들면, 예를 들어 R5 또는 R11이 헤테로사이클릴-X3-이고 예를 들어 X3이 -N(R22)C(O)-인 경우, 헤테로사이클릴에 결합되어 있는 것은 -N(R22)C(O)- 연결 기의 질소 원자이다. 이해되는 바와 같이, 예를 들어 헤테로사이클릴-X3-이 헤테로사이클릴-N(R22)C(O)-인 경우, 상기 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소에 의해 -N(R22)C(O)- 기에 결합된다. 유사하게도, R5 또는 R11이 헤테로사이클릴-X3-이고 X3이 직접 결합인 경우, 헤테로사이클릴 기는 그 헤테로사이클릴 기 내의 고리 탄소 원자에 의해 5,6,7,8-테트라히드로프테리딘 고리에 결합된다.
구조 화학식 I에서, "다음의 치환기 쌍 (i) R4 및 R6, (ii) R4 및 R10 또는 (iii) R4 및 R9 중 하나의 쌍은 함께 결합을 형성한다"라고 언급되는 경우, 단지 1개의 결합이 화학식 I의 화합물에서 형성되어 하기 화학식의 화합물을 생성하는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112009053939710-PCT00002
구조 화학식 I에서, "R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성하고, 또는 R10 및 R11은 함께 옥소 (=O)를 형성한다"라고 언급되는 경우, 옥소 기가 고리에 결합되어 예를 들면 하기 화학식의 화합물을 생성하는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112009053939710-PCT00003
구조 화학식 I에서, 화학식 I의 화합물이 그 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드의 형태로 존재할 수 있다라고 언급되는 경우, 이는 그 상응하는 N-옥사이드의 형태 내에 있는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기의 질소를 언급하며, 화학식 I의 화합물 내의 피리딜 질소는 N-옥사이드를 형성할 수 있으며, 이로써 하기 화학식의 화합물을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112009053939710-PCT00004
동일한 분자식을 갖지만 성질 또는 원자의 결합 순서 또는 공간내 원자 배열이 상이한 화합물은 "이성체"라고 칭한다. 공간내 원자 배열이 상이한 이성체는 "입체 이성체"라고 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성체는 "부분입체 이성체"라고 칭하며, 서로 중첩 불가능한 거울상인 것은 "거울상 이성체"라고 칭한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭성 중심을 갖고 있고, 그 중심이 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 거울상 이성체의 쌍이 가능하다. 거울상 이성체는 그 비대칭성 중심의 절대 배치를 특징으로 할 수 있으며, 그리고 칸 및 프렐로그(Cahn 및 Prelog)의 R- 및 S- 순위 규칙(sequencing rule)에 의해 또는 분자가 편광 면을 회전하며 우선성 또는 좌선성으로서(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성체로서 각각) 나타내는 방식에 의해 설명된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"이라고 칭한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭성 중심을 보유할 수 있다. 그러므로, 그러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 이전에 정의된 바와 같이 A가 CR10R11을 나타내고, R10이 H를 나타내며, 그리고 R11이 H 이외의 기를 나타내는 경우 기 A에서 비대칭성 중심을 보유할 수 있다. 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에서 특정한 화합물의 설명 및 명명은 개별 거울상 이성체 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 기타를 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 방법 및 입체 이성체의 분리 방법은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며(문헌("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley 및 Sons, New York, 2001)의 chapter 4의 논의 부분 참조), 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 라세미체 형태의 분할에 의해 이루어진다. 본 발명의 화합물 중 일부는 기하 이성체 중심(E- 및 Z- 이성체)를 가질 수 있다. 본 발명은 HSP90 억제 활성을 보유하는 모든 광학 이성체, 부분입체 이성체 및 기하 이성체, 그리고 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명은 HSP90 억제 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성체 형태를 포함한다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 HSP90 억제 활성을 보유하는 그러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 다형(polymorphism)을 나타낼 수 있으며, 그리고 본 발명은 HSP90 억제 활성을 보유하는 그러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물은 호변 이성질 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 호변 이성질은 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물 내에 있는 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, R4가 H이고 R5가 히드록시인 경우, 그 화합물은 보다 안정한 옥소 형태로 호변 이성체화되기 쉽다.
Figure 112009053939710-PCT00005
본 발명은 상기 언급된 활성을 보유하며 그리고 화학식 도면 내에서 사용되거나 실시예에서 명명된 임의 하나의 호변 이성체 형태에만 국한되지 않은 그러한 임의의 호변 이성체 형태 또는 이들의 혼합물을 그 정의 내에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 피라졸릴 기를 함유하는 경우, 1H-피라졸-3-일 기 및 1H-피라졸-5-일 기를 포함하는 화합물의 호변 이성체 혼합물이 존재할 수 있다. 일반적으로, 그러한 임의의 호변 이성체 형태 중 단지 하나만이 이후에 후술되는 실시예에서 명명되거나, 이후에 후술되는 임의의 관련 화학식 도면에서 존재하게 된다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 그리고 생물학적으로 바람직하고 그 외에도 바람직한 약학 조성물을 제조할 때 유용한 부형제를 의미하며, 수의학 용도 뿐만 아니라 인간 약학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구 범위에서 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나의 그러한 부형제 및 2 이상의 그러한 부형제를 둘 다 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 카운터 이온"은 회합되어 있으며 그리고 약학적으로 허용가능한 물질의 것과 반대 전하를 갖는 이온을 의미한다. 대표적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, p-톨릴설포네이트, 트리플루오로아세테이트 등을 포함하지만, 이들에 국한되는 것은 아니다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하며 그리고 모체 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 그러한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 산-부가 염, 예를 들면 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산에 의한 산-부가 염; 또는 예를 들어, 충분한 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염, 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민에 의한 염이다. 본 발명의 화합물은 내부 염 또는 쯔비터 이온을, 예를 들면 화학식 I의 화합물 내에서 카르복시 기와 충분한 염기성 기 사이에 형성할 수 있다.
"이탈 기"는 합성 유기 화학에서 그것과 통상적으로 관련된 의미, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 가지며, 할로겐(예컨대, 클로로, 브로모, 요오도), 알칸설포닐옥시(예컨대, 메실옥시 또는 트리플루오로설포닐옥시) 또는 아렌설포닐옥시(예컨대, 토실옥시) 등을 포함한다. 이탈 기는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.", edited by Theodora Green and Peter Wuts, John Wiley, 1999) 내에 분류되어 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 또한 본 발명의 양태를 형성하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 붕괴되어 본 발명의 화합물을 방출하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프러드러그는 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약력학적 특성을 변경하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 특성-변성 기가 결합될 수 있는 적당한 기 또는 치환기를 함유하는 경우, 프러드러그가 형성될 수 있다. 프러드러그의 예는 화학식 I의 화합물 내의 카르복시 기또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체내 절단가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물 내의 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체내 절단가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용가능하게 제조되는 경우 및 프로드러그의 절단 경로에 의해 인간 또는 동물 체내에서 이용가능하게 제조되는 경우의 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사 경로에 의해 인간 또는 동물 체내에서 생성되는 그러한 화합물을 포함하며, 즉 화학식 I의 화합물은 합성 생성된 화합물 또는 대사 생성된 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 바람직하지 못한 약리학적 활성 없이 그리고 부적합한 독성 없이 인간 또는 동물 체내에 투여하기에 적합한 것으로서 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
프러드러그의 다양한 형태는, 예를 들면 하기 문헌에 설명되어 있다.
a) 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌[Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)];
c) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
e) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)];
f) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)];
g) 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14]; 및
h) 문헌[E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987].
카르복시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면 그의 생체내 절단가능한 에스테르이다. 카르복시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예를 들면 인간 또는 동물 체내에서 절단되어 모체 산을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시 기의 경우 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸 에스테르, C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, C3-8사이클로알킬카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 사이클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면 그의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는, 예를 들면 인간 또는 동물 체내에서 절단되어 모체 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기의 경우 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 (포스포라미드산 사이클릭 에스테르를 비롯한) 포스페이트 에스테르를 포함한다. 히드록시 기의 경우 추가 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 C1-10알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1-10알콕시카르보닐 기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C1-6)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시 기의 경우 적합한 약학적으로 허용가능한 에테르는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카르복시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면, 그의 생체내 절단가능한 아미드, 예를 들면 아민, 예컨대 암모니아, C1-4알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-4알킬)2아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-4알콕시- C2-4알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노 산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르에 의해 형성된 아미드이다.
아미노 기를 보유하는 화학식 I의 적합한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면 그의 생체내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 약학적으로 허용가능한 아미드는, 예를 들면 C1-10알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기에 의해 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 화학식 I의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 체내에 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 이전에 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물(프로그러그)의 대사 경로에 의해 발휘될 수 있다.
질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는
1. 질환을 예방하는 것, 즉 질환의 임상적 증후가 질환에 노출될 수 있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 증후를 겪지 않거나 나타내지 않은 포유동물에서 발생하지 않도록 하는 것;
2. 질환을 억제하는 것, 즉 질환의 발생 또는 그 임상적 증후를 정지 또는 감소시키는 것; 또는
3. 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 그 임상적 증후의 감퇴를 일으키는 것
을 포함한다.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위하여 포유동물에게 투여되는 경우 질환에 대한 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그 중증도, 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 또는 특정적으로 둘 다 본원에 개시되어 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 특정한 신규 화합물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 포함하며, 상기 식 중에서 달리 언급되어 있지 않는 한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, p 및 A는 이전에 정의된 의미 또는 이후 문단 (1) 내지 (87) 중 어느 것이든지에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖는다.
(1) R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O, S 또는 NR8a이며, R8a는 H 또는 C1-4알킬이고, R8은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-4알키닐로부터 선택되며,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시, C3-6사이클알킬, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(2) R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O, S 또는 NR8a이고, R8a는 H 또는 C1-4알킬이며, R8은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-4알키닐로부터 선택되며,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 히드록시, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(3) R1, R2 및 R3은 독립적으로 할로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O 또는 S이며, R8은 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
(4) R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, X1은 직접 결합, O 또는 S이며, R8은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택되며,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 히드록시, C1-3알콕시 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(5) R1, R2 및 R3은 각각 화학식 -X1-R8의 기이고, 여기서 X1은 직접 결합 또는 O이고, R8은 C1-4알킬(특히, C1-2알킬, 예를 들면 메틸)이며,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 히드록시, C1-3알콕시 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(6) R1, R2 및 R3은 각각 화학식 -X1-R8의 기이고, 여기서 X1은 직접 결합 또는 O이며, R8은 C1-4알킬(특히, C1-2알킬, 예를 들면 메틸)이다.
(7) R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 이소부틸옥시, 알릴옥시, 메틸티오, 에틸티오, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시에톡시 및 사이클로프로필메톡시로부터 선택된다.
(8) R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
(9) R1은 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된다.
(10) R1은 H, 할로 및 C1-3알킬로부터 선택된다.
(11) R1은 할로 및 C1-3알킬로부터 선택된다.
(12) R1은 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
(13) R1은 클로로, 브로모 및 메틸로부터 선택된다.
(14) R1은 C1-3알킬이다.
(15) R1은 메틸이다.
(16) R2는 H, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고,
R2는 탄소 상에서 히드록시 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(17) R2는 할로, 히드록시, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오로부터 선택되고,
R2는 탄소 상에서 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(18) R2는 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메톡시, 메틸 및 메틸티오로부터 선택된다.
(19) R2는 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 메틸 및 메틸티오로부터 선택된다.
(20) R2는 C1-3알콕시이다.
(21) R2는 할로, C1-3알콕시 및 C1-3알킬티오(특히, 브로모, 메톡시 및 메틸티오)로부터 선택된다.
(22) R2는 메톡시이다.
(23) p는 1 또는 2(특히, 1)이고;
R3은 H, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬티오로부터 선택되며,
R3은 탄소 상에서 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1 개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(24) p는 1이고;
R3은 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메톡시, 메틸 및 메틸티오로부터 선택된다.
(25) p는 1이고;
R3은 C1-3알킬(특히, 메틸)이다.
(26) p는 1이고;
R3은 C1-3알킬이며;
R3은 피리딜 질소에 대하여 메타 위치로 존재한다.
(27) p는 1이고;
R3은 메틸이며;
R3은 피리딜 질소에 대하여 메타 위치로 존재한다.
(28) R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 H가 아니다.
(29) R1은 H, 할로 및 C1-3알킬로부터 선택되고(특히, R1은 할로 또는 C1-3알킬이고);
R2는 할로, 히드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오로부터 선택되며,
R2는 탄소 상에서 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
p는 1이며;
R3은 피리딜 질소에 대하여 메타 위치로 존재하고,
R3은 H, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬티오로부터 선택되며,
R3은 탄소 상에서 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다(특히, R3은 클로로, 브로모, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된다).
(30) R1은 H, 할로 및 C1-3알킬로부터 선택되고(특히, R1은 할로 또는 C1-3알킬이고);
R2는 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3알킬티오로부터 선택되며(특히, R2는 할로, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬티오, 보다 특히 브로모, 메톡시 또는 메틸티오이며),
R2는 탄소 상에서 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
p는 1이며;
R3은 피리딜 질소에 대하여 메타 위치로 존재하고,
R3은 H, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬티오로부터 선택되며,
R3은 탄소 상에서 히드록시 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다(특히, R3은 클로로, 브로모, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된다).
(31) R1은 C1-3알킬(특히, 메틸)이고;
R2는 C1-3알콕시(특히, 메톡시)이며;
p는 1이고;
R3은 피리딜 질소에 대하여 메타 위치로 존재하며,
R3은 C1-3알킬(특히, 메틸)이다.
(32) 화학식 I에서 피리딜 기는 하기 화학식의 N-옥사이드 형태로 존재하고, 식 중 R1, R2, R3 및 p은 본원에 정의된 의미, 특히 상기 (1) 내지 (31)에 정의된 의미 중 어느 것이든 갖는다.
Figure 112009053939710-PCT00006
(33) 화학식 I에서 피리딜 기는 하기 화학식을 가지며,
Figure 112009053939710-PCT00007
4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3-클로로-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3,4,5-트리메틸피리딘-2-일, 3,4,5-트리메틸-1-옥시피리딘-2-일, 3,4,5-트리메톡시피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2-일 및 3-클로로-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2-일로부터 선택된다.
(34) 화학식 I에서 피리딜 기는 하기 화학식을 가지며,
Figure 112009053939710-PCT00008
4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-메틸티오-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-메틸티오-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3-클로로-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3,4,5-트리메틸피리딘-2-일, 3,4,5-트리메틸-1-옥시피리딘-2-일, 3,4,5-트리메톡시피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2-일 및 3-클로로-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2-일로부터 선택된다.
(35) 화학식 I에서 피리딜 기는 하기 화학식을 가지며,
Figure 112009053939710-PCT00009
4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸피리딘-2-일 및 3-브로모-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일로부터 선택된다.
(36) 화학식 I에서 피리딜 기는 하기 화학식을 가지며,
Figure 112009053939710-PCT00010
4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-메틸티오-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-메틸티오-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일 및 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일로로부터 선택된다.
(37) 화학식 I에서 화학식
Figure 112009053939710-PCT00011
기는 화학식
Figure 112009053939710-PCT00012
를 가지며, 식 중
Figure 112009053939710-PCT00013
은 화학식 I에서 질소에 대한 결합 지점을 나타낸다.
(38) A는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 이전에 정의된 바와 같다.
(39) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H 또는 C1-4알킬이며, R11은 이전에 정의된 바와 같다.
(40) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C3-7사이클로알킬-X2-, 아릴-X2, C3-7사이클로알케닐-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이고, X2, X3 및 X4은 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, R22는 수소 또는 C1-4알킬이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R11 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 아릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-으로부터 선택되며, 여기서 X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 또는 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R13 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R14 및 R19는 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
R20은 할로, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노로부터 선택되며; 또는
R10 및 R11은 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(41) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H, 카르바모일, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(적합하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(적합하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리이며,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R11 내의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R13 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-으로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며; 또는
R10 및 R11은 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(42) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R11 내의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리이고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고; 또는
R10 및 R11은 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(43) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이고,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되고,
상기 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되며,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 헤테로아릴(푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택됨), 및 헤테로사이클릴(아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택됨)으로부터 선택되며,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택된다.
(43a) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고,
R11은 탄소 상에서 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환된다. 예를 들면, R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
(44) A는 CR10R11이고, 여기서 R10는 H이며, R11은 H, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬-X2-이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
X2는 직접 결합, -C(O)-, -N(R22)C(O)-으로부터 선택되고, 여기서R22는 수소 또는 C1-4알킬이다.
(45) A는 CR10R11이고, R10은 H이며, R11은 H 또는 C1-6알킬이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13은 플루오로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된다.
(46) A는 CR10R1이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 또는 C1-6알킬이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13은 플루오로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된다.
(47) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 또는 C1-6알킬이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R13은 카르복시, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알콕시카르보닐 및 페닐로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된다.
(48) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 또는 C1-6알킬이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R13은 카르복시, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알콕시카르보닐 및 페닐-로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 N,N-(C1-4알킬)2아미노이다.
(49) A는 CR10R11이고, 여기서 R10는 H이며, R11은 H, 메틸, 프로필, 2-메틸프로필, 벤질, 메톡시카르보닐메틸, 카르복시메틸, 카르바모일메틸, N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일메틸 및 N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일메틸로부터 선택된다.
(50) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 또는 C1-4알킬이며, 예를 들면 R11은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
(51) A는 NR9이고, 여기서 R9는 이전에 정의된 바와 같다.
(52) A는 NR9이고, 여기서 R9는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R9는 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R16은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된다.
(53) A는 NR9이고, 여기서 R9는 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-C4알킬로부터 선택되며, 예를 들면 R9는 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-C1-4알킬, 사이클로부틸-C1-4알킬, 사이클로펜틸-C1-4알킬 및 사이클로헥실-C1-4알킬로부터 선택된다. 보다 특히, R9는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
(54) R4는 H이고, R5는 이전에 정의된 바와 같으며, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(55) R4는 H이고, R5은 H, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, C3-7사이클로알킬-X2-, 아릴-X2, C3-7사이클로알케닐-X2- 또는 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이며,
R5는 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R5 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 보유할 수 있고,
R5 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 아릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R13 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R14 및 R19는 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
R20은 할로, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노로부터 선택되며;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X8, X9 및 X10는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 또는 -N(R25)SO2-로부터 선택되며, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이며; 또는
R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(56) R4는 H이고, R5는 H, 카르바모일, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이며,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리이며,
R5는 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R5 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R5 내의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며; 또는
R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(57) R4는 H이고, R5는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이며,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리이며,
R5는 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 탄소 상에서 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R4 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R4 내의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R13 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고; 또는
R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(58) R4는 H이고, R5는 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이며,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되며,
상기 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고,
R5는 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R5 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R5 내의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 헤테로아릴(푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택됨), 및 헤테로사이클릴(아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택됨)로부터 선택되며,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, N-(C1 - 4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고;
또는 R4 및 R5은 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(59) R4는 H이고, R5는 H, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬-X2-이며,
R5는 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R13은 할로(예컨대, 플루오로), 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, N-(C1 - 4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
X2는 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며;
또는 R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(60) R4는 H이고, R5는 H 또는 C1 - 4알킬이며, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
예를 들면, R4는 H이고, R5는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
대안으로, R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(61) R4 및 R5는 둘 다 H이고, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
(62) R6은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C3-7사이클로알킬-X5-, C3-7사이클로알케닐-X5-, 아릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R16은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 아릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R17 및 R19는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R17 및 R19는 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
R20은 할로, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노로부터 선택되며;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 또는 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이다.
(63) R6은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C3-7사이클로알킬-X5-, 페닐-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리이고,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R16은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 헤테로아릴-X10-로부터 선택되며,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리이고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 고리이며,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임으로 보유할 수 있고;
R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, 및 -S(O)q-로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이다.
(64) R6은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 플루오로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리이고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 고리이며,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, 및 -S(O)q-로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이다.
(65) R6은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 플루오로, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 (적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리이고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 고리이며,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R19는 독립적으로 C1 - 4알킬, C1 - 4알카노일, C1 - 4알킬설포닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 4알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, N-(C1 - 4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, 및 -S(O)q-로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이다.
(66) R6은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 플루오로, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 헤테로아릴-X10-로부터 선택되며,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리이고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 고리이며,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
X8, X9 및 X10는 각각 직접 결합이다.
(67) R6은 H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알카노일, C1 - 4알킬설포닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 4알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, C3 - 7사이알킬-X5-, 페닐-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되고,
상기 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되며,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R12)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R16은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1 - 4알카노일옥시, N-(C1 - 4알킬)아미노, N,N-(C1 - 4알킬)2아미노, C1 - 4알카노일아미노, N-(C1 - 4알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, C1 - 4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 4알콕시카르보닐, N-(C1 - 4알킬)설파모일, N,N-(C1 - 4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 사이클로프로필-X8-, 사이클로부틸-X8-, 사이클로펜틸-X8-, 사이클로헥실-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 및 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐으로부터 선택되고,
R16은 탄소 상에서 임의로 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, 및 -S(O)q-로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이다.
(67a) R6은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X5-, 페닐-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜,피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되고,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R12)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R16은 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, 사이클로프로필-X8-, 사이클로부틸-X8-, 사이클로펜틸-X8-, 사이클로헥실-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 및 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, 및 -S(O)q-로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이다.
(68) R6은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 할로(특히, 플루오로), C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 및 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, 및 -S(O)q-로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이다(특히, X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합이다).
(69) R6은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 할로(특히, 플루오로), C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 및 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로아릴은 피리딜이고,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합이다.
(70) R6은 H, C1-4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-C1-4알킬, 사이클로부틸-C1-4알킬, 사이클로펜틸-C1-4알킬, 사이클로헥실-C1-4알킬, 아제티디닐-C1-4알킬, 피롤리디닐-C1-4알킬, 모르폴리닐-C1-4알킬, 피페리디닐-C1-4알킬 및 피페라지닐-C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 내의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기 중의 임의의 -NH-는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고,
R6 내의 임의의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유한다.
(71) R6은 H, C1-6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐-C1-4알킬, 사이클로프로필-C1-4알킬, 사이클로부틸-C1-4알킬, 사이클로펜틸-C1-4알킬, 사이클로헥실-C1-4알킬, 아제티디닐-C1-4알킬, 피롤리디닐-C1-4알킬, 모르폴리닐-C1-4알킬, 피페리디닐-C1-4알킬, 이미다졸리닐-C1-4알킬, 피페라지닐-C1-4알킬 및 피리디닐-C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 내의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기 중의 임의의 -NH-는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고,
R6 내의 임의의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유한다.
(72) R6은 H, C1-6알킬, 사이클로프로필-C1-4알킬, 페닐-C1-4알킬, 피롤리디닐-C1-4알킬, 모르폴리닐-C1-4알킬, 이미다졸리디닐-C1-4알킬, 피페라지닐-C1-4알킬 및 피리디닐-C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 할로, C1-4알콕시 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 내의 임의의 피롤리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐 또는 피페라지닐 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유한다.
(73) R6은 H, 메틸, 에틸, 3-메톡시프로필, 2-페닐에틸, 2-피페라진-1-일에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3-메틸부틸, 프로필, 벤질, 사이클로프로필메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-모르폴린-4-일에틸, 2-피리딘-4-일에틸, 2-피리딘-3-일에틸, 3-피리딘-3-일프로필, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 및 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸으로부터 선택된다.
(74) R6은 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다. 예를 들면, R6은 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며, 특히 R6은 H 또는 메틸이다.
(75) R7은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임)로부터 선택되고,
R7은 탄소 상에서 1개 이상의 R15에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R15는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 아릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R15는 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R15 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R15 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R19는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R19는 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
R20은 할로, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노로부터 선택되며;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 또는 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이다.
(76) R7은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임)로부터 선택되고,
R7은 탄소 상에서 1개 이상의 R15에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R15는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서,a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬-X8-, 아릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R15는 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R15 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R15 내의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R19는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R19는 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
R20은 할로, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노로부터 선택되고;
X8, X9 및 X10은 독립적으로 -O-, -N(R21)- 또는 -S(O)q-로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이다.
(77) R7은 H, 할로, 히드록시, 머캅토, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시 및 C1-4알킬-S-로부터 선택되고,
R7은 탄소 상에서 1개 이상의 R15에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R15는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 헤테로아릴( 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택됨), 및 헤테로사이클릴 (아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R15는 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R15 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된다.
(78) R7은 H, 할로, 히드록시, 머캅토, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬-S-로부터 선택되고,
R7은 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R7 내의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기 중의 임의의 -NH-는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고,
R7 내의 임의의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유한다.
(79) R7은 H, 할로, 히드록시, 머캅토, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C1-4알킬-S-로부터 선택되고,
R7은 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
(80) R7은 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4알킬-S-(특히, H, 할로 및 C1-4알킬)로부터 선택된다.
(81) R7은 H, 클로로, 메틸 및 메틸티오(특히, H, 클로로 및 메틸, 보다 특히 H 및 클로로)로부터 선택된다.
(82) R7은 H, 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된다. 예를 들면, R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 에틸이고, 특히 R7은 H 또는 메틸이다.
(83) R7은 H 또는 할로이다(특히, R7은 할로, 예컨대 클로로 또는 브로모, 보다 특히 클로로이다. 대안으로, R7은 H이다).
(84) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 또는 C1-6알킬로부터 선택되고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R13은 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9-, 피페리디닐-X9-로부터 선택되고, 여기서 X8, X9 및 X10는 각각 직접 결합을 나타내며,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬(이 C1-4알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
(85) A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되고,
상기 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되며,
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R13은 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9-, 피페리디닐-X9-로부터 선택되며, 여기서 X8, X9 및 X10는 각각 직접 결합을 나타내고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 (이 C1-4알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되며;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
(86) R6은 H, C1-6알킬 및 C2-6알키닐(특히, H 및 C1-6알킬)로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R16은 플루오로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1 - 4알카노일아미노, N-(C1 - 4알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, C1 - 4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 4알콕시카르보닐, N-(C1 - 4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9-, 피페리디닐-X9- 및 모르폴리닐-X9-로부터 선택되며, 여기서 X8, X9 및 X10는 각각 직접 결합을 나타내며,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬(이 C1-4알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
R17은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
(87) R6은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X5-, 페닐-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리이며,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴 고리이고,
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -N(R12)C(O)-으로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬이고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R16은 플루오로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9-, 피페리디닐-X9- 및 모르폴리닐-X9-로부터 선택되며, 여기서 X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합을 나타내고,
R16은 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬(이 C1-4알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
R17은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00014
상기 식 중, R4, R5, R6, R7, R10 및 R11은 이전에 또는 이후에 정의된 의미 중 어느 것이든 갖고;
R1은 H, 할로, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되며(예를 들면, R1은 H, 할로 또는 C1-3알킬이고, 특히 R1은 메틸, 클로로 또는 브로모이며);
R2는 할로, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되고(예를 들면, R1은 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고);
R3은 H, 할로 및 C1-3알킬로부터 선택된다;
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00015
상기 식 중, R4, R5, R6, R7, R10 및 R11은 이전에 또는 이후에 정의된 의미 중 어느 것이든 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같이 화학식 I 또는 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 중,
R 4 는 H이고;
R 5 는 H 또는 C1-4알킬이며; 또는
R4 및 R5는 함께 옥소 형태를 형성하고(예를 들면, R4는 H이고, R5는 H 또는 메틸이며, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소를 형성하고);
R 6 은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택되며(예를 들면, R6은 H 또는 C1-4알킬이며);
R 7 은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임)으로부터 선택되고(예를 들면, R7은 H, 할로, 히드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되며, 특히 R7은 H, 할로, 메틸, 에틸, 및 메톡시로부터 선택되고, 보다 특히 R7은 H, 클로로 및 브로모로부터 선택되며);
화학식 I 의 화합물에서 A는 CR10R11이고;
화학식 I 및 IA의 화합물에서 R 10 은 H이며;
화학식 I 및 IA의 화합물에서 R 11 은 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 13 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R13 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 14 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R14는 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X 8 , X 9 및 X 10 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 또는 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이고;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R18 내의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R18 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 20 , R 25 및 R 27 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
이 실시양태에서, R11에 대한 특정 의미는 이전에 설명된 문단 (40) 내지 (5), (84) 및 (85)에 설명된 의미들 중 어느 것이든 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같이 화학식 I 또는 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 중,
화학식 I의 화합물에서 A는 CR10R11이고;
화학식 I, IA 및 IB의 화합물에서 R 10 은 H이며;
화학식 I, IA 및 IB의 화합물에서 R11은 H 또는 C1-4알킬이고, 또는 R10 및 R11은 함께 옥소를 형성하며;
R 6 은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택되고 (예를 들면, R6은 H 또는 C1-4알킬이고);
R 7 은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임)로부터 선택되며(예를 들면, R7은 H, 할로, 히드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고, 특히 R7은 H, 할로, 메틸, 에틸, 및 메톡시로부터 선택되며, 보다 특히 R7은 H, 클로로 및 브로모로부터 선택되고);
R 4 는 H이고;
R 5 은 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
R5는 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R5 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R5 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 13 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-으로부터 선택되고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R13 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 14 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R14은 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-으로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고;
X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되며, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이며;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R18 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 20 , R 25 및 R 27 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
이 실시양태에서 R6에 대한 특정 의미는, 예를 들면 이전에 설명된 문단 (54) 내지 문단(61)에서 설명된 의미들 중 어느 것이든 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같이 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 중,
R 4 및 R 5 은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소를 형성하고(예를 들면, R4은 H이고, R5는 C1-4알킬, 예컨대 메틸이며, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소를 형성하고);
화학식 I의 화합물에서 A는 CR10R11이며;
화학식 I, IA 및 IB의 화합물에서 R10은 H이고;
화학식 I, IA 및 IB의 화합물에서 R11은 H 또는 C1-4알킬이며;
R 7 은 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임)로부터 선택되고(예를 들면,R7은 H, 할로, 히드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고, 특히 R7은 H, 할로, 메틸, 에틸, 및 메톡시로부터 선택되며, 보다 특히 R7은 H, 클로로 및 브로모로부터 선택되고);
R 6 은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되며,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R6 내의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 16 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R16 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 17 및 R 19 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R17은 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 또는 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이고;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며;
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R 20 , R 25 및 R 27 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
이 실시양태에서, R6에 대한 특정 의미는 예를 들면 이전에 설명된 문단 (62) 내지 (74), (86) 및 (87)에 설명된 의미들 중 어느 것이든 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I * , IA * 및 IB * 의 화합물로부터 선택된 화합물인 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물(식 중, A가 CR10R11이고, R10이 수소임), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00016
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 및 p는 각 화학식 I, IA 및 IB의 화합물에 관하여 이전에 정의된 바와 같다. 화학식 I, IA 또는 IB의 특정 화합물은 R11이 수소 또는 C1-4알킬인(특히, R11이 C1-4알킬인) 것들이다.
다른 실시양태에서, R7이 클로로인 화학식 I * , IA * 또는 IB * 의 화합물이 있다. 예를 들면, R7이 클로로이고, R11이 수소 또는 C1-4알킬이며, R11이 탄소 상에서 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환된 화합물이 존재한다. R7이 클로로이고, R11이 수소 및 C-1-4알킬(예를 들면, R11은 C1-4알킬임)으로부터 선택된 것인 화합물이 존재한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같이 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 중,
R 4 및 R 5 는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소를 형성하며(예를 들면, R4는 H이고, R5는 C1-4알킬, 예컨대 메틸이며, 또는 R4 및 R5는 함께 옥소를 형성하고);
화학식 I의 화합물에서 A는 CR10R11이고;
화학식 I, IA 및 IB의 화합물에서 R 10 은 H이며;
화학식 I, IA 및 IB의 화합물에서 R 11 은 H 또는 C1-4알킬이고,
R11은 탄소 상에서 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환되며(특히 R11은 H 또는 C1-4알킬이며);
R 6 은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택되고(예를 들면, R6은 H 또는 C1-4알킬이고);
R 7 은 H, 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된다(예를 들면, R7은 H, 할로, 히드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되며, 특히 R7은 H, 할로, 메틸, 에틸, 및 메톡시로부터 선택되고, 보다 특히 R7은 H, 클로로 및 브로모로부터 선택된다).
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같이 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 식 중, A가 CR10R11인 경우, R10 및 R11은 함께 옥소 기를 형성하지 않는다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 C를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00017
상기 식 중,
R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O 또는 S이며, R8은 C1-4알킬이며;
p는 1 또는 2이고;
A는 CR10R11이며;
R 4 및 R 10 는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R 5 은 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알카노일 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되며;
R 11 은 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환되며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
또는 R 4 및 R 5 은 함께 옥소 (=O)를 형성하고;
또는 R 10 및 R 11 은 함께 옥소 (=O)를 형성하며;
R 6 은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환되며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R 7 은 H, 할로, C1 - 4알킬 및 C1 - 4알킬S(O)a (여기서, a는 0임)로부터 선택되며;
R 13 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R13 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 및 R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 14 , R 17 및 R 19 은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R14, R17 및 R19는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이고;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 20 , R 25 및 R 27 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
특히, 화학식 IC의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시 및 메틸티오로부터 선택된다. 보다 특히, 화학식 IC의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸 및 메톡시로부터 선택되고, p는 1이다.
특히, 화학식 IC의 화합물에서, R4 및 R5는 둘 다 H이고, 또는 R4 및 R5은 함께 옥소 (=O)를 형성한다.
특히, 화학식 IC의 화합물에서, R7은 H, 클로로, 메틸 및 메틸티오로부터 선택되고, 보다 특히 H 및 클로로로부터 선택되며, 훨씬 더 특히 R7은 클로로이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC * 을 가진 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00018
상기 식 중, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 11 및 p는 화학식 IC의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
화학식 IC * 의 특정 화합물은 R11이 H 또는 C1-4알킬이고, R11이 탄소 상에서 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환된 것들이다. 보다 특히 R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식 IC * 의 다른 특정 화합물은 R7이 클로로인 것들이다. 예를 들면, 화학식 IC * 의 화합물은 R7이 클로로이고 R11이 H 및 C1-4알킬로부터 선택된(예를 들면, R11이 메틸이고, 대안으로 R11이 수소인) 것들이다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 ID를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00019
상기 식 중,
R 3 은 할로, 시아노, 니트로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O 또는 S이고, R8은 C1-4알킬이며;
p는 1 또는 2이고;
A는 CR10R11이며;
R 4 및 R 5 은 둘다 H이고, 또는 R 4 및 R 5 는 함께 옥소 (=O)를 형성하고;
R 10 은 H이며;
R 11 은 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환되며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 6 은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되며,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R6 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 7 은 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 1임)로부터 선택되고;
R 13 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되며,
R13 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 탄소 상에서 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13 및 R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R13 및 R16 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 14 , R 17 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R14, R17 및 R19는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고;
X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되며, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이며;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R18 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 20 , R 25 및 R 27 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
특히, 화학식 ID의 화합물에서, R3은 -X1-R8이고, 여기서 X1은 O이며, R8은 C1-4알킬이고(보다 특히, R3은 메톡시이고), p는 1이다.
특히, 화학식 ID의 화합물에서, R7은 H, 클로로, 메틸 및 메틸티오로부터 선택된다. 특히, R7은 클로로이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 ID * 을 갖는 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00020
상기 식 중, R3, R6, R7, R11 및 p는 화학식 ID의 화합물에 관하여 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 ID * 의 특정 화합물은 R11가 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고, R11이 탄소 상에서 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환된 것들이다. 특히, R11은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식 ID * 의 다른 특정 화합물은 R7이 클로로인 것들이다. 예를 들면, 화학식 ID * 의 화합물은 R7이 클로로이고 R11이 H 및 C1-4알킬로부터 선택된(예를 들면, R11이 메틸이고, 대안으로, R11이 H인) 것들이다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IE을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00021
상기 식 중,
A는 CR10R11이고;
R 4 및 R 5 은 둘다 H이고, 또는 R 4 및 R 5 은 함께 옥소 (=O)를 형성하며;
R 10 은 H이고;
R 11 은 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 6 은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환되며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R6 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 7 은 H, 클로로, 메틸 및 메틸티오로부터 선택되며;
R 13 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
R13 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R13 및 R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R13 내지 R18 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 14 , R 17 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R14, R17 및 R19는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X 8 , X 9 및 X 10 는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이며;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
R18 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 20 , R 25 및 R 27 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IE * 을 갖는 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00022
화학식 IE * 의 특정 화합물은 R11이 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고, R11이 탄소 상에서 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 치환된 것들이다. 특히, R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식 IE * 의 다른 특정 화합물은 R7 이 클로로인 것들이다. 예를 들면, 화학식 IE * 의 특정 화합물은 R7이 클로로이고 R11이 H 및 C1-4알킬인(예를 들면, R11이 메틸이고, 대안으로 R11이 H인) 것들이다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IF을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00023
상기 식 중,
A는 CR10R11이고;
R 4 및 R 5 은 둘다 H이고, 또는 R 4 및 R 5 은 함께 옥소 (=O)를 형성하며;
R 10 은 H이고;
R 11 은 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환되고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며,
R 6 은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환되며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
R6 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고,
R 13 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되며,
R13 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R13 및 R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R13 및 R16 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 14 , R 17 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R14, R17 및 R19는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이며;
X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되고, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2이고;
R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
R18 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 치환될 수 있으며;
R 20 , R 25 및 R 27 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IF * 을 가진 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 제공한다:
Figure 112009053939710-PCT00024
상기 식 중, R6 및 R11은 화학식 IF와 관련하여 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 IF * 의 특정 화합물은 R11이 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고, R11이 탄소 상에서 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환된 것들이다. 특히, R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식 IC, ID, IE 및/또는 IF의 화합물의 한 양태에서,
R10은 H이고;
R11은 H 또는 C1-6알킬로부터 선택되며,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R13은 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9- 또는 피페리디닐-X9-로부터 선택되며,
X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합을 나타내고,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소 원자는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 (이 C1-4알킬은 임의로 플루오로에 의해 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 피페라지닐-, 피롤리디닐-, 피페리디닐- 및 모르폴리닐로부터 선택되고;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
화학식 IC, ID, IE 및/또는 IF의 화합물의 다른 양태에서,
R10은 H이고;
R11은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되며,
상기 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고,
X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R13은 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9- 또는 피페리디닐-X9-로부터 선택되고, 여기서 X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합을 나타내며,
R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴기 또는 헤테로아릴기가 -NH- 부분을 함유하는 경우 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 (이 C1-4알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 피페라지닐-, 피롤리디닐-, 피페리디닐- 및 모르폴리닐-로부터 선택되며;
R19는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
특히, 화학식 IC, ID, IE 및/또는 IF의 화합물에서,
R10은 H이고;
R11은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되며,
R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환되고,
R13은 카르복시, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐 및 카르보사이클릴-X8- (예컨대 페닐-X8-)로부터 선택되며,
X8은 직접 결합을 나타내고,
R13은 탄소 상에서 N,N-(C1-6알킬)2아미노에 의해 임의로 치환된다.
화학식 IC, ID, IE, IF, IC * , ID * , IE * 및/또는 IF * 의 화합물의 한 양태에서,
R6은 이전에 정의된 의미들 중 어느 것이든 가지며, 예를 들면 상기 (62) 내지 (74) 중 어느 것이든지에 정의된 바와 같은 의미들 중 어느 것이든 갖는다.
화학식 IC, ID, IE, IF, IC * , ID * , IE * 및/또는 IF * 의 화합물의 한 양태에서,
R6은 H, C1-6알킬 및 C2-6알키닐 (특히, H 및 C1-6알킬)로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R16은 플루오로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9-, 피페리디닐-X9- 및 모르폴리닐-X9-로부터 선택되며, 여기서 X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합을 나타내고,
R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환되며;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 (이 C1-4알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
R17은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
화학식 IC, ID, IE, IF, IC * , ID * , IE * 및/또는 IF * 의 화합물의 다른 양태에서,
R6은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X5-, 페닐-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개(적합하게는 1개 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리이고,
상기 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원-헤테로아릴 고리이며,
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 -N(R12)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬이며,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 플루오로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬-X8-, 페닐-X8-, 피리디닐-X10-, 피리미디닐-X10-, 티아졸릴-X10-, 이미다졸릴-X10-, 피라졸릴-X10-, 피페라지닐-X9-, 피롤리디닐-X9-, 피페리디닐-X9- 및 모르폴리닐-X9-로부터 선택되고, 여기서 X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합을 나타내며,
R16은 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환되고;
R18은 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 (이 C1-4알킬은 플루오로에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
R17은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, N-(C1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일로부터 선택된다.
특히, 화학식 IC, ID, IE, IF, IC * , ID * , IE * 및/또는 IF * 의 화합물에서,
R6은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환되며;
R16은 플루오로, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고, 여기서 X8, X9 및 X10은 각각 직접 결합을 나타내고,
R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 보유한다.
화학식 IC, ID, IE, IF, IC * , ID * , IE * 및/또는 IF * 의 화합물의 다른 양태에서,
R6은 이전에 정의된 의미들 중 어느 것이든 가지며, 예를 들면 상기 (62) 내지 (74) 중 어느 것이든지에 정의된 바와 같은 의미들 중 어느 것이든 갖고;
R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되며,
R11은 탄소 상에서 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환된다(특히, R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다).
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-2-아미노-5-에틸-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
(7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민; 및
(7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민
으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-2-아미노-5-에틸-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7S)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
(7S)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
(7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
(7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7-(2-메틸프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-7-벤질-8[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
메틸 {(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세테이트;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-5,7-디히드로프테리딘-6-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸설파닐-5,7-디히드로프테리딘-6-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메톡시프로필)-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메톡시프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피페라진-1-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-5-(2,2-디플루오로에틸)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-5-벤질-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-5-(사이클로프로필메틸)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-모르폴린-4-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피리딘-4-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피리딘-3-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(3-피리딘-3-일프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2-피리딘-3-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-5-벤질-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세트산;
2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세트아미드;
2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]아세트아미드;
2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]아세트아미드;
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-5,7-디히드로프테리딘-6-온
으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성의 잘 알려진 방법과 유사한 방법을 이용하여 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 신규 화합물은 본원에서 설명된 반응 및 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 하기 설명된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 대기압, 반응 온도, 실험 지속시간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제시된 반응 조건은 그 반응에 대한 조건 표준이 되도록 선택되는 것으로 해되어야 한다. 유기 합성의 기술 분야에 당업자라면, 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 작용성(functionality)이 제시된 시약 및 반응과 상용성을 가져야 한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 반응 조건과 상용성이 없는, 그러한 치환기에 대한 제한은 해당 기술 분야의 당업자에게는 명백하므로, 대안적인 방법이 이용되어야 한다.
하기 공정 중 특정 공정 동안 특정 치환기는 바람직하지 못한 반응을 방지하지 하기 위해서 보호를 필요로 할 수 있다. 화학 당업자라면, 그러한 보호가 언제 필요한지 그리고 그러한 보호기가 어떻게 적소에 배치되고 후에 제거되는지를 이해할 수 있을 것이다.
보호기의 예에 대해서는 그 주제에 관한 수 많은 일반 텍스트 중 하나, 예를 들면 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience (1991)]을 참조할 수 있다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적합한 것으로서 문헌에 설명되어 있거나 화학 당업자에게 알려져 있는 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제거할 수 있으며, 그러한 방법은 분자내 그 밖의 기의 방해를 최소화하면서 보호기의 제거를 수행하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들면 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 반응 중 일부에서 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기의 경우에 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들면 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 그 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리듐 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기는, 예를 들어, 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는, 예를 들어 카본 상의 팔라듐 위에서 수소화함으로써 또는 루이스산, 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노 기의 경우에 적합한 대안 보호기는, 예를 들면 프탈로일 기이고, 이것은 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로 처리하거나 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
히드록시 기의 경우에 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 그 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는, 예를 들면 적합한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 및 또는 암모니아로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는, 예를 들면 촉매, 예컨대 카본 상의 팔라듐 위에서 수소화함으로써 제거할 수 있다.
카르복시 기의 경우에 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화 기, 예를 들면 메틸 또는 에틸 기, 예를 들면 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해함으로써, 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들면 t-부틸 기, 예를 들면 산, 예를 들면 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써, 제거될 수 있는 t-부틸 기, 또는 예를 들면 벤질 기, 예를 들면 촉매, 예컨대 카본 상의 팔라듐 위에서 수소화함으로써, 제거될 수 있는 벤질 기이다.
수지도 보호기로서 사용할 수 있다.
보호기는 화학 기술 분야에서 잘 알려진 통상적인 기법을 이용하여 합성에서 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는, 예를 들면 WO 04/076454, WO 03/020722, WO 04/076454 및 WO 03/020722에 설명되어 있는 바와 같이, 화학적으로 관련된 화합물 및 중간체의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 공정으로 제조할 수 있다. 그러한 공정은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제조하는데 사용되는 경우, 본 발명의 추가 특징으로서 제공되며, 후술하는 대표적인 실시예에 의해 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻어질 수 있다[예를 들면, 문헌(Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March)을 참조할 수 있다). 그러한 출발 물질의 제조는 후술하는 비제한적인 실시예 내에 설명되어 있다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술에 속하는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 다음과 같이 공정 (a) 내지 (g)(여기서, 변수는 달리 특정되어 있지 않는 한 상기 정의된 바와 같음)에 의해 제조될 수 있다는 점을 제공한다.
공정 (a)
A가 CR10R11이고 R4 및 R5가 함께 옥소를 형성한 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 적합한 환원제의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물의 환원 및 고리화:
Figure 112009053939710-PCT00025
[상기 식 중, R1, R2, R3, R7, R10, R11 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 이전에 정의된 바와 같으며, Pg1은 적합한 카르복시 보호기임]; 또는
공정 (b)
R6이 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, R6이 H인 화학식 I 의 화합물과 화학식 R6-OH의 알콜과의 커플링; 또는
공정 (c)
R4 및 R5가 둘다 수소인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 I'를 갖는 화학식 I의 화합물의 환원: 또는
Figure 112009053939710-PCT00026
[상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7, A 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 이전에 정의된 바와 같음]
공정 (d)
화학식 I의 화합물에서 A가 CHR11이고 여기서 R11이 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 탄소-연결 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 III의 화합물에 의한 하기 화학식 I"의 화합물의 탈보호 및 알킬화: 또는
Figure 112009053939710-PCT00027
Figure 112009053939710-PCT00028
[상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7, R11 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하는, 이전에 정의된 바와 같고, Lg3은 치환가능한 기 임]
공정 (e)
하기 화학식 IV의 화합물의 아미노화: 또는
Figure 112009053939710-PCT00029
[상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 이전에 정의된 바와 같고, Lg4는 치환가능한 기임]
공정 (f)
화학식 I의 화합물에서 A가 CHR11이고 R11이 카르복시 기에 의해 치환된 C1-6알킬 기인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 I'''의 화합물의 가수분해: 또는
Figure 112009053939710-PCT00030
[상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 이전에 정의된 바와 같고, R28은 C1-6알킬 기임]
공정 (g)
화학식 I의 화합물에서 A가 CHR11이고 R11이 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일 기에 의해 치환된 C1-6알킬 기인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 I''''의 화합물(또는 이의 적합한 염)과 암모니아 또는 N-(C1-6알킬)아미노 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노 기와의 커플링:
Figure 112009053939710-PCT00031
[상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 이전에 정의된 바와 같음]
그리고, 이후에 필요한 경우 (임의의 순서로)
(i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 공정:
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정: 및
(iii) 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 공정.
상기 반응들에 대한 특정 조건들은 다음과 같다.
공정 (a)에 대한 반응 조건
Pg1은 적합한 카르복시 보호기, 예를 들면 C1-6알킬, 예컨대 메틸이다.
화학식 II의 화합물에서 니트로 기의 환원은 적합한 환원제, 예를 들면 전이 금속, 예컨대 철의 존재 하에, 적합한 산의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 적합한 산은 무기산(mineral acid), 예컨대 염산 또는 황산 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 포름산을 포함한다. 중성 pH 조건 하에 사용될 수 있는 다른 적합한 환원제는 아연, 이요오드화사마륨(samarium-di-iodide) 및 3가 티탄을 포함한다. 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 알콜 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이중극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴의 존재 하에서 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 일정 범위의 온도에서, 예를 들면 0℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서, 용이하게는 주위 온도 내지 80℃ 범위의 온도에서, 또는 바람직하게는 사용시 용매의 환류 온도 또는 그 부근에서 수행하는 것이 용이하다.
상기 반응은 형성된 화학식 II의 화합물의 아미노 유도체의 동일계(in-situ) 고리화를 부여함으로써 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 용이하다.
공정 (a)에 대한 출발 물질의 제조
화학식 II의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이, 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다:
반응식 1
Figure 112009053939710-PCT00032
상기 식 중, R1, R2, R3, R7, R10, R11 및 p는, 필요한 경우, 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 이전에 정의된 바와 같고, Pg1은 적합한 카르복시 보호기, 예컨대 C1-6알킬(예를 들면, 메틸) 또는 벤질이며, Lg, Lg1 및 Lg2는 적합한 치환가능한 기이다.
Lg은, 예를 들면 할로, 예컨대 클로로이다. Lg1 및 Lg2 로 표현된 적합한 치환가능한 기는, 예를 들면 할로 (특히, 클로로), 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기를 포함한다. Lg1 및 Lg2에 대한 특정 치환가능한 기는 클로로이다.
반응식 1에 적합한 반응 조건은 유사 화합물의 제조의 경우에 잘 알려져 있고, 본원에 설명된 실시예에 예시되어 있다.
화학식 IIa 및 IIb의 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
공정 (b)에 대한 반응 조건
커플링 반응은 문헌 [Hughes, D. L. et.al. Org. Prep. (1996), 28, 127-164]에 설명된 바와 같이 미츠우노부 조건 하에 수행하는 것이 적합하다. 예를 들어, 반응은 친핵성 활성화제, 예를 들면 인계(phosphorous based) 활성화제, 예컨대 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 또는 시아노메틸렌트리부틸포스포란 등과의 조합으로 적합한 친전자성 활성화제, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP) 또는 4,7-디메틸-3,5,7-헥사히드로-1,2,4,7-테트라조신-3,8-디온(DHTD)의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매 또는 아세토니트릴과 같은 비극성 용매의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 반응은 일정 범위의 온도에서, 예를 들면 실온 이하 내지 용매의 비점과 같은 고온에서, 용이하게는 주위 온도 및 그 부근에서 수행하는 것이 용이하다.
포스핀 커플링 시약은 고체 지지체 상에 임의로 부동태화되어 있다.
공정 (c)에 대한 반응 조건
반응은 적합한 환원제, 예컨대 보란-THF 착물의 존재 하에 수행한다. 반응은 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 적합하다. 반응은 고온에서, 예를 들면 환류 조건 하에서 수행하는 것이 용이하다.
공정 (d)에 대한 반응 조건
Lg3에 의해 표현된 적합한 치환가능한 기는 예를 들면 할로 예컨대 브로모 또는 요오도를 포함한다.
화학식 I'의 화합물의 탈보호는 화학식 I'의 화합물의 알칼리 금속 엔올레이트, 예를 들면 리튬 또는 칼륨 엔올레이트의 형성에 의해 달성할 수 있다.
반응은 적합한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 디스알라지드, 예컨대 나트륨 헥사메틸디스알라지드 또는 유기리튬 시약, 예컨대 N-부틸-리튬 또는 메틸-리튬의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다.
반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 또는 이중극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 또는 디메틸설폭사이드의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다.
반응은 -80℃ 내지 30℃의 온도에서, 용이하게는 -78℃에서 수행하는 것이 용이하다.
탈보호 및 R11-Lg3와의 반응에 적합한 반응 조건은 문헌에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 [Bull et.al., Tetrahedron (2006), 62(33), 7911-25; 또는 Viso et.al., Journal of Organic Chemistry (2006), 71(4), 1442-48]에 설명되어 있는 바와 같이 공지되어 있다.
공정 (e)에 대한 반응 조건
Lg4는 적합한 치환가능한 기, 예를 들면 할로(특히, 클로로), 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 또는 기, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄설포닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 특정의 치환가능한 기 Lg4는 클로로이다.
반응은 염기, 산 또는 전이금속 촉매의 존재 하에 수행하는 것이 용이하며, 특정 조건은 염기의 존재 하에 Lg4의 치환이다.
아미노화 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 알콜 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이중극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 특정 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산이다.
반응은 일정 범위의 온도에서, 예를 들면 0℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서, 특히 주위 온도 내지 80℃ 범위의 온도에서, 또는 보다 특히 사용시 용매의 환류 온도 또는 그 부근에서 수행하는 것이 용이하다.
아미노화 반응은 암모니아 또는 암모니아의 잠재적 형태, 예컨대 벤질아민 또는 히드라진 유도체를 사용하여 수행하는 것이 용이하다. 아미노화는 적합한 전이 금속 촉매의 존재 하에 암모니아의 잠재적 공급원을 사용하여 수행하는 것이 용이하다. 예를 들면, 벤조페논이민이 팔라듐 촉매의 존재 하에 암모니아의 잠재적 공급원으로서 사용될 수 있다. 암모니아의 잠재적 공급원이 사용되는 경우, 아미노 기는 예를 들면 산, 예컨대 트리플루오로설폰산, 염산 또는 황산에 의한 치환 반응 후에 유리된다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 잠재적 아미노 작용성의 유리(liberation)는 수성 산의 사용을 필요로 할 수 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 적합한 수성 산은, 예를 들면 염산 또는 유기산, 예컨대 아세트산을 포함한다. 또한, 반응 동안 원하는 수준으로 pH를 유지하기 위해서는 버퍼를 사용할 수 있다. 특히, 아미노화는 암모니아를 사용하는데, 그 암모니아는 적합한 용매, 예컨대 물 또는 메탄올에 용이하게 용해될 수 있다.
공정 (f)에 대한 반응 조건
가수분해 반응은 적합한 수성 염기 또는 적합한 수성 산의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 적합한 수성 염기는 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함한다. 적합한 수성 산은 수성 황산을 포함한다.
가수분해 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 물, 에스테르 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 예를 들면, 적합한 용매는 물과 테트라히드로푸란의 혼합물일 수 있다. 반응은 일정 범위의 온도에서, 예를 들면 0℃ 내지 100℃, 용이하게는 주위 온도에서 수행하는 것이 용이하다.
공정 (g)에 대한 반응 조건
화학식 I'''의 화합물과 N-(C1-6알킬)아미노 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노 기와의 커플링의 경우, 반응은 공정 (b)에 대하여 상기 정의된 것들과 유사한 조건을 사용하여 수행하는 것이 용이하다.
화학식 I'''의 화합물과 암모니아의 커플링의 경우, 반응은 적합한 커플링제의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 적합한 커플링제는, 예를 들면 적합한 펩티드 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU) 또는 카르보디이미드, 예컨대 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)이다. 반응은 적합한 염기의 존재 하에 수행할 수 있는 것이 용이하다. 적합한 염기는, 예를 들면 유기 아민 염기, 에컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다.
반응은 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 에테르, 에컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 이중극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭사이드의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 반응은 일정 범위의 온도에서, 예를 들면 0℃ 내지 120℃에서, 특히 주위 온도 또는 그 부근에서 수행하는 것이 용이하다. 이 반응은 또한 적합한 가열 장치, 예컨대 마이크로파 가열기를 사용하여 밀봉된 용기에서 반응물을 가열함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기 중 특정한 것은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나, 또는 상기 언급된 공정을 수행하기 전에 또는 수행한 직후에 통상적인 작용기 변형에 의해 발생되며, 그 자체로는 본 발명의 공정 양태에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 그러한 반응 및 변형은, 예를 들면 방향족 치환 반응, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화의 수단에 의한 치환기의 도입을 포함한다. 그러한 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 기술 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정한 예는 진한(concentrated) 질산을 사용하는 니트로 기의 도입, 예를 들면 프리델 크라프츠 조건 하에 아실 할라이드 및 루이스 산(예컨대, 삼염화알루미늄)를 사용하는 아실 기의 도입, 프리델-크라프츠 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스 산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬 기의 도입, 및 할로게노 기의 도입을 포함한다. 변형의 특정한 예는, 예를 들면 니켈 촉매에 의한 접촉 수소화를 이용하거나 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철에 의한 처리를 이용하는 니트로 기에서 아미노 기로의 환원, 알킬티오에서 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 산 또는 염기 부가 염이 필요한 경우, 그것은 예를 들면 통상적인 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 산 또는 염기와 반응시킨 후, 필요한 염은 화학식 I의 화합물을 함유하는 용액을 과포화시킴으로써 그 용액으로부터 침전시킬 수 있다. 과포화는 잘 알려진 기법을 이용하여 달성할 수 있으며, 예를 들면 용액을 냉각시킴으로써, 증발로 용매를 제거함으로써, 또는 적합한 반용매를 첨가하여 염을 침전시킴으로써 달성할 수 있다.
그 침전 동안 화학식 I의 화합물의 분리를 용이하게 하기 위해서, 그 화합물은 약학적으로 허용가능한 염이 아닌 염의 형태로 제조할 수 있다. 이어서, 그 형성된 염은 통상적인 기법으로 변형하여 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있다. 그러한 염 변형 기법은 잘 알려져 있으며, 예를 들면 이온 교환 기법 또는 상기 설명된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 카운터 이온의 존재 하에 용액으로부터 화합물의 재침전, 예를 들면 적합한 약학적으로 허용가능한 산의 존재 하에 재침전을 실시하여 화학식 I의 화합물의 필요한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 생성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 입체이성체는 통상적인 기법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용하여 분리할 수 있다. 거울상 이성체는 라세미체의 분리에 의해, 예를 들면 분별 결정, 분할 또는 HPLC에 의해 단리할 수 있다. 부분입체 이성체는 부분입체 이성체의 상이한 물리적 특성에 기인한 분리에 의해, 예를 들면 분별 결정, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리할 수 있다. 대안으로, 특정한 입체 이성체는, 키랄 시약을 사용하여, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않은 조건 하에 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 유도화에 의해 제조할 수 있다. 특정한 입체 이성체가 단리되는 경우, 그것은 다른 입체 이성체를 실질적으로 함유하지 않도록, 예를 들면 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 보다 특히 5 중량% 미만을 함유하도록 단리되는 것이 적합하다.
상기 및 이후 합성 부분에서, 표현 "불활성 용매"는 원하는 생성물의 수율에 불리하게 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 언급한 것이다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 대안에서 그리고 일부 경우에서 보다 용이한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해서, 이전에 언급된 개별 공정 단계는 상이한 순서로 수행할 수 있고/수행할 수 있거나, 개별 반응은 전체 경로에서 상이한 단계로 수행할 수 있다(즉, 화학 전환은 이전 특정 반응과 관련된 것들과 상이한 중간체에 대하여 수행할 수 있다).
생물학적 활성
하기 측정검사(assay)는 HSP90 억제제로서 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는데 이용할 수 있다.
시험(a) 시험관내 결합 측정검사
시험 (a)는 HSP90α의 ATP 포켓에 결합하는 화합물의 성능을 측정한다. E.coli에 발현된 6His 태깅된 HSP90α 단백질(아미노산 2-732)을 정제하여 -80℃에서 부분표본(aliquot)으로 저장하였다. 측정검사 측정은 20mM HEPES pH 7.4, 50mM KCl, 20mM NaHMoO4, 0.01% Nonidet P40, 2mM DTT 및 0.1mg/ml BSA를 포함하는 측정검사용 버퍼 중에서 수행하였다. DMSO 중에 현탁을 수행한 후, FP 프로브 3-[[5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)2H-피라졸-3-카르보닐]아미노]프로필-Cy3B-아미드; 14-(2-{[3-({[3-(5-에틸-2,4-디히드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-16,16,18,18-테트라메틸-2-설포-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타히드로벤조[2'',3'']인돌리지노[8'',7'':5',6']피라노[3',2':3,4]피리도[1,2-a]인돌-5-이움)을 희석하여 측정검사용 버퍼 중의 5nM의 최종 농도로 만들었다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 희석하여 제조함으로써 적당한 용량 범위를 얻었고, 6X 농축물로서 384개 웰 측정검사용 평판 내로 분배하였다. 재조합 HSP90α을 첨가하여 최종 측정검사용 농도 1μg/ml로 만든 후 바로, FP 프로브를 첨가하고, 평판을 실온에서 1 내지 4 시간 동안 배양하였다. 최종 DMSO 농도는 18 μL의 전체 측정검사용 부피 중의 1%였다. 형광성 편광 측정은 530nm의 여기 파장 및 590nm의 방출 파장을 사용하는 테칸 울트라(Tecan Ultra) 평판 판독기를 사용하여 수행하였다. 밀리편광(Millipolarisation: mP) 값은 Xfluor 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
측정검사용 프로브
시험 (a)에서 측정검사용 프로브로서 사용된 3-[[5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)2H-피라졸-3-카르보닐]아미노]프로필-Cy3B-아미드; 14-(2-{[3-({[3-(5-에틸-2,4-디히드록시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-16,16,18,18-테트라메틸-2-설포-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타히드로벤조[2'',3'']인돌리조[8'',7'':5',6']피라노[3',2':3,4]피리도[1,2-a]인돌-5-이움은 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009053939710-PCT00033
측정검사용 프로브
1ml 무수 DMF 중의 피라노[3'',2'':3,4;5'',6'':3',4']디피리도[1,2-a:1',2'-a']디인돌-5-이움, 2-[2-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-2-옥소에틸]-6,7,9,10,16,18-헥사히드로-16,16,18,18-테트라메틸-14-설포-, 분자내 염(inner salt)[(9CI) CAS No: 228272-52-4 (Cy 3B NHS Ester라고 칭하기도 함)] (5 mg)의 차가운 용액(0℃)을 무수 DMF 2 ml 중의 N-(3-아미노프로필)-5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2H-피라졸-3-카르복스아미드(4 mg) 및 무수 N,N-디이소프로필에틸아민 (7 μL)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 추가 14 시간 동안 교반하였다.
생성물은 선행 후처리 없이 반응 혼합물로부터 역상 HPLC에 의해 직접 단리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 조합하고, 30℃를 초과하지 않는 온도에서 감압 하에 증발시켰다. 정제 조건: Waters XTerra(등록상표) C18 50x10mm HPLC Column, 5 마이크론 입자 크기, 유속 3.5 ml/min, 구배 30%-55%B 10 분(A=10% NH3/H2O; B=100% CH3CN). 질량 스펙트럼 (M+H+) 953, 체류 시간 1.89. (대안적인 조건에 대해서는 문헌 (Moulick et.al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16, 4515-18))을 참조할 수 있다].
N-(3-아미노프로필)-5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2H-피라졸-3-캬르복스아미드 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
1-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-2-(4-메톡시페닐)에탄온의 제조:
4-에틸벤젠-1,3-디올(17.5 g, 159 mmol) 및 4-메톡시페닐아세트산(26.4 g, 159 mmol)을 보론 트리플루오라이드 디에테레이트 용액(100.7 ml, 795 mmol)과 함께 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 냉각한 후, 10% 수성 아세트산나트륨의 교반 용액(1L)에 첨가하였다. 이어서, 그 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 최소량의 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 상에 예비 흡수시켰다. 초기 정제의 경우, 미정제 물질은 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5 내지 90/10)의 점차적인 극성 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 2개의 군으로 나누고, 진공 하에 증발시켜 고체를 생성하고, 이것을 추가 정제 단계에서 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 표제 화합물은 조합된 가장 순수한 분획(10.78 g, 26.2%), 보다 덜 순수한 분획(7.56 g, 18.4%) 및 이소헥산/디에틸에테르로 새롭게 분쇄하여 표제 화합물을 생성하는 조합한 증발된 모액(mother liquor)(6.32 g, 15.4%)으로부터 회백색 고체로서 변하는 순도의 3개 부분으로 얻었다. 1 H NMR 스펙트럼(가장 순수한 고체): δH(300 MHz, CDCl3) 1.22 (3H t, J= 7.5 Hz), 1.63 (1H, s), 2.57 (2H q, J= 7.5 Hz), 3.79 (3H, s), 4.16 (2H d, J= 3.0 Hz), 5.52 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.85 - 6.90 (2H, m), 7.16 - 7.21 (2H, m), 7.59 (1H, s), 12.51 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H-) 258.20.
메틸 6-에틸-7-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-크로멘-2-카르복실레이트의 제조:
1-(2,4-디히드록시페닐)-2-(4-히드록시페닐)에탄온 (18.16 g, 63.42 mmol)을 무수 피리딘 (100ml)에 용해시켰다. 이 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로옥스아세테이트 (17.5 ml, 190.27 mmol)을 15 분간에 걸쳐 적가하여 강력하게 교반된 용액으로 만들었다. 즉시 침전물이 형성되었다. 그 형성된 현탁액을 0℃에서 추가 4 시간 동안 교반한 후, 냉장고에 밤새 넣어 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 모든 휘발성 성분들을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 현탁시키고, 1N 수성 염산 용액, 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. LC/MS 분석에 의해 나타난 바에 의하면, 축합 반응은 부분적으로만 완료되었다. 축합 반응을 완료하기 위해서는, 미정제 물질을 메탄올(400 ml) 중에 용해시키고, 2N 염산(100 ml)을 첨가한 후, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 고온 유지하면서 여과하여 회백색 고체(13.6 g)로서 표준 생성물을 생성하고, 그 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼: (M+H+) 355.28, (M+H-) 353.08.
6-에틸-7-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-크로멘-2-카르복실산의 제조:
메틸 6-에틸-7-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-크로멘-2-카르복실레이트(13.6 g, 41.73 mmol)를 아세톤 (200 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 수산화나트륨의 2N 수성 용액 (62.59 ml, 125.19 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 형성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료시킨 후, 혼합물을 냉각 하에 진한 염산으로 산성 처리하여 pH 2.5로 만들었다. 용액으로부터 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하며, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 회백색 고체 (11.2 g 정량)로서 표준 생성물을 산출하였다. 그 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 질량 스펙트럼: (M+H+) 341.25, (M+H-) 339.19.
5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2H-피라졸-3-카르복실산의 제조 :
6-에틸-7-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-크로멘-2-카르복실산 (13.6 g, 41.73 mmol) 및 히드라진 1수화물 (6.1 ml, 125.19 mmol)을 실온에서 에탄올 (200 ml) 중에 현탁시켰다. 이어서, 그 혼합물을 70℃로 서서히 가열하고 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 모든 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 그 잔류물을 물(1 L)과 에틸 아세테이트 (1.4 L) 사이에 분배시켰다. 이어서, 수상을 분리하였다. 유기상은 일부 생성물을 산출하였다. 나머지 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 500 ml)로 수상으로부터 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 증발 건조시켜 원하는 생성물의 추가 분량을 결과로 얻었다. 조합된 단리 생성물 부분은 담갈색 고체 6.99 g (51%)을 산출하였다. 1 H NMR 스펙트럼: δH(400 MHz, DMSO-6d) 0.84 (3H t, J= 7.5 Hz), 2.23 (2H q, J= 7.5 Hz), 3.38 (1H s, br), 3.74 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.85 (2H d, J= 8.7 Hz), 7.13 (2H d, J= 8.7 Hz), 9.3 (1H s, br), 9.4 (1H s, br), 12.8 (1H s, br); 질량 스펙트럼: (M+H+) 355.04, (M+H-) 353.09.
tert-부틸 N-[3-[[5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)2H-피라졸-3-카르보닐]아미노]프로필]카르바메이트의 제조:
HOBT (572 mg, 4.2 mmol), NMM (1.55 ml, 14.1 mmol) 및 EDAC.HCl (820 mg, 4.3 mmol)를 0℃에서 연속적으로 무수 DCM 40 ml 중의 5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2H-피라졸-3-카르복실산 (500 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DCM 5 ml 중의 N-BOC-1,3-디아미노프로판 (740 mg, 4.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% w/v 수성 시트르산 용액 50 ml, 20% 수성 KHCO3 용액 50 ml 및 증류수 50 ml로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 물질은 DCM 중의 5% 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 ISCO Companion(상표명)을 사용하여 40g RediSep(상표명)노말 상 실리카 카트리지 상에서 자동화 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 조합하고, 감압 하에 증발시켜 백색 고체 (450 mg, 63%)로서 표제 화합물을 생성하였다. 1 H NMR 스펙트럼: δH(400 MHz, DMSO-d6) 0.90 (3H t, J= 7.5 Hz), 1.38 (9H, s), 1.56 (2H t, J= 6.9 Hz), 2.28 (2H q, J= 7.4 Hz), 2.95 (2H d, J= 6.1 Hz), 3.15 - 3.20 (2H, m), 3.72 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.57 (2H, s), 6.72 (1H, s br), 6.78 (2H d, J= 7.3 Hz), 7.12 - 7.14 (2H, m), 7.92 - 8.02 (1H, m br), 9.28 - 9.35 (2H, m), 12.89 (1H, s, br); 질량 스펙트럼: (M+H+) 511.12; (M-H+) 509.2, (M-tBu) 455.08, (M-BOC) 411.09.
N-(3-아미노프로필)-5-(5-에틸-2,4-디히드록시- 페닐 )-4-(4- 메톡시페닐 )-2H-피라졸-3- 카르복스아미드의 제조:
tert-부틸 N-[3-[[5-(5-에틸-2,4-디히드록시-페닐)-4-(4-메톡시페닐)2H-피라졸-3-카르보닐]아미노]프로필]카르바메이트 (350 mg)을 무수 메탄올 15 ml 중의 용액으로서 실온에서 디옥신 중의 4M HCl 용액 (15 ml)에 첨가하였다. 이 형성된 용액을 50℃로 2 시간 동안 가온하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 20 g SCX-2 카트리지에 적재하였다. 그 카트리지를 메탄올로 세척한 후, 생성물을 메탄올과 7N 암모니아의 혼합물로 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 조합하고, 진공 하에 증발시켜 담갈색 고체 (326 mg)를 생성하였다. 이어서, 그 물질은 무수 디-에틸에테르 (50 mg)로 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 이 형성된 물질을 여과하여 건조시키고, 담갈색 고체 (274 mg, 83%)인 표제 화합물로서 확인하였다. 1 H NMR 스펙트럼: (400.132 MHz, d6-DMSO) δ 0.89 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.77 (2H, m), 2.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (2H, m), 3.26 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.72 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz,), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, s br), 8.20 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.40 (1H, s br); 질량 스펙트럼: (M+H+) 411.30; (M-H+) 409.27.
시험 (b) 세포 측정검사
Her2 및 안드로겐 수용체 둘다의 HSP90 매개된 조절은 잘 문서화되어 있고, HSP90 억제를 측정하는 측정검사는 문헌에 설명되어 있다. SKBr3 유방 세포주에서 Her2 하향 조절은 HSP90 억제제에 대한 노출 후에 ELISA 또는 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 모니터링할 수 있다 (Huezo et al, Chemistry and Biology, 2003, 10, 629-634). 대안으로는 형광적으로 표지화된 항체를 사용하여 평판 판독기에 의한 Her2 수준을 검출할 수 있다. 전립선 세포주, 예를 들면 LNCaP, CWR22에서, 항체 검출에 의해 측정된 바와 같이, HSP90 억제제에 의한 안드로겐 수용체 수준의 감소는 또한 세포 활성을 측정하는데 이용할 수 있다 (Solit et al, Clin. Can. Res., 2002, 8, 986-993).
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 예상되는 바와 같이 구조 변화에 따라 달라지긴 하지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 보유한 활성은 예를 들면 하기의 시험 (a) 또는 시험 (b) 중 하나 이상에서 제시된 하기 농도 또는 용량에서 입증될 수 있다:
시험 (a): 200μM 미만의 IC50 , 일반적으로 예를 들면 10nM 내지 150μM (예컨대 10nM 내지 100 μM) 범위의 IC50. 바람직한 화합물은 5μM 미만, 보다 바람직하게는 1μM 미만의 .IC50을 지닌 것들이다.
시험 (b): 예를 들면, 0.1nM 내지 10 μM 범위의 IC50.
예를 들면, 하기 표의 화합물에 대한 활성은 시험 (a)에서 관찰되었다:
Figure 112009053939710-PCT00034
상기 표에서 데이타는 시험관내 결합 측정검사 (a)와 관련하여 상기 설명되어 있는 바와 같이 실질적인 임의의 측정검사에서 발생되었다. 상기 표에 제시된 화합물 중 일부는 그 측정검사에서 1회 이상 시험하였다. 이들 화합물의 경우, 제시된 IC50 값은 측정된 IC50 값의 기하 평균이다. 그러므로, 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 인용된 IC50 값은 절대치가 아니며, IC50 값의 추가 측정은 결과적으로 상이한 평균 IC50 값을 초래할 수 있다.
실시예 5 및 6.1의 화합물은 효소 측정검사, 시험 (a)에서 낮은 활성을 나타내었다. 따라서, 이들 화합물은 바람직한 화합물이 아니다. 따라서, 한 실시양태에서는, 실시예 5 및 6.1의 화합물인 ((7S)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민 및 (7S)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민)이 배제된다.
약학 조성물
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은, 이전에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 용도에 적합한 형태(예를 들면, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도에 적합한 형태(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입(inhalation)에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 미분 분말 또는 액상 에어로졸로서), 통기(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들면, 미분 분말로서) 또는 비경구 용도에 적합한 형태 (예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약용 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투약용 좌제로서)로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 해당 기술 분야에 잘 알려진, 통상적인 약학 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구 용도에 의도된 화합물은 예를 들면 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제 중 하나 이상을 함유할 수 있다.
감염의 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 유효량은 온혈 동물에서, 특히 인간에서 감염의 징후를 징후적으로 경감시키거나, 감염의 진행을 지연시키거나 또는 감염의 징후를 지닌 환자에서 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.
1 이상의 부형제와 배합되어 단일 제형(dosage form)을 생성하는 활성 성분의 양은 치료 중인 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 반드시 달라진다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 제제는 일반적으로 총 조성물의 약 5 중량% 내지 95 중량%로 변할 수 있는 적합한 통상적인 양의 부형제와 배합된, 예를 들면 0.5 mg 내지 0.5 g (보다 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들면 1 내지 30 mg)의 활성제를 함유한다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적에 대한 용량의 크기는, 의학의 잘 알려진 기본 원리에 따라, 증상의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 반드시 달라진다.
치료적 또는 예방적 목적에 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 상기 화합물은 일반적으로 일정 범위, 예를 들면 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중의 1일 용량이, 필요하다면, 분할된 용량으로, 복용되도록 투여된다. 일반적으로는 비경구 경로가 이용되는 경우 보다 적은 용량이 투여된다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 일정 범위, 예를 들면 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중의 용량이 일반적으로 사용된다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 일정 범위, 예를 들면 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 용량이 사용된다. 그러나, 경구 투여는 특히 정제 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 단위 제형은 본 발명의 화합물을 약 0.5 mg 내지 0.5 g을 함유한다.
본 발명의 화합물은, 다른 것들 중에서도 특히, HSP90 억제 특성으로부터 기인되는 항암 특성과 같은 항-혈관형성 특성을 보유할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 HSP90에 의해 단독 매개되거나 부분 매개된 질환 또는 의학 증상의 치료에서 유용할 것으로 기대된다. 즉, 그 화합물은 HSP90 억제 효과 생성의 치료가 필요한 환자에서 그러한 억제 효과를 생성하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HSP90의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 HSP90의 억제에 의해 단독 매개되거나 부분 매개된, 항-혈관형성 및/또는 항증식 및/또는 항침윤 효과 및/또는 아포톱시스 및/또는 세포 주기 정지 효과의 수단에 의해 항-종양 효과를 생성하게 하는데 사용할 수 있다. 특히, 본 발명은, 예를 들어 혈관형성성, 증식, 세포 주기 조절, 침윤 및 그 밖에 관련된 신호 전달 단계에 연루되어 있는 HSP90의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 건선, 양성 전립성 비대증(BPH) 및 암을 비롯한 과다증식 증애의 치료에서, 특히 HSP90 민감성 암의 치료에서, 항증식 효과 및/또는 항침윤 및/또는 항혈관형성 효과 및/또는 프로아포톱시스 효과를 제공함으로써 유용할 것으로 기대된다. 그러한 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 영향을 미칠 수 있으며, 비고형 종양, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종, 및 또한 고형 종양, 예컨대 식도 암, 간세포 암, 췌장 암, 자궁경부 암, 유윙 종양, 신경세포아종, 카포시 육종, 난소 암, 자궁내막 암, 자궁 암, 외음부 암, 유방 암, 결장직장 암, 전립선 암, 방광 암, 흑색종, 폐 암 - 비 소세포 폐 암 (NSCLC), 및 소세포 폐 암 (SCLC), 위 암, 두경부 암, 신장 암, 담관 암, 골 암, 신경원 암(neuronal cancer), 고환 암, 특히 난소 암, 유방 암, 결장직장 암, 전립선 암 및 폐 암 - NSCLC 및 SCLC를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 병원성 혈관형성의 치료에서, 예를 들면 이전에 정의된 바와 같은 암 및 부적합하거나 병원성인 혈관형성이 일어나는 기타 질환, 예컨대 당뇨병성 망막증의 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 HSP90이 연루되어 있는 기타 증상, 예를 들면 염증성 질환, 감염, 자가 면역 장애, 졸중(stroke), 허혈, 심장 장애, 신경학적 장애 및 대사 질환, 예컨대 다발성 경화증, 루퍼스, 류마티스성 관절염 및 과민성 장 증후군(CJD), 헌팅톤병 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 그 화합물은 또한 화학요법 유도된 독성에 대한 정상 세포의 보호에 유용할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 예를 들면 고형 종양을 비롯한 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 신생물성 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐 (소세포 폐 암, 비소세포 폐 암 및 기관지폐포 암을 포함함), 결장, 직장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암(암종) 뿐만 아니라 CLL 및 CML을 비롯한 백혈병 및 림프종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 및 악성 뇌종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 병리학적 혈관형성 질환, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 졸중, 허혈, 심장 장애, 신경학적 장애 및 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HSP90 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 예를 들면 고형 종양을 비롯한 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 신생물성 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐 (소세포 폐 암, 비소세포 폐 암 및 기관지폐포 암을 포함함), 결장, 직장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암(암종) 뿐만 아니라 CLL 및 CML을 비롯한 백혈병 및 림프종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 기타 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 및 악성 뇌종양의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 병리학적 혈관형성 질환, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 졸중, 허혈, 심장 장애, 신경학적 장애 및 대사 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HSP90 활성의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 인간에서 HSP90 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 병리학적 혈관형성 질환, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 졸중, 허혈, 심장 장애, 신경학적 장애 및 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 병원성 혈관형성의 억제 방법으로서, 상기 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 HSP90의 억제 방법으로서, 그러한 억제가 필요한 동물 또는 인간에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 HSP90에 의해 단독 또는 부분 매개된 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 억제가 필요한 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법으로서, 상기 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료 방법으로서, 그러한 치료가 필요한 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 신생물성 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐 (소세포 폐 암, 비소세포 폐 암 및 기관지폐포 암을 포함함), 결장, 직장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암(암종) 뿐만 아니라 CLL 및 CML을 비롯한 백혈병 및 림프종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 기타 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 및 악성 뇌종양을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법으로서, 그러한 치료가 필요한 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 병리학적 혈관형성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법으로서, 상기 동물 또는 인간에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
조합 요법
이전에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에도, 통상적인 외과술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용된 바와 같은 기타 항증식성/항신생물성 약물들 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제(예를 들면, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들면, 젬시타빈 및 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드, 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포성장 억제제(cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항약 또는 LHRH 작용약(예를 들면, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 항침윤제[예를 들면, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606)과 같은 c-Src 키나제 부류 억제제, 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 그러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들면, 항-erbB2 항체 트라투주맙[헤르셉틴(Herceptin)™] 및 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙[에르비툭스, C225], 및 문헌 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체를 포함하고; 그러한 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 상피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들면, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(엘로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙), 간세포 성장 인자 부류의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107), 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파닙(R115777) 및 로나파닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제, 오로라 키나제 억제제(예를 들면, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함한다;
(v) 항혈관형성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들[예를 들면, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[아바스틴(Avastin)™] 및 예를 들면, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 기타 기작에 의해 작용하는 화합물(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 내피 수용체 길항약, 예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스(antisense) 요법, 예를 들면 상기 열거된 표적에 대해 지정된 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(ix) 유전자 요법 접근법, 예를 들면 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법, 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(유전자-지정 효소 프로드러그 요법) 접근법, 및 다중-약물 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내인성을 증가시키는 접근법을 포함함; 및
(x) 면역요법 접근법, 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성, 예컨대 형질감염을 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자로 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키는 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-유전자형 항체를 사용하는 접근법을 포함함.
그러한 병용 치료는 치료의 개별 성분들을 동시적, 순차적 및 개별적 투약함으로써 달성될 수 있다. 그러한 조합 생성물은 이전에 설명된 용량 범위 내에 속하는 본 발명의 화합물 및 승인된 용량 범위에 속하는 기타 약학적으로 허용가능한 제제를 사용한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 암의 병용 치료를 위한 이전에 정의된 바와 같은 추가 항암제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 암을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법으로서, 상기 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 이전에 정의된 바와 같은 추가의 항종양제와 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 암의 치료에서 이전에 정의된 바와 같은 추가의 항종양제와 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 또는 N-옥사이드를 제공한다.
화학식 I의 화합물이 온혈 동물 (인간을 비롯한)에서 사용하기 위한 치료적 제제로서 주로 유효하긴 하지만, 그 화합물은 또한 HSP90 효과를 억제하는데 필요로 할때는 언제나 유용할 수 있다. 따라서, 그 화합물은 새로운 생물학적 시험의 개발에서 그리고 새로운 약리학적 제제의 연구에서 사용하기 위한 약리학적 표준물질로서 유용한다.
이하, 본 발명은 다음의 실시예에서 예시되며, 그 실시예에서는 일반적으로 다음과 같이 수행하였다:
(i) 조작은 달리 언급되어 있지 않는 한 주위 온도, 즉 17 내지 25℃ 범위의 온도에서, 그리고 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤의 대기 하에 수행하였다.
(ii) 일반적으로, 반응 과정은 박막 크로마토그래피(TLC) 및/또는 분석 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 추적하였고, 주어진 반응 시간은 꼭 달성가능한 최소치일 필요가 없다.
(iii) 필요한 경우, 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조시켰고, 후처리(work-up) 절차는 전형적인 층 분리 기법을 이용하여 수행하였으며, 증발은 진 공 중에서 또는 Genevac HT-4/EZ-2에서 회전 증발식에 의해 수행하였다.
(iv) 수율은, 존재하는 경우, 꼭 달성가능한 최고치일 필요가 없고, 필요한 경우, 반응은 보다 많은 양의 생성물이 필요하다면 반복할 수 있다.
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였고, 전자 분무 질량 스펙트럼 데이타는 양성 및 음성 이온 데이타를 취득하는 Waters ZMD 또는 Water ZQ LC/질량 분광계를 사용하여 얻었으며, 일반적으로 모체 구조에 관한 이온만을 기록하였고, NMR 화학 이동치는 Bruker DPX-400을 사용하여 델타 척도로 측정하였다. 다음의 약어: s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; br, 브로드 피크를 사용하였다.
(iv) 달리 언급되어 있지 않는 한, 비대칭성 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분할하지 않았다.
(vii) 중간체는 꼭 완전 정제할 필요가 없지만, 그 구조 및 순도는 TLC, 분석 LCMS 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(viii) 달리 언급되어 있지 않는 한, (플래쉬 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피는 Merk Kieselgel silica(Art. 9385) 상에서 수행하였고, 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 Silicylce(등록상표) IscoTM 적합성 40-63 ㎛ 60Å 실라카 포장된 카트리지를 사용하였으며, 이온 교환 크로마토그래피는 Isolute(등록상표) 강한 양이온 교환(SCX) 카트라지를 사용하여 수행하였다.
(ix) 다음의 분석 HPLC 방법을 사용하였다: 일반적으로, 역상 실리카는 1 분 당 약 1 ml의 유량으로 사용하였고, 검출은 전자 분무 질량 분광계로 그리고 254 nm의 파장에서 UV 흡광도로 수행하였다.
(x) 하기 약어들을 사용하였다.
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DLAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMSO: 디메틸설폭사이드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
MeOH: 메탄올
HATU: 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
실시예 1
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00035
메틸 (2S)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]프로파노에이트 (중간체 1) (500 mg, 1.28 mmol)를 아세트산 (4 mL) 중에 용해시키고, 70℃로 가열한 후, 철 분말 (144 mg, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 100℃에서 30 분 동안 교반하였다. 어두운 혼합물을 celite(등록상표)를 통해 여과하고, 필터 매체를 DCM으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축한 후, (DCM 중의 5-20% 메탄올로 용출시키면서) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 크림상 포움 (354 mg, 84%)으로서 산출하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.88 (1H, q), 4.15 (1H, d), 5.51 (1H, d), 5.83 (2H, s), 7.40 (1H, s), 8.18 (1H, s), 10.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 329.
출발 물질로서 사용된 바와 같은 메틸 (2S)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]프로파노에이트 (중간체 1)는 다음과 같이 제조하였다:
중간체 2
메틸 (2S)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00036
DMF (215 mL) 중의 알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (22.6 g, 162 mmol)의 현탁액을 디이소프로필에틸아민 (56 mL, 0.32 mol)으로 처리하고, 용해가 발생될 때까지 5 분 동안 교반하였다. 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘, 히드로클로라이드 (12 g, 54 mmol)를 일부분씩 첨가하고, 이 형성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 50℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 구배 용출 (3% 메탄올/DCM 내지 10% 메탄올/DCM)을 사용하여 실리카 상에서 MPLC에 의해 정제하였다. 중간체 2는 황색 오일 (9.76 g)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, d), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.50 (1H, q), 3.71 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.84 (1H, d), 8.20 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 253.
중간체 3
메틸 (2S)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피 리딘-2-일)메틸]아미노]프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00037
아세톤 (15 mL) 중의 메틸 (2S)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]프로파노에이트(중간체 2)(2.9 g, 11.5 mmol)를 아세톤(10 mL) 중의 2,4-클로로-5-니트로-피리미딘(2.23 g, 11.5 mmol)과 탄산칼륨(1.64 g, 11.90 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 구배 용출 (15% 에틸 아세테이트/이소헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/이소헥산)을 사용하여 실리카 상에서 MPLC에 의해 정제함으로써, 중간체 3을 황색 검 (2.29 g, 49%)으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d), 2.21 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.76 (1H, s), 4.50 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.27 (1H, q), 8.02 (1H, s), 8.50 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 410, 412.
중간체 1
메틸 (2S)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00038
THF (30 mL) 중의 메틸 (2S)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]프로파노에이트 (중간체 3) (1.0g, 2.44 mmol)의 용액을 암모니아 (수 중 28%, 3 mL)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, DCM와 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 구배 용출 (30% 에틸 아세테이트/이소헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다. 중간체 1은 황색 폼 (770 mg, 81%)으로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz CDCl3) δ 1.63 (3H, d), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.44 (1H, d), 4.64 - 4.72 (2H, m), 5.24 (2H, s), 8.14 (1H, s), 8.66 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 391.
실시예 2
하기 표 1에 나타낸 화합물은, 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 표 1에서 "SM"으로서 나타낸 적당한 니트로피리미딘 출발 물질을 고리화함으로써 제조하였다.
번호 및 비고 화합물 SM
[1] (7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00039
 중간체 4
[2] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00040
 중간체 5
[3] 2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00041
 중간체 6
표 1에 대한 비고
생성물들은 하기에 나타낸 특징적인 데이터를 부여하였다:
[1] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.85 (3H, t), 1.18 - 1.30 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.85 - 3.87 (1H, m), 4.12 (1H, d), 5.57 (1H, d), 5.81 (2H, s), 7.36 (1H, s), 8.17 (1H, s), 10.22 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 359.
[2] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.30 (3H, d), 2.19 (4H, s), 2.20 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.88 (1H, q), 4.15 (1H, d), 5.51 (1H, d), 5.83 (2H, s), 7.40 (1H, s), 8.18 (1H, s), 10.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 329.
[3] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d 6)δ 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.35 (1H, s), 8.15 (1H, s), 10.24 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 315.
출발 물질로서 사용된 중간체 4는 벤질 (2S)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]펜타노에이트이었고, 다음과 같이 제조하였다:
중간체 7
벤질 (2S)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00042
중간체 7은, L-알라닌 메틸 에스테르 대신에 상업적으로 이용가능한 L-노르발린 벤질 에스테르, 4-톨루엔설포네이트를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 2의 제조에 사용된 것과 같은 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써 중간체 7를 황 색 오일(11.15 g)로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3H, t), 1.35 - 1.43 (2H, m), 1.62 (1H, s), 1.64 - 1.75 (1H, m), 1.67 - 1.73 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.41 (1H, t), 3.73 (3H, s), 3.74-3.83 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.29 - 7.36 (5H, m), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 357.
중간체 8
벤질 (2S)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00043
중간체 8은, 중간체 2 대신에 중간체 7을 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 3의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써 중간체 8을 황색 검 (7.44 g)으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t), 1.50 - 1.57 (2H, m), 1.85-2.15 (5H, m), 2.17 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.49 (1H, d), 4.68 (1H, d), 5.06 (1H, d), 5.19 (1H, d), 5.49 - 5.53 (1H, m), 7.29 - 7.36 (5H, m), 7.91 (1H, s), 8.46 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 514, 516.
중간체 4
벤질 (2S)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00044
중간체 4는, 중간체 3 대신에 중간체 8을 아미노화했다는 점을 제외하고는, 중간체 1의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 4 (4.49 g)를 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t), 1.50 - 1.58 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.00 - 2.14 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.47 (1H, d), 4.54 (1H, d), 4.74 - 4.77 (1H, m), 4.87-4.97 (3H, m), 5.04 (1H, d), 7.19 - 7.21 (2H, m), 7.28 - 7.33 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.63 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 495.
출발 물질로서 사용된 중간체 5는 메틸 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]프로파노에이트이었고, 다음과 같이 제조하였다:
중간체 9
메틸 (2R)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00045
중간체 9는, L-알라닌 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 대신에 상업적으로 이용가능한 D-알라닌 메틸 에스테르, 히드로클로라이드를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 2의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 9를 황색 오일 (12.8 g)로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.23 (d, 3H), 3.41 (q, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 8.16 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 253.
중간체 5
메틸 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00046
아세톤 (15 mL) 중의 중간체 9 (11.61 g, 46 mmol)를, 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 (8.93 g, 46 mmol)과 탄산칼륨 (6.91 g, 50 mmol)의 혼합물에 첨가하 였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 원하지 않은 염을 제거하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물은 10% 내지 100% 에틸 아세테이트/이소헥산의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 (3.5 g)로서 생성하였다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 410, 412. 이 물질을 THF (70 mL) 중의 진한 수성 암모니아 (20 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 강력하게 교반한 후, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 구배 용출 (30% 에틸 아세테이트/이소헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 5는 황색 결정질 고체 (1.73 g, 53%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (3H, d), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.44 (1H, s), 4.62-4.73 (2H, m), 5.23 (2H, s), 8.14 (1H, s), 8.66 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 391.
출발 물질로서 사용된 중간체 6은 메틸 2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트이었고, 다음과 같이 제조하였다:
중간체 10
메틸 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]아세테이트
Figure 112009053939710-PCT00047
중간체 10은, L-알라닌 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 대신에 상업적으로 이용가능한 글리신 메틸 에스테르를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 2의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 10을 황색 오일 (9.96g)로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.87 (2H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.92 - 3.93 (2H, m), 8.21 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 239.
중간체 11
메틸 2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트
Figure 112009053939710-PCT00048
중간체 11은, 중간체 2 대신에 중간체 10을 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 3의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 11을 갈색 오일 (6.28 g)로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 2.15 (3H, s), 2.18 (4H, s), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.85 (2H, s), 8.09 (1H, s), 8.83 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 396, 398.
중간체 6
메틸 2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트
Figure 112009053939710-PCT00049
중간체 6은, 중간체 3 대신에 중간체 11을 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 1의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 6을 황색 고체 (2.87 g)로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.71 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.42 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.66 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 377.
실시예 3
(7 S )-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8- 디히드로프테리딘-6(5 H )-온
Figure 112009053939710-PCT00050
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온 (실시예 1) (164 mg, 0.5 mmol)을 무수 THF (1 mL) 중에서 교반하고, 트리페닐포스핀 (400 mg, 1.53 mmol) 및 메탄올 (0.2 mL, 4.94 mmol)을 첨가하였다. DIAD (0.3 mL, 1.52 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에 적재하고, THF 및 메탄올로 세척한 후, 메탄올성 암모니아 (7M)로 용출시켰다. 미정제 생성물은 0-15% 메탄올/DCM로 용출시키면서 MPLC로 추가 정제하였다. 표제 화합물은 에테르로부터 분쇄 및 재농축한 후 무색 폼 (113 mg, 66%)으로서 단리하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.03-4.15 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.71 (1H, d), 7.57 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 343.
실시예 4
하기 표 2에 나타낸 화합물들은, 실시예 3의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적당한 7,8-디히드로프테리딘-6-온 (표 2에서 SM) 및 적당한 알콜 (표 2에서 ROH)으로부터 제조하였다.
표 2
번호 및 비고 화합물 ROH SM
[1] (7S)-2-아미노-5-에틸-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00051
 CH3CH2OH 실시예 1
[2] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00052
 CH3OH 실시예 2[2]
[3] 2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00053
 CH3OH 실시예 3[3]
표 2에 대한 비고
생성물들은 하기 나타낸 특징적인 데이타를 생성하였다:
[1] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 1.36 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.70 - 3.81 (4H, m), 3.91 - 3.98 (1H, m), 4.03 (1H, q), 4.09 (1H, d), 4.66 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.60 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 356.
[2] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.04 - 4.15 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.71 (1H, d), 7.57 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 343.
[3] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.83 (2H, s), 7.57 (1H, s), 8.14 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 329.
실시예 5
(7 S )-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민
Figure 112009053939710-PCT00054
(7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온 (실시예 1) (164 mg, 0.50 mmol)을 THF (3 mL) 중에서 교반하고, 보란-THF 착물 (THF 중의 1M, 2 mL, 2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 환류에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 서서히 염산 (2M, 5 mL)으로 처리하였다. 이 용액을 SCX 컬럼 상에 적재하고, 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올성 암모니아 (7M)로 용출시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 추가 정제는 5-30% 메탄올/DCM으로 용출시키면서 MPLC로 달성하여 표제 화합물을 크림상 폼 (115 mg, 73%)으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, d), 2.24 (6H, s), 2.94 - 2.97 (1H, m), 3.13 - 3.17 (1H, m), 3.20 (1H, s), 3.57 - 3.62 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.32 (1H, d), 4.36 (2H, s), 5.59 (1H, d), 7.33 (1H, s), 8.17 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 315.
실시예 6
하기 표 3에 나타낸 화합물들은, 실시예 5의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적당한 7,8-디히드로프테리딘-6-온 (표 3에서 SM)을 환원시킴으로써 제조하였다.
표 3
번호 및 비고 화합물 SM
[1] (7S)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민 (105 mg)
Figure 112009053939710-PCT00055
 실시예 3
[2] (7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민 (70 mg)
Figure 112009053939710-PCT00056
 실시예2[2]
[3] (7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민 (47 mg)
Figure 112009053939710-PCT00057
 실시예 4[2]
[4] 8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민
Figure 112009053939710-PCT00058
 실시예 4[3]
생성물은 하기 나타낸 특징적인 데이타를 생성하였다:
[1] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.72 - 2.74 (4H, m), 2.93 - 2.97 (1H, m), 3.59 - 3.64 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.32 (3H, d), 5.60 (1H, d), 7.18 (1H, s), 8.16 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 329.
[2] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, d), 2.24 (6H, s), 2.94 - 2.97 (1H, m), 3.13 - 3.17 (1H, m), 3.25 (1H, s), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.32 (1H, d), 4.37 (2H, s), 5.59 (1H, d), 7.34 (1H, s), 8.17 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 315.
[3] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.72 - 2.74 (4H, m), 2.96 (1H, dd), 3.59 - 3.64 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.28-4.39 (3H, m), 5.60 (1H, d), 7.18 (1H, s), 8.16 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 329.
[4] 1 H 　NMR 스펙트럼: (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.65 - 3.69 (3H, m), 4.34 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.10 (1H, s), 8.09 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 315.
실시예 7
하기 표 4에 나타낸 화합물들은, 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 표 4에 "SM"으로서 나타낸 적당한 니트로피리미딘 출발 물질을 고리화함으로써 제조하였다.
표 4
번호 및 비고 화합물 SM
[1] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7-(2-메틸프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00059
 중간체 12
[2] (7R)-2-아미노-7-벤질-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00060
 중간체 13
[3] 메틸 {(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세테이트
Figure 112009053939710-PCT00061
 중간체 14
[4] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00062
 중간체 15
생성물들은 하기에 나타낸 특징적인 데이타를 생성하였다:
[1] 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 - 0.93 (6H, m), 1.65-75 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.00 (1H, t), 4.12 (1H, d), 5.69 - 5.76 (3H, m), 7.42 (1H, s), 8.18 (1H, s), 11.50 (1H, br); 질량 스펙트럼: (M+H)+.
[2] 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.08 - 3.13 (1H, m), 3.30 - 3.34 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.16 (1H, d), 4.35 (1H, t), 5.72 (2H, s), 5.77 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.07-7.19 (5H, m), 8.20 (1H, s); 질량 스펙트럼: 405 (M+H)+.
[3] 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (6H, s), 2.72 - 2.92 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.23 (1H, d), 4.29 (1H, t), 5.45 (1H, d), 5.76 (2H, s), 7.37 (1H, s), 8.14 (1H, s), 10.33 (1H, s); 질량 스펙트럼: 387 (M+H)+.
[4] 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t), 1.12-1.35 (2H, m), 1.65-1.81 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.81 3.88 (1H, m), 4.11 (1H, d), 5.56 (1H, d), 5.80 (2H, s), 7.36 (1H, s), 8.17 (1H, s), 10.22 (1H, s); 질량 스펙트럼: 357 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 중간체 12는 메틸 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]-4-메틸-펜타노에이트이었고, 다음과 같이 제조하였다:
중간체 16
메틸 (2R)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00063
중간체 16은, L-알라닌 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 대신에 상업적으로 이용가능한 D-류신 메틸 에스테르, 히드로클로라이드를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 2의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 16을 황색 오일로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 - 0.93 (6H, dd), 1.53 - 1.57 (2H, t), 1.73 - 1.80 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.40 (1H, t), 3.71 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.74 - 3.84 (2H, m), 8.19 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 295.
중간체 17
메틸 (2R)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00064
중간체 17은, 중간체 2 대신에 중간체 16을 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 3의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 17을 황색 검으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.93 (3H, d), 1.03 (3H, d), 1.81 - 1.91 (3H, m), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.57 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.70 - 5.73 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.44 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 452, 454.
중간체 12
메틸 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00065
중간체 12는, 중간체 3 대신에 중간체 17을 사용했다는 점을 제외하고는, 중 간체 1의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 12를 황색 고체로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.88 (3H, d), 0.96 (3H, d), 1.77 - 1.85 (2H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.48 (1H, d), 4.63 (1H, d), 5.15 - 5.18 (1H, m), 7.03 - 7.49 (2H, br), 8.05 (1H, s), 8.53 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 433.
출발 물질로서 사용된 중간체 13은 벤질 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]-3-페닐-프로파노에이트이었고, 다음과 같이 제조하였다:
중간체 18
벤질 (2R)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00066
중간체 18은, L-알라닌 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 대신에 상업적으로 이용가능한 D-페닐알라닌 벤질 에스테르, 4-톨루엔설포네이트를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 2의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로 써, 중간체 18을 황색 오일로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.02 - 3.04 (2H, m), 3.68 (1H, t), 3.71 (3H, s), 3.74-3.84 (2H, m), 5.02 - 5.09 (2H, m), 7.13 - 7.37 (10H, m), 8.14 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 405.
중간체 19
벤질 (2R)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00067
중간체 19는, 중간체 2 대신에 중간체 18을 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 3의 제조에 이용된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 19를 황색 검으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.98 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.33 - 3.46 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.41 (1H, d), 4.60 (1H, d), 5.00 (1H, d), 5.17 (1H, d), 5.54 (1H, t), 7.19 - 7.36 (10H, m), 7.93 (1H, s), 8.48 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 562, 564.
중간체 13
벤질 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
Figure 112009053939710-PCT00068
중간체 13은, 중간체 3 대신에 중간체 19를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 1의 제조에 이용된 것과 같은 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 13을 황색 고체로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.97 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.38 (1H, dd), 3.55 (1H, dd), 3.67 (3H, s), 4.28 (1H, d), 4.53 (1H, d), 4.89 - 4.99 (4H, m), 5.05 (1H, d), 7.16 - 7.32 (10H, m), 8.08 (1H, s), 8.63 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 543.
출발 물질로서 사용된 중간체 14는 디메틸 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]부탄디오에이트이었고, 다음과 같이 제조하였다:
중간체 20
디메틸 (2R)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]부탄디오에이트
Figure 112009053939710-PCT00069
중간체 20은, L-알라닌 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 대신에 상업적으로 이용가능한 D-아스파르트산 디메틸 에스테르, 히드로클로라이드를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 2의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 20를 황색 오일로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.77 - 2.84 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 - 3.81 (1H, m), 3.84 (1H, d), 3.91 (1H, d), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 311.
중간체 21
디메틸 (2R)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]부탄디오에이트
Figure 112009053939710-PCT00070
중간체 21은, 중간체 2 대신에 중간체 20을 사용했다는 점을 제외하고는, 중 간체 3의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 21을 황색 검으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.23 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.66 (3H, s), 3.74 (6H, s), 4.70 (1H, d), 4.77 (1H, d), 5.11 - 5.19 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.52 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 468, 470.
중간체 14
디메틸 (2 R )-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]부탄디오에이트
Figure 112009053939710-PCT00071
중간체 14는, 중간체 3 대신에 중간체 21을 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 1의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 14를 황색 고체로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.55 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.87 - 4.90 (1H, m), 5.25 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.65 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 449.
출발 물질로서 사용된 중간체 15는 벤질 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]펜타노에이트이었고, 다음과 같이 제조하였다:
중간체 22
벤질 (2R)-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00072
중간체 22는, L-알라닌 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 대신에 상업적으로 이용가능한 D-노르발린 벤질 에스테르 4-톨루엔설포네이트를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 2의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 22를 황색 오일로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3H, t), 1.36 - 1.42 (2H, m), 1.62 - 1.75 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.41 (1H, t), 3.73 (3H, s), 3.74 - 3.82 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.29 - 7.37 (5H, m), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 357.
중간체 23
벤질 (2R)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00073
중간체 23은, 중간체 2 대신에 중간체 22를 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 3의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 23을 황색 검으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t), 1.48 - 1.60 (2H, m), 1.91 - 1.99 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.04 - 2.15 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.48 (1H, d), 4.68 (1H, d), 5.06 (1H, d), 5.19 (1H, d), 5.49 - 5.53 (1H, m), 7.29 - 7.37 (5H, m), 7.91 (1H, s), 8.46 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 514, 516.
중간체 15
벤질 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]펜타노에이트
Figure 112009053939710-PCT00074
중간체 15는, 중간체 3 대신에 중간체 23을 사용했다는 점을 제외하고는, 중간체 1의 제조에 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조함으로써, 중간체 15를 황색고체로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t), 1.50 - 1.61 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.01 - 2.16 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.47 (1H, d), 4.54 (1H, d), 4.74 - 4.78 (1H, m), 4.85 - 4.98 (3H, m), 5.04 (1H, d), 7.19 - 7.22 (2H, m), 7.28 - 7.33 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.63 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 495.
실시예 8
2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-5,7-디히드로프테리딘-6-온
Figure 112009053939710-PCT00075
메틸 2-[(2-아미노-6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 25) (2.0 g)를 아세트산 (120 mL) 중에 용해시키고, 65℃로 가온하였다. 철 분말 (5 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 85℃에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키며, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물은 메탄올/DCM (1/99-10/90)의 점차 증가하는 극성 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 생성하였다. 미정제 생성물을 메탄올 (3 mL)로 분쇄하고, 이 형성된 고체를 여과한 후, 5N 수성 HCl (5 mL) 중에 재용해시키고, 80℃에서 30 분 동안 가열하였 다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시키며, 잔류물은 수성 암모니아 용액 (d=0.880)으로 분쇄하였다. 그 형성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (129 mg)을 베이지색 고체로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO) δ 2.20 (6H, s), 3.74 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.17 (2H, s), 8.15 (1H, s), 9.92 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 349.37, 351.33
출발 물질로서 사용된 메틸 2-[(2-아미노-6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 25)는 다음과 같이 제조하였다:
중간체 24
메틸-2-[(2-아미노-6-히드록시-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트, DMF 부가물
Figure 112009053939710-PCT00076
DMF (50 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.86 mL) 및 메틸 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]아세테이트 (중간체 10) (2.38 g)의 혼합물에 고체 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6-히드록시피리미딘 (1.9 g) [문헌 (Justus Leibigs Annalen der Chemie (1964), 677, 113-126)에 설명된 바와 같이 제조한 것]을 첨가하였다. 황색 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 증발 건조시키고, 잔류물은 DCM과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜서 중간체 24를 황색 고체 (3.65 g)로서 생성하였다. NMR은 1 당량의 DMF의 존재를 나타내었다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.79 - 7.13 (2H, br), 7.97 (1H, s), 8.14 (1H, s), 10.77 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 393.35.
중간체 25
메틸 2-[(2-아미노-6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트
Figure 112009053939710-PCT00077
메틸-2-[(2-아미노-6-히드록시-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트, DMF 부가물 (중간체 24) (2 g)을 톨루엔 중에 용해시키고, 이 용액을 증발 건조시켰다. 이 절차를 다시 2회 반복하여 DMF를 함유하지 않은 메틸-2-[(2-아미노-6-히드록시-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트를 담갈색 고체로서 생성하였다. 이 물질 전부를 교반된 옥시염화인 (40 mL)에 첨가하고, 90℃로 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔과 공비하여 중간체 25 (1.9 g)를 갈색 검으로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.07 (2H, s), 8.17 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 411.33.
실시예 9
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸설파닐-5,7-디히드로프테리딘-6-온
Figure 112009053939710-PCT00078
70℃에서 교반된 빙초산 (5 mL) 중의 메틸 2-[(2-아미노-6-메틸설파닐-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 26) (212 mg)의 용액에 철 분 (120 mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시키며, 톨루엔과 공비하여 갈색 검을 생성하였다. 이 물질을 DCM 중의 5% 메탄올 (10 mL)과 함께 교반한 후, 여과하여 철 분말을 제거하였다. 여과액은 메탄올/DCM (0/100 내지 5/95)의 점차 증가하는 극성 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (52 mg)을 베이 지색 고체로서 생성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.68 (2H, s), 5.80 (2H, s), 8.07 (1H, s), 9.34 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 361.44.
출발 물질로서 사용된 2-[(2-아미노-6-메틸설파닐-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 26)는 다음과 같이 제조하였다:
중간체 26
2-[(2-아미노-6-메틸설파닐-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트
Figure 112009053939710-PCT00079
메틸 2-[(2-아미노-6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 25) (250 mg)를 DMA (3 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 메탄티올레이트 (43 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응은, 모든 출발 물질이 소모될 때까지, 추가 분량의 나트륨 메탄티올레이트의 첨가 동안 LC/MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트/DCM (0/100 내지 20/80)의 점차 증가하는 극성 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 26를 황색 폼 (218 mg)으로서 생성하였다. 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) 2.06 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.99 (2H, s), 8.09 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 423.13.
실시예 10
(7 R )-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메톡시프로필)-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5 H )-온
Figure 112009053939710-PCT00080
(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온 (실시예 2[2]) (60 mg, 0.18 mmol)을 THF (10 mL) 중에 현탁시키고, 3-메톡시-1-프로판올 (70 μL, 0.73 mmol)을 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (192 mg, 0.73 mmol) 및 DIAD (144 μL, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가 정량의 트리페닐포스핀 (192 mg, 0.73 mmol) 및 DIAD (144 μL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 추가 정량의 트리페닐포스핀 (192 mg, 0.73 mmol) 및 DIAD (144 μL, 0.73 mmol)를 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완전 반응을 나타내었고, 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 희석하고, DCM 중의 30% 메탄올에 의해 평형된 SCX-2 컬럼 상에 적재하였다. 이 컬럼은 DCM 중의 30% 메탄올로 용출시켜 불순물을 제거한 후, DCM 중의 30% (메탄올 중의 3M NH3)로 용출시켜 생성물을 산출하였다. 적당한 분획을 진공 하에 농축하였다. 잔류물 (약 40 mg)은 N- 및 O-알킬화 생성물의 혼합물인 것으로 밝혀졌다. 샘플을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 6N HCl (2 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 O-알킬화 물질의 완전 가수분해를 나타내었다; 원하는 N-알킬화 물질은 변경되지 않았다. 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔류물은 DCM 중의 0 내지 5% (10:1 메탄올/진한 NH3 (수성))으로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 담황색 검 (20 mg, 27%)으로서 생성하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 1.89 (2H, ddt), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.39 (2H, td), 3.75 (3H, s), 3.81 (1H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.03 (1H, q), 4.09 (1H, d), 4.67 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 401.
실시예 11
하기 표 5에 나타낸 화합물들은, 실시예 3의 합성에 이용된 것과 유사한 절 차를 이용하여, 적당한 7,8-디히드로프테리딘-6-온 (표 5에서 SM) 및 적당한 알콜 (표 5에서 ROH)로부터 제조하였다. THF 또는 DCM는 표 5에 나타난 바와 같이 용매로서 사용할 수 있었다. 추가 정량의 트리페닐포스핀 및 DIAD은, 대부분의 출발 물질이 소모될 때까지, 첨가하였다 (전형적으로 2 시간 마다 각각 4 당량을 첨가하였다). 모든 경우에서, 이들 시약의 잉여량은 (실시예 10의 경우에 설명된 바와 같이) SCX 정제 단계 동안 제거하였다. 지시되어 있는 경우, 필요한 N-알킬화 화합물의 정제를 용이하게 하기 위해서, O-알킬화 이성질체는, (실시예 10의 경우에 설명된 바와 같이) 주위 온도에서 염산 및 메탄올로 가수분해한 후, MPLC 또는 정제용 역상 HPLC로 정제하였다. 일부 실예에서, 정제는 또한 분별 결정화에 의해 달성할 수 있었다. 정제 방법의 선택은 TLC 및 LCMS 분석으로부터 판단된 바와 같이 분리의 용이성에 기초하여 결정하였다.
표 5
번호 및 비고 화합물 ROH 용매 SM
[1] 2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메톡시프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00081
 MeO(CH2)3OH THF 실시예 2[3]
[2] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00082
 PhCH2CH2OH THF 실시예 2[2]
[3] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피페라진-1-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00083
Figure 112009053939710-PCT00084
 THF 실시예 2[2]
[4] (7R)-2-아미노-5-(2,2-디플루오로에틸)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00085
 CHF2CH2OH THF 실시예 2[2]
번호 및 비고 화합물 ROH 용매 SM
[5] 2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00086
Figure 112009053939710-PCT00087
 THF 실시예 2[3]
[6] 2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00088
Figure 112009053939710-PCT00089
 DCM 실시예 8
[7] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00090
Figure 112009053939710-PCT00091
 DCM 실시예 2[2]
[8] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00092
 CH3(CH2)3OH DCM 실시예 2[2]
[9] (7R)-2-아미노-5-벤질-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00093
 PhCH2OH THF 실시예 2[2]
번호 및 비고 화합물 ROH 용매 SM
[10] (7R)-2-아미노-5-(사이클로프로필메틸)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00094
Figure 112009053939710-PCT00095
 THF 실시예 2[2]
[11] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00096
Figure 112009053939710-PCT00097
 THF 실시예 2[2]
[12] (7R)-2-아미노-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00098
Figure 112009053939710-PCT00099
 DCM 실시예 2[2]
[13] (7R)-2-아미노-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00100
 Me2N(CH2)3OH THF 실시예 2[2]
[14] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-모르폴린-4-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00101
Figure 112009053939710-PCT00102
 THF 실시예 2[2]
번호 및 비고 화합물 ROH 용매 SM
[15] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피리딘-4-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00104
 THF 실시예 2[2]
[16] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피리딘-3-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00105
Figure 112009053939710-PCT00106
 THF 실시예 2[2]
[17] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(3-피리딘-3-일프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00107
Figure 112009053939710-PCT00108
 THF 실시예 2[2]
[18] 2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2-피리딘-3-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00109
Figure 112009053939710-PCT00110
 DCM/THF (1:1) 실시예 8
[19] 2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00111
 CH3(CH2)2OH DCM 실시예 2[3]
번호 및 비고 화합물 ROH 용매 SM
[20] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00112
Figure 112009053939710-PCT00113
 THF 실시예 2[2]
[21] (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00114
Figure 112009053939710-PCT00115
 THF 실시예 2[2]
[22] 2-아미노-5-벤질-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00116
 PhCH2OH THF 실시예 8
[23] 2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00117
 CH3(CH2)2OH THF 실시예 8
[24] 2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
Figure 112009053939710-PCT00118
 PhCH2CH2OH THF 실시예 8
표 5에 대한 비고
SCX 정제를 수행한 후, 생성물들은 다음과 같이 추가 정제하였고, 하기 제시된 특징적인 데이타를 생성하였다:
[1] 정제는 DCM 중의 2% 내지 10% 메탄올로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 달성하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ1.74 - 1.80 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.37 (2H, t), 3.74 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.11 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.86 (2H, s), 7.62 (1H, s), 8.15 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 387.
[2] 미정제 생성물은 2 시간 동안 6N HCl/메탄올 중에 교반하였고, 감압 하에 농축한 후, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.84 - 3.94 (1H, m), 3.99 - 4.15 (3H, m), 4.68 (2H, s), 5.69 (1H, d), 7.16 - 7.32 (5H, m), 7.56 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 433.
[3] 미정제 생성물은 진한 HCl (37%) (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, DCM 중의 2% 내지 20% 메탄올로 용출시키면 서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ1.36 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.40 - 2.48 (2H, m), 2.53 - 2.60 (4H, m), 2.84 - 2.89 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.80 - 3.85 (1H, m), 4.00 - 4.14 (3H, m), 4.67 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+441.
[4] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축한 후, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, d), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.86 - 3.95 (1H, m), 4.08 - 4.16 (2H, m), 4.31 - 4.40 (1H, m), 4.72 (2H, s), 5.69 (1H, d), 5.85 - 6.16 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+393.
[5] 정제는 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 3% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 달성하였다, 이 형성된 물질은 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 2회 재결정화하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.51 (2H, m), 1.66 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.83 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.46 (1H, s), 8.17 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 385.
[6] 정제는 50% 내지 60% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 달성하였다. 이 형성된 물질은 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 재결정화하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (6H, d), 1.39 (2H, ddd), 1.49 (2H, ddd), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.12 (2H, ddd), 4.72 (2H, s), 4.77 (2H, s), 8.14 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 419, 421.
[7] 정제는 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 3% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)] 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 달성하였다. 이 형성된 물질은 6N HCl/메탄올 중에 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 3% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (6H, d), 1.36 (3H, d), 1.48 (2H, dddd), 1.64 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.74 (1H, ddd), 3.86 (1H, ddd), 4.03 (1H, q), 4.10 (1H, d), 4.86 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.55 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 399.
[8] 정제는 DCM 중의 0% to 3% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면 서 실리카 상에서 MPLC로 달성하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.37 (3H, d), 1.65 (2H, tq), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.70 (1H, ddd), 3.75 (3H, s), 3.84 (1H, ddd), 4.03 (1H, q), 4.09 (1H, d), 4.75 (2H, s), 5.71 (1H, d), 7.57 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 371.
[9] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축한 후, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 7% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 달성하였다 이 형성된 물질은에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 재결정화하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.16 (1H, d), 4.24 (1H, q), 4.75 (1H, d), 5.00 (2H, s), 5.30 (1H, d), 5.71 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.32 (2H, dd), 7.39 (1H, s), 8.20 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 419.
[10] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축한 후, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 7% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에 MPLC로 정제하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.36 (1H, m), 0.41 (1H, m), 0.50 (2H, m), 1.11 (1H, m), 1.38 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.63 (1H, dd), 3.75 (3H, s), 3.85 (1H, dd), 4.03 (1H, q), 4.11 (1H, d), 4.78 (2H, s), 5.72 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 383.
[11] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축한 후, DCM 중의 0% 내지 5% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 1.77 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.58 (4H, m), 2.68 (2H, ddd), 3.75 (3H, s), 3.86 (1H, ddd), 4.03 (1H, q), 4.04 (1H, ddd), 4.08 (1H, d), 4.63 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 426.
[12] 미정제 생성물은 DCM 중의 0% 내지 7% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (6H, s), 1.33 (3H, d), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, br.s), 3.99 (1H, q), 4.08 (1H, d), 4.62 (2H, s), 5.69 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 428.
[13] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축한 후, DCM 중의 0% 내지 5% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 1.80 (2H, ddt), 2.17 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.33 (2H, td), 3.75 (3H, s), 3.79 (1H, dt), 3.93 (1H, dt), 4.03 (1H, q), 4.09 (2H, d), 4.65 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 414.
[14] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축한 후, DCM 중의 0% 내지 5% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다. 추가 정제는 1% 수성 암모니아 (d = 0.88) 용액을 함유하는 수 중의 20% 내지 40% 아세토니트릴로 용출시키면서 정제용 역상 HPLC로 수행하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.51 (4H, m), 2.56 (2H, dd), 3.66 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.84 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.04 (1H, q), 4.10 (1H, d), 4.64 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.67 (1H, s), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 442.
[15] 정제는 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 6% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 달성하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.92 (2H, t), 3.76 (3H, s), 4.03 (1H, q), 4.05 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.12 (1H, dd), 4.65 (2H, s), 5.68 (1H, d), 7.14 (2H, dd), 7.60 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.50 (2H, dd); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 434.
[16] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 6% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다. 추가 정제는 DCM 중의 0% 내지 5% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 수행하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.01 (1H, q), 4.08 (1H, d), 4.14 (1H, dd), 4.66 (2H, s), 5.68 (1H, d), 7.20 (1H, ddd), 7.57 (1H, ddd), 7.59 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.45 (1H, d), 8.47 (1H, dd); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 434.
[17] 미정제 생성물은 6N HCl/메탄올 중에 5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 6% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다. 추가 정제는 DCM 중의 0% 내지 5% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 수행하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, d), 1.95 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.67 (2H, t), 3.74 (3H, s), 3.81 (1H, ddd), 3.91 (1H, ddd), 4.06 (1H, q), 4.09 (1H, d), 4.64 (2H, s), 5.69 (1H, d), 7.21 (1H, ddd), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, ddd), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.45 (2H, dd); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 448.
[18] 미정제 생성물은 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 2% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다. 추가 정제는 DCM 중의 0% 내지 2% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 수행하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.33 (2H, t), 4.72 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.17 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 8.13 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.44 (1H, dd); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 454, 456.
[19] 미정제 생성물은 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 3% [10:1 메탄올/진한 NH3 (수성)]로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다. 이 형성된 물질은 에틸 아세테이트/이소헥산으로부터 재결정화하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.56 (2H, tq), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, t), 4.10 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.84 (2H, s), 7.62 (1H, s), 8.15 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 357.
[20] 미정제 생성물은 1% 수성 암모니아 (d = 0.88)를 함유하는 수 중의 20% 내지 40% 아세토니트릴로 용출시키면서 정제용 역상 HPLC로 정제하였다 ; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, d), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.22 - 3.35 (3H, m), 3.36 - 3.53 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.69 - 3.77 (1H, m), 3.95 - 4.15 (4H, m), 4.57 (2H, s), 5.63 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.10 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 441.50.
[21] 미정제 생성물은 메탄올/6N HCl 중에 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 1% 수성 암모니아 (d = 0.88)를 함유하는 수 중의 20% 내지 40% 아세토니트릴로 용출시키면서 정제용 역상 HPLC로 정제하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, t), 1.15 (3H, d), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.18 - 3.36 (3H, m), 3.38 - 3.46 (1H, m), 3.69 - 3.78 (1H, m), 3.83 (1H, q), 4.01 (1H, d), 5.47 (1H, d), 5.89 (2H, s), 7.67 (1H, s), 8.09 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 440.52.
[22] 정제는 수성 암모니아 (d = 0.88)를 함유하는 수 중의 20% 내지 40% 아세토니트릴로 용출시키면서 정제용 역상 HPLC로 달성하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.21 (4H, s), 3.75 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.80 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.40 (2H, s), 7.09 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.29 (m, 3H), 8.18 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 439.43.
[23] 미정제 생성물은 메탄올/6N HCl 중에 16 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 0.74 (3H, t), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3.99 (2H, t), 4.65 (2H, s), 4.71 (2H, s), 8.07 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 391.39.
[24] 미정제 생성물은 메탄올/6N HCl 중에 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축한 후, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올로 용출시키면서 실리카 상에서 MPLC로 정제하였다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.26 (2H, t), 4.65 (4H, s), 7.05 - 7.18 (5H, m), 8.07 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 453.15.
실시예 12
{(7 R )-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로프테리딘-7-일}아세트산
Figure 112009053939710-PCT00119
수산화나트륨 (1 mL, 2M, 2 mmol)을 메탄올 (1 mL) 및 THF (3 mL) 중의 메틸 {(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세테이트 (272 mg, 0.26 mmol) (실시예 7[3])의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 용액을 물 (1 mL)로 희석시키고, 아세트산을 첨가하여 산성으로 만들었다. 이 용액을 SCX 컬럼 상에 적재하고, 물, 이어서 메탄올로 세척하고, 생성물은 메탄올 중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 이어서, 표제 화합물은 크림상 고체 (169 mg, 65%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (6H, s), 2.29 (1H, d), 2.38 (1H, d), 3.72 (3H, s), 4.13 - 4.15 (1H, m), 4.41 (1H, d), 5.49 (1H, d), 5.55 (2H, s), 7.27 (1H, s), 8.13 (1H, s), 9.91 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 373.
실시예 13
2-{(7 R )-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세트아미드
Figure 112009053939710-PCT00120
HATU (128 mg, 0.34 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세트아미드 (106 mg, 0.28 mmol) (실시예 12) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 진한 수성 암모니아 (0.2 mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 정제용 역상 HPLC (아세토니트릴/물/0.1% 암모니아)로 정제하였다. 표제 화합물은 무색 고체 (17 mg, 16%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.03 - 4.18 (2H, m), 5.44 - 5.60 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.79 (1H, br), 8.15 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 372.
실시예 14
하기 표 4에 나타낸 화합물들은, 실시예 10에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 실시예 12를 표 4에서 "SM"으로서 나타낸 아민과 커플링시킴으로써 제조하였다.
표 4
번호 및 비고 화합물 SM
[1] 2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]아세트아미드
Figure 112009053939710-PCT00121
 Me2N(CH2)3NH2
[2] 2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]아세트아미드
Figure 112009053939710-PCT00122
 Me2N(CH2)2NH2
표 4에 대한 비고
생성물들은 하기 나타낸 특징적인 데이타를 생성하였다:
[1] 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 - 1.49 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.12-2.22 (8H, m), 2.55 - 2.68 (2H, m), 3.00 (2H, q), 3.73 (3H, s), 4.16 (1H, d), 4.22 (1H, t), 5.52 (1H, d), 5.70 (2H, s), 7.34 (1H, s), 8.01 (1H, t), 8.15 (1H, s), 10.16 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 457.
[2] 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.32 (2H, t), 2.82 - 2.94 (2H, m), 3.22 - 3.25 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.33 - 4.37 (2H, m), 5.52-5.65 (3H, m), 6.92 (1H, s), 7.43 (1H, s), 8.15 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 443.
실시예 15
2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-5,7-디히드로프테리딘-6-온
Figure 112009053939710-PCT00123
메틸 2-[(2-아미노-6-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 27) (190 mg, 0.49 mmol)를 아세트산 (10 mL) 중에서 70℃로 가열하고, 철 분말 (55 mg, 0.97 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물은, DCM (200 mL)로 세척하면서, 셀라이트(등록상표)를 통과하도록 부어 넣었고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. NaHCO3 (포화 수성, 200 mL)을 첨가하고, DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 10% 2M 메탄올성 암모니아로 용출시키면서)로 정제하고, 적당한 분획을 조합하여 표제 화합물을 황색 고체 (87 mg, 54%)로서 생성하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 2.20 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.67 (2H, s), 8.15 (1H, s), 9.81 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 329.
출발 물질로서 사용된 메틸 2-[(2-아미노-6-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 27)는 다음과 같이 제조하였다:
중간체 28
메틸 N -(2-클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘-4-일)- N -[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]글리시네이트
Figure 112009053939710-PCT00124
아세톤 (10 mL) 중의 메틸 2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸아미노]아세테이트 (중간체 10) (1.15 g, 4.81 mmol)를 아세톤 (20 mL) 중의 2,4-디chloro-6-메틸-5-니트로-피리미딘 (1 g, 4.81 mmol)과 탄산칼륨 (731 mg, 5.29 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 진공 하에 농축하고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피 (이소헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서)로 정제하고, 적당한 분획을 조합하여 중간체 28를 오렌지색 오일 (958 mg, 49%)로서 산출하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.76 (6H, s), 4.41 (2H, s), 4.71 (2H, s), 8.14 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 410.
중간체 27
메틸 N -(2-아미노-6-메틸-5-니트로피리미딘-4-일)- N -[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]글리시네이트
Figure 112009053939710-PCT00125
메틸 2-[(2-클로로-6-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]아미노]아세테이트 (중간체 28) (465 mg, 1.13 mmol)를 THF (50 mL) 중에 교반하고, 암모니아 (수중 28%, 10 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물 (200 mL)을 첨가하며, DCM (3 x 100 mL)로 추출하고, 진공 하에 농축하여 중간체 27를 오렌지색 고체 (437 mg, 99%)로서 산출하였다; 1 H 　NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (9H, m), 3.63 (3H, d), 3.73 (3H, s), 4.39 (2H, d), 4.98 (2H, d), 7.90 (2H, s), 8.14 (1H, s); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 391.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009053939710-PCT00126
    상기 식 중,
    R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로 또는 화학식 -X1-R8의 기로부터 선택되고, 여기서 X1은 직접 결합, O, S 또는 NR8a이며, R8a는 H 또는 C1-6알킬이고, R8은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7사이클로알킬 및 C2-6알키닐로부터 선택되며,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일로부터 선택된 1개 이상의 치환기 에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    p는 1 또는 2이며;
    A는 NR9 또는 CR10R11이고;
    R 4 및 R 10 은 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며,
    R4 및 R10은 서로 독립적으로 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R 5 및 R 11 은 독립적으로 H, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N-(C1-4알콕시)카르바모일, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알콕시)카르바모일, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬설포닐아미노카르보닐, 카르보사이클릴-X2-, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되며,
    R5 및 R11은 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    R5 및 R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
    R5 및 R11 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시기를 임의로 보유할 수 있으며; 또는
    R 4 및 R 5 은 함께 옥소 (=O)를 형성하고; 또는
    R 10 및 R 11 은 함께 옥소 (=O)를 형성하며; 또는
    다음의 치환기 쌍 (i) R 4 및 R 6 , (ii) R 4 및 R 10 또는 (iii) R 4 및 R 9 중 하나의 쌍은 함께 결합을 형성하고;
    R 6 및 R 9 는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 카르보사이클릴-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 또는 헤테로아릴-X7-로부터 선택되며, 여기서 X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R12)C(O)- 및 -SO2-로부터 선택되고, R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며,
    R6 및 R9는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    R6 및 R9 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
    R6 및 R9 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
    R 7 은 H, 할로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 머캅토, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2 임)로부터 선택되고,
    R7은 탄소 상에서 1개 이상의 R15에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R 13 , R 15 및 R 16 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, N'-(C1-6알킬)우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N,N',N'-(C1-6알킬)3우레이도, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 또는 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
    R13, R15 및 R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R13, R15 및 R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
    R13, R15 및 R16 내의 임의의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
    R 14 , R 17 및 R 19 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕 시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며,
    R14, R17 및 R19는 서로 독립적으로 탄소 상에서 1개 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    X 2 , X 3 및 X 4 는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    X 8 , X 9 및 X 10 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R23)-, -S(O)q-, -SO2N(R24)- 및 -N(R25)SO2-로부터 선택되며, 여기서 R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2이며;
    R 18 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 부터 선택되며,
    R18은 탄소 상에서 1개 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R26로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    R18 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고,
    R18 내의 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있으며;
    R 26 은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되고,
    R26은 탄소 상에서 1개 이상의 R27에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R 20 , R 25 및 R 27 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에 틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 CR10R11이고, 여기서 R10 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-이고,
    상기 헤테로아릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며,
    상기 헤테로사이클릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리이고,
    R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며,
    R11 내의 임의의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-3알킬렌디옥시 기를 임의로 보유할 수 있고;
    R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C3-7사이클로알킬, 페닐-, O, S 및 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 및 O, S 및 N로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리로부터 선택되고,
    R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
    R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
    R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
    X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  4. 제1항에 있어서,
    A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X2-, 페닐-X2, 헤테로사이클릴-X3- 또는 헤테로아릴-X4-로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며,
    상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되고,
    상기 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되며,
    R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    R11 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
    R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 헤테로아릴(푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택됨), 및 헤테로사이클릴(아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택됨)로부터 선택되며,
    R13은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    R13 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있고;
    R14 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며;
    R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4는 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R22)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R22는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  5. 제1항에 있어서,
    A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
    R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, C1 - 4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 4알콕시카르보닐, N-(C1 - 4알킬)설파모일, N,N-(C1 - 4알킬)2설파모일, C1 - 4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R6은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X5-, 페닐-X5-, 헤테로사이클릭-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며,
    상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되고,
    X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R12)C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
    R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
    R16은 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, 사이클로프로필-X8-, 사이클로부틸-X8-, 사이클로펜틸-X8-, 사이클로헥실-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9-, 및 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
    상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
    상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고,
    R16은 탄소 상에서 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
    R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카 르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
    R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
    X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, 및 -S(O)q-로부터 선택되며, 여기서 R21은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고, q는 0-2인 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R6은 H, C1-6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐-C1-4알킬, 사이클로프로필-C1-4알킬, 사이클로부틸-C1-4알킬, 사이클로펜틸-C1-4알킬, 사이클로헥실-C1-4알킬, 아제티디닐-C1-4알킬, 피롤리디닐-C1-4알킬, 모르폴리닐-C1-4알킬, 피페리디닐-C1-4알킬, 이미다졸리닐-C1-4알킬, 피페라지닐-C1-4알킬 및 피리디닐-C1-4알킬로부터 선택되고,
    R6은 탄소 상에서 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알 킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    R6 내의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기 중의 임의의 -NH-는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고,
    R6 내의 임의의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유하는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 CR10R11이고, 여기서 R10은 H이며, R11은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고,
    R11은 탄소 상에서 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R13은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕 시카르보닐, N-(C1 - 4알킬)설파모일, N,N-(C1 - 4알킬)2설파모일, C1 - 4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되며;
    R6은 제6항에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 및 R5는 함께 옥소를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7은 클로로인 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1은 할로 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R2는 할로, C1-3알콕시 및 C1-3알킬티오로부터 선택되며;
    p는 1이고;
    R3은 피리딜 질소에 대하여 메타 위치에 존재하고, H, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1 - 4알콕시 및 C1 - 4알킬티오로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    화학식 I에서 피리딜 기는 하기 화학식을 가지며,
    Figure 112009053939710-PCT00127
    4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3-클로로-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3,4,5-트리메틸피리딘-2-일, 3,4,5-트리메틸-1-옥시피리딘-2-일, 3,4,5-트리메톡시피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2- 일 및 3-클로로-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2-일로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    화학식 I에서
    Figure 112009053939710-PCT00128
    의 기는 화학식
    Figure 112009053939710-PCT00129
    을 가지며, 여기서
    Figure 112009053939710-PCT00130
    은 화학식 I에서 질소에 대한 결합 지점을 나타내낸 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  14. 제1항에 있어서,
    화학식 I에서 피리딜 기는 하기 화학식을 가지며,
    Figure 112009053939710-PCT00131
    4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-클로로-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸피리딘-2-일, 4-브로모-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 4-요오도-3,5-디메틸피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3-클로로-4,5,6-트리메톡시피리딘-2-일, 3,4,5-트리 메틸피리딘-2-일, 3,4,5-트리메틸-1-옥시피리딘-2-일, 3,4,5-트리메톡시피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6-브로모-4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일, 6,4-디메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일, 3-브로모-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2-일 및 3-클로로-4,5,6-트리메톡시-1-옥시-피리딘-2-일로부터 선택되고;
    R7은 클로로이며;
    R4 및 R5는 함께 옥소를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IF * 을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드:
    Figure 112009053939710-PCT00132
    [상기 식 중, R6 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같음]
  16. 제15항에 있어서,
    R11은 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고,
    R11은 탄소 상에서 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르복시아미노, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 R13에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 F*을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  17. 제15항에 있어서,
    R6은 H, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-X5-, 페닐-X5-, 헤테로사이클릴-X6- 및 헤테로아릴-X7-로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다 졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며,
    상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐로부터 선택되고,
    X5, X6 및 X7은 독립적으로 직접 결합, -C(O)- 및 -N(R12)C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고,
    R6은 탄소 상에서 1개 이상의 R16에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R6 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
    R16은 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, 사이클로프로필-X8-, 사이클로부틸-X8-, 사이클로펜틸-X8-, 사이클로 헥실-X8-, 페닐-X8-, 헤테로사이클릴-X9- 및 헤테로아릴-X10-로부터 선택되고,
    상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되며,
    상기 헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐으로부터 선택되고,
    R16은 탄소 상에서 임의로 1개 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 중 어느 것이든 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R16 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 1개의 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있으며;
    R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고;
    R18은 할로, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노로부터 선택되며;
    X8, X9 및 X10은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R21)-, -C(O)- 및 -S(O)q-로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, q는 0-2인 것인 화학식 IF*을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  18. (7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7S)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7S)-2-아미노-5-에틸-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-7,8- 디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
    (7R)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
    8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-아민;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7-(2-메틸프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-7-벤질-8[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    메틸 {(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세테이트;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-7-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-5,7-디히드로프테리딘-6-온;
    2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸설파닐-5,7-디 히드로프테리딘-6-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메톡시프로필)-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메톡시프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피페라진-1-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-5-(2,2-디플루오로에틸)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(3-메틸부틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-5-벤질-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸- 7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-5-(사이클로프로필메틸)-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-5-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-모르폴린-4-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피리딘-4-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(2-피리딘-3-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-(3-피리딘-3-일프로필)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2-피리딘-3-일에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-프로필-7,8-디히드로 프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-5-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-5-벤질-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-프로필-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-아미노-4-클로로-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2-페닐에틸)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    {(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세트산;
    2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}아세트아미드;
    2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]아세트아미드;
    2-{(7R)-2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-7-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]아세트아미드;
    2-아미노-8-[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-5,7-디히드로 프테리딘-6-온
    으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물.
  20. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  21. 암의 치료에서와 같이 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드.
  22. 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 용도.
  23. HSP90에 의해 단독 또는 일부 매개된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 용도.
  24. 추가 항종양제와의 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 용도.
  25. 암을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법으로서, 상기 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 제조 방법으로서,
    공정 (a)
    A가 CR10R11이고 R4 및 R5가 함께 옥소를 형성한 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 적합한 환원제의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물의 환원 및 고리화:
    Figure 112009053939710-PCT00133
    [상기 식 중, R1, R2, R3, R7, R10, R11 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 제1항에 정의된 바와 같으며, Pg1은 적합한 카르복시 보호기임]; 또는
    공정 (b)
    R6이 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, R6이 H인 화학식 I 의 화합물과 화학식 R6-OH의 알콜과의 커플링; 또는
    공정 (c)
    R4 및 R5가 둘다 수소인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 I'를 갖는 화학식 I의 화합물의 환원: 또는
    Figure 112009053939710-PCT00134
    I'
    [상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7, A 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 제1항에 정의된 바와 같음]
    공정 (d)
    화학식 I의 화합물에서 A가 CHR11이고 여기서 R11이 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬 또는 임의로 치환된 탄소-연결 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 III의 화합물에 의한 하기 화학식 I"의 화합물의 탈보호 및 알킬화: 또는
    Figure 112009053939710-PCT00135
    Figure 112009053939710-PCT00136
    [상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7, R11 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하는, 제1항에 정의된 바와 같고, Lg3은 치환가능한 기 임]
    공정 (e)
    하기 화학식 IV의 화합물의 아미노화: 또는
    Figure 112009053939710-PCT00137
    IV
    [상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 제1항에 정의된 바와 같고, Lg4는 치환가능한 기임]
    공정 (f)
    화학식 I의 화합물에서 A가 CHR11이고 R11이 카르복시 기에 의해 치환된 C1-6알킬 기인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 I'''의 화합물의 가수분해: 또는
    Figure 112009053939710-PCT00138
    [상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호된 것을 제외하고는, 제1항에 정의된 바와 같고, R28은 C1-6알킬 기임]
    공정 (g)
    화학식 I의 화합물에서 A가 CHR11이고 R11이 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2카르바모일 기에 의해 치환된 C1-6알킬 기인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 하기 화학식 I''''의 화합물(또는 이의 적합한 염)과 암모니아 또는 N-(C1-6알킬)아미노 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노 기와의 커플링:
    Figure 112009053939710-PCT00139
    [상기 식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 p는, 필요한 경우 임의의 작용기가 보호 된 것을 제외하고는, 제1항에 정의된 바와 같음]
    그리고, 이후에 필요한 경우 (임의의 순서로)
    (i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 공정:
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정: 및
    (iii) 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 공정
    을 포함하는 제조 방법.
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