KR20070104936A - 화합물 - Google Patents

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KR20070104936A
KR20070104936A KR1020077021200A KR20077021200A KR20070104936A KR 20070104936 A KR20070104936 A KR 20070104936A KR 1020077021200 A KR1020077021200 A KR 1020077021200A KR 20077021200 A KR20077021200 A KR 20077021200A KR 20070104936 A KR20070104936 A KR 20070104936A
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용신 한
미쉘 람
피터 무어
딩웨이 유
빈 왕
타오 왕
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 이들 신규 화합물은 암의 치료 효과를 제공한다.
Figure 112007066807918-PCT00029
트로포미오신 관련 키나제 (Trk) 억제제, 피라졸 유도체, 항암제

Description

화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 신규 피라졸 유도체, 그의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 암의 치료 및 예방 방법 및 암의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 피라졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제 (RTK: receptor tyrosine kinase)는 세포 신호 체계에서 결정적인 역할을 하며, 세포 증식, 생존, 신생물 형성 및 전이를 포함하는 각종 암 관련 과정에 연관된 단백질 키나제의 서브-패밀리이다. 현재 트로포미오신-관련 키나제 (Trk: tropomyosin-related kinase)를 포함하는 100 종류 이하의 상이한 RTK가 밝혀졌다.
Trk는 뉴로트로핀 (NT)이라 불리우는 일련의 가용성 성장 인자에 의해 활성화되는 고 친화도 수용체이다. Trk 수용체 패밀리는 세 가지 구성원, 즉, TrkA, TrkB 및 TrkC를 갖는다. NT 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) 뇌-유도 성장 인자 (BDNF) 및 TrkB를 활성화시키는 NT-4/5, 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3가 있다. 각 Trk 수용체는 세포외 도메인 (리간드 결합), 막통과 영역 및 세포내 도메인 (키나제 도메인 포함)을 함유한다. 리간드에 결합할 때, 키나제는 자동 포스포릴화를 촉매하여 하류 신호 유도 경로를 개시한다.
Trk는 그것이 신경 세포의 유지 및 생존에 필수적인 발달 단계 중에 신경 조직에서 광범위하게 발현된다. 그러나, Trk/뉴로트로핀 축 (또는 경로)에 대한 배아-후 역할은 아직 의문이다. Trk가 신경계의 발달 및 기능 모두에 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다 [참조: Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280].
지난 십년간, Trk 신호 체계와 암을 연관짓는 상당 수의 문헌이 발간되었다. 예를 들어, Trk가 성인의 신경계 밖에서는 아주 낮은 수준으로 발현되는 반면, 후기 전립선 암에서는 Trk 발현 수준이 증가한다는 것이다. 정상 전립선 조직과 안드로겐-의존성 전립선 종양 모두 낮은 수준의 Trk A와 검출할 수 없는 정도의 Trk B 및 C를 발현한다. 그러나, Trk 수용체의 모든 이소형 뿐만 아니라 그의 동종 리간드가 후기 안드로겐-비의존성 전립선 암에서 상향-조절된다. 이들 후기 전립선 암 세포가 그의 생존을 위해 Trk/뉴로트로핀 축에 의존적으로 된다는 또 다른 증거가 있다. 따라서, Trk 억제제는 안드로겐-비의존성 전립선 암에 특이적인 일군의 아폽토시스-유도제를 제공할 수 있다[참조: Weeraratna A. T. et al, Rhe Prostate, 2000, 45, 140-148].
또한, 아주 최근의 문헌은 Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및 변이가 분비성 유방 암종 (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), 결장직장암 (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) 및 난소암 (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259)에 관련이 있는 것으로 밝히고 있다.
선택적 Trk 티로신 키나제 억제제에 대한 몇몇 보고가 있다. 세팔론 (Cephalon)사는 Trk 억제제로서 CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) 및 다른 인돌로카르바졸 유사체 (WO0114380)를 개시하고 있다. CEP-701 및(또는) CEP751은 외과적 또는 화학적으로 유도된 전립선 박리와 병행될 때, 단독 요법만을 쓴 것보다 좋은 효능을 나타내었다. 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)사는 WO0220479 및 WO0220513에 TrkA 억제제로서 특정 옥스인돌 화합물을 기재하고 있다. 최근에, 일본 토바코 (Tobacco)사는 Trk 억제제로서 피라졸릴 축합된 고리형 화합물을 보고한 바 있다[참조: JP 2003231687 A].
또한, 베르텍스 파마슈티칼스 (Vertex Pharmaceuticals)사는 GSK3 억제제로서 피라졸 화합물을 기재한 바 있고(Aurora, 등, WO0250065, WO0262789,WO03027111 및 WO200437814); 아스트라제네카 (AstraZeneca)는 IGF-1 수용체 키나제에 대한 억제제로서 피라졸 화합물을 기재하고 있다(WO0348133).
발명의 요약
본 발명에 따라서, 발명자들은 Trk 키나제 억제 활성을 가지며, 따라서, 항-증식 및(또는) 프로아폽토시스 (예컨대, 항암) 활성 및 인간 또는 동물의 치료 방법에서 유용한 신규 피라졸 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하였다. 본 발명은 또한 상기 피라졸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 그들을 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 및(또는) 프로아폽토시스 효과를 생성하는데 사용되는 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따라서, 발명자들은 암의 치료에 그와 같은 피라졸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 청구된 화합물의 특성은 암 (고형 종양 및 백혈병)과 같은 세포 증식과 관련된 질병 상태, 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장해, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 뼈질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료에 효과를 낼 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 선천성 섬유육종, 중배엽 신종, 중피세포종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 식도암, 골수종, 간세포, 췌장, 경부 암, 에윙스(Ewings) 육종, 신경아세포종, 카포시 (Kaposi) 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함하는 유방암, 결장직장암, 호르몬 내성 전립선암을 포함하는 전립선 암, 방광암, 흑색종, 폐암 (비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두형 갑상선 암을 포함하는 갑상선암, 중피종 및 백혈병; 특히 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC); 보다 특히 전립선암; 및 보다 특히 호르몬 내성 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암의 치료 또는 예방에 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007066807918-PCT00001
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R7로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R8으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
X 1 , X 2 , 및 X 3 는 독립적으로 =N- 또는 =CR9-이고;
R 3 및 R 9 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R10-또는 헤테로시클릴-R11-로부터 선택되고; R3및 R9는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R13으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로 부터 선택되고; R4및 R5는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R14로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R15으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
A는 직접 결합 또는 C1 - 2알킬렌이고; 상기 C1 - 2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R16로 치환될 수 있고;
환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R17로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
R 6 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 -6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R6는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R19로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R 7 , R 12 , R 14 , R 16 및 R 18 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 -6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R20- 또는 헤테로시클릴-R21-로부터 선택되고; R7, R12, R14, R16 및 R18은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R22로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R23로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
R 8 , R 13 , R 15 , R 17 , R 19 및 R 23 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; R8, R13, R15, R17, R19 및 R23은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R24로 치환 될 수 있고;
R 22 및 R 24 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a 는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R22 및 R24는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R25로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R26으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
R 10 , R 11 , R 20 및 R 21 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -N(R28)C(O)-, -C(O)N(R29)-, -S(O)s-, -SO2N(R30)- 또는 -N(R31)SO2-로부터 선택되고; R 27 , R 28 , R 29 , R 30 및 R 31 은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 2이고;
R 25 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로 메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되고; 그리고
R 26 는 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택된다.
화학식 (I)에 포함된 여러 기들의 바람직한 값은 다음과 같다. 그와 같은 값은 적절한 경우, 본 명세서 중 이전 및 이후에 기재된 정의, 청구범위 또는 실시태양과 관련하여 사용될 수 있다.
R1은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택된다.
R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
R2는 수소이다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택된다.
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
X3는 =N-이고; 그리고 X1 및 X2는 독립적으로 =CR9-이다.
X1 , X2, 및 X3는 독립적으로 =CR9-이다.
X1은 =CR9-이고; 그리고 X2 및 X3는 =N-이다.
X2은 =CR9-이고; 그리고 X1 및 X3는 =N-이다.
R3 및 R9는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
R3 및 R9는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시 및 메틸로부터 선택된다.
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R14로 치환될 수 있고; R14는 히드록시이다.
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R14로 치환될 수 있고; R14는 히드록시이 다.
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택된다.
A는 직접 결합이다.
A는 C1 - 2알킬렌이고; 상기 C1 - 2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R16으로 치환될 수 있다.
환 C는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R17로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다.
환 C는 카르보시클릴이다.
환 C는 페닐이다.
환 C는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 1,3-벤조디옥솔릴 또는 1H-인돌릴이다.
환 C는 페닐, 피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1H-인돌-3-일이다.
환 C는 피리딜이다.
환 C는 피리드-2-일이다.
환 C는 피리미디닐이다.
환 C는 피리미딘-2-일이다.
R6는 할로이다.
R6는 플루오로이다.
n은 0 또는 1이다.
n은 1이다.
환 C와 R6 및 n은 함께 4-플루오로페닐, 5-플루오로피리드-2-일, 또는 5-플루오로피리미딘-2-일을 형성한다.
환 C와 R6 및 n은 함께 4-플루오로페닐을 형성한다.
환 C와 R6 및 n은 함께 5-플루오로피리드-2-일을 형성한다.
환 C와 R6 및 n은 함께 5-플루오로피리미딘-2-일을 형성한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서,
R1 및 R2가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3가 독립적으로 =N- 또는 =CR9-이고;
R3 및 R9는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R14로 치환될 수 있고;
A는 직접 결합이고;
환 C는 카르보시클릴이고;
R6는 할로이고;
n은 1이고; 그리고
R14는 히드록시인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
R2는 수소이고;
X1, X2 및 X3는 독립적으로 =N- 또는 =CR9-이고;
R3 및 R9는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시 및 메틸로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택되고;
A는 직접 결합이고;
환 C는 페닐이고;
R6는 플루오로이고; 그리고
n은 1인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 또는 그 의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 실시예 6, 11, 14, 15, 16, 24, 26, 27, 28 또는 30으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 의약으로서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, Trk 활성의 억제를 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 암의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료를 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장해, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방을 위해 사용 되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 항-증식 효과를 생성하는데 사용되는 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Trk 활성의 억제를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, Trk 활성의 억제 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장해, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 항-증식 효과의 생성을 필요로 하는 인간 과 같은 온혈 동물에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 항-증식 효과의 생성 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장해, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장해, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 항-증식 효과의 생성에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Trk 활성의 억제가 언급된 하나의 실시태양에서, 그것은 특히 Trk A 활성의 억제를 이르는 것이다.
Trk 활성의 억제가 언급된 또 다른 실시태양에서, 그것은 특히 Trk B 활성의 억제를 이르는 것이다.
암의 치료 (또는 예방)이 언급되는 경우, 그것은 특히 선천성 섬유종, 중배엽 신종, 중피세포종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 식도암, 골수종, 간세포, 췌장, 경부암, 에윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함하는 유방암, 결장직장암, 호르몬 내성 전립선암을 포함하는 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 (비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두형 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 중피종 및 백혈병, 중추 및 말초신경계 종양, 흑색종, 선천성 섬유종을 포함하는 섬유육종 및 골육종의 치료 (또는 예방)을 이르는 것이다. 보다 바람직하게는 전립선암을 이르는 것이다. 또한, 더욱 특히 SCLC, NSCLC, 결장직장암, 난소암 및(또는) 유방암을 이르는 것이다. 본 발명 또 다른 실시태양에서, 호르몬 내성 전립선암을 이르는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법(여기서 가변적인 기는 달리 특정하지 않는 한 화학식 (I)에 정의되어 있는 바와 같음)은
공정 a) 화학식 ( II )의 화합물을 화학식 ( III )의 화합물과 반응시키는 공정:
Figure 112007066807918-PCT00002
[식 중 Pg는 질소 보호기임]
Figure 112007066807918-PCT00003
[식 중 L은 치환가능한 기임]
공정 b) R4가 히드록시메틸이고, R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 ( II )의 화합물을 화학식 ( IV )의 에폭시드와 반응시키는 공정:
Figure 112007066807918-PCT00004
공정 c) X1이 =CR9-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 ( VI )의 화합물과 반응시키는 공정:
Figure 112007066807918-PCT00005
Figure 112007066807918-PCT00006
공정 d) X1이 =N-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (V)의 화합물을 수성 NaNO2 용액과 반응시키는 공정:
공정 e) 화학식 ( VII )의 화합물을 화학식 ( VIII )의 아민과 반응시키는 공정:
Figure 112007066807918-PCT00007
[식 중 L은 치환가능한 기임]
Figure 112007066807918-PCT00008
[식 중 Pg는 질소 보호기임]
공정 f) 화학식 ( IX )의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시키는 공정
Figure 112007066807918-PCT00009
Figure 112007066807918-PCT00010
[식 중 L은 치환가능한 기임]
을 포함하고, 이 후 필요에 따라,
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계를 포함한다.
L은 치환가능한 기로서, L의 적절한 값은 예컨대, 할로 또는 술포닐옥시 기, 예컨대, 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기이다.
Pg는 질소 보호기이다. Pg의 적절한 값은 하기하는 바와 같다.
상기 반응들에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다.
공정 a): 화학식 ( II )와 ( III )의 화합물은 표준 친핵성 부가 반응 조건, 예컨대, 탄산칼륨과 같은 적절한 염기 및 DMF와 같은 적절한 용매 존재하에, 25 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 함께 반응될 수 있다.
화학식 ( II )의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007066807918-PCT00011
상기 식에서, L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 ( III )와 ( IIa )의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 b): 화학식 ( II )와 ( IV )의 화합물은 에폭시드 개환 반응 조건, 예컨대, LiClO4. NaClO4, Mg(ClO4)2와 같은 적절한 촉매 및 CH3CN과 같은 적절한 용매 존재하에, 25 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 함께 반응될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 c): 화학식 (V)의 화합물과 화학식 ( VI )의 화합물은 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서, 환류 온도에서 함께 반응될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007066807918-PCT00012
상기 식에서, L은 치환가능한 기이고 Pg는 질소 보호기로서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 ( Va ), ( Vc ) 및 ( VI )의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 d): 화학식 (V)의 화합물과 수성 NaNO2 용액은 수성 아세트산 내에서 함께 반응될 수 있다.
공정 e): 화학식 ( VII )과 ( VIII )의 화합물은 공정 a)에 기재된 조건하에 함께 반응될 수 있다.
X1이 =CR9-으로부터 선택되는 화학식 ( VII )의 화합물은 하기 반응식 3에 따 라 제조될 수 있다:
Figure 112007066807918-PCT00013
상기 식에서, L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
X1이 =CR9-으로부터 선택되고, R9이 히드록시인 화학식 ( VII )의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007066807918-PCT00014
상기 식에서, L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
X1이 =N-으로부터 선택되는 화학식 ( VII )의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007066807918-PCT00015
상기 식에서, L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 ( VIII )의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
공정 f): 화학식 ( IX )와 (X)의 화합물은 공정 a)에 기재된 조건하에 함께 반응될 수 있다.
화학식 ( IX )의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007066807918-PCT00016
상기 식에서, L은 치환가능한 기로서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 ( IXa ) 및 (X)의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
본 명세서에 개시된 어떤 중간체는 본 발명의 추가적 양상으로 제공되는 바와 같이 신규의 것이다.
본 발명의 화합물 중의 여러 가지 환 치환체는 상기한 반응 공정 전 또는 직 후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 종래의 관능기 변형법에 의해 생성될 수 있을 것이며, 그와 같은 방법 자체로 본 발명의 방법적 측면에 포함된다. 그와 같은 반응 및 변형은, 예컨대, 방향족 치환 반응, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화에 의해 치환기를 도입하는 것을 포함한다. 그와 같은 반응을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특별한 예는 농축 질산을 사용하여 니트로 기를 도입하는 것, 프리델 크래프트 (Friedel Crafts) 반응 조건 하에 아실 할라이드와 루이스산 (예를 들어, 삼염화알루미늄)을 사용하여 아실 기를 도입하는 것, 프리델 크래프트 반응 조건 하에 알킬 할라이드와 루이스산 (예를 들어, 삼염화알루미늄)을 사용하여 알킬 기를 도입하는 것, 및 할로겐 기를 도입하는 것을 포함한다. 치환기 변형법의 특별한 예는, 예컨대, 니켈 촉매로 촉매적 수소화하거나 염산 존재하에 가열하면서 철로 처리하여 니트로 기를 아미노 기로 환원시키는 것, 알킬티오를 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 산화시키는 것을 포함한다.
상기한 반응 중 몇몇에서는, 화합물 중에 존재히는 반응에 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우 및 적절한 보호 방법 또한 당업자에 잘 알려져 있다. 표준 방법에 따라 통상의 보호기가 사용될 수 있다[참조: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시 와 같은 기를 포함하는 경우, 상기 반응 중 일부에서는 그와 같은 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기를 위한 적절한 보호기의 예는 아실 기, 예를 들어, 아세틸과 같은 알카노일 기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기와 같은 알콕시카르보닐 기, 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴메톡시카르보닐 기, 또는 벤조일과 같은 아로일 기를 포함한다. 상기 보호기들에 대한 탈보호 조건은 보호기에 따라 달라진다. 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐과 같은 아실 기 또는 아로일 기는 수산화리튬, 수산화나트륨 등의 알칼리금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 다른 방법으로서, t-부톡시카르보닐과 같은 아실 기는, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산 등의 적절한 산으로 처리하여 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 1급 아미노 기를 위한 다른 적절한 보호기는, 예컨대, 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일 기이다.
히드록시 기를 위한 적절한 보호기의 예는 아실기, 예컨대, 아세틸과 같은 알카노일 기, 벤조일과 같은 아로일 기, 또는 벤질과 같은 아릴메틸 기이다. 상기 보호기들에 대한 탈보호 조건은 보호기에 따라 달라진다. 예를 들어, 알카노일 과 같은 아실 기 또는 아로일 기는 수산화리튬, 수산화나트륨 등의 알칼리금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 다른 방법으로는, 벤질과 같은 아릴메틸 기는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있다.
카르복시 기를 위한 적절한 보호기는, 예를 들어, 에스테르화 기로서, 메틸 또는 에틸 기는 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하여 제거될 수 있고, t-부틸 기는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 등의 산으로 처리하여 제거될 수 있으며, 벤질 기는 예컨대, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하여 제거할 수 있다.
보호기는 화학 분야에 잘 알려진 종래의 기술로 합성 중 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
정의
본 명세서에서 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬을 포함하나, "프로필"과 같은 개개의 알킬 기를 언급하는 경우에는 직쇄형만 이르는 것이다. 예를 들어, "C1 - 6알킬" 및 "C1 - 4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬 기를 언급하는 경우에는 직쇄형만 이르는 것이며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬 기를 언급하는 경우에는 그 분지쇄 형만을 이르는 것이다. 유사한 규칙이 다른 라디칼에도 적용된다. "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환체가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환기가 특정 기 중의 하나로부터 선택되거나, 치환기가 둘 또는 그 이상으로 부터 선택되는 것으로 이해되어야 한다.
"헤테로시클릴"이란 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되 는, 4 내지 12원의 포화, 부분적 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 환으로서, 달리 언급이 없으면 탄소 또는 질소를 통해 결합될 수 있고, -CH2- 기는 임의로는 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 환 황 원자는 임의로는 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"의 적절한 값 및 예로는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴. 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드가 있다. "헤테로시클릴"의 또 다른 적절한 값 및 예는 모르폴리노, 피페라지닐 및 피롤리디닐이다. 본 발명의 한 측면에서, "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 5 또는 6원의 포화, 부분적 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 환으로서, 달리 언급이 없으면 탄소 또는 질소를 통해 결합될 수 있고, -CH2- 기는 임의로는 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 황 원자는 임의로는 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다.
"카르보시클릴"은 3 내지 12원의 포화, 부분적 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클릭 탄소 환으로서, -CH2- 기는 임의로는 -C(O)-로 치환될 수 있다. 특히, 카르보시클릴은 5 또는 6원의 모노시클릭 환 또는 9 또는 10원의 비시클릭 환이다. 카르보시클릴의 적절한 값은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로 펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다.
단독으로 또는 접두어로 사용되는 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"는 m 내지 n 개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 기를 말한다.
"임의로 치환된"이란 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 이른다.
"C1 - 6알카노일옥시"의 하나의 예는 아세톡시이다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예는 C1 - 4알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1 - 6알콕시"의 예는 C1 - 4알콕시, C1 - 3알콕시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1 - 6알콕시이미노"의 예는 C1 - 4알콕시이미노, C1 - 3알콕시이미노, 메톡시이미노, 에톡시이미노 및 프로폭시이미노를 포함한다. C1 - 6알카노일아미노의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임)의 예는 C1 - 4알킬술포닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐을 포함한다. C1 - 6알킬티오의 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. C1 - 6알킬술포닐아미노의 예는 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 포함한다. C1 - 6알카노일의 예는 C1 - 4알카노일, 포르밀, 프로피오닐 및 아세틸을 포함 한다. N-(C1 - 6알킬)아미노의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. N,N-(C1 - 6알킬)2아미노의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. C2 - 6알케닐의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함한다. C2 - 6알키닐의 예는 에티닐, 1-프로페닐 및 2-프로피닐을 포함한다. N-(C1 - 6알킬)술파모일의 예는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일을 포함한다. N-(C1 - 6알킬)2술파모일의 예는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일을 포함한다. N-(C1 - 6알킬)카르바모일의 예는 N-(C1 - 4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 포함한다. N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일의 예는 N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐을 포함한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서 적절한 것은, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기 산과의 산-부가염을 포함한다. 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같이 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염이다.
본 발명에서 청구되는 화합물은 상이한 공명 구조로 존재할 수 있으며, 따라서, 청구되는 화합물은 가능한 모든 공명 구조, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체, 부분입체 이성체, 기하학적 이성체 및 모든 호변 이성체 형태를 포함한다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태와 같이 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그와 같은 용매화 형태 모두를 포함하는 것이다.
제제화
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 구강, 질, 직장, 흡입, 주입, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내 또한 관절 내로의 주사에 의해 투여될 수 있다.
투여량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 및 담당의가 특정 환자에 가장 적절한 개별 치료 계획 및 투여량 수준을 결정할 때 통상적으로 고려하는 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
암의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 암의 증상을 완화시키거나, 암의 진행을 늦추거나, 암의 증상이 있는 환자에서 악화의 위험을 감소시키는데 충분한 양이다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조함에 있어서, 불활성의 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고형 제제는 분제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제일 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분제에서, 담체는 미분된 활성 물질과 함께 혼합될 수 있는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착된다.
좌약 조성물을 제조함에 있어서, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용해시키고, 활성 성분을, 예컨대, 교반하면서 그 안에 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 식혀서 고화되도록 한다.
적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.
본 발명 화합물의 일부는 각종 유기 및 무기산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 그와 같은 염 또한 본 발명의 범주에 속한다. 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸-술포네이트, 헵타노에니트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이 트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌 술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염의 예는 암모늄 염, 나트륨, 리튬, 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-d-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신, 오르니틴과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드로 4급화될 수 있다. 비독성의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 다른 염도 생성물을 단리 또는 정제하는데 유용할 수 있다.
염은 통상적인 수단, 예를 들어, 유리 염기 형태의 생성물을 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 물과 같이 진공하에 제거되는 용매 중에서 당량 이상의 적절한 산과 반응시키거나, 동결건조에 의하거나, 존재하는 염의 음이온을 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 음이온으로 교환하여 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물의 치료 (예방적 치료 포함)에 사용하기 위해, 통상적으로는 표준 약학 지침에 따라 약학 조성물로 제제화된다.
본 발명의 화합물 외에, 본 발명 약학 조성물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 질병 상태를 치료하는데 유효한 1종 이상의 약물을 함유하거나 그들과 병용 투여 (동시에 또는 순차적으로)될 수 있다.
조성물이란 용어는 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로, 예컨대, 정제, 캡슐제, 수성 또는 오일 용액제, 현탁제, 유제, 크림제, 연고제, 겔제, 비내 분무제, 좌제, 미세분제, 또는 흡입용 에어로졸 또는 네뷸라이저, 또한 비경구 투여 (정맥내, 근육내 또는 주입 투여 포함)를 위해 멸균 수성 또는 오일 용액제 또는 현탁제 또는 멸균 유제의 형태로 제제화될 수 있다.
액체형 조성물은 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 활성 화합물의 수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적절한 액상 제제의 적절한 예로 언급될 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액의 형태로 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 현탁제는 미분 활성 성분을 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 약학적 제제 분야에 공지된 기타 현탁화제와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.
약학 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 그와 같은 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 나뉘어 진다. 단위 투여형은 포장된 제제 형태일 수 있으며, 그 포장은 제제를 개별 분리된 양으로 포장된 정제, 캡슐제, 바이알 또는 앰풀 내의 분제를 함유한다. 단위 투여형은 또한 캡슐, 카시에(cachet) 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 이들이 적절한 수로 포장된 것일 수 있다.
병용 치료
본 명세서에 정의된 항암 치료는 단독으로 수행되거나, 본 발명의 화합물에 더하여 통상의 외과, 방사선 요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그와 같은 화학 요법은 하기 항종양제 종류 중 1종 이상을 포함할 수 있다:
(i) 종양 의학에서 사용되는 항증식/항신생물 약물 및 그의 조합, 예를 들어, 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘류의 안티폴레이트, 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신 등의 안트라사이클린); 세포분열 방지제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐바인과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테르와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 및 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예를 들어, 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑제메스탄) 및 피나스테라이드와 같은 5a-리덕타제 억제제;
(iii) 암세포 침투를 억제하는 제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙[헤르셉틴TM], 및 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어, 표피 성장인자류의 억제제 (예를 들어, EGFR 류 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어, 혈소판 유도 성장인자 패밀리의 억제제, 간세포 성장인자 패밀 리의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장인자의 효과를 억제하는 항혈관신생제, 예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장인자 항체인 베바씨주맙 [아바스틴TM], 국제특허출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물; 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 인테그린 avb3 기능 및 안지오스타틴의 억제제);
(vi) 혈관 손상제, 콤브레타스타틴 (Combretastatin) A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티-센스 요법, 예를 들어, 상기한 표적에 관련된 것들, 예컨대, ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 교체하는 접근법; GDEPT (유전자-유도 효소 전구약물 약물 요법), 예를 들어, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소 등을 사용하는 요법; 다약물 내성 유전자 요법과 같은, 화학요법 또는 방사선요법 등에 대한 환자 적응성을 증가시키는 요법;
(ix) 면역요법적 접근, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-매크로파아지 콜로니 자극인자 같은 사이토킨으로 형질감염시키는 것과 같은 환자 종양세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 에너지를 감소 시키는 접근법, 사이토카인-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역세포를 사용하는 접근법, 사이토카인 형질감염된 종양세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법; 및
(x) 다른 치료법, 예를 들어, 덱사메타손, 프로테아좀 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 이소트레티노인 (13-시스 레티노산), 탈리도마이드, 레베미드, 리툭사맙, ALIMTA, 세팔론 키나제 억제제 CEP-701 및 CEP-2563, 항-Trk 또는 항-NGF 모노클로날 항체, 131I-메타요오도벤질 구아니딘 (131I-MIBG)을 사용한 표적화 방사선 요법, 과립구-매크로파아지 콜로니-자극인자 (GM-CSF) 추적 화학요법을 이용하거나 이용하지 않는 항-G(D2) 모노클로날항체.
그와 같은 병용치료는 치료 개개의 성분을 동시, 순차 또는 분리투여하여 달성할 수 있다. 그와 같은 병용 제품은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기한 용량 범위내로, 또한 다른 약학적 활성제를 승인된 용량 범위내로 사용한다.
합성
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 합성 분야의 당업자에게 알려진 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 후술하는 방법과, 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법, 또는 당업자가 익히 알고 있는 바와 같은 그에 대한 변형법을 사용하여 합성할 수 있다. 그와 같은 방법은 비제한적인 예로는 하기와 같은 방법을 포함한다. 본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에서 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하며 전환이 일어나기에 적절한 용매 중에서 수행된다. 또한 하기 합성 방법에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 시간 및 마무리 처리 과정 등의 선택을 포함하는 모든 반응 조건은 그와 같은 반응에 표준인 조건에 따라 선택되며, 이는 당업자에 의해 쉽게 인식될 수 있다. 분자의 여러 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다. 반응 조건에 상용성인 치환체에 대한 그와 같은 제한은 당업자에게 자명하며, 다른 가능한 방법을 또한 사용할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 통하여 상세히 설명하며, 실시예에서 다른 언급이 없는 한 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다 :
(i) 온도는 섭씨 (℃)로 주어지고; 조작은 18 내지 25℃의 실온 또는 주위 온도에서 수행되고;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조되며; 유기 용매의 증발은 욕 온도 60 ℃에서 감암 (4.5 내지 30 mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 수행되었고;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 플레이트 상에서 수행되었고;
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분석 (LC/MS)으로 수행되었으며, 반응 시간은 단지 예시적으로 주어진 것이고;
(v) 최종 생성물은 만족할 만한 양성자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및(또는) 질량 스펙트럼 데이터를 갖고;
(vi) 수율은 단지 예시로만 주어졌으며, 기재된 과정에 의해 반드시 얻어질 수 있는 값을 나타내는 것은 아니고, 보다 많은 물질이 요구될 때는 제조를 반복하였고;
(vii) 주어진 경우, NMR 데이터는 주된 특징적 양성자에 대한 델타 값 형태로, 달리 언급이 없으면 DMSO-d6 중 300 MHz에서 측정된, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로 주어졌으며;
(viii) 화학 기호는 그들 통상의 의미를 갖고;
(ix) 용매 비율은 부피:부피 (v/v)로 주어진다.
(x) 다음 약어를 사용하였다:
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
THF 테트라히드로푸란;
DIEA 디이소프로필에틸아민;
DPPA 디페닐 포스포르아지데이트;
MeOH 메탄올; 및
DCM 디클로로메탄.
실시예 1
(2 R )-2-{2-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-9 H -퓨린-9-일}-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
25ml의 둥근 바닥 플라스크에 활성화 탄소 상의 팔라듐(10%, 104 mg, 0.098 mmol) 및 교반 막대를 가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 탈기하고 그리고 벌룬을 사용하여 수소를 재충전하였다. 주사기로 EtOH/EtOAc (6 ml/1　ml) 내의 (2R)-2-({2-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-니트로피리미딘-4-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 용액(방법 1, 196 mg, 0.49 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 여과지로 여과하였다. 여과물을 농축하여 분홍색 고체를 얻었다. 상기 고체를 EtOH (4 ml)에 용해시키고, 상기 혼합물에 포름아미딘 아세테이트 (100 mg, 0.96 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열 블럭(heating block)(70 ℃)에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 내의 10-15% MeOH)하여 목적하는 생성물을 고체(두 단계에서 114 mg, 61%)로서 얻었다. NMR: 0.63 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H).
실시예 2-5
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 적절한 피리미딘을 H2 및 포름아미딘 아세테이트와 연속적으로 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 NMR SM
2 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-9-(4-플루오로벤질)-9H-퓨린-2-아민 0.63 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H) 방법 2
3 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-{2-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}에탄올 2.21 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.69 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H) 방법 3
4 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-9-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-9H-퓨린-2-아민 0.64 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 5.80 (s, 1 H), 6.25 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 11.87 (br s, 1H) 방법 4
5 9-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-9H-퓨린-2-아민 1.27 (m, 6H), 1.91 (m, 3H), 4.65 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H) 방법 5
실시예 6
( S )- N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3 H -이미다조[ 4,5- b ]피리딘 -5-아민
EtOH (5 ml) 내의 (S)-N 6 -(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,3,6-트리아민 (방법 9; 0.260 g, 0.74 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (0.123 g, 1.18 mmol)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 25℃로 냉각한 후에, 포화 NaHCO3 용액 (10 ml) 및 EtOAc (30 ml)을 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 그리고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 40 : 1)로 정제하여 표제의 화합물을 회색 고체(0.135 g, 50%)로 얻었다. NMR (400 MHz). 11.78 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.84 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 362; 실측치: [M+H]+ 363.
실시예 7
( S )-5-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온
THF (5 ml) 내의 비정제 (S)-N 6 -(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,3,6-트리아민(방법 9; 0.100 g, 0.28 mmol) 및 카르보디이미다졸 (0.092 g, 0.57 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체(0.083 g, 77%)로서 얻었다. NMR (400 MHz). 11.68 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.63 (m, 1H), 1.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.56 (m, 2H). MS: 계산치: 378; 실측치: [M+H]+ 379.
실시예 8
( S )- N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-2- 메틸 -3 H -이 미다조[4,5- b ]피 리딘-5-아민
EtOH (5 ml) 내의 비정제 (S)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,3,6-트리아민 (방법 9; 0.120 g, 0.34 mmol) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (0.052 g, 0.55 mmol)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 25 ℃로 냉각한 후에, 포화 NaHCO3 용액 (10 ml) 및 EtOAc (30 ml)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 그리고 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제의 화합물을 회색 고체(0.055 g, 43%)로 얻었다. NMR (400 MHz, d 6-아세톤). 11.14 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.00 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 376; 실측치: [M+H]+ 377.
실시예 9-13
실시예 6(또는 실시예 8 - 실시예 10)과 유사한 방법에 따라, 적절한 피리딘을 포름아미딘 아세테이트(또는 실시예 10의 아세트아미딘 히드로클로라이드)와 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 NMR/MS SM
9 3-(4-플루오로벤질)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민 (400 MHz) 11.79 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.93 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 348; 실측치: [M+H]+ 349 방법 10
10 3-(4-플루오로벤질)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민 (400 MHz) 11.74 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.95 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 5.38 (br s, 2H), 1.83 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.60 (m, 2H). MS: 계산치: 362; 실측치: [M+H]+ 363 방법 10
11 (R)-2-(5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 11.79 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 378; 실측치: [M+H]+ 379 방법 11
12 2-(5-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 (400 MHz) 11.64 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.39 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.53 (m, 2H). MS: 계산치: 408; 실측치: [M+H]+ 409 방법 12
13 (R)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민 (400 MHz, CD3OD). 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94-5.89 (m, 1H), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H). MS: 계산치: 362; 실측치: [M+H]+ 363 방법 13
실시예 14
( S )-6- 클로로 - N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -5-아민
EtOH (5 ml) 내의 (S)-5-클로로-N 6 -(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,3,6-트리아민 (방법 27; 0.300 g, 0.77 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (0.129 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 25 ℃로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (10 ml) 및 EtOAc (30 ml)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 ml)로 세척하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제의 화합물을 회색 고체(0.145 g, 47%)로 얻었다. NMR (400 MHz). 11.96 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 1.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.66 (m, 2H). MS: 계산치: 396; 실측치: [M+H]+ 397.
실시예 15-18
실시예 14와 유사한 방법에 따라, 적절한 아미노피리딘을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 NMR/MS SM
15 (R)-2-(6-클로로-5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 12.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 412; 실측치: [M+H]+ 413 방법 28
16 (R)-2-(6-클로로-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 11.95 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.26 (s, 3H). MS: 계산치: 386; 실측치: [M+H]+ 387 방법 29
17 (R)-2-(6-클로로-5-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 12.00 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.27 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS: 계산치: 428; 실측치: [M+H]+ 429 방법 30
18 3-(4-플루오로벤질)-6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민 (400 MHz) 12.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 382; 실측치: [M+H]+ 383 방법 31
실시예 19
( S )-5-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-6- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온
t-BuOH (2 ml) 내의 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴산 (방법 40; 0.03 g, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.02 g, 0.22 mmol), 및 DPPA (0.04 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 83℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 농축하고, 그리고 DCM (30 ml) 내에 용해시켰다. 유기층을 물(50 x 2 ml)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 15 : 1)로 정제하여, 표제 화합물 (0.01g, 30%)을 얻었다. NMR (400 MHz, CD3OD). 7.48-7.44 (m, 2H), 7.24 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.64-0.63 (m, 2H). MS: 계산치: 396; 실측치: [M+H]+ 397.
실시예 20
( S )- N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- b ]피리딘-5-아민
수성 아세트산(5%, 3 ml) 내의 (S)-N 6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2,3,6-트리아민 (방법 9; 0.08 g, 0.2 mmol) 용액에 수성 NaNO2 (0.01g, 0.2 mmol, 1 ml H2O) 용액을 25 ℃에서 천천히 가하였다. 반응물을 5분간 더욱 교반하고, 그 후 물(10 ml)로 켄칭하고, 그리고 DCM (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 포화 NaHCO3 (50 ml)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 40 : 1)로 정제하여 표제 화합물(0.037 g, 50%)을 얻었다. NMR (400 MHz, CD3OD). 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.23-6.19 (m, 2H), 2.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H). MS: 계산치: 363; 실측치: [M+H]+ 364.
실시예 21
( S )- N -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)-6- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-아민
톨루엔 (5 ml) 내의 (S)-6-브로모-5-플루오로-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (방법 44; 0.200 g, 0.59 mmol), 5-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.166 g, 0.741 mmol), Pd2dba3 (0.011 g, 0.012 mmol), 잔트포스 (Xantphos) (0.021 g, 0.036 mmol), 및 Cs2CO3 (0.483 g, 1.48 mmol)의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 여기에 10 ml의 EtOAc 및 포화 NH4Cl 용액 (10 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 그리고 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을DCM : TFA (3 : 1 v/v, 4 ml)의 혼합물에 용해시키고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 그리고 조심스럽게 포화 NaHCO3 용액 (5 ml)으로 처리하였다. 수층을 DCM (10 ml)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.135 g, 60%)로 얻었다. NMR (400 MHz) 11.71 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (rb, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 1.93 (br, 3H), 1.84 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 379; 실측치: [M+H]+ 380.
실시예 22-23
실시예 21과 유사한 방법에 따라, 적절한 벤즈이미다졸 및 아미노피라졸로부터 하기 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 NMR/MS SM
22 (S)-6-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (400 MHz) 11.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 353; 실측치: [M+H]+ 354 방법 44
23 (S)-N-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-6-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3H-벤조[d]이미다졸-5-아민 (400 MHz) 11.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 5.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H). MS: 계산치: 395; 실측치: [M+H]+ 396 방법 44
실시예 24
( S )-6- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N -(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-3H-이 미다조[4,5- b ]피리 딘-5-아민
MeOH-THF의 혼합물 (1 :1, 40 ml) 내의 (S)-3-플루오로-N 6-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리딘-2,6-디아민 (방법 47, 0.6 g, 1.6 mmol) 용액에 아연 분말 (0.52 g, 8.0 mmol)을 질소 하에서 가하였다. NH4Cl의 포화 수용액(4.0 ml)을 그 후 천천히 부가 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 30분간 더욱 교반한 후, NH4OAc의 포화 수용액(5.0ml)을 가하고, 그리고 반응물을 30 분간 교반하였다. 그 후 EtOAc (15 ml)을 가하고, 반응물을 격렬히 교반하였다. 그 후 남은 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 그리고 유기 분획을 남은 여과물로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 비정제 (S)-5-플루오로-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N 6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2,3,6-트리아민 (0.50g, 90%)을 얻었다. 상기 아민을 곧바로 EtOH (30 ml)에 넣고, 포름아미딘 아세테이트 (0.36 g, 3.4 mmol)를 가하였다. 반응물을 질소로 플러쉬하고, 95℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (15 ml)와 함께 포화 수성 NaHCO3 용액(5ml)을 가하였다. 생성된 혼합물을 10 분간 격렬히 교반하였다. 그 후 층을 분리시키고, 유기 분획을 분리하고, 염수 (15 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 그리고 농축하였다. 생성된 어두운 색의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc = 1 : 30)로 정제하여 표제 화합물 (0.30 g, 48%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 계산치: 354; 실측치: [M+H]+ 355.
실시예 25-29
실시예 24와 유사한 방법에 따라, 적절한 니트로피리딘으로부터 하기 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 NMR/MS SM
25 N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-플루오로-3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민 (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H). MS: 계산치: 366; 실측치: [M+H]+ 367. 방법 48
26 (R)-2-(5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.60 (d, J =10.9 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.83-0.73 (m, 2H). MS: 계산치: 396; 실측치: [M+H]+ 397. 방법 49
27 (S)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민 (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.77-0.67 (m, 2H). MS: 계산치: 380; 실측치: [M+H]+ 381. 방법 50
28 (S)-6-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민 (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.49-4.43 (s, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45-1.37 (m, 6H). MS: 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399. 방법 51
29 (R)-2-(6-플루오로-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). MS: 계산치: 370; 실측치: [M+H]+ 371. 방법 52
실시예 30
( S )-6- 클로로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -5-아민
EtOH (5 ml) 내의 (S)-5-클로로-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-N 6 -(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-2,3,6-트리아민 (방법 57, 0.31 g, 0.77 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (0.16 g, 1.5 mmol)을 환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10 ml) 및 EtOAc (30 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 그리고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH = 40 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체 (0.065 g, 20%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 11.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 1.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (m, 6H). MS: 계산치: 414; 실측치: [M+H]+ 415.
실시예 31
( S )-3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-3 H -이미다조[ 4,5- b ]피리딘 -5-아민
EtOH (5 ml) 내의 (S)-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-N 6 -(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-2,3,6-트리아민 (방법 60, 0.27 g, 0.73 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (0.15 g, 1.5 mmol)를 환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액(10 ml) 및 EtOAc (30 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 그리고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH = 40 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체(0.058 g, 21%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 11.21 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (m, 6H). MS: 계산치: 371; 실측치: [M+H]+ 381.
실시예 32
( R )-2-(4- 플루오로페닐 )-2-(5-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -3-일)에탄올
EtOH (5 ml) 내의 (R)-2-(3-아미노-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (방법 62, 0.28 g, 0.82 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (0.17 g, 1.6 mmol)을 환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10 ml) 및 EtOAc (30 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 그리고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH = 40 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체(0.021 g, 73%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 11.72 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.32 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). MS: 계산치: 352; 실측치: [M+H]+ 353.
출발 물질의 제조
방법 1
(2 R )-2-({2-[(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]-5- 니트로피리미딘 -4-일}아미노)-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
EtOH (4 ml) 내의 (2R)-2-[(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (방법 6; 300 mg, 0.96 mmol) 용액에 EtOH (2 ml) 내의 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (118 mg, 0.96 mmol) 용액 및 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.44 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)로 목적하는 생성물을 황색 고체(196 mg, 51%)로 얻었다. NMR 0.64 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 5.27 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 12.11 (br s, 1H).
방법 2-5
방법 1과 유사한 방법에 따라, 니트로클로로피리미딘을 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 화합물 NMR SM 아민
2 N2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N4-(4-플루오로벤질)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민 0.43 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 4.75 (m, 2 H), 5.94 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 12.13 (br s, 1H) 방법 7 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민
3 (2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-({2-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-니트로피리미딘-4-일}아미노)에탄올 2.18 (s, 3H), 3.80 (m, 2 H), 5.26 (m, 2 H), 5.90 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H), 12.06 (br s, 1H) 방법 6 5-메틸-1H-피라졸-3-아민
4 N2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N4-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-니트로피리미딘-2,4-디아민 (CDCl3): 0.74 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.64 (m, 3 H), 1.88 (m, 1H), 5.41 (m, 1 H), 6.12 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) 방법 8 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민
5 N4-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N2-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민 (CDCl3): 1.25 (m, 6H), 1.70 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) 방법 8 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민
방법 6
(2 R )-2-[(2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4-일)아미노]-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올
EtOH (25 ml) 내의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (1.5 g, 7.73 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.6 ml, 11.6 mmol) 및 (2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올의 용액(J. Med . Chem . 1999, 42, 4981-5001 내의 방법에 따라 제조됨, 1.2 g, 7.73 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 그리고 물로 세척하였다. 유기층 을 농축하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내의 20-50% EtOAc)로 표제 화합물을 고체(703 mg, 29%)로 얻었다. NMR (CDCl3) 4.00 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H).
방법 7-8
방법 6과 유사한 방법에 따라, 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘을 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR 아민
7 6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-3-니트로피리딘-2-아민 (CDCl3): 4.82 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.59 (m, 1H), 9.08 (s, 1H) (4-플루오로벤질)아민
8 6-클로로-N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-니트로피리딘-2-아민 (CDCl3): 1.65 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.59 (m, 1H), 9.03 (s, 1H) [(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아민
방법 9
( S )- N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2,3,6- 트리아민
MeOH : THF (1 : 1, 16 ml) 내의 (S)-N 6 -(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 2 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2,6-디아민 (방법 14; 0.40 g, 1.05 mmol) 및 아연 분말 (0.342 g, 5.23 mmol)의 현탁액에 천천히 포화 수성 염화암모늄 용액(2.5 ml)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 아세트산암모늄 용액 (4 ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분간 더욱 교반하였 다. 아연 분말을 여과로 제거하고, 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 그리고 농축하였다. 비정제 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. MS: 계산치: 352; 실측치: [M+H]+ 353.
방법 10-13
방법 9과 유사한 방법에 따라, 니트로피리딘을 아연 분말과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 MS SM
10 N6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(4-플루오로벤질)피리딘-2,3,6-트리아민 계산치: 338; 실측치: [M+H]+ 339 방법 15
11 (2R)-2-({3-아미노-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 계산치: 368; 실측치: [M+H]+ 369 방법 16
12 2-({3-아미노-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399 방법 17
13 N6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘-2,3,6-트리아민 계산치: 352; 실측치: [M+H]+ 353 방법 18
방법 14
( S )- N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3-니트로피리딘-2,6- 디아민
n-BuOH (10 ml) 내의 (S)-6-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피 리딘-2-아민 (방법 19; 1.74 g, 5.88 mmol), 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (0.91 g, 7.36 mmol), 및 DIEA (1.28 ml, 7.36 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 160℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산: EtOAc = 1 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.35 g, 60%)로 얻었다. NMR (400 MHz). 12.15 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.25 (br, 1H), 6.14 (br, 1H), 5.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 382; 실측치: [M+H]+ 383.
방법 15-18
방법 14와 유사한 방법에 따라, 클로로니트로피리딘을 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR/MS 아민 SM
15 N6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(4-플루오로벤질)-3-니트로피리딘-2,6-디아민 (400 MHz). 12.10 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.43 (br, 1H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.772 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.46 (m, 2H). MS: 계산치: 368; 실측치: [M+H]+ 369 5-시클로프로 필-1H-피라졸-3-아민 방법 20
16 (2R)-2-({6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 12.10 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 5.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). MS: 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399 5-시클로프로 필-1H-피라졸-3-아민 방법 21
17 2-({6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 (400 MHz) 11.94 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 2.86 (br s, 2H), 4.44 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). MS: 계산치: 428; 실측치: [M+H]+ 429. 5-시클로프로 필-1H-피라졸-3-아민 방법 22
18 N6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-니트로피리딘-2,6-디아민 MS: 계산치: 382; 실측치: [M+H]+ 383. 5-시클로프로 필-1H-피라졸-3-아민 방법 23
방법 19
( S )-6- 클로로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민
무수 CH3CN (20 ml) 내의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (2.26 g, 10.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.29 g, 9.34 mmol)의 혼합물에 (S)-1-(4-플루오로페닐)-에틸아민 (1.00 g, 7.19 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 생성된 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.74 g, 82%)로 얻었다. NMR (400 MHz) 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 20-23
방법 19와 유사한 방법에 따라, 2,6-디클로로-3-니트로피리딘을 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR/MS 아민
20 6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-3-니트로피리딘-2-아민 (400 MHz, CDCl3) 8.58 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H) (4-플루오로페닐)메탄아민
21 (2R)-2-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 8.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.80 (m, 2H) (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올
22 2-[(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 (400 MHz) 9.13 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (m 2H), 3.96 (m, 2H). MS: 계산치: 341; 실측치: [M+H]+ 342 방법 24
23 6-클로로-N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-니트로피리딘-2-아민 MS: 계산치: 295; 실측치: [M+H]+ 296 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민
방법 24
2-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )프로판-1,3- 디올
MeOH (50 ml) 내의 2-(4-플루오로페닐)-2-니트로프로판-1,3-디올 (방법 25; 4.5 g, 20.9 mmol) 및 라니(Raney) 니켈 (0.45 g, 5.23 mmol)의 현탁액을 가스를 제거하고, H2 (48 psi) 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. 여과물을 농축하고, 헥산: EtOAc (1 : 1)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 흰색 고체(2.35 g, 61%)로 얻었다. NMR (400 MHz). 7.55 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.76 (s, 2H).
방법 25
2-(4- 플루오로페닐 )-2- 니트로프로판 -1,3- 디올
디옥산 (50 ml) 내의 1-플루오로-4-(니트로메틸)벤젠 (방법 26; 10.0 g, 80% 순도; 52 mmol) 및 TEA (15.1 ml, 108.3 mmol)의 용액에 포름알데히드 (8.6 ml, 116 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 하룻밤 동안 25℃까지 천천히 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.5 g, 41%)로 얻었다. NMR (400 MHz) 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.22 (m, 4H).
방법 26
1- 플루오로 -4-( 니트로메틸 )벤젠
벤젠 (200 ml) 내의 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (11.52 g, 61 mmol) 및 AgNO2(11.3 g, 73 mmol)의 혼합물을 25℃에서 25 시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 디에틸 에테르 (500 ml)로 세척하였다. 합쳐진 유기물을 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(10.0 g, 80% 순도; 85%)을 얻었다. NMR (400 MHz, CDCl3). 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.42 (s, 2H).
방법 27
( S )-5- 클로로 - N 6 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2,3,6- 트리아민
MeOH : THF (1 : 1, 24 ml) 내의 (S)-3-클로로-N 2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N 6-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-5-니트로피리딘-2,6-디아민 (방법 32; 0.57 g, 1.37 mmol) 및 아연 분말 (0.447 g, 6.84 mmol)의 현탁액에 천천히 포화 염화암모늄 용액(3.5 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 아세트산암모늄 용액(5 ml)을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분간 더욱 교반하였다. Zn 분말을 여과로 제거하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 ml)로 세척하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후에, 비정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS: 계산치: 386; 실측치: [M+H]+ 387.
방법 28-31
방법 27과 유사한 방법에 따라, 니트로피리딘을 아연 분말과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR/MS SM
28 (2R)-2-({3-아미노-5-클로로-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 MS: 계산치: 402; 실측치: [M+H]+ 403 방법 33
29 (2R)-2-({3-아미노-5-클로로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 MS: 계산치: 376; 실측치: [M+H]+ 377 방법 34
30 (2R)-2-({3-아미노-6-[(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-클로로피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 MS: 계산치: 418; 실측치: [M+H]+ 419 방법 35
31 5-클로로-N6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(4-플루오로벤질)피리딘-2,3,6-트리아민 MS: 계산치: 372; 실측치: [M+H]+ 373 방법 36
방법 32
( S )-3- 클로로 - N 2 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 6 -(1-(4- 플루오로페 닐)에틸)-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (5 ml) 내의 (S)-5,6-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 37; 0.61 g, 79% 순도, 1.46 mmol), 5-시클로프로필-1H-피라졸- 3-아민 (0.27 g, 2.19 mmol), 및 DIEA (0.38 ml, 2.19 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.57 g, 94%)로 얻었다. NMR (400 MHz). 12.34 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 계산치: 416; 실측치: [M+H]+ 417.
방법 33-36
방법 32와 유사한 방법에 따라, 클로로니트로피리딘을 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR/MS 아민 SM
33 (2R)-2-({5-클로로-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 12.28 (s, 1H), 9.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.22 (br s, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.68 (m, 2H). MS: 계산치: 432; 실측치: [M+H]+ 433 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 방법 38
34 (2R)-2-({5-클로로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-3-니트로피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 12.23 (s, 1H), 9.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.23 (s, 3H). MS: 계산치: 406; 실측치: [M+H]+ 407 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 방법 38
35 (2R)-2-({6-[(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-클로로-3-니트로피리딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 12.36 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). MS: 계산치: 448; 실측치: [M+H]+ 449 5-tert-부틸-1H-피라졸-3-아민 방법 38
36 3-클로로-N2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-(4-플루오로벤질)-5-니트로피리딘-2,6-디아민 (400 MHz) 12.33 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). sMS: 계산치: 402; 실측치: [M+H]+ 403 (4-플루오로페닐)메탄아민 방법 39
방법 37
( S )-5,6- 클로로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민
무수 아세토니트릴 (10 ml) 내의 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (1.00 g, 4.40 mmol) 및 탄산칼륨(0.79 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.64 g, 4.62 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.61 g, 79% 순도, 33%)로 얻었다. NMR (400 MHz, CDCl3) 8.46 (br s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 38-39
방법 37과 유사한 방법에 따라, 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘을 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR/MS 아민
38 (2R)-2-[(5,6-디클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (400 MHz) 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 3.80 (m, 2H) (R)-2-아미노-2-(4-플루오로 페닐)에탄올
39 3,6-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리딘-2-아민 (400 MHz) 12.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). MS: 계산치: 313; 실측치: [M+H]+ 314 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민
방법 40
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 )니코틴산
(S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코틴아미드 (방법 41; 1.0g, 2.5 mmol)를 10% 수성 EtOH 용액 (10 ml)에 25℃에서 용해시키고, 고체 KOH (2.8g, 50.0 mmol)를 가하였다. 반응 용액을 4일 동안 95℃로 가열하고, 25℃로 냉각하고, 그리고 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 수층을 그 후 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 고체(0.55 g)를 여과로 수집하고, 진공 하에서 건조하였다. MS: 계산치: 399; 실측치: [M+H]+ 400.
방법 41
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ) 니코틴아미드
MeOH (50 ml) 내의 (S)-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)니코티노니트릴 (방법 42; 0.5g, 1.3 mmol)의 용액에 KOH 용액 (25%, 2 ml)을 가하고, H2O2 (30%, 0.1 ml)를 가하였다. 생성된 어두운 적색 용액을 65℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 그리고 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (50 ml)에 용해하고, 물(30 ml)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 30　: 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.30 g, 60%)을 얻었다. MS: 계산치: 398; 실측치: [M+H]+ 399.
방법 42
( S )-6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로 페닐 ) 에틸아미노 ) 니코티노니트릴
n-BuOH (4 ml) 내의 2-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로니코티노니트릴 (방법 43; 0.8 g, 2.8 mmol), (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (0.8 g, 5.6 mmol), 및 DIEA (0.5 g, 3.7 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 50 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.55 g, 50%)을 얻었다. MS: 계산치: 380; 실측치: [M+H]+ 381.
방법 43
2- 클로로 -6-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-5- 플루오로니코티노니트릴
CH3CN (20 ml) 내의 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민(1.9g, 16.0 mmol) 용액을 25℃에서 CH3CN (80 ml) 내의 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴(3.0g, 16.0 mmol) 및 트리에틸아민(2.1g, 20.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 82℃에서 18 시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각하였다. 생성된 침전을 여과로 수집하고 CH3CN (100 ml)으로 세척하여 표제 화합물 (3.2 g, 73%)을 얻었다. MS: 계산치: 277; 실측치: [M+H]+ 278.
방법 44
( S )-6- 브로모 -5- 플루오로 -1-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸
EtOH (5 ml) 내의 (S)-5-브로모-4-플루오로-N 1 -(1-(4-플루오로페닐)에틸)벤젠-1,2-디아민 (방법 45; 0.62 g, 1.90 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (0.316 g, 3.03 mmol)의 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 가열하였다. 25℃로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(10 ml) 및 EtOAc (30 ml)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 그리고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 1 : 5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.522 g, 82%)로 얻었다. NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 336; 실측치: [M+H]+ 337.
방법 45
( S )-5- 브로모 -4- 플루오로 - N 1 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)벤젠-1,2- 디아민
MeOH : THF (1 : 1, 24 ml) 내의 (S)-5-브로모-4-플루오로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-니트로벤젠아민 (방법 46; 0.63 g, 1.76 mmol) 및 아연 분말(0.554 g, 8.47 mmol)의 현탁액에 천천히 포화 염화암모늄 용액(4 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 아세트산암모늄 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 더욱 교반하였다. Zn 분말을 여과로 제거하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 그리고 감압 하에서 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되 는 비정제 생성물을 얻었다. MS: 계산치: 326; 실측치: [M+H]+ 327.
방법 46
( S )-5- 브로모 -4- 플루오로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-2- 니트로벤젠아민
n-BuOH (5 ml) 내의 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 (0.464 g, 1.95 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.298 g, 2.14 mmol), 및 DIEA (0.41 ml, 2.34 mmol)의 용액을 80℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EtOAc = 5: 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.63 g, 96%)로 얻었다. NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (br, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 47
( S )-3- 플루오로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 2 -(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-니 트로피리 딘-2,6- 디아민
THF (12 ml) 내의 (S)-5,6-디플루오로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 53, 0.70 g, 2.3 mmol)의 용액에 DIEA (0.39 g, 3.0 mmol) 및 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.45 g, 4.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 55℃에서 24 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 그리고 물로 켄칭하였다. 반응물을 DCM (2 x 75 ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (DCM-MeOH = 100 : 1)로 정제하여 표제 화합물(0.60 g, 68%)을 얻었다. MS: 계산치: 374; 실측치: [M+H]+ 375.
방법 48-52
방법 47과 유사한 방법에 따라, 니트로피리딘을 피라졸 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR/MS 아민 SM
48 N2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로-N6-(4-플루오로벤질)-5-니트로피리딘-2,6-디아민 MS: 계산치: 386; 실측치: [M+H]+ 387. 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 방법 54
49 (R)-2-(6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-5-플루오로-3-니트로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 δ 10.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3 및 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3 및 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H). MS: 계산치: 416; 실측치: [M+H]+ 417. 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 방법 55
50 (S)-N2-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-플루오로-N6-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-5-니트로피리딘-2,6-디아민 (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H). MS: 계산치: 400; 실측치: [M+H]+ 401. 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 방법 53
51 (S)-3-플루오로-N6-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N2-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리딘-2,6-디아민 (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.88-5.71 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 6H). MS: 계산치: 418; 실측치: [M+H]+ 419. 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 방법 53
52 (R)-2-(5-플루오로-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-3-니트로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 δ 10.85 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.26-6.25 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3 및 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.1 및 6.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (br s, 1H). MS: 계산치: 390; 실측치: [M+H]+ 391. 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 방법 54
방법 53
( S )-5,6- 디플루오로 - N -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-3- 니트로피리딘 -2-아민
THF (50 ml) 내의 2,3,6-트리플루오로-5-니트로피리딘 (방법 56, 2.0 g, 11.2 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고, (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (1.56 g, 11.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분간 교반하고, 물(50 ml)로 켄칭하고 그리고 DCM (2 x 75 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-DCM = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 70%)을 얻었다.
방법 54-55
방법 53과 유사한 방법에 따라, 2,3,6-트리플루오로-5-니트로피리딘을 아민과 반응시켜 하기 화합물들을 합성하였다.
방법 생성물 NMR/MS 아민
54 5,6-디플루오로-N-(4-플루오로벤질)-3-니트로피리딘-2-아민 MS: 계산치: 283; 실측치: [M+H]+ 284. (4-플루오로페닐)메탄아민
55 (R)-2-(5,6-디플루오로-3-니트로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 MS: 계산치: 313; 실측치: [M+H]+ 314. (R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올
방법 56
2,3,6- 트리플루오로 -5- 니트로피리딘
순 2,3,6-트리플루오로피리딘 (12.0g, 90mmol)에 발연 HNO3 (142g, 2254 mmol) 및 H2SO4 (133g, 1353mmol)을 내부 온도가 40℃ 이하를 유지할 수 있을 정도로 천천히 가하였다. 첨가가 완료된 후에, 생성된 용액을 60℃에서 30 분간 가열하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후 얼음물(2 L)을 가하고, 반응 혼합물을 헥산 (2 x 300 ml) 및 DCM (1 x 300 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물 (8.1 g, 50%)을 얻었다.
방법 57
( S )-5- 클로로 - N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘- N 6 -(5- 이소프로폭시 -1 H -피라졸-3-일)-2,3,6- 트리아민
포화 염화암모늄 용액(3 ml)을 천천히 MeOH-THF (1 : 1, 20 ml) 내의 (S)-3-클로로-N 6-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N 2-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-5-니트로 피리딘-2,6-디아민 (방법 58, 0.32 g, 0.74 mmol) 및 아연 분말 (0.24 g, 3.7 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 아세트산암모늄 용액 (5 ml)을 가하고, 혼합물을 30분간 더 교반하였다. Zn 분말을 여과로 제거하고, 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 그리고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후에 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되는 표제 화합물을 얻었다. MS: 계산치: 404; 실측치: [M+H]+ 405.
방법 58
( S )-3- 클로로 - N 6 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 2 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-5- 니트로피리딘 -2,6- 디아민
n-BuOH (3 ml) 내의 3,6-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리딘-2-아민 (방법 59, 0.25 g, 0.75 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.13 g, 0.90 mmol) 및 DIEA (0.16 ml, 0.94 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 145℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.32 g, 98%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.22 & 11.40 (s, 1H), 9.74 & 9.37 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 & 8.27 (s, 1H), 7.34 & 7.27 (m, 2H), 7.12 & 7.05 (m, 2H), 5.75 & 5.62 (s, 1H), 5.35 & 5.25 (m, 1H), 4.66 & 4.03 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 계산치: 434; 실측치: [M+H]+ 435.
방법 59
3,6-디 클로로 - N -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-5- 니트로피리딘 -2-아민
THF (50 ml) 내의 2,3,6-트리클로로-5-니트로피리딘 (2.61 g, 11.4 mmol) 및 DIEA (1.90 ml, 11.4 mmol)의 혼합물에 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (1.20 g, 8.50 mmol)을 0℃에서 가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 5 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.51 g, 18%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.22 & 11.35 (s, 1H), 10.12 & 9.80 (s, 1H), 8.64 & 8.54 (s, 1H), 5.95 & 5.84 (s, 1H), 4.70 & 4.46 (m, 1H), 1.27-1.32 (m, 6H). MS: 계산치: 331; 실측치: [M+H]+ 332.
방법 60
( S )- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)피리딘- N 6 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-2,3,6- 트리아민
포화 염화암모늄 용액 (3 ml)을 천천히 MeOH-THF (1 : 1, 20 ml)의 혼합물 내의 (S)-N 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N 6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-3-니트로피리딘-2,6-디아민 (방법 61, 0.28 g, 0.70 mmol) 및 아연 분말(0.23 g, 3.5 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 포화 아세트산암모늄 용액(5 ml)을 가하고, 혼합물을 30분간 더욱 교반하였다. Zn 분말을 여과로 제거하고, 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 그리고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후에, 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되는 표제 화합물을 얻었다. MS: 계산치: 370; 실측치: [M+H]+ 371.
방법 61
( S )- N 2 -(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)- N 6 -(5- 이소프로폭시 -1 H - 피라졸 -3-일)-3-니트로피리딘-2,6- 디아민
n-BuOH (10 ml) 내의 (S)-6-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-니트로피리딘-2-아민 (방법 19, 1.08 g, 3.7 mmol), 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (0.57 g, 4.0 mmol), 및 DIEA (0.80 ml, 4.6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 115℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피(헥산-EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.32 g, 22%)로 얻었다. MS: 계산치: 400; 실측치: [M+H]+ 401.
방법 62
( R )-2-(3-아미노-6-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-2- 일아미노 )-2-(4-플 루오로페 닐)에탄올
포화 염화암모늄 용액 (3 ml)을 천천히 MeOH-THF (1 : 1, 20 ml)의 혼합물 내의 (R)-2-(4-플루오로페닐)-2-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-3-니트로피리딘-2-일아미노)에탄올 (방법 63, 0.29 g, 0.78 mmol) 및 아연 분말 (0.25 g, 3.9 mmol)의 현탁액에 가하였다.혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 아세트산암모늄 용액 (5 ml)을 가하고, 혼합물을 30분간 더욱 교반하였다. Zn 분말을 여과로 제거하고, 케이크를 EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고 그리고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후에, 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되는 표제 화합물을 얻었다. MS: 계산치: 342; 실측치: [M+H]+ 343.
방법 63
( R )-2-(4- 플루오로페닐 )-2-(6-(5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )에탄올
n-BuOH (5 ml) 내의 (2R)-2-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (방법 21, 0.36 g, 1.2 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.14 g, 1.4 mmol), 및 DIEA (0.25 ml, 1.4 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 90℃에서 6일 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.31 g, 73%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz) δ 12.06 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.29 (br, 1H), 5.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). MS: 계산치: 372; 실측치: [M+H]+ 373.
용도
본 발명의 화합물은 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제함으로써 암을 치료하는 용도를 갖는다. 치료 방법은 각종 암 관련 과정에 관련된 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B 활성을 표적으로 한다. 따라서, 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B의 억제제는 백혈병 및 림프종 뿐만 아니라 유방, 난소, 폐, 직장, 전립선 또는 기타 조직의 암종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종과 같은 다른 유형의 종양과 같은 신생물성 질병에 대하여 활성일 것으로 예상된다. 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B의 억제제는 비제한적인 예로서 자가면역, 염증, 신경계 및 심혈관계 질병을 포함하는 다른 증식성 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비제한적인 예로서, ETV6-TrkC 융합, TRP-TrkA 융합 단백질, AML-ETO (t8;21)에 이르는 원암유전자 재배열, NGF, BDNF, 뉴로트로핀의 상승된 혈청 수준에 이르는 자가분비 또는 측분비 시그널링, 질병 엄습, 종양 성장 및 증식 또는 생존 시그널링과 관련된 구성적 활성 Trk를 수반하는 종양을 포함하는, 상향조절된 구성적으로 활성화된 Trk 키나제를 특징으로 하는 암의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 Trk A 검정법으로 측정된 바에 따라, 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제하는 것으로 나타났다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제할 수 있는 약물의 효능을 결정하는데 있어서 표준 물질 또는 시약으로서 유용하다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 형태로 상업용 키트에 제공될 것이다.
Trk A 검정 포맷
Trk A 키나제 활성은 발광 증폭 프록시미티 검정 (Amplified Luminescent Proximity Assay) 알파스크린 (Alphascreen) 기술 (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA)을 사용하여, 제네릭 폴리펩티드 기질 내 합성 티로신 잔기를 포스포릴화하는 능력에 대하여 측정되었다.
Trk A 키나제 활성을 측정하기 위하여, HIS-태깅된 인간 Trk　A 키나제의 세포내 도메인 (Trk A의 아미노산 442 내지 796, Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)을 SF9 세포 중에서 발현시키고, 표준 니켈 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 키나제를 실온에서 비오티닐화 기질 및 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 함께 20　분간 인큐베이션한 후, 키나제 반응을 30 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 가하여 정지시켰다. 반응을 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였으며, 반응 생성물을 실온에서 밤새 인큐베이션 한 후, 엔비젼 멀티라벨 플레이트 판독기 (EnVision Multilabel Plate Reader)를 사용하여 스트렙타비딘 코팅된 도너 비드 및 포스포티로신-특이적 항체 코팅된 억셉터 비드를 가하여 검출하였다.
펩티드 기질 폴리EY-비오틴(PGT-바이오)
ATP Km 70 μM
검정 조건 0.838 ng/ml Trk A, 9mM HEPES, 45 ug/ml BSA, 10 mM MnCl2, 5 nM PGT-바이오, 0.01% 트리톤®X-100, 70 μM ATP
인큐베이션 20분, 실온
말기/검출 조건 6.3 mM HEPES, 30mM EDTA, 525 ug/ml BSA, 40 mM NaCl, 0.007% 트리톤®X-100, 12 ng/ml 도너 비드, 12 ng/ml 억셉터 비드
검출 인큐베이션 하룻밤 동안, 실온
플루오로메터 셋팅 여기= 680 nM, 방출=570 nM, 여기 시간= 180 ms, 총 측정 시간= 550 ms
화학식 (I)의 화합물의 약물학적 특성은 구조적 변화에 따라 달라질 것이지만, 일반적으로 화합물의 활성은 IC50 농도 (50% 억제를 달성하는 농도) 또는 0.01 μM 내지 10 μM 용량에서 입증될 것이다.
상기 시험관내 검정법으로 시험했을 때, 하기 실시예들의 Trk 억제 활성은 다음과 같은 IC50으로 나타났다.
실시예 IC50(uM)
5 0.063
6 0.049
18 0.011

Claims (27)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112007066807918-PCT00017
    상기 식에서,
    R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R7로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R8로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
    X 1 , X 2 및 X 3 는 독립적으로 =N- 또는 =CR9-이고;
    R 3 및 R 9 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 -6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 -6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 -6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R10- 또는 헤테로시클릴-R11-로부터 선택되고; R3 및 R9는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R12로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R13으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
    R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 -6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로 부터 선택되고; R4및 R5는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R14로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R15으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
    A는 직접 결합 또는 C1 - 2알킬렌이고; 상기 C1 - 2알킬렌은 임의로는 하나 이상의 R16으로 치환될 수 있고;
    환 C는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R17로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
    R 6 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 -6알콕시, C1 -6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R6는 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R18로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R19로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고; R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R 7 , R 12 , R 14 , R 16 및 R 18 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R20- 또는 헤테로시클릴-R21-로부터 선택되고; R7, R12, R14, R16 및 R18은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R22로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R23로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
    R 8 , R 13 , R 15 , R 17 , R 19 및 R 23 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술 포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고; R8, R13, R15, R17, R19 및 R23은 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R24로 치환될 수 있고;
    R 22 및 R 24 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고; R22 및 R24는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R25로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우, 그 질소는 임의로는 R26으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고;
    R 10 , R 11 , R 20 및 R 21 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -N(R28)C(O)-, -C(O)N(R29)-, -S(O)s-, -SO2N(R30)- 또는 -N(R31)SO2-로부터 선택되고; R 27 , R 28 , R 29 , R 30 및 R 31 은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고, s는 0 내지 2이고;
    R 25 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되고; 그리고
    R 26 는 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 카르보시클릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R9가 독립적으로 수소, 할로, 히드록시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로는 탄소 상에 하나 이상의 R14로 치환될 수 있고; R14는 히드록시인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 직접 결합인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112007066807918-PCT00018
    상기 식에서,
    R1은 메틸, t-부틸, 이소프로폭시 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
    R2는 수소이고;
    X1, X2 및 X3는 독립적으로 =N- 또는 =CR9-이고;
    R3 및 R9는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시 및 메틸로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 또는 히드록시메틸로부터 선택되고;
    A는 직접 결합이고;
    환 C는 페닐이고;
    R6는 플루오로이고; 그리고
    n은 1이다.
  11. (S)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민;
    (R)-2-(5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민;
    (R)-2-(6-클로로-5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    (R)-2-(6-클로로-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-6-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민;
    (R)-2-(5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    (S)-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민;
    (S)-6-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민; 및
    (S)-6-클로로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007066807918-PCT00019
  12. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    공정 a) 화학식 ( II )의 화합물을 화학식 ( III )의 화합물과 반응시키는 공정;
    <화학식 II>
    Figure 112007066807918-PCT00020
    [식 중 Pg는 질소 보호기임]
    <화학식 III>
    Figure 112007066807918-PCT00021
    [식 중 L은 치환가능한 기임]
    공정 b) R4가 히드록시메틸이고, R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 ( II )의 화합물을 화학식 ( IV )의 에폭시드와 반응시키는 공정;
    <화학식 IV>
    Figure 112007066807918-PCT00022
    공정 c) X1이 =CR9-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 ( VI )의 화합물과 반응시키는 공정;
    <화학식 V>
    Figure 112007066807918-PCT00023
    <화학식 VI>
    Figure 112007066807918-PCT00024
    공정 d) X1이 =N-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (V)의 화합물을 수성 NaNO2 용액과 반응시키는 공정;
    공정 e) 화학식 ( VII )의 화합물을 화학식 ( VIII )의 아민과 반응시키는 공정;
    <화학식 VII>
    Figure 112007066807918-PCT00025
    [식 중 L은 치환가능한 기임]
    <화학식 VIII>
    Figure 112007066807918-PCT00026
    [식 중 Pg는 질소 보호기임]
    공정 f) 화학식 ( IX )의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시키는 공정;
    <화학식 IX>
    Figure 112007066807918-PCT00027
    <화학식 X>
    Figure 112007066807918-PCT00028
    [식 중 L은 치환가능한 기임]
    을 포함하고, 이 후 필요에 따라,
    i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법(가변적인 기는 달리 특정하지 않는 한 제1항에 정의되어 있는 바와 같음).
  13. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. Trk 활성을 억제하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 암을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 항증식 효과를 생성하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  17. Trk 활성의 억제 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 숙주에 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
  24. Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 암은 선천성 섬유육종, 중배엽 신종, 중피종, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 식도암, 골수종, 간세포, 췌장, 경부 암, 에윙스 (Ewings) 육종, 신경아세포종, 카포시 (Kaposi) 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함하는 유방암, 결장직장암, 호르몬 내성 전립선암을 포함하는 전립선 암, 방광암, 흑색종, 폐암 (비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두형 갑상선 암을 포함하는 갑상선암, 중피종 및 백혈병으로부터 선택되는 것인 제15항, 제18항, 제22항 또는 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법 또는 용도.
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