ES2332090T3 - Compuestos biarilicos como inhibidores de serina proteasa. - Google Patents

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Yarlagadda S. Babu
Scott R. Rowland
Pooran Chand
Pravin L. Kotian
Yahya El-Kattan
Shri Niwas
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Abstract

Compuesto representado mediante la estructura **(Ver fórmula)** en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por -OBn, -OH, -OSO2CF3, **(Ver fórmula)** y -OCH3; y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO2H, y -CO2MEM; y sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.

Description

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Compuestos biarílicos como inhibidores de serina proteasa.
Campo técnico
La presente invención se refiere a la identificación, mediante síntesis y ensayo, de compuestos hasta ahora no dados a conocer que, en composiciones farmacéuticas apropiadas, ejercen un efecto terapéutico a través de la inhibición reversible de serina proteasas.
Antecedentes de la invención
Las serina proteasas forman el grupo más grande y más ampliamente estudiado de enzimas proteolíticas. Sus papeles críticos en procesos fisiológicos se extienden sobre áreas diversas tales como la coagulación de la sangre, la fibrinolisis, la activación del complemento, la reproducción, la digestión, y la liberación de péptidos fisiológicamente activos. Muchos de estos procesos vitales comienzan con la ruptura de un único enlace peptídico o unos pocos enlaces peptídicos en proteínas o péptidos precursores. En la coagulación de la sangre, la fibrinolisis y la activación del complemento están implicadas reacciones proteolíticas limitadas secuenciales o cascadas. Asimismo, las señales biológicas para empezar estas cascadas se pueden controlar y amplificar. De forma similar, la proteolisis controlada puede apagar o inactivar proteínas o péptidos a través de rupturas de enlaces individuales.
Aunque las serina proteasas son fisiológicamente vitales, también pueden ser peligrosas. Su acción proteolítica, si está descontrolada, puede destruir células y tejidos mediante degradación de proteínas. Como una protección natural en el plasma normal, el 10% de la materia proteínica está compuesto de inhibidores de proteasas. Los principales inhibidores plasmáticos naturales son específicos para serina proteasas. Enfermedades (dándose entre paréntesis la proteasa asociada) tales como enfisema pulmonar (catepsina G), el síndrome disneico del adulto (quimasas), y la pancreatitis (tripsina, quimiotripsina, y otras) se caracterizan por serina proteasas descontroladas. Otras proteasas parece que están implicadas en la invasión tumoral (plasmina, activador del plasminógeno), la transformación vírica, y la inflamación (calicreína). De este modo, el diseño y síntesis de inhibidores específicos para esta clase de proteinasas podría ofrecer importantes beneficios terapéuticos.
La formación del trombo, esto es, la coagulación de la sangre, normalmente se inicia por una lesión en el tejido; su fin normal es ralentizar o evitar la pérdida de sangre y facilitar la curación de heridas. Sin embargo, hay otras afecciones, no relacionadas directamente con la lesión tisular, que pueden promover el proceso de coagulación y conducir en su lugar a consecuencias perjudiciales; los ejemplos de tales afecciones son aterosclerosis e inflamación.
Las rutas complejas de la coagulación de la sangre implican una serie de reacciones enzimáticas en las que los factores de coagulación plasmáticos, de hecho precursores enzimáticos o cimógenos, son activados secuencialmente mediante proteolisis limitada. La coagulación de la sangre, o la cascada de la coagulación, se interpreta mecanísticamente como dos rutas, la extrínseca y la intrínseca (Fig. 1). Cada ruta transcurre a través de una secuencia de los factores designados con números romanos hasta que convergen en la activación del factor X tras la fusión de las rutas. La generación de trombina transcurre por etapas a través de una ruta común. La trombina actúa entonces sobre la proteína plasmática en disolución, el fibrinógeno, para convertirla en coágulos de fibrina insolubles estables, completando así la cascada de la coagulación.
La ruta extrínseca es vital para la fase de iniciación de la coagulación de la sangre, mientras que la ruta intrínseca proporciona factores necesarios en el mantenimiento y crecimiento de fibrina. La iniciación de la cascada de la coagulación implica la liberación del factor tisular (TF) desde células endoteliales de los vasos lesionados y desde el subendotelio. El TF actúa entonces sobre el factor VII para formar el complejo TF/FVIIa (en el que VIIa designa el factor activado en vez de la forma cimógena). Este complejo inicia la coagulación activando los factores IX y X. El factor Xa resultante forma un complejo de protrombinasa, que activa la protrombina para producir la trombina que convierte el fibrinógeno a fibrina insoluble. En contraste, el sistema intrínseco es activado in vivo cuando ciertas proteínas de la coagulación entran en contacto con tejido conjuntivo subendotelial. En la secuencia que sigue, se activan los factores de contacto XII y XI. El factor XIa resultante activa el factor IX; después, el factor IXa activa el factor X, cruzándose de ese modo con la ruta extrínseca.
Con el tiempo, el complejo TF/FVIIIa (de la ruta extrínseca) pierde actividad debido a la acción del inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI), una proteína inhibidora de proteasa de tipo Kunitz que, cuando se compleja con el factor Xa, puede inhibir la actividad proteolítica de TF/FVIIa. Si se inhibe el sistema extrínseco, se produce factor Xa adicional a través de la acción mediada por trombina en la ruta intrínseca. Por lo tanto, la trombina ejerce un papel catalítico dual en (a) la conversión de fibrinógeno en fibrina, y (b) mediando su propia producción. El aspecto autocatalítico de la producción de trombina produce una protección importante frente a la pérdida excesiva de sangre, y, suponiendo la presencia de un 
\hbox{nivel umbral de
protrombinasa, asegura  que el proceso de coagulación de la sangre
llegará a término.}
Aunque la capacidad para formar coágulos de sangre es vital para la supervivencia, hay enfermedades en los que la formación de coágulos sanguíneos dentro del sistema circulatorio puede provocar la muerte. Cuando los pacientes sufren tales enfermedades, no es deseable inhibir completamente el sistema de coagulación debido a que se produciría una hemorragia potencialmente mortal. De este modo, es muy deseable desarrollar agentes que inhiban la coagulación por inhibición del factor VIIa sin inhibir directamente la trombina.
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Kohrt J.T. et al, Tetrahedron Letters, vol. 41, nº 32, 5 de agosto de 2000, páginas 6041-6044, da a conocer un inhibidor del factor VIIa de pequeña molécula, y una síntesis del mismo. La molécula comprende un resto naftilfenílico, y la síntesis se basa en la reacción de acoplamiento de Stille catalizada por paladio.
Es bien conocida la necesidad de la prevención de coágulos de sangre intravasculares o del tratamiento anticoagulante en muchas situaciones clínicas. A menudo, los fármacos en uso actualmente no son satisfactorios. Un porcentaje elevado de pacientes que sufren lesiones internas o que se someten a ciertos procedimientos quirúrgicos desarrollan coágulos sanguíneos intravasculares que, si no se comprueban, provocan la muerte. Por ejemplo, en la cirugía de sustitución total de cadera se da a conocer que el 50% de los pacientes desarrollan trombosis de venas profundas (DVT). Las terapias actualmente admitidas implican la administración de heparina en diversas formas, pero los resultados no son totalmente satisfactorios; 10-20% de pacientes sufren DVT, y 5-10% tienen complicaciones hemorrágicas. Junto con estas líneas, véase la Publicación Internacional nº WO 00/15658.
Otros ejemplos de situaciones clínicas para las cuales unos anticoagulantes mejores serían de gran valor son aquellos cuando los pacientes se someten a angioplastia coronaria transluminal y tratamiento para infarto de miocardio o angina in crescendo. La terapia actual para estas afecciones es la administración de heparina y aspirina, pero este tratamiento está asociado con una tasa de cierre abrupto de vasos de 6-8% en las 24 horas del procedimiento. En aproximadamente el 7% de los casos, tras el uso de heparina, se requiere una terapia de transfusión debido a complicaciones hemorrágicas. También son importantes los casos de cierres retrasados de vasos, pero la administración de heparina tras la terminación del procedimiento proporciona poco efecto beneficioso y puede ser perjudicial.
La heparina y ciertos derivados de la misma son los agentes anticoagulantes usados más habitualmente. Estas sustancias ejercen sus efectos principalmente a través de la inactivación de trombina, que es inactivada 100 veces más rápidamente que el factor Xa. Otros dos anticoagulantes específicos para la trombina, hirudina e hirulog, están en ensayos clínicos (a fecha de septiembre de 1999). Sin embargo, existen complicaciones hemorrágicas asociadas con estos agentes.
En estudios preclínicos en babuinos y perros, la selección como dianas de enzimas implicadas en etapas prematuras de la cascada de la coagulación, tales como el factor VIIa o el factor Xa, evita la formación de coágulos y no produce efectos secundarios hemorrágicos observados con inhibidores directos de la trombina.
Varios estudios preclínicos revelan que la inhibición de TF/FVIIa ofrece la ventana más amplia de eficacia terapéutica y seguridad con respecto al riesgo de hemorragia de cualquier enfoque anticoagulante ensayado, incluyendo la inhibición de trombina, de plaquetas, y del factor Xa.
Un inhibidor específico del factor VIIa proporcionaría a los médicos un agente valioso y necesario que sería seguro y eficaz en situaciones en las que los fármacos actuales de elección, la heparina y polisacáridos sulfatados relacionados, no son mucho más que ligeramente eficaces.
Existe la necesidad de inhibidores específicos de serina proteasas de bajo peso molecular específicos para diversas enzimas, particularmente para el factor VIIa, que no provoquen efectos secundarios indeseados.
Figura 1
Rutas de coagulación
1
La figura ilustra las rutas extrínseca e intrínseca de la coagulación de la sangre.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos representados mediante las fórmulas según se reivindican.
Aún otros objetos y ventajas de la presente invención serán fácilmente manifiestos para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada, en la que se muestran y se describen realizaciones preferidas de la invención, simplemente a título ilustrativo del mejor modo contemplado para llevar a cabo la invención. Como se observará, la invención es capaz de otras realizaciones diferentes, y sus varios detalles son capaces de modificaciones en diversos respectos obvios, sin separarse de la invención. En consecuencia, la descripción se ha de considerar ilustrativa y no restrictiva.
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Mejor y diversos modos para llevar a cabo la invención
A continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, excepto que se limiten de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono.
Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo inferiores que contienen 1 a alrededor de 8 carbonos, y más preferiblemente 1 a alrededor de 5 átomos de carbono, y pueden ser grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada.
Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo y propilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen isopropilo y t-butilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, trifluoroacético y bencenosulfónico.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos tales como sodio y amoníaco.
Por supuesto, se entiende que los compuestos de la presente invención se refieren a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros en los diversos átomos posibles de la molécula.
En los siguientes esquemas se describen las rutas sintéticas que conducen a los compuestos reivindicados.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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La reducción del grupo formilo de 24ab, 24ac, 24ae, y 24ad se logró con NaBH_{4}, para dar los alcoholes correspondientes 24ab-i, 24ac-i, 24ae-i, y 24ad-i, respectivamente. Más tarde, el grupo MEM se eliminó en condiciones ácidas para dar 25ab, 25ac, 25ae, y 25af, respectivamente.
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El aldehído 24ad se oxidó al ácido 24ad-i, que se protegió como éster bencílico para dar 24ad-ii. La desprotección de MEM en condiciones ácidas produjo 25ad.
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El compuesto vinílico 24ah se oxidó con OsO_{4} para dar el diol 24ah-i, seguido de la hidrólisis ácida del grupo MEM para producir 25ah.
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El compuesto vinílico 24ah en la dihidroxilación con OsO_{4} dio el diol 24ah-i. La ruptura oxidativa del diol con NaIO_{4} produjo el aldehído 24ah-ii. El aldehído, al reducirlo, dio el alcohol 24ah-iii, que en una reacción adicional con cloruro de metanosulfonilo produjo el mesilato 24ah-iv. El mesilato, en una reacción adicional con azida sódica, dio la correspondiente azida 24ah-v que, con la hidrólisis ácida, produjo 25ai.
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Esquema 6
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El aldehído 29g se convirtió en el alcohol 29g-i mediante reducción con NaBH_{4}, seguido de la reacción de cloruro de metanosulfonilo para dar el mesilato 29g-ii. El grupo mesilo se desplazó con azida para dar 29g-iii, y finalmente el grupo MEM se eliminó en condiciones ácidas para dar 30g.
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La reducción del grupo formilo de 29h y 29i se logró con NaBH_{4} para dar los alcoholes correspondientes 29h-i y 29i-i, respectivamente. Más tarde, el grupo MEM se eliminó en condiciones ácidas para dar 30h y 30i, respectivamente.
Los compuestos del tipo 23 y 28, en los que X = -Sn(Bu)_{3}, se preparan usando los métodos AG-1 o AG-2.
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Esquema 7
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Esquema 8A
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Esquema 8B
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Esquema 8C
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Esquema 8D
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Esquema 8E
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Esquema 16
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Esquema 16a
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Esquema 16b
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Esquema 17
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Esquema 17a
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Esquema 18
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Esquema 19
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Esquema 19a
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Esquema 20
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Esquema 21
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Esquema 22
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Esquema 23
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Esquema 24
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Esquema 25
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Esquema 26
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Esquema 27
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Esquema 28
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Esquema 29
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Esquema 30
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Esquema 32
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Esquema 33
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Esquema 34
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Esquema 35
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Esquema 36
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Métodos generales de preparación
Se han usado las siguientes abreviaturas:
THF: tetrahidrofurano; DMF: dimetilformamida
DME: 1,2-dimetoxietano; MAP: 4-(dimetilamino)piridina
Anhídrido Boc: dicarbonato de di-terc-butilo; TIPS: triisopropilsililo
MEM: metoxietoximetilo; Bn: fenilmetilo o bencilo.
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Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio.
A continuación se dan los métodos generales para la preparación de los compuestos de fórmula (I):
A-1: Conversión de ácido en amida
Al derivado (1 mmol) se añadió cloruro de tionilo (12,6 mmoles) y unas pocas gotas de DMF. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h, y se concentró a vacío para obtener un residuo oleoso. El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml); se enfrió con agua helada, y se añadió amina (5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó con HCl 1N, con hidrogenocarbonato de sodio saturado, con agua, con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El producto obtenido se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida para dar la amida deseada.
A-2: Conversión de ácido en amida
A una disolución del derivado de ácido (1 mmol) en diclorometano (10 ml), a 0ºC, se añadió trietilamina (3 mmoles) y cloroformiato de etilo (3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min., y se añadió la amina correspondiente (6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se paralizó con HCl 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El producto obtenido se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida para dar la amida deseada.
A-3: Conversión de ácido en amida
A una disolución de ácido (1 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de oxalilo 2M en diclorometano (2,5 mmoles), seguido de una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se coevaporó una vez con diclorometano (5 ml), y después se secó a vacío. Al residuo en diclorometano (10 ml) se añadió más trietilamina (3 mmoles) y la amina correspondiente (1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se lavó con agua, con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El producto obtenido se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida para dar la amida deseada.
A-4: Conversión de ácido en amida
A una disolución de ácido (1 mmol) en diclorometano o THF (10 ml), enfriado con un baño de hielo, se añadió trietilamina (1,2 mmoles) y cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo (1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min., y se añadió la amina correspondiente (2,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se paralizó con HCl 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El producto obtenido se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida para dar la amida deseada.
A-5: Conversión de ácido en amida
Una mezcla de ácido carboxílico (1 mmol), amina (1,1 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1 mmol) y metyoduro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 mmoles) en piridina (10 ml) se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, o se usó como tal para la siguiente etapa.
A-6: Reducción de ácido a alcohol
A una disolución de ácido (1 mmol) en diclorometano o THF (10 ml), a 0ºC, se añadió trietilamina (1,2 mmoles) y cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo (1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min., y se añadió borohidruro de sodio (1,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se paralizó con HCl 1N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío para dar el alcohol deseado. Éste se puede purificar adicionalmente, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía en columna.
A-7: Conversión de ácido en amida
Una mezcla de ácido carboxílico (1 mmol), amina (1 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0,12 mmoles) en xileno (10 ml) se agitó a 80ºC durante 10 min. Se añadió tricloruro de fósforo (1 mmol), y la mezcla de reacción se calentó con agitación a 150ºC durante 2 h. Tras enfriar, el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar la amida deseada.
B-1: Conversión de hidroxilo fenólico en triflato
A un fenol (1 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se añadió piridina (5 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, y se enfrió hasta -10 C. A la mezcla de reacción fría se añadió gota a gota anhídrido tríflico (2 mmoles) en diclorometano (2,5 ml) durante un período de 10 min., y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se paralizó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con HCl 1N, con hidrogenocarbonato de sodio saturado, con agua, con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El producto obtenido se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida para dar el triflato deseado.
B-2: Conversión de hidroxilo fenólico en triflato
A una disolución del fenol sustituido (1 mmol) en DMF (10 ml) se añadió N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (1,1 mmoles) y trietilamina (2 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con agua helada, y se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío para dar el triflato deseado.
C: Conversión de ácido en éster MEM
A una disolución del derivado de ácido (1 mmol) en DMF (10 ml) se añadió bicarbonato sódico (1,05 mmoles) y MEM-Cl (1,05 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se paralizó con agua helada, y se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío para dar producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el éster MEM deseado.
D-1: Acoplamiento de ácido borónico con triflato
Una mezcla de triflato (1 mmol), ácido arilborónico (1,5 mmoles), fosfato potásico (3 mmoles), bromuro potásico (2,4 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,05 mmoles) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se paralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el producto acoplado.
D-2: Acoplamiento de ácido borónico con triflato
Una mezcla de triflato (1 mmol), ácido arilborónico (2 mmoles), hidrogenocarbonato de sodio (3 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,05 mmoles) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 mmoles) en DME/agua (9:1, 10 ml) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se paralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el producto acoplado.
D-3: Acoplamiento de derivado de tributilestaño con triflato
Una mezcla de triflato (1 mmol), derivado de tributilestaño (3 mmoles), cloruro de tetraetilamonio (6 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 mmoles) en DMF (10 ml) se calentó a 70ºC toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se paralizó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el producto acoplado.
D-4: Acoplamiento de derivado de trimetilestaño con triflato
Una mezcla del triflato (1 mmol), derivado de trimetilestaño (3 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 mmoles) en THF (10 ml) se calentó a 70ºC toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se paralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el producto acoplado.
D-5: Acoplamiento de alquino con triflato
Una mezcla de triflato (1 mmol), trietilamina (4,5 mmoles), alquino sustituido (3,5 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 mmoles) en DMF (10 ml) se calentó a 70ºC toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se paralizó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el producto acoplado.
D-6: Acoplamiento de éster de boronato con bromuros de arilo
Una mezcla de éster de boronato (2 mmoles), bromuro de arilo (1 mmol), fosfato potásico (3 mmoles) y cloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(II) (0,05 mmoles) en DMF (10 ml) se calentó a 100ºC durante toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se paralizó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el producto deseado.
D-7: Acoplamiento de éster de boronato con bromuros de arilo
Una mezcla de éster de boronato (2 mmoles), bromuro de arilo (1 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (3 mmoles) y cloruro de bis(difenilfosfosfinoferroceno)paladio(II) (0,05 mmoles) en DME/agua (9:1, 10 ml) se calentó a 50-70ºC durante toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se paralizó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dio el producto acoplado.
D-8: Acoplamiento de fenol con ácido borónico
Una mezcla de fenol (1 mmol), ácido arilborónico (3 mmoles), tamices moleculares (4Aº), piridina (5 mmoles), acetato de cobre (II) (1 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 mmoles) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a vacío. La purificación del bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida dio el éter arílico acoplado.
D-9: Acoplamiento de derivado de trimetilestaño con triflato
A una disolución del triflato (1 mmol), LiCl (4 mmoles), PPh_{3} (0,15 mmoles), CuBr (0,2 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,07 g) en DMF (10 ml) en una atmósfera de argón se añadió compuesto trimetilestannílico (0,8 mmoles) y un cristal de 2,6-di-t-butil-4-metilfenol. Después, la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 h, y se añadió una segunda porción de compuesto aril-trimetilestannílico (0,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC toda la noche. Se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización para dar el producto acoplado deseado.
D-10: Acoplamiento de amina con triflato
Una mezcla de triflato (0,75 mmoles), amina (0,9 mmoles), fosfato potásico (1,1 mmoles), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,015 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (10 mg) en DME (10 ml) se calentó a reflujo toda la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto acoplado deseado.
D-11: Conversión de triflato en compuesto ciano
Una disolución de triflato (0,84 mmoles), cianuro de cinc (0,54 mmoles), acetato de paladio (0,016 mmoles), 2-(di-terc-butilfosfina)bifenilo (0,016 mmoles) y N-metilpirrolidina (10 ml) se calentó en argón a 160ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se paralizó con agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto ciano deseado.
D-12: Acoplamiento de tetravinilestaño con triflato o haluro
A una disolución de triflato o bromuro de arilo (1 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron LiCl (5 mmoles), tetravinilestaño (2 moles), y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,01 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC en nitrógeno durante 5 h, y después se diluyó con acetato de etilo y se filtró. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Tras evaporar el disolvente a vacío, el compuesto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado.
E: Oxidación de arilaldehído a ácido
Una mezcla de aldehído (1 mmol), terc-butanol (5 ml), agua (2 ml) y acetonitrilo (1 ml; se puede añadir más cantidad hasta que la mezcla de reacción fuese homogénea) se agitó a temperatura ambiente. La disolución se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron 2-metil-2-buteno (1 ml), clorito sódico (6 mmoles) y dihidrogenofosfato de sodio (1,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Si el sólido se separó, la mezcla se filtró para recoger el sólido, el producto deseado. Si el sólido no se separó, entonces la mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el acetonitrilo, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío para dar ácido bruto. La purificación se logró, si es necesario, mediante cristalización o usando cromatografía en columna ultrarrápida para obtener ácido puro.
E-2: Oxidación de compuesto vinílico a ácido
A una disolución de compuesto vinílico (1 mmol) en acetona (5 ml) se añadió KMnO_{4} (4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h (la reacción es exotérmica, y se puso a reflujo por sí misma durante la adición de KMnO_{4}). La mezcla de reacción se diluyó con metanol y agua, y se filtró. Los disolventes orgánicos se evaporaron a vacío, y la capa acuosa se acidificó hasta pH 1 y se extrajo varias veces con acetato de etilo/DME. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) para dar el ácido deseado.
F: Conversión de ácido aromático en éster MEM
A una disolución de ácido aromático (1 mmol) en THF (10 ml) se añadió diisopropiletilamina (2 mmoles) y cloruro de 2-metoxietoximetilo (1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se diluyó con éter (25 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml), con salmuera (10 ml), se secó y se concentró a vacío para obtener un producto como aceite incoloro. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado.
G: Conversión de éter bencílico aromático en fenol aromático, éster bencílico en ácido, carbamato de bencilo en amina, alqueno en alcano, azida en amina, nitro en amina, y oxima en amina
A una disolución de sustrato apropiado (1 mmol) en etanol (10 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón (10% en peso). La mezcla de reacción se hidrogenó a 50 psi durante 2 a 24 h (hasta que todo el material de partida desapareció según se confirmó mediante análisis de MS y TLC). El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite en nitrógeno. El filtrado se concentró a vacío para dar el producto, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización.
H: Conversión de ácido aromático en éster bencílico
A una disolución de ácido aromático (1 mmol) en DMF (10 ml) se añadió bicarbonato sódico (1,05 mmoles) y bromuro bencílico (1,05 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se paralizó con agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío para dar producto bruto. La purificación mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida dio el éster deseado.
I-1: Hidrólisis de éster MEM a ácido
A una disolución de éster MEM (1 mmol) en DME (8 ml) se añadió HCl 6 N (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio sólido (18 mmoles), y se concentró a vacío. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 0,5 N (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron a vacío para dar producto bruto. La purificación del bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida dio el producto. De manera alternativa, la mezcla de reacción bruta se diluyó con agua (10 ml) y se concentró a vacío para eliminar el DME. El sólido obtenido se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar ácido puro.
I-2: Hidrólisis de éster a ácido
A una disolución de éster (1 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió NaOH 1 N (10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h, se filtró a través de un tapón de algodón, y se concentró a vacío para eliminar el MeOH. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta por debajo de 7. El sólido que se separó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el ácido deseado.
J: Acoplamiento de ácido con compuestos amino
A una disolución de ácido (1 mmol) en DMF (5 ml) se añadió la amina correspondiente (1,1 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente hasta que fue homogénea. Se añadió piridina (5 ml) a la mezcla de reacción, seguido de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,2 mmoles), y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se paralizó con HCl 6 N (10 ml), se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con cloroformo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y se filtraron. La purificación del bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida dio el producto como un sólido. Si el producto fue soluble en agua, entonces la mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar la piridina y la DMF, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida.
K: Reducción de aldehído a alcohol
A una disolución de aldehído (1 mmol) en THF (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min., y se paralizó con ácido acético glacial (0,3 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida.
L: Conversión de grupo vinílico en diol
A una disolución de compuesto vinílico (1 mmol) en THF/terc-butanol (1:1,10 ml) y agua (2 ml) se añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (2,5 mmoles) y tetraóxido de osmio (1 ml, 2,5% en peso en terc-butanol, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se paralizó con disolución acuosa saturada de sulfito de sodio (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y se diluyó con salmuera (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el diol deseado.
M: Conversión de diol en aldehído
A una disolución de diol (1 mmol) en DME/agua (9:1, 10 ml) se añadió metaperyodato de sodio (3 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se paralizó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el aldehído deseado.
N: Conversión de alcohol en mesilato
A una disolución de alcohol (1 mmol) en DME (10 ml) se añadió dimetilaminopiridina (0,1 mmoles), cloruro de metanosulfonilo (3 mmoles) y diisopropiletilamina o trietilamina (5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para dar el mesilato deseado.
O: Conversión de mesilato en azida
A una disolución de mesilato (1 mmol) en DMSO (10 ml) se añadió azida sódica (25 mmoles), y se calentó a 100ºC toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua fría (25 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 X 115 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto azídico deseado.
P: Protección de amina como carbamato de bencilo
Una mezcla de compuesto amínico (1 mmol), cloroformiato de bencilo (2 mmoles) y trietilamina (10 ml) en piridina (10 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar los disolventes orgánicos, y se diluyó con HCl 0,1 N (10 ml). El producto se extrajo con cloroformo (2 X 10 ml), se secó, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para dar el carbamato deseado.
Q: Conversión de amina protegida con sililo en amina
Una mezcla de amina protegida con sililo (1 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 2 mmoles) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el producto deseado.
R: Protección de amina como carbamato de terc-butilo
A una disolución de compuesto amínico (1 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió trietilamina (2 mmoles) y anhídrido BOC (1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se concentró a vacío. Se añadió agua al residuo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó a vacío para dar carbamato de terc-butilo. Si es necesario, el producto se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna.
S: Conversión de carbamato de terc-butilo en amina
A una disolución de carbamato de terc-butilo (1 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna o cristalización para dar la amina deseada.
S-2: Conversión de carbamato de terc-butilo en amina
A una disolución de carbamato de terc-butilo (1 mmol) en metanol (13 ml) se añadió HCl 6 N (8,75 ml, 52 mmoles) y agua (4,25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El pH se ajustó hasta 7 usando hidróxido de amonio conc., y el sólido que se separó se recogió mediante filtración, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el producto deseado. Si el sólido no se separó, el producto se aisló mediante extracción con cloroformo y evaporando la capa orgánica.
T: Protección de aldehído como acetal
A una disolución de aldehído (1 mmol) en etanol (5 ml) se añadió ortoformiato de trietilo (1,4 mmoles), nitrato de amonio (0,2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche (si la reacción no estaba terminada mediante análisis de TLC y RMN de una alícuota, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC hasta que estuvo terminada). Después de terminar la reacción, la mezcla se paralizó con trietilamina (0,2 mmoles) y se concentró a vacío para eliminar el etanol. El residuo se disolvió en éter, se filtró para eliminar las posibles impurezas inorgánicas insolubles, y se evaporó hasta sequedad. El producto obtenido se usó como tal sin purificación adicional.
U-1: Conversión de bromuro a ácido borónico
A una mezcla de compuesto de bromo (1 mmol) en éter (10 ml), enfriada hasta -78ºC, se añadió gota a gota n-butil-litio (1,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. después de que la adición estuvo terminada. A la reacción se añadió borato de tributilo (1,3 mmoles) en éter (10 ml), y se agitó a -78ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y se paralizó con HCl 2 M (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se enfrió con hielo. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se extrajo dos veces con NaOH 1 N (2 X 10 ml). Los extractos básicos se combinaron y se lavaron con éter (10 ml). La capa básica se acidificó hasta pH 4 usando HCl 6 N, y el sólido que se separó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y con hexano y se secó a vacío para dar ácido borónico como un sólido. Si no se obtuvo producto sólido, entonces la capa básica se extrajo con éter (2 X 10 
\hbox{ml). Las capas
orgánicas  se combinaron, se secaron y se concentraron  a
vacío  para dar ácido borónico.}
U-2: Síntesis de ácido borónico mediante ortolitiación de aldehído arílico
A una disolución de N,N,N'-trimetiletilendiamina (1 mmol) en THF/éter (10 ml, 1:1) enfriada hasta -20ºC se añadió gota a gota, durante un período de 15 min., n-butil-litio (1 mmol), y se agitó a -24ºC durante 15 min. A esta mezcla se añadió gota a gota, durante un período de 10 min., aldehído (1 mmol) a -20ºC. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 15 min. a -20ºC, seguido de la adición gota a gota, durante un período de 15 min., de n-butil-litio (2,8 mmoles), y se agitó a 4ºC toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta -40ºC, y se añadió a la reacción borato de tributilo (5,6 mmoles) en éter (20 ml) y se agitó a 4ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC, y se paralizó con HCl 2 M (3 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 h y se añadió a agua helada (25 ml). La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se extrajo dos veces con NaOH 1 N (2 X 10 ml). Los extractos básicos se combinaron y se lavaron con éter (10 ml). La capa básica se acidificó hasta pH 3 usando HCl 6 N, y el sólido que se separó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y con hexano y se secó a vacío para dar ácido borónico como un sólido. Si no se obtuvo producto sólido, entonces la capa básica se extrajo con éter (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío para dar ácido borónico.
U-3: Síntesis de ácido borónico mediante ortolitiación de acetal arílico
A una disolución de compuesto de acetal arílico (1 mmol) en éter (10 ml) a -78ºC se añadió gota a gota terc-butil-litio (1,1 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -20ºC después de que la adición estuvo terminada. Se añadió borato de tributilo (1,2 mmoles) en éter (10 ml) a la reacción, y se agitó a -20ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y se paralizó con HCl 2 M (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se extrajo dos veces con NaOH 1 N (2 X 10 ml). Los extractos básicos se combinaron y se lavaron con éter (10 ml). La capa básica se acidificó hasta pH 4 usando HCl 6 N, y el sólido que se separó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y con hexano y se secó a vacío para dar ácido borónico como un sólido. Si no se obtuvo producto sólido, entonces la mezcla se extrajo con éter (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron a vacío para dar ácido borónico.
V-1: Desmetilación de arilmetiléter a fenol
En un matraz de fondo redondo (50 ml), se calentó hidrocloruro de piridina (10 g) en un baño de aceite a 180ºC. Después de que todo el sólido se hubo fundido, se añadió en pequeñas porciones el arilmetiléter correspondiente (1 mmol), durante un período de 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 180ºC durante 4 h, se enfrió y se paralizó con agua (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para dar fenol. Éste se puede purificar adicionalmente, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía en columna.
V-2: Desmetilación de arilmetiléter a fenol
A una disolución de éter arílico (1 mmol) en diclorometano (10 ml), enfriada hasta -78ºC, se añadió tribromuro de boro (3 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche, y se paralizó con agua (10 ml). El sólido obtenido se recogió mediante filtración para dar el producto deseado. Se obtuvo más producto tras la evaporación de la capa orgánica y lavando el residuo con agua. De manera alternativa, si se obtuvo una mezcla bifásica homogénea al añadir agua, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar el fenol deseado. Éste se puede purificar adicionalmente, si es necesario, mediante cristalización o cromatografía en columna.
V-3: Desmetilación de arilmetiléter a fenol
A una disolución de arilmetiléter (1 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió AlCl_{3} (8,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h en nitrógeno. A esta mezcla se añadió lentamente 12 ml de HCl 1 N, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se volvió a extraer varias veces con acetato de etilo/DME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a vacío para dar el fenol deseado, que se purificó mediante cromatografía en columna.
V-4: Desmetilación de arilmetiléter a fenol
A una suspensión agitada de NaH (2 mmoles) en tolueno anhidro (5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se añadió para-tiocresol (2 mmoles) disuelto en tolueno (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., y se añadió gota a gota, durante un período de 30 min., triamiduro hexametilfosfórico (2 mmoles) en tolueno (5 ml). Se añadió una disolución de éter arílico (1 mmol) en tolueno (5 ml) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 9,5 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se extrajo con disolución acuosa 1 N de NaOH (2 X 20 ml). La capa básica se acidificó hasta pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto fenólico deseado.
W: Conversión de ácido a éster metílico
Una mezcla de ácido (1 mmol), H_{2}SO_{4} conc. o HCl conc. (0,5 ml) y metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen, y el residuo se vertió en una disolución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el éster deseado. Si el éster no se presenta como un sólido, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el éster deseado.
W-2: Conversión de ácido en éster
Se preparó una disolución de HCl metanólico o HCl etanólico mediante adición de cloruro de acetilo (1 ml) a metanol/etanol (9 ml) a 0ºC, y se agitó durante 30 min. A la disolución de HCl metanólico anhidro se añadió ácido (1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente (o a reflujo si es necesario) toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna o cristalización para dar el éster deseado.
X: Conversión de fenol en alquilariléteres o alquilación de aminas
A una disolución de fenol o amina (1 mmol) en DMF (10 ml) se añadió carbonato de cesio (1,25 mmoles) y el bromuro correspondiente (1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se paralizó con agua (25 ml). El producto se extrajo con éter (2 X 25 ml), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (25 ml), con salmuera (25 ml), se secaron y se concentraron a vacío para dar producto bruto. El bruto se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida.
Y: Conversión de nitrilo en hidroxicarbamimidoilo
A una disolución de compuesto de nitrilo (1 mmol) en alcohol etílico (10 ml) se añadió hidroxilamina (disolución acuosa al 50%, 5 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 2-5 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el compuesto hidroxicarbamimidoílico deseado.
Z: Apertura de compuesto metilendioxi aromático con alcohol
Una disolución de terc-butóxido de potasio (2,25 mmoles) en DMSO (1,25 ml) se calentó a 50ºC durante 30 min. Se le añadió metanol (1,25 ml), y se continuó calentando a 50ºC durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió compuesto 1,2-metilendioxi aromático (1 mmol), y se continuó calentando a 50ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se paralizó con agua (10 ml) y con hidróxido de sodio 1 N (16 ml). La mezcla de reacción se lavó con éter (2 X 10 ml), y se acidificó hasta pH 4 usando HCl conc. El sólido obtenido se recogió mediante filtración para dar el producto deseado.
Z-1: Apertura de compuesto metilendioxi aromático con alcohol
A una mezcla de compuesto metilendioxi (1 mmol) en HMPA (2,5 ml) se añadieron metóxido de sodio (2,5 mmoles) y se calentó con agitación a 150ºC durante 12 min. La mezcla se enfrió y se vertió en agua helada (20 ml), NaOH (30 mg) y se agitó durante 10 min. Se extrajo entonces con éter, y la capa acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl y se extrajo con éter. Los extractos etéreos posteriores se combinaron, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna.
AA: Conversión de amina en amida en presencia de un fenol
A una disolución de compuesto amínico (1 mmol) en piridina (5 ml) se añadió, gota a gota, cloruro de ácido (2 mmoles) a 0ºC en N_{2}. La mezcla se agitó durante 45 min., y después se vertió en agua helada y se acidificó con HCl 1 N. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con HCl 1 N, con hexano, y después se secó a vacío para dar producto bruto. El producto bruto se añadió a disolución de metóxido de sodio recientemente preparada (0,1 M, 10 ml), y se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se paralizó con ácido acético (1 mmol) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido. El sólido se lavó con hexano y se secó a vacío para dar la amida deseada.
AB-1: Conversión de amino de amidina en amino carbamato
A compuesto amidínico (1 mmol) se añadió NaOH 0,1 N (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y al residuo se añadió 4-nitrofenilcarbonato de alquilo o arilo (2 mmoles) en 20 ml de hexametilfosforamida, y se agitó a 45ºC durante 24 h. La reacción se paralizó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml) y con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado.
AB-2: Conversión de amino de amidina en amino carbamato
A una disolución de compuesto amidínico (1 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió trietilamina (5 ml) y cloroformiato de arilo/alquilo (2 mmoles) o carbonato de dialquilo/arilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se paralizó con agua (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado.
AC: Conversión de aldehído en oxima
A una disolución agitada de aldehído (1 mmol) en etanol (10 ml) se añadió piridina (10 ml) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente en nitrógeno, y después se concentró a vacío hasta un tercio de su volumen original. Se añadió agua (10 ml), y el sólido precipitado se recogió mediante filtración y se secó a vacío. El producto se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.
AD: Desbencilación en presencia de aldehído
A una disolución de fenil metoxiaril aldehído (1 mmol) en diclorometano (10 ml), enfriado hasta -78ºC, se añadió gota a gota, en una atmósfera de nitrógeno, tribromuro de boro (disolución 1M en diclorometano, 1,2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con agua (10 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío para dar producto bruto. La purificación del bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida dio el aldehído fenólico deseado.
AE-1: Aminación reductora de aldehído
A una disolución agitada de aldehído (1 mmol) en metanol (40 ml) se añadió amina (3,3 mmoles), seguido de adición de ácido acético glacial (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. en nitrógeno a temperatura ambiente, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (1,5 mmoles). Tras agitar durante 20 min., el disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y el material insoluble se eliminó de la capa orgánica mediante filtración. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta 7 con NaOH 1N, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a vacío para dar producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cristalización o cromatografía en columna ultrarrápida.
AE-2: Aminación reductora de aldehído
A una mezcla de aminoarilamidina (1,2 mmoles), tamices moleculares 4Aº, e hidróxido de sodio (disolución 1 N en metanol anhidro, 1,2 ml, 1,2 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió una disolución del aldehído (1 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 15 min. a la temperatura de reflujo, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (1%) y cianoborohidruro de sodio (disolución 1 M en THF, 5 mmoles) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con NaOH 1 N (30 mmoles), y se agitó durante 2 h adicionales y se concentró a vacío para eliminar el metanol. La mezcla se diluyó con agua (15 ml), y se lavó con éter (2 x 10 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 2 usando HCl 6 N, y el sólido que se separó se recogió mediante filtración, se lavó con éter, se secó a vacío para dar producto, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, si es necesario.
AE-3: Aminación reductora de aldehído
Una mezcla de aminoarilamidina (2 mmoles), tamices moleculares 4Aº y piridina (6 ml) en metanol (9 ml) se calentó a 50ºC durante una hora. Se añadió una disolución de aldehído (1 mmol) en metanol (7,5 ml) que contiene ácido acético (1%), y se continuó calentando durante 4 h a 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, y se añadió cianoborohidruro de sodio (disolución 1 M en THF, 5 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con NaOH 5 N (30 mmoles) y se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (para eliminar los tamices moleculares), y se concentró para eliminar el metanol. La mezcla se diluyó con agua (15 ml), y se lavó con éter (2 X 10 ml). La capa acuosa se filtró, y el sólido que se obtuvo se mantuvo a un lado (producto principal). La capa acuosa se acidificó hasta pH 2 usando HCl 6 N, y el sólido que se separó se recogió mediante filtración. Los materiales sólidos combinados se purificaron, si es necesario, mediante cromatografía en columna ultrarrápida.
AE-4: Aminación reductora de aldehído
A una mezcla de aldehído (1 mmol) y aminoarilamidina (1,1 mmoles) en MeOH, a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (2,75 mmoles), cianoborohidruro de sodio (0,83 mmoles) y cloruro de cinc (0,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se concentró para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se paralizó con NaOH 1 N (10 ml), se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc (5 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de Celite y se concentraron para dar el producto. La purificación del bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida dio el producto deseado.
AE-5: Aminación reductora de aldehído
A una disolución de amina (1,2 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió gota a gota aldehído (1 mmol) en THF (10 ml) que contiene ácido acético (0,1 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 4-12 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,5 mmoles) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua, y el pH de la disolución se ajustó hasta 7. La disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar la amina deseada.
AF-1: Síntesis de amidina a partir de nitrilo
Se añadió cloruro de acetilo (5 ml) gota a gota a metanol (5 ml) a 0ºC, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta disolución de HCl metanólico se añadió compuesto de nitrilo (1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se secó. El residuo obtenido del imidato de metilo resultante se disolvió en metanol (10 ml). Se burbujeó gas amoníaco seco en la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró para dar la amidina requerida.
AG: Adición de reactivo de Grignard a aldehído arílico
A una disolución de aldehído arílico (1 mmol) en THF (15 ml) enfriada hasta -78ºC se añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno bromuro de vinilmagnesio (disolución 1 M en THF, 5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 48 h. La reacción se paralizó cuidadosamente con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener el producto de adición deseado.
AG-1: Síntesis de compuestos de tributilvinilestaño a partir de bromuro de vinilo que contiene hidroxilo
A una disolución de bromuro de vinilo con hidroxilo (1 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (1,5 mmoles) y DMAP (1,5 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con agua (20 ml), y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 N acuoso (10 ml), con salmuera (20 ml), se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto terc-butildimetilsililoxi correspondiente como un aceite, que se usó como tal para la siguiente etapa.
A una disolución del residuo oleoso anterior (1 mmol) en éter dietílico (20 ml), enfriada hasta -78ºC, se añadió gota a gota terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 2 mmoles) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 h, y se paralizó a -78ºC con ácido sulfúrico acuoso 2 N (2 ml) y agua (18 ml). La mezcla de reacción se neutralizó usando NaOH 2 N, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), con salmuera (20 ml), se secó y se concentró a vacío. La purificación del residuo bruto obtenido, mediante cromatografía en columna ultrarrápida, dio el compuesto de tributilestaño deseado.
AG2: Síntesis de compuestos de tributilmetilestaño a partir de bromuros de arilmetilo o bromuros de alilo
A recortes de litio (10 mmoles) en THF (10 ml) enfriado hasta -40ºC se añadió gota a gota cloruro de tributilestaño (0,27 ml, 1 mmol) en THF (5 ml) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de lana de vidrio para eliminar las impurezas insolubles, y se enfrió hasta -40ºC. Se añadió gota a gota durante un período de 10 min. una disolución recientemente preparada de bromuro de arilmetilo o bromuro de alilo (1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 ml), y se extrajo con éter (2 X 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el tributilestañoalquilo deseado, y se usó como tal sin purificación adicional.
AG-3: Éster metílico del ácido 4-bromo-5-formil-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico
A una mezcla de 2-bromo-3,4-dihidroxi-benzaldehído (2,17 g, 10,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (5,56 g, 40,2 mmoles) en n-propanol (25 ml) se añadió ácido dibromoacético (2,18, 10,0 mmoles), y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió otra porción de ácido dibromoacético (1,75 g, 8,0 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 46 h. Se evaporó el n-propanol, y se añadió agua (30 ml). La disolución acuosa resultante se acidificó hasta pH 2 mediante adición de HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar ácido 4-bromo-5-formil-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico bruto (1,34 g) como un sólido parduzco. Este producto bruto se disolvió en metanol anhidro (50 ml), y se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} conc. (5 ml). La mezcla resultante se puso a reflujo toda la noche, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), y la disolución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo:hexano = 5:95) para dar éster metílico del ácido 4-bromo-5-formil-benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico como un sólido blanco.
AH: Síntesis del éster terc-butílico de fenol
A una disolución de fenol (1 mmol) en piridina (10 ml) se añadió gota a gota cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (1,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl 0,5 N acuoso (100 ml), con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el éster deseado.
AI: Preparación de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído
A una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (Aldrich, 101,39 g, 805 mmoles), en cloroformo (1000 ml) se añadió gota a gota, durante un período de 2 h, bromo (45 ml, 845 mmoles) en cloroformo (200 ml), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se filtró para recoger 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído bruto (32 g) como un sólido marrón oscuro. El filtrado se concentró hasta 200 ml, se filtró a través de una almohadilla de Celite y gel de sílice (40 g), y se lavó con éter (1000 ml). El filtrado se concentró a vacío para dar una segunda cosecha del aldehído bruto deseado (60 g) como un sólido marrón oscuro. Los sólidos anteriores se combinaron y se disolvieron en ácido acético glacial (360 ml) mediante calentamiento. Se añadió agua (840 ml) y la disolución se filtró en caliente. La disolución se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se mantuvo en un frigorífico toda la noche. Los cristales obtenidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con agua, se secaron toda la noche a vacío para dar (60 g, 37%) del producto deseado como un sólido cristalino marrón purpúreo, p.f.: 135ºC.
AJ-1: Amidina a partir de nitrilo
Una mezcla de nitrilo (1 mmol) e hidroxilamina (50% acuosa, 1,8 ml) en EtOH (15 ml) se puso a reflujo durante 3 h y se concentró a vacío. Al residuo obtenido se añadió EtOH (20 ml), ácido acético (2 ml) y una pequeña cantidad de níquel Raney. La mezcla de reacción se hidrogenó (50 psi) durante 14-24 h, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener la amidina correspondiente.
AJ-2: Amidina a partir de nitrilo
Una mezcla de nitrilo (1 mmol) y disolución de HCl metanólico saturada (recientemente preparada burbujeando HCl gaseoso, o preparada in situ premezclando metanol y cloruro de acetilo a temperatura enfriada con hielo) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar imidato de metilo. Al residuo de imidato de metilo se añadió MeOH (40 ml), y se burbujeó gas amoníaco a temperatura de reflujo durante 16 h o hasta que la reacción estuvo terminada. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se secó para dar la amidina deseada. De manera alternativa, el imidato de metilo se disolvió en metanol y se añadió acetato de amonio (10 mmoles). La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener la amidina correspondiente.
AJ-3: Amidina a partir de nitrilo
A una disolución de nitrilo (1 mmol) disuelta en metanol (5 ml) se añadió N-acetilcisteína (0,1 ó 1 mmoles) y acetato de amonio (5 mmoles), y se calentó a reflujo hasta que la reacción estuvo terminada. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener la amidina correspondiente.
AK: Conversión de triflatos o haluros de arilo en éster de boronato
A aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (0,75 mmoles) en argón en dioxano (100 ml) se añadió triflato de arilo (25 mmoles), pinacolborano (31,5 mmoles) y trietilamina (75 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en argón a 100ºC durante 3 h o hasta que estuvo terminada, según se muestra mediante análisis de TLC. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el éster de boronato deseado. De manera alternativa, se puede usar el siguiente método.
A aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (0,03 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,03 mmoles) en argón en dioxano (100 ml) se añadió triflato de arilo (1 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,1 mmoles) y acetato de potasio (3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en argón a 100ºC durante 3 h o hasta que estuvo terminada, según se muestra mediante análisis de TLC. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el éster de boronato deseado.
En las siguientes tablas se dan los ejemplos de los compuestos preparados. Las tablas describen los compuestos, su método de preparación, el material de partida, y los datos analíticos. En algunos casos, cuando no se dan los datos analíticos, esos compuestos se caracterizaron en la etapa posterior en la síntesis.
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Los siguientes ejemplos no limitantes se presentan para ilustrar la presente invención.
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil]amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-tien-2-il-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-tien-3-il-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1':4',1''-terfenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-(3-furil)-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-piridin-4-il-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-(1H-pirrol-2-il)-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-[2-(hidroximetil)tien-3-il]-4-[(isobutilamino)car- bonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-[3-(hidroximetil)tien-2-il]-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-vinil-1,1'-bifenil-2- carboxílico
\quad
4'-Alil-2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil)amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxi- lato
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-(1,3-tiazol-2-il)-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-(3-(hidroximetil)-2-furil]-4-[(isobutilamino)car- bonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-prop-1-inil-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil]amino)carbonil]-4'-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)-4-[(isobutilamino) carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(3-metilbutanoil)amino]-4'-vinil-1,1'-bifenil-2- carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-(4-hidroxibut-1-inil)-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-[(1E)-3-metilbuta- 1,3-dienil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-(3-hidroxiprop-1-inil)-4-[(isobutilamino)carbo- nil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-(2-furil)-4-[(propilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(sec-butilamino)carbonil]-4'-(2-furil)-1,1'-bife- nil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-(2-furil)-4-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]carbonil}-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-(2-furil)-4-{[(4-hidroxibutil)amino]carbonil}- 1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(etilamino)carbonil]-4'-(2-furil)-1,1'-bifenil-2- carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-5'-metoxi-4'-vinil-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-(tien-2-ilmetil)-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2-{3-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]piridin-4-il}-5-[(isobutilamino)-carbonil]benzoico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(ciclopentilamino)carbonil]-4'-vinil-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[Amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-5'-etoxi-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-vinil-1,1'- bifenil-2-carboxílico
\quad
2'-[({4-[({[(Acetiloxi)metoxi]carbonil}amino)(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbo- nil]-4'-vinil-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo
\quad
2'-[({4-[{[(Benciloxi)carbonil]amino)(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-vinil-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo
\quad
N'-{4-[Amino(imino)metil]fenil}-N8-isobutil-6-oxo-6H-benzo[c]cromen-1,8-dicarboxamida
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)metil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-4'-vinil-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-(([4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil]amino}carbonil)-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-5'-tien-2-il-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-5'-(2-amino-2-oxoetoxi)-4-[(isobutilamino)carbo- nil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4'-etoxi-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2- carboxílico
\quad
Ácido 2-{5-[({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-1,3-benzodioxol-4-il}-5-[(isobutilamino)carbonil]benzoico
\quad
Ácido 2'-[1-({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)etil]-4-[(isobutilamino)carbonil]-1,1'-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 3-[2-({4-[amino(imino)metil]fenil}amino)carbonil]-4-(benciloxi)fenil]-6-[(isobutilamino)carbonil]piridin-2-carboxílico
\quad
Ácido 3-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-4-vinil-fenil]-6-isobutilcarbamoil-piridin-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-[(5-carbamimidoil-piridin-2-ilamino)-metil]-4-isobutilcarbamoil-4'-vinil-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 2'-{[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil}-4-isobutilcarbamoil-4'-vinil-bifenil-2-carboxílico
\quad
Éster metílico del ácido 2'-{[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-metil}-4-isobutilcarbamoil-4'-vinil-bifenil-2-carboxílico
\quad
Ácido 3-{2-[(4-carbamimidoil-fenilamino)-metil]-4-vinil-fenil}-6-isobutilcarbamoil-piridin-2-carboxílico
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Métodos de ensayo biológico Ensayo in vitro para la inhibición de TF/VIIa
Para evaluar la inhibición de los compuestos de ensayo frente a la enzima diana, TF/FVIIa, se utilizó un ensayo amidolítico basado en la absorbancia de p-nitroanilida (pNA) a OD_{405}. La IC_{50} de los compuestos de ensayo se determinó usando el programa de ordenador de reducción de datos KC4A (Bio-Tek Instruments) para interpolar el porcentaje de inhibición a partir de los valores Vmax observados.
Las reacciones del ensayo de TF/FVIIa se realizaron en una mezcla de 200 \mul que contiene 4 nM de FVIIa, 10 nM de factor de tejido lipidado, en un tampón de ensayo que contiene 100 mM de Tris, pH 7,2, 150 mM de NaCl, 5 mM de cloruro de calcio, 0,1% de seroalbúmina bovina (BSA), y 10% de dimetilsulfóxido (DMSO). Se dejó que TF y FVIIa se equilibrasen a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los compuestos de ensayo disueltos en DMSO, se incubaron a concentraciones variables con TF/FVIIa durante 10 minutos, seguido de la adición de 500 \muM de sustrato Spectrozyme-FVIIa. Las reacciones se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de medir el cambio en la OD_{405} nm durante 10 minutos a intervalos de 21 segundos con un lector de microplacas Powerwave x (Bio-Tek Instruments).
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Ensayo in vitro para trombina humana
Este ensayo colorimétrico se usó para evaluar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la enzima trombina humana. La IC_{50} de los compuestos de ensayo se determinó usando el programa de ordenador de reducción de datos KC4A (Bio-Tek Instruments) para interpolar el porcentaje de inhibición a partir de los valores Vmax
observados.
Las reacciones del ensayo de trombina se realizaron en una mezcla de 200 \mul que contiene trombina humana a (1 U/ml) en un tampón de ensayo que contiene 100 mM de HEPES, 10 mM de cloruro de calcio, y 10% de DMSO, pH 7,5. Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se añadieron a las reacciones de la enzima trombina a concentraciones variables, seguido de la adición del sustrato N\alpha-benzoil-Phe-Val-Arg p-nitroanilida a una concentración final de 1 mM. Las reacciones se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de medir el cambio en la OD_{405} nm durante 10 minutos a intervalos de 21 segundos con un lector de microplacas Powerwave x (Bio Tek
Instruments).
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Ensayo in vitro para tripsina humana
Este ensayo enzimático se empleó para evaluar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir tripsina pancreática humana. La IC_{50} de los compuestos de ensayo se determinó usando el programa de ordenador de reducción de datos KC4A (Bio-Tek Instruments) para interpolar el porcentaje de inhibición a partir de los valores Vmax observados.
Las reacciones del ensayo de tripsina se realizaron en una mezcla de 200 \mul que contiene tripsina pancreática humana a 1 \mug/ml en un tampón de ensayo que contiene 200 mM de trietanolamina (TEA), 10 mM de cloruro de calcio, 10% de DMSO, pH 7,8. Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se añadieron a las reacciones de la enzima tripsina a concentraciones variables, seguido de la adición del sustrato N\alpha-benzoil-L-arginina p-nitroanilida (L-BAPNA) a una concentración final de (0,25 mg/ml). Las reacciones se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de medir el cambio en OD_{405} nm durante 10 minutos a intervalos de 21 segundos con un lector de microplacas Powerwave x (Bio-Tek Instruments).
Datos biológicos Valores de IC_{50} para algunos compuestos seleccionados sobre diferentes enzimas de serina proteasas 
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287 
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288
289
Una comparación de los Ejemplos con el grupo R y sin el grupo R ilustra la actividad enormemente potenciada lograda según la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de enzimas serina proteasas de tipo tripsina, tales como trombina, factor VIIa, TF/FVIIa, y tripsina.
Estos compuestos se pueden emplear para inhibir la cascada de la coagulación, y evitar o limitar la coagulación.
Estos compuestos se pueden usar para inhibir la formación de émbolos o trombos en vasos sanguíneos.
Estos compuestos se pueden usar para tratar trombolinfangitis, trombosinusitis, tromboendocarditis, tromboangitis, y tromboarteritis.
Estos compuestos se pueden usar para inhibir la formación de trombos tras angioplastia. Se pueden usar en combinación con otros agentes antitrombolíticos tales como activadores del plasminógeno tisular y sus derivados, estreptoquinasa y sus derivados, o uroquinasa y sus derivados, para evitar la oclusión arterial tras terapia trombolítica.
Estos compuestos también se pueden usar en enfermedades metastásicas, o para cualquier enfermedad en las que esté indicada la inhibición de la coagulación.
Estos compuestos se pueden usar como reactivos de diagnóstico in vitro para inhibir la coagulación de la sangre en los tubos.
Estos compuestos se pueden usar solos o en combinación con otros compuestos, tales como heparina, aspirina, o warfarina, y cualesquiera otros agentes anticoagulantes.
Estos compuestos se pueden usar como agentes antiinflamatorios.
Según un aspecto adicional de la invención, los compuestos se pueden emplear para prevenir la coagulación ex vivo, tal como la encontrada en la perfusión extracorpórea de sangre a través de, por ejemplo, válvulas artificiales, prótesis, endoprótesis vasculares o catéteres. Según este aspecto de la invención, el dispositivo extracorpóreo se puede revestir con las composiciones de la invención, dando como resultado un menor riesgo de formación de coágulos debido a la activación de la ruta extrínseca.
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Dosificación y formulación
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por cualquier medio que produzca contacto del sitio de acción del agente activo con el factor VIIa y otras serina proteasas en el cuerpo de un ser humano, mamífero, pájaro, u otro animal. Se pueden administrar por cualquier medio convencional, tal como oral, tópico, transdérmico, parenteral, subcutáneo, intraperitoneal, intrapulmonar, e intranasal, disponible para uso conjuntamente con fármacos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. La infusión parenteral incluye intramuscular, intravenosa, e intraarterial. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
Por supuesto, la dosis administrada variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, salud y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Se puede esperar que una dosis diaria del ingrediente activo sea alrededor de 0,0001 a 1000 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal, siendo la dosis preferida 0,1 a alrededor de 30 mg/kg.
Las formas farmacéuticas (composiciones adecuadas para administración) contienen desde alrededor de mg hasta alrededor de 500 mg de compuesto por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el compuesto de la presente invención estará presente normalmente en una cantidad de alrededor de 0,5-95% en peso basado en el peso total de la composición.
La dosis diaria de los compuestos de la invención que se ha de administrar puede ser una dosis diaria individual, o se puede dividir en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro, administraciones separadas. Las composiciones farmacéuticas o medicamentos de la invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de pastillas, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, disoluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones, o mezclas para aerosoles. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutáneamente, en forma de disoluciones para inyección o disoluciones para infusión, microcápsulas, implantes o varillas, o percutánea o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, disoluciones o tinturas, o de otras maneras, por ejemplo en forma de aerosoles o pulverizaciones nasales.
Las cápsulas de gelatina contienen un compuesto de la presente invención y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, polímeros biocompatibles, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Para obtener comprimidos prensados, se pueden usar diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida, para proporcionar una liberación continua de medicación durante un período de horas. Los comprimidos prensados pueden estar revestidos con azúcar, para enmascarar el sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o se pueden revestir entéricamente para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden contener colorante y saborizantes para incrementar la aceptación por parte del paciente. También pueden contener agentes tamponantes, tensioactivos y conservantes. Se pueden desarrollar productos orales líquidos que tengan propiedades de liberación sostenida. También pueden contener derivados de ciclodextrina, para potenciar la solubilidad del ingrediente activo y promover su captación oral.
En general, el agua, un aceite adecuado, disolución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y disoluciones de azúcar relacionadas, y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las disoluciones parenterales. Las disoluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal del ingrediente activo soluble en agua, agentes estabilizantes adecuados, y, si es necesario, agentes tamponantes. Los agentes estabilizantes adecuados son agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o en combinación. También se usan ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las disoluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabén y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, y en el Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association, ambos son textos de referencia estándar en este campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles para administración de los compuestos según la presente invención se pueden ilustrar según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsulas de cubierta dura
Un gran número de cápsulas unitarias se preparan llenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas estándar, cada una con 100 mg de 1500 mg de lactosa en polvo, 50 mg de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsulas de gelatina blandas
Se preparó una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestible tal como aceite de haba de soja, aceite de semilla de algodón, o aceite de oliva, y se inyectó por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida, para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El profármaco se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol, para preparar una mezcla medicinal miscible con agua.
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Comprimidos
Se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales, de forma que la unidad de dosificación fue 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 9,98 mg de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos acuosos o no acuosos apropiados, para incrementar el gusto, mejorar la elegancia y estabilidad o retrasar la absorción.
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Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata
Estos son formas farmacéuticas orales sólidas obtenidas mediante procesos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para la disolución inmediata y suministro de la medicación. El fármaco se mezcla que contiene ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos sólidos liofilizándolos, y azúcares termoelásticos sólidos y polímeros o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de gotas para la nariz, inhaladores nasales o bucales de dosis medidas. El fármaco se suministra a partir de una disolución nasal como una niebla fina, o a partir de un polvo como un aerosol.
Un compuesto de la invención se puede usar en un ensayo para identificar la presencia del factor VIIa y otra serina proteasa, o para aislar el factor VIIa y otra serina proteasa en una forma sustancialmente pura. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede marcar con, por ejemplo, un radioisótopo, y el compuesto marcado se detecta usando un método habitual útil para detectar el marcador particular. Además, un compuesto de la invención se puede usar ventajosamente como una sonda para detectar la localización o cantidad de actividad de factor VIIa u otra serina proteasa in vivo, in vitro o ex vivo.
Diversas modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas aquí, se pondrán de manifiesto para los expertos en la materia a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones también están destinadas a pertenecer al alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (35)

1. Compuesto representado mediante la estructura
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290 
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en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
-OBn, -OH, -OSO_{2}CF_{3},
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\vskip1.000000\baselineskip
291 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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y
-OCH_{3};
y R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}MEM; y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.
\newpage
2. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
292 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
-OBn, -OH, -OSO_{2}CF_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
293
294 
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y R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}MEM; y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto representado mediante la estructura
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295 
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en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
296
297 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
298 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
299
300 
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
301 
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y R' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
302 
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\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
5. Compuesto representado mediante la estructura
303
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
304
-OBn, -OCH_{3}, y
305
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto representado mediante la estructura
306
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
-OSO_{2}CF_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
307 
\vskip1.000000\baselineskip
y R' es -H o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
308 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
309 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
-OBn, -OH, -OSO_{2}CF_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
310 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH_{2}, y -H;
\quad
R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}MEM;
\quad
y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por
-CO_{2}MEM,
311
y CO_{2}H;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
312 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
-OBn, -OH, -OSO_{2}CF_{3},
313
-CH=CH_{2};
R' es -H o -Boc; y R'' es -CO_{2}MEM o -CO_{2}H; y sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.
9. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
314 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es -CH_{3}, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
315
316 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
317 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
318 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es
\vskip1.000000\baselineskip
319 
\newpage
y R' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
320 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
11. Compuesto según la reivindicación 1, representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
321 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es
\vskip1.000000\baselineskip
322 
\vskip1.000000\baselineskip
y -CH=CH_{2}, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
323 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
324 
\newpage
en la que R es -CH_{3}, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
325 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto representado mediante la estructura
326
en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por
-OCH_{3}, -OH, -OSO_{2}CF_{3}, -CH=CH_{2}, -OCH_{2}CO_{2}C_{2}H_{5},
-OCH_{2}CONH_{2},
327
-OBn, -OH, -OSO_{2}CF_{3}
328
-OCH_{3}, -OBn, -H, -OBn, y -CH=CH_{2};
R' se selecciona de entre el grupo constituido por
-CHO, -CO_{2}H, -CO_{2}MEM,
329 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
330
y
331
y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por -H, -CH_{3} y -Bn; y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto representado mediante la estructura
332 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH=CH_{2}, -OSO_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CO_{2}C_{2}H_{5}, -OCH_{2}CONH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
333 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-O-CH_{2}-CH_{2}-OAc, -OH,
-OCH_{2}CO_{2}H, -O-CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH(OH)CH_{2}OH, -CH_{2}OH, -CO_{2}H,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
334 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-OBn, -OH, -OCH_{3}, -OBn, -OH, -OC_{2}H_{5},
-OBn, -OCH_{3}, y -CH(OH)CH_{3}; y R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CH_{3}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -Bn, -H; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
335 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH=CH_{2}, -CH(OH)CH_{2}OH, -CH=O, -CH_{2}OH, -CO_{2}H, -OCH_{3}, -CH=CH_{2}; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
16. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
336 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
337 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
-CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH(CH_{3})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
338 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R' se selecciona de entre el grupo constituido por -OBn, -OH, -OSO_{2}CF_{3}, y -CH=CH_{2};
\quad
R''\cdotse selecciona de entre el grupo constituido por -CO_{2}H, -CO_{2}MEM, o -CHO;
\quad
y R''' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
339 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables; en el que MEM designa un grupo metoxietoximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
340 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
-CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH(CH_{3})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
341 
\vskip1.000000\baselineskip
y -H;
\newpage
\quad
R' es -H o alquilo; y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
342 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que dicho alquilo es -CH_{3}.
20. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
343 
\newpage
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
344
345
346 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
347 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R' es -H, -CH=CH_{2}; y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que dicho alquilo es -CH_{3}.
22. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
348 
\newpage
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
349 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH_{2}, y -H; R' es -H o alquilo; y R'' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
350 
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
351 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que dicho alquilo es -CH_{3}.
24. Compuesto representado mediante la estructura
352
en la que N está situado en la posición 3 ó 4 en el anillo fenílico; R se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO_{2}H, y
353
y R' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que dicho alquilo es -CH_{3}.
26. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
354 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
355 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}-CCl_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
356 
\vskip1.000000\baselineskip
y R' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto según la reivindicación 26, en el que alquilo es CH_{3}.
28. Compuesto representado mediante la estructura
357
en la que al menos un R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH=CH_{2}, -OCH_{3}, -OBn, -OH, y -H; R' es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
358 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R'' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
359 
\vskip1.000000\baselineskip
y R''' es -H; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
360 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO_{2}H, -CO_{2}MEM,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
361 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R' se selecciona de entre el grupo constituido por -OBn, -OH, -OSO_{2}CF_{3}, y -CH=CH_{2};
\quad
y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
30. Compuesto según la reivindicación 29, en el que dicho alquilo es -CH_{3}.
31. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
362 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es -H o -CO_{2}H;
R' se selecciona de entre el grupo constituido por -CHO, -CO_{2}H, y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
363 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Compuesto según la reivindicación 31, en el que dicho alquilo es -CH_{3}.
33. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
364 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre el grupo constituido por -CH(OH)-CH_{2}OH, -CHO, y -CH(OH)-CH=CH_{2};
R' es -Boc o -H; y R'' es -H o alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Compuesto según la reivindicación 33, en el que dicho alquilo es -CH_{3}.
\newpage
35. Compuesto representado mediante la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
365 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es alquilo, y R' se selecciona de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
366
367 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
ES01981772T 2001-04-06 2001-10-22 Compuestos biarilicos como inhibidores de serina proteasa. Expired - Lifetime ES2332090T3 (es)

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